Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой

ГОМОГЕННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЛЕРКАНИДИПИН И ЭНАЛАПРИЛ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ СОВМЕСТНО С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ Изобретение относится к комбинированным фармацевтическим твердым пероральным лекарственным формам, содержащим лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и органическую кислоту, выбранную из лимонной и/или малеиновой кислоты. Область техники Изобретение относится к комбинированным фармацевтическим твердым пероральным лекарственным формам, содержащим лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и органическую кислоту, выбранную из лимонной и/или малеиновой кислоты, для стабилизации и улучшения профилей растворимости как эналаприла, так и лерканидипина и их фармацевтически приемлемых солей. Предшествующий уровень техники Лерканидипин(метил-1,1,N-триметил-N-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил-1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат) представляет собой высоколипофильный дигидропиридиновый антагонист кальция с большой продолжительностью действия и высокой васкулярной селективностью. Он был одобрен для лечения гипертензии и был поставлен на рынок в нескольких европейских странах под торговой маркой Zanidip с 1996. Молекулярная формула лерканидипина изложена в формуле (I) Лерканидипин анализировали в диапазоне доз от примерно 2 до 80 мг. Обычно вводят дозу от примерно 10 до примерно 20 мг один или два раза в сутки, причем рекомендуемая максимальная доза составляет примерно 30 мг один или два раза в сутки. Получение адсорбатов лерканидипина раскрыто вWO 2008/068777. Соль лерканидипина гидрохлорид является коммерчески доступной. Способы получения как свободного основания лерканидипина, так и его соли гидрохлорид ранее раскрыты наряду со способами разложения лерканидипина на отдельные энантиомеры в патентах США 4705797; 5767136; 4968832; 5912351 и 5696139, которые все включены в данный документ путем ссылки. Эналаприл представляет собой ингибитор АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), полезный при лечении гипертензии и сердечной недостаточности. Он раскрыт в патентах США 4374829,4374829, 4472380 и 4510083, также как способы его получения. В патенте США 5350582 раскрыт стабильный препарат соли эналаприла, а также в патентах США 5573780, 5690962, 6555551, 6555551 и ЕР 425892. Молекулярная формула эналаприла изложена в формуле (II) Как известно, многие соединения, которые ингибируют АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), имеют низкую стабильность или в форме свободных кислот, или солей, если они находятся в фармацевтической лекарственной форме. Эти соединения легко разлагаются прежде всего путем гидролиза и внутримолекулярной циклизации, а количество других продуктов распада, во многих случаях не идентифицированных, может быть также значительным. Так обстоит дело прежде всего с эналаприлом и его солью малеат. Главные продукты разложения формул (III) и (IV) эналаприла показаны ниже, демонстрируя, что разложение обусловлено процессами гидролиза и циклизации. Дикетопиперазин или примесь DPK (IV) представляет собой продукт внутренней циклизации, а двухосновная кислота или примесь эналаприлата (III) представляет собой продукт сложноэфирного гидролиза. Согласно европейской заявке на патент ЕР 545194 эналаприл превращался в свою натриевую соль. Сообщается, что натриевая соль эналаприла в фармацевтических препаратах является более стабильной,чем соль эналаприла малеат. В ЕР 099239 и ЕР 264887 говорится о том, что аскорбиновую кислоту можно использовать в качестве антиоксиданта или стабилизатора цвета в случае АПФ-ингибиторов. В патенте США 5562921 раскрыто, что эналаприл разрушается с большей скоростью в присутствии некоторых разбавителей, именно микрокристаллической целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и трехосновного фосфата кальция; смазывающих веществ, именно стеарата магния и стеарата кальция, и разрыхлителей, таких как кросповидон и натрия крахмал гликолат. Раскрытая композиция была свободна или в значительной степени свободна от микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы или полимеров целлюлозы, фосфата кальция, разрыхлителей и стеарата магния. По меньшей мере 50 мас.% фармацевтических эксципиентов в композиции представляли собой фармацевтически приемлемые растворимые в воде вещества, такие что композиция могла растворяться достаточно быстро и не требовать применения разрыхлителей. В патенте США 4743450 Harris с соавторами раскрывают применение стабилизаторов для снижения до минимума циклизации, гидролиза и окрашивания ингибиторов АПФ. В WO 01/19348 и WO 98/26765 раскрыта стабилизация фармацевтических композиций, содержащих в качестве фармацевтически активного ингредиента только эналаприла малеат. Комбинированный препарат лерканидипина HCl и эналаприла малеата поставляют на рынокRecordati и Berlin Chemie под торговыми коммерческими названиями Lercaril, Carmen АСЕ иZanipress. Комбинация лерканидипина гидрохлорида и эналаприла малеата раскрыта в табл. 1 США 2003/0180355, а способ получения твердой фармацевтической пероральной лекарственной формы не раскрыт. Однако лерканидипин и эналаприл, как известно, являются чувствительными к разрушению и/или окислению при подвергании действию неблагоприятных физических и/или химических условий или при хранении/приготовлении лекарственных средств. Условия, которые благоприятно воздействуют на эналаприл, обычно не являются оптимальными для лерканидипина. Также оптимизированный комбинированный лекарственный препарат может требовать разные профили высвобождения каждого из активных веществ. В соответствии с этим существует неудовлетворенная потребность в предоставлении лекарственной формы, содержащей комбинацию ларканидипина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно лерканидипина гидрохлорид, и эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно эналаприла малеат, в которой все активные фармацевтические вещества остаются стабильными и активные вещества предложены в препарате, обеспечивая максимальную биологическую доступность и/или максимальный терапевтический или фармакологический ответ, в то же время сохраняя способ изготовления таким простым, насколько это возможно, а производственные расходы на минимальном уровне. Техническая проблема, решаемая настоящим изобретением, состояла также в получении стабильной и гомогенной твердой пероральной лекарственной формы, содержащей как лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль, так и эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль; предпочтительно лерканидипин HCl и эналаприла малеат с хорошими профилями растворимости. Под "гомогенной" фармацевтической твердой пероральной лекарственной формой понимают фармацевтическую твердую пероральную лекарственную форму, которая является однородной по составу и структуре. Однородность таблеток определяют согласно стандартным способам, как описано в(editors), Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, p. 321-325. В наиболее узком значении под "гомогенной" фармацевтической твердой пероральной лекарственной формой нужно понимать фармацевтическую твердую пероральную лекарственную форму, т.е. таблетку или капсулу, где по меньшей мере одно из активных веществ, лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли, включено в гранулят или где как лерканидипин, так и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли вместе и/или одновременно включены в гранулят. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение в одном аспекте относится к комбинированной гомогенной фармацевтической твердой пероральной лекарственной форме, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, отличающейся тем, что фармацевтическая пероральная лекарственная форма содержит органическую кислоту для стабилизации как эналаприла, так и лерканидипина и их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительно применяют лерканидипина гидрохлорид и эналаприла малеат, а органической кислотой является малеиновая и/или лимонная кислота. Описание фигур На фиг. 1 показаны профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 1, таблетки Б по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру. На фиг. 2 показаны профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 1, таблетки В по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру. На фиг. 3 показаны профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 3, таблетки Б по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру. На фиг. 4 показаны профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 5, таблетки Б по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру. На фиг. 5 показаны профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 6 по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру. Сравнение профилей растворимости основано на способе растворения с использованием прибора 2 с лопастью для проведения теста "Растворение" (Ph. Eur или UPS, 50 об/мин), наполненного 900 мл 0,01 М HCl среды, содержащей хлористый водород, при температуре 370,5C. Концентрации растворенного лерканидипина гидрохлорида и эналаприла малеата оценивали методом ВЭЖХ (Высокоэффективная жидкостная хроматография). Подробное описание изобретения В общем виде настоящее изобретение относится к комбинированной фармацевтической твердой пероральной лекарственной форме, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и органическую кислоту, выбранную из лимонной и/или малеиновой кислоты. В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к комбинированной гомогенной фармацевтической пероральной лекарственной форме, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, отличающейся тем, что фармацевтическая пероральная лекарственная форма содержит органическую кислоту для стабилизации как эналаприла, так и лерканидипина и их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительно применяют лерканидипина хлорид и эналаприла малеат, а органической кислотой является малеиновая и/или лимонная кислота. Изобретение дополнительно относится к гомогенным фармацевтическим пероральным лекарственным формам активных веществ лерканидипина и эналаприла, также их фармакологически приемлемым солям, отличающимся тем, что фармацевтические пероральные лекарственные формы содержат органическую кислоту для стабилизации как эналаприла, так и лерканидипина и их фармацевтически приемлемых солей. В предпочтительном воплощении гомогенная фармацевтическая композиция находится в форме гранулята, гранул, зерен, шариков или пеллетов, которые смешивают и помещают в капсулы или пакетысаше, или прессуют в таблетки общепринятыми способами. Под "гомогенной" твердой фармацевтической пероральной лекарственной формой понимают фармацевтическую твердую пероральную лекарственную форму, которая является однородной посоставу и структуре. Однородность таблеток определяют согласно стандартным способам, как описано в(editors), Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, p. 321-325. В наиболее узком значении под "гомогенной" фармацевтической твердой пероральной лекарственной формой нужно понимать фармацевтическую твердую пероральную лекарственную форму, т.е. таблетку или капсулу, где по меньшей мере одно из активных веществ, лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли, включено в гранулят. Выражения "твердая фармацевтическая композиция", "фармацевтическая твердая пероральная лекарственная форма" и "фармацевтическая композиция" применяют взаимозаменяемо. Гранулят, гранулы,зерна, шарики или пеллеты, содержащие лерканидипин, эналаприл и, необязательно, третье активное вещество, необязательно покрыты энтеросолюбильным покрытием или покрыты защитным покрытием. Таблетки могут быть плоскими, покрытыми пленкой или сахарной оболочкой, разделенными пополам,выпуклыми или пролонгированного высвобождения. Они могут быть сделаны разных размеров, форм и цветов. Таблетки могут быть предназначены для глотания, жевания или растворения в ротовой полости или под языком. Выражения "единичная фармацевтическая пероральная лекарственная форма", "единичная лекарственная форма", "фармацевтическая твердая пероральная лекарственная форма", "комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма" или "пероральная фармацевтическая твердая пероральная лекарственная форма" применяют взаимозаменяемо, и под ними могут подразумеваться либо капсулы, пакеты-саше, либо таблетки, содержащие оба активных вещества. Фармацевтические твердые пероральные лекарственные формы можно обычно получать путем прямого прессования, сухого гранулирования (комкование или уплотнение) или влажного гранулирования. Способ влажного гранулирования применяют для превращения порошковой смеси в гранулы, имеющие подходящую сыпучесть и когезивные свойства для прессования. Способ состоит из смешивания порошков в подходящем смесителе со сдвигом с последующим добавлением раствора для гранулирования к смешанным порошкам с получением гранулята. Влажную массу затем сортируют посредством подходящего сита и сушат путем сушки лотка или сушки в псевдоожиженном слое. В качестве альтернативы влажную массу можно сушить и пропускать через мельницу. Весь способ включает взвешивание,смешивание сухого порошка, влажное гранулирование, сушку, размельчение, промежуточное смазывание и прессование. При получении гомогенной фармацевтической композиции гранулированием, предпочтительно влажным гранулированием, гранулят можно также получать путем:a) растворения фармацевтически активных веществ в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе или их смеси с первой частью применяемых фармацевтически неактивных эксципиентов и гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью оставшейся части фармацевтически неактивных экспипиентов; илиb) растворения первой части фармацевтически активных веществ в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе или их смеси с первой частью применяемых фармацевтически неактивных эксципиентов и гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью оставшейся части фармацевтически активных и неактивных эксципиентов; или с) необязательно, растворения первой части применяемых фармацевтически неактивных эксципиентов в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе и гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью фармацевтически активного вещества и фармацевтически неактивных эксципиентов. Органическую кислоту, используемую согласно данному изобретению, выбирают из лимонной и/или малеиновой кислоты и применяют или в гранулирующей жидкости, или в качестве компонента фармацевтически неактивных эксципиентов. Жидкость, применяемая для получения гранулирующей жидкости, может быть выбрана из воды или органического растворителя, такого как спирты с 1-4 атомами углерода, подобно абсолютному этанолу, концентрированному этанолу (96 об.%), метанолу, изопропанолу, кетоны, такие как ацетон или сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси органического растворителя и воды. Предпочтительно применяют воду, и, когда применяют смесь органического растворителя и воды, предпочтительная смесь растворителей представляет собой смесь этанола и воды. Соотношение объма к объму между этанолом и водой может варьировать от 1:15 до 15:1. Гранулят эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно эналаприла малеата, предпочтительно получают способом (c), где активные вещества и, необязательно, неактивные фармацевтические эксципиенты гранулируют с помощью воды, органического растворителя или смеси органического растворителя и воды, вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым неактивным эксципиентом, в частности органической кислотой, предпочтительно малеиновой кислотой или лимонной кислотой, вместе образуя гранулирующую жидкость. Гранулят гомогенной фармацевтической композиции по настоящему изобретению получают, используя грануляторы современного уровня техники, такие как гранулятор с большим усилием сдвига,гранулятор с маленьким усилием сдвига или гранулятор с псевдоожиженным слоем. Предпочтительно применяют гранулятор с псевдоожиженным слоем. Полученные гранулы сушат до достижения потери при высушивании (ППВ), определяемой галогенной сушилкой Mettler HR73 (20 мин при 85C) ниже 4 мас.%, предпочтительно ниже 2 мас.%, наиболее предпочтительно ниже 1 мас.% и, необязательно, просеивают через сито с ячейками сита 1,00 мм. Сушку гранулята предпочтительно выполняют при температуре от 20 до 90C в течение 1-80 мин. Прессование гранулята в ядра таблеток можно проводить в обычной таблетировочной машине, например в внецентренной таблетировочной машине или ротационной трамбовочной машине, при прессовании, составляющем от 1 до 40 кН. Ядра таблеток могут варьировать по форме и быть, например, круглой, овальной, продолговатой, цилиндрической или любой другой подходящей формы и могут также варьировать в размере, в зависимости от концентрации терапевтических агентов. Характеристикой таблеток по изобретению является их маленький размер, учитывая количество активного агента, содержащегося в них. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения согласно изобретению предложен способ получения гомогенной фармацевтической пероральной лекарственной формы активных веществ лерканидипина и эналаприла, также их фармакологически приемлемых солей, дополнительно содержащей органическую кислоту для стабилизации как эналаприла, так и лерканидипина и их фармацевтически приемлемых солей, который включает стадии:i) растворения или суспендирования органической кислоты и необязательно других фармацевтически приемлемых эксципиентов в жидкости с получением гранулирующей жидкости или суспензии;ii) гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью смеси обоих активных ингредиентов лерканидипина и эналаприла или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно вместе с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или некоторой частью используемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;iii) сушки гранулята при температуре от 20 до 90C в течение от 1 до 80 мин, предпочтительно до достижения потери при высушивании ниже 4 мас.%, предпочтительно ниже 2 мас.%, наиболее предпочтительно ниже 1 мас.%;iv) смешивания других фармацевтически приемлемых эксципиентов или части фармацевтически приемлемых эксципиентов, применяемых для гранулята, полученного на стадии (iii);v) прессования смеси, полученной на стадии (iv), в таблетку при давлении от 1 до 40 кН;vi) необязательно, покрывания оболочкой таблетки, полученной на стадии (v). В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения согласно изобретению предложен способ получения гомогенной фармацевтической пероральной лекарственной формы активных веществ лерканидипина и эналаприла, также их фармакологически приемлемых солей, дополнительно содержащей органическую кислоту для стабилизации как эналаприла, так и лерканидипина и их фармацевтически приемлемых солей, который включает стадии:i) растворения или суспендирования органической кислоты и необязательно других фармацевтически приемлемых эксципиентов в жидкости с получением гранулирующей жидкости или суспензии;ii) гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью активного вещества эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли необязательно вместе с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или некоторой частью используемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;iii) сушки гранулята при температуре от 20 до 90C в течение от 1 до 80 мин, предпочтительно до достижения потери при высушивании ниже 4 мас.%, предпочтительно ниже 2 мас.%, наиболее предпочтительно ниже 1 мас.%;iv) смешивания высушенного гранулята, полученного на стадии (iii), с активным веществом лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или частью используемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;v) прессования смеси, полученной на стадии (iv), в таблетку при давлении от 1 до 40 кН;vi) необязательно, покрывания оболочкой таблетки, полученной на стадии (v). Способ получения и тип эксципиентов выбраны так, чтобы придать таблетированному препарату желаемые физические характеристики, которые делают возможным быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки должны обладать рядом дополнительных качеств, таких как внешний вид,прочность, способность распадаться и приемлемый профиль растворимости. Выбор наполнителей или других эксципиентов будет зависеть от химических и физических свойств лекарственного средства, поведения смеси во время обработки и свойств готовых таблеток. Гомогенная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно лерканидипина гидрохлорид, где d50 размер частиц составляет предпочтительно менее 50 мкм, более предпочтительно менее 30 мкм и наиболее предпочтительно менее 20 мкм. Эквивалентный сферический объемный диаметр d50 представляет собой статистическое представление 50% точки на кумулятивной кривой распределения. Как показано, эквивалентный сферический объемный диаметр d50 частиц активного вещества оценивают, используя лазерный дифракционный анализатор гранулометрического состава частиц Malvern Mastersizer или другое такое оборудование, признанное специалистами в данной области. При использовании такого прибора получены значения для суспензии частиц неизвестного размера в Isopar L (А=1). При желании, лерканидипин и его фармацевтически приемлемую соль можно размельчать для уменьшения размера частиц в соответствии с требованием. Активное вещество и добавки можно измельчать или по отдельности или вместе до размеров частиц от примерно 0,1 до 500 мкм, предпочтительно от 1,0 до 200 мкм. По меньшей мере 90% частиц как активных веществ, так добавок находятся в этих диапазонах. Частицы этого размера получают общепринятыми способами измельчения, например, перемалыванием на воздухоструйной мельнице, молотковой мельнице и мельнице с ситами, тонкой ударной мельнице, шаровой мельнице или вибрационной мельнице. На тонкое измельчение предпочтительно воздействуют известными способами с использованием ультразвукового дезинтегратора, например типа BRANSON Sonifier, или путем перемешивания суспензии высокоскоростным перемешивающим устройством, например мешалкой типа HOMOREX. Размельченные частицы на этой стадии можно, необязательно, просеивать и смешивать согласно известным способам. Можно применять любую полиморфную форму лерканидипина гидрохлорида или любую другую фармацевтически приемлемую соль лерканидипина, известную специалисту в данной области, например аморфный лерканидипина гидрохлорид, полученный согласно ЕР 153016; форму I, описанную в ЕР 824517, ЕР 1600441, ЕР 2036890 или ЕР 839036, форму II, описанную в WO 03/014084, форму III или форму IV, описанную в ЕР 1423367, форму V, описанную в ЕР 1940790 и WO 2010/000545, или формы А и Б, полученные в ЕР 1432683. Предпочтительно применяют аморфный лерканидипина гидрохлорид(или полностью в аморфной форме или содержащий от 1 до 5 мас.% кристаллической формы), форму V или форму I лерканидипина гидрохлорида. Средний размер частиц (d50) эналаприла или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно эналаприла малеата, составляет менее 600 мкм, более предпочтительно менее 500 мкм, например между 10 нм и 500 мкм, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 150 мкм, как оценено лазерной дифракцией. Можно применять любую полиморфную форму эналаприла малеата или любую другую фармацевтически приемлемую соль эналаприла, известную специалисту в данной области, предпочтительно аморфный эналаприла малеат или кристаллические формы I и/или II. Органическая кислота, применяемая для получения комбинированной гомогенной фармацевтической пероральной формы по настоящему изобретению, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль и эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, может быть выбрана из группы лимонной кислоты и/или малеиновой кислоты. Необязательно,можно применять комбинацию двух органических кислот, используемых при получении гранулирующей жидкости, или по меньшей мере одну из них, используемую при получении гранулирующей жидкости на стадии (i) и вторую, используемую в качестве дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов на стадии (ii) и/или (iv). Предпочтительно применяют малеиновую и/или лимонную кислоту, наиболее предпочтительно малеиновую кислоту. Лерканидипин и эналаприл являются чувствительными к воде и к окисляющим агентам, поэтому при включении их в фармацевтические препараты следует проявлять осторожность, чтобы применяемый фармацевтически приемлемый эксципиент(ты) не содержал их значительного количества. Лерканидипин и его фармацевтически приемлемые соли, в частности лерканидипина гидрохлорид, являются очень чувствительными к свету, и поэтому их следует защищать от солнечного света в течение изготовления самого активного вещества, а также в течение получения и упаковки фармацевтической композиции и готового продукта, т.е. таблетки или капсулы, содержащей его. В настоящем контексте термины "фармацевтически приемлемый неактивный эксципиент", "неактивный эксципиент" или "фармацевтически приемлемый эксципиент" предназначены для того, чтобы обозначать любое вещество, которое является инертным в том смысле, что оно существенно не обладает каким-либо терапевтическим и/или профилактическим эффектом pre se. Такие эксципиенты, которые имеют приемлемые технические свойства, можно добавлять с целью того, чтобы делать возможным получение фармацевтической композиции. Твердая пероральная лекарственная форма согласно изобретению может содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Примеры подходящих эксципиентов для применения в композиции или твердой лекарственной форме по данному изобретению включают наполнители, разбавители, разрыхлители, связующие вещества, стабилизаторы, смазывающие вещества и т.д. или их смесь. Поскольку композицию или твердую лекарственную форму по данному изобретению можно применять в разных целях, выбор эксципиентов обычно осуществляют, принимая во внимание такие разные варианты применения. Другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами для подходящего применения являются, например, консерванты,-6 023996 антиоксиданты, буферные агенты, хелатирующие агенты, красители, комплексообразующие агенты,эмульгаторы и/или растворители, корригенты и ароматизирующие вещества, увлажнители, подсластители, смачивающие вещества и т.д. Количество каждого типа используемой добавки, например вещества, способствующего скольжению, связующего вещества, разрыхлителя, наполнителя или разбавителя и смазывающего вещества, может варьировать в диапазонах, общепринятых в данной области. Таким образом, например, количество вещества, способствующего скольжению, может варьировать в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,1 до 5 мас.%, например от 0,1 до 0,5 мас.%; количество связующего вещества может варьировать в диапазоне от примерно 10 до 45 мас.%, например от 20 до 30 мас.%; количество разрыхлителя может варьировать в интервале от 2 до 20 мас.%, например 15 мас.%; количество наполнителя или разбавителя может варьировать в диапазоне от 15 до 40 мас.%; тогда как количество смазывающего вещества может варьировать в диапазоне от 0,1 до 5,0 мас.%. Абсолютные количества каждой добавки и количества относительно других добавок подобным образом зависят от желательных свойств твердой пероральной лекарственной формы и также могут быть выбраны специалистом в данной области повседневным проведением экспериментов без чрезмерного труда. Например, твердая пероральная лекарственная форма может быть выбрана для того, чтобы продемонстрировать ускоренное и/или отложенное высвобождение активного вещества с или без количественного контроля высвобождения активного вещества. Пероральная лекарственная форма по изобретению предпочтительно содержит от 0,05 до 15,0, в частности от 0,05 до 7,0, предпочтительно от 0,1 до 5,0, более предпочтительно от 0,1 до 3,0 и наиболее предпочтительно от 0,2 до 2,5 мас.% органической кислоты. Примеры подходящих наполнителей, разбавителей и/или связующих веществ включают лактозу(например, лактозу, полученную распылительной сушкой, -лактозу, -лактозу, Tabletose, разной степени чистоты Pharmatose, Microtose или Fast-Floe), микрокристаллическую целлюлозу (разной степени чистоты Avicel, Elcema, Vivacel, Ming Tai или Solka-Floc), гидроксипропилцеллюлозу,L-гидроксипропилцеллюлозу (с низкой степенью замещения), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ)SH), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C,Methocel A4M), гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, агарозу, сорбит, маннит (например, Pearlitol 50 С), декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрат фосфата дикальция), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия, коллаген и т.д. Конкретными примерами разбавителей являются, например, карбонат кальция, двуосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза в порошке, декстраны, декстрин, декстроза, фруктоза, каолин, лактоза, манит, сорбит, крахмал,предварительно желатинизированный крахмал, сахароза, сахар и т.д. Конкретными примерами разрыхлителей являются, например, альгиновая кислота или альгинаты,микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, натрий кроскармеллоза (Ac-di-sol), кросповидон, калий полакриллин, натрия крахмал гликолат, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал (например, Primogel и Explotab) и т.д. Предпочтительно в качестве наполнителей применяют маннит, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, наиболее предпочтительно применяют маннит и/или лактозу. Конкретными примерами связующих веществ являются, например, аравийская камедь, альгиновая кислота, агар, кальция каррагенан, натрия карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза,декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пектин, PEG (полиэтиленгликоль), повидон, предварительно желатинизированный крахмал и т.д. Предпочтительно применяют повидон или гидроксипропилцеллюлозу. Вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества также могут быть включены в первую и/или вторую композицию. Примеры включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или другой стеарат металла, тальк, воска и глицериды, легкое минеральное масло, PEG, глицерилбегенат, коллоидный диоксид кремния, гидрогенизированные растительные масла, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, алкилсульфаты, бензоат натрия, ацетат натрия и т.д. В качестве разрыхлителей можно особенно упомянуть натрия крахмал гликолат, CMC-Ca(carboxymethylcellulose - карбоксиметилцеллюлоза), CMC-Na, PVP (polyvinyl pyrrolidone - поливинилпирролидон) с поперечными межмолекулярными связями (кросповидон, полипласдон коллидона XL),-7 023996 альгиновой кислоте, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительно натрия крахмал гликолата, PVP с поперечными межмолекулярными связями, кросповидон, CMC с поперечными межмолекулярными связями и Ac-Di-Sol. Другие эксципиенты, которые могут быть включены в композицию или твердую лекарственную форму по изобретению, представляют собой, например, ароматизирующие вещества, красители, вещества, маскирующие вкус, средства, регулирующие pH, буферные вещества, консерванты, стабилизаторы,антиоксиданты, смачивающие вещества, корректоры содержания влаги, поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80/Tween 80), средства, способствующие суспендированию, средства для усиления абсорбции, средства, модифицирующие высвобождение и т.д. Другими добавками в композиции или твердой лекарственной форме по изобретению могут быть антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонная кислота, гипофосфористая кислота, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропилгаллат, натрий формальдегида сульфоксилат, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, токоферол ацетат, токоферол гемисукцинат, TPGS(токоферилполиэтиленгликольсукцинат) или другие производные токоферола и т.д. Композиция или твердая лекарственная форма по изобретению также может включать одно или более чем одно поверхностно-активное вещество или вещества, обладающие поверхностно-активными свойствами. Считается, что такие вещества вовлечены в увлажнение слаборастворимого активного вещества и, таким образом, способствуют улучшению характеристик растворимости активного вещества. Подходящими поверхностно-активными веществами для применения в композиции или твердой лекарственной форме по изобретению являются поверхностно-активные вещества, такие как, например, гидрофобные и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, такие как описаны в WO 00/50007(Lipocine, Inc). Конкретными примерами подходящих поверхностно-активных веществ являются полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как, например, моно- или диэфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты или их смеси, такие как, например, моно- или диэфиры полиэтиленгликоля и лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, рицинолевой кислоты, а полиэтиленгликоль может быть выбран из PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12,PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400,PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000,PEG 9000, PEG 1000, PEG 10000, PEG 15000, PEG 20000, PEG 35000, сложные эфиры полиэтиленгликольглицерола и жирной кислоты, т.е. сложные эфиры, подобные указанным выше, но в виде глицериловых сложных эфиров индивидуальных жирных кислот; глицерол, пропиленгликоль, этиленгликоль, PEG или сложные эфиры сорбита, например, с растительными маслами, такими как, например, гидрогенизированное касторовое масло, миндальное масло, масло из пальмовых косточек, касторовое масло, масло из абрикосовых косточек, оливковое масло, арахисовое масло, гидрогенизированное масло из пальмовых косточек и т.п., полиглицериловые эфиры жирных кислот, такие как, например, полиглицеролстеарат,полиглицерололеат, полиглицеролрицинолеат, полиглицероллинолеат, сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, такие как, например, монолаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля и т.п., моно- и диглицериды, такие как, например, глицерилмоноолеат, глицерилдиолеат, глицерилмонои/или диолеат, глицерилкаприлат, глицерилкапрат и т.п.; стерол и производные стерола; сложные эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирной кислоты (сложные эфиры PEG-сорбитана и жирной кислоты),такие как сложные эфиры на основе ПЭГ с разной молекулярной массой, как указано выше, и разных продуктов серии Tween (из ICI America, Inc); полиэтиленгликольалкиловые эфиры, такие как, например, PEG-олеиловый эфир и PEG-лауриловый эфир; сложные эфиры Сахаров, такие как, например, монопальмитат сахарозы и монолаурат сахарозы; полиэтиленгликольалкилфенолы, такие как, например,Triton серии X или N (Union Carbide ChemicalsPlastics Technology Corporation); полиоксиэтиленполиоксипропиленовые блок-сополимеры, такие как, например, блок-сополимеры серии Pluronic изBASF Aktiengesellschaft, серии Synperonic из ICI America, Inc., Emkalyx, Lutrol из BASF Aktiengesellschaft, Supronic и т.п. Общим обозначением данных полимеров является "полоксамеры", и относящимися к делу примерами в контексте настоящего описания являются полоксамер 105, 108, 122, 123, 124, 181,182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401,402, 403 и 407; сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как продукты серии Span (из ICI) или продукты серии Arlacel (из ICI), такие как, например, сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моноолеат, сорбитан моностеарат и т.п., сложные эфиры низшего спирта и жирной кислоты, такие как, например, олеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и т.п.; ионные поверхностноактивные вещества, включающие катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, соли жирной кислоты, жлчные соли, фосфолипиды, сложные эфиры фосфорной кислоты, карбоксилаты, сульфаты и сульфонаты и т.п. Когда в композиции или в твердой лекарственной форме по изобретению присутствует поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ, концентрация данного поверхностно-активного(ных) вещества(в) обычно находится в диапазоне от примерно 0,1 до 80 мас.%, таком как,-8 023996 например, от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, от примерно 0,1 до примерно 15 мас.%, от примерно 0,5 до примерно 10 мас.%,или в качестве альтернативы от примерно 0,10 до примерно 80 мас.%, таком как, например, от примерно 10 до примерно 70 мас.%, от примерно 20 до примерно 60 мас.% или от примерно 30 до примерно 50 мас.%. В конкретном аспекте настоящего изобретения по меньшей мере один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, состоящей из кремнекислоты или ее производного или ее соли, включая силикаты, диоксид кремния и их полимеры; алюмосиликата магния и/или алюминометасиликата магния, бентонита, каолина, трисиликата магния, монтмориллонита и/или сапонита. В настоящем изобретении количество эналаприла, вводимого пациенту при комбинированной терапии, будет предпочтительно находиться в интервале от 5 до 40 мг в сутки в разовой или разделенной на два раза дозе. Более предпочтительно количество эналаприла будет составлять 5-20 мг в сутки. Количество лерканидипина будет предпочтительно находиться в интервале 5-40 мг, более предпочтительно 10-20 мг. Предпочтительными комбинациями являются (i) 5 мг эналаприла и 5 мг лерканидипина,(ii) 10 мг эналаприла и 5 мг лерканидипина, (iii) 10 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина, (iv) 20 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина и (v) 20 мг эналаприла и 20 мг лерканидипина; но может быть необходимо оптимизировать количества согласно потребностям определенных подгрупп пациентов в зависимости от того, являются ли они пациентами, ответившими на лечение, пациентами, частично ответившими на лечение, пациентами, не ответившими на лечение, или не подвергавшимися монотерапии лерканидипином и/или эналаприлом при переносимой дозе (в случае пациентов, не подвергавшихся монотерапии,начальные количества комбинации могут быть даже меньше концентрации показанной дозы, например,2,5 мг эналаприла). В наиболее предпочтительном воплощении изобретения предложена гомогенная разовая твердая пероральная лекарственная форма, предпочтительно покрытая оболочкой, содержащая комбинацию фиксированных доз, выбранную из группы, состоящей из 10 мг лерканидипина и 10 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина и 20 мг эналаприла. Композиция или пероральная твердая лекарственная форма по изобретению может быть покрыта пленочным покрытием, энтеросолюбильным покрытием, покрытием, способствующим модификации высвобождения, защитным покрытием, антиадгезивным покрытием и т.д. Твердая лекарственная форма по данному изобретению может быть также покрыта покрытием, наносимым с целью получения подходящих свойств, например, в отношении высвобождения активного вещества. Покрытие можно наносить на стандартные лекарственные формы (таблетки, капсулы), или его можно наносить на лекарственную форму типа полидепо или на ее отдельные единицы. Подходящие материалы для формирования покрытия представляют собой, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, акриловые полимеры, этилцеллюлозу, целлюлозы ацетатфталат, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, натрий карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, целлюлозы ацетатфталат, желатин,сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль, шеллак, сахарозу, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин. В материал, формирующий покрытие, могут быть добавлены пластификаторы и другие ингредиенты. К материалу, формирующему покрытие, может быть также добавлено то же или другое активное вещество. Гомогенная твердая пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению может быть упакована в первичную упаковку со сниженной проницаемостью для водяных паров, такую как контейнеры из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с крышкой, такой как полипропиленовая (РР) крышка,и с или без осушающего вещества; блистеры из алюминиевой фольги или полихлортрифторэтиленовые(Aclar) блистеры или любую другую подходящую упаковку с низкой проницаемостью для водяных паров, такую как блистеры, сделанные из многослойной полимерной фольги, где в одной фольге объединяют разные полимерные материалы. Настоящее изобретение дополнительно относится к стабилизированному фармацевтическому продукту, содержащему упаковку, и способу упаковывания, в котором используется адсорбирующий материал, такой как молекулярное сито, который адсорбирует или абсорбирует влагу во внутренней местной окружающей среде непроницаемой упаковки, для предотвращения образования продуктов гидролиза, которые происходят в результате химических реакций, протекающих между активным(ми) веществом(ами). Адсорбирующий материал может быть расположен в разных местах. Например, адсорбирующий материал может быть расположен в герметичной упаковке или в проницаемом пакете-саше, который, в свою очередь, расположен в герметичной упаковке. Обычно многочисленные адсорбирующие материалы имеют применение в стабильном фармацевтическом продукте или способе по настоящему изобретению, включая молекулярное сито, активированную глину, активированный уголь, активированный оксид алюминия, диоксид кремния, зеолит, боксит или любая смесь данных материалов, не говоря уже о других. Эффективное количество адсорбирующего материала, применяемого в стабильном фармацевтическом продукте или в способе по настоящему изобретению, представляет собой такое количество, достаточное для снижения или устранения образования продуктов распада. Средний специалист в данной области может быстро определить это количество для определенного во-9 023996 площения настоящего изобретения, используя лабораторные общепринятые методики. Более того, герметичную упаковку стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению можно получать из множества материалов, например металла, стекла, пластика и т.д. Похожим образом может варьировать форма герметичной упаковки. Примеры таких форм включают, но определенно не ограничиваются, бутылку, пакет, цилиндрическую коробочку и контейнер неправильной формы. Герметичности упаковки стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению можно достигать множеством способов. Конкретнее, запечатывание термосваркой, склеивание, сварка,пайка, механические затворы, механические зажимы или сжатие могут герметично запечатывать герметичную упаковку стабильного фармацевтического продукта по настоящему изобретению. В связи с чувствительностью лерканидипина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности лерканидипина гидрохлорида, к свету предпочтительно применяют светонепроницаемую упаковку,такую как, например, блистеры из алюминиевой фольги. При упаковке и/или хранении можно применять контролируемые условия с низкой влажностью. В дополнение, инертные газы, такие как азот, аргон или гелий; или можно применять вакуум при изготовлении твердых пероральных лекарственных форм, изготовлении гомогенных фармацевтических композиций, а также при их упаковке для обеспечения инертной атмосферы вокруг твердой пероральной формы, такой как таблетка или капсула, в герметичной первичной упаковке. Под инертной атмосферой по настоящему изобретению подразумевается, что концентрация кислорода в атмосфере вокруг твердой лекарственной формы, такой как таблетка, содержащей лерканидипин и эналаприл или их соли, в частности ларканидипина гидрохлорид и эналаприла малеат,упакованной в первичную упаковку, составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрацию кислорода в атмосфере, окружающей таблетку, можно определять методом газовой хроматографии. Примеси лерканидипина и эналаприла определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) следующим способом: Прибор: Жидкостный хроматограф с варьируемым УФ-детектором. Условия хроматографирования: Колонка: X Bridge C18 или эквивалентная колонка С 18. Подвижная фаза: градиентное элюирование. А: 0,01 М однозамещнный фосфорнокислый натрий. Б: Ацетонитрил. Скорость потока: примерно 1,0 мл/мин. Детектирование: УФ, длина волны 215 нм для эналаприла малеата и длина волны 240 нм для лерканидипина. Ввод пробы: 15 мкл. В частности, согласно настоящему изобретению предложены следующие пункты: 1) Комбинированная фармацевтическая твердая пероральная лекарственная форма, содержащая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, и органическую кислоту,выбранную из лимонной и/или малеиновой кислоты. 2) Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.1, содержащая лерканидипина гидрохлорид и эналаприла малеат. 3) Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.1 или 2, где по меньшей мере одно из активных веществ, лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли, включено в гранулят. 4) Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по пп.1-3, содержащая аморфный лерканидипина гидрохлорид (или полностью в аморфной форме или содержащий от 1 до 5 мас.% кристаллической формы), форму V или форму I лерканидипина гидрохлорида. 5) Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по пп.1-4, отличающаяся тем, что она находится в форме гранулята, гранул, зерен, шариков или пеллетов, смешанных и помещенных в капсулы или пакеты саше, или прессуют в таблетки. 6) Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по пп.1-7, отличающаяся тем, что она в качестве наполнителей содержит маннит и/или лактозу. 7) Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-6, содержащая в качестве связующего вещества повидон или гидроксипропилцеллюлозу. 8) Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-7, содержащая от 0,05 до 15,0, предпочтительно от 0,05 до 7,0, более предпочтительно от 0,1 до 5,0, даже более предпочтительно от 0,1 до 3,0 и наиболее предпочтительно от 0,2 до 2,5 мас.% органической кислоты. 9. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-8, содержащая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно лерканидипина гидрохлорид, где d50 размер частиц составляет менее 50 мкм, предпочтительно менее 30 мкм и наиболее предпочтительно менее 20 мкм. 10) Способ получения комбинированной гомогенной фармацевтической пероральной лекарственной формы по пп.1-9, отличающийся тем, что включает стадии:a) растворения фармацевтически активных веществ в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе, или их смеси с первой частью применяемых фармацевтически неактивных эксципиентов и с полученной гранулирующей жидкостью гранулирования оставшейся части фармацевтически неактивных эксципиентов; илиb) растворения некоторой части фармацевтически активных веществ в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе, или их смеси с первой частью применяемых фармацевтически неактивных эксципиентов и гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью оставшейся части фармацевтически активных и неактивных эксципиентов; илиc) необязательно, растворения некоторых фармацевтически неактивных эксципиентов в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе или их смеси и гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью фармацевтически активного вещества и фармацевтически неактивных эксципиентов. 11) Способ получения комбинированной фармацевтической пероральной лекарственной формы по п.10, отличающийся тем, что включает стадии:i) растворения или суспендирования органической кислоты в жидкости с получением гранулирующей жидкости или суспензии;ii) гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью смеси обоих активных ингредиентов,лерканидипина и эналаприла или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно вместе с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или некоторой частью используемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;iii) сушки гранулята при температуре от 20 до 90C в течение от 1 до 80 мин;iv) примешивания других фармацевтически приемлемых эксципиентов или части фармацевтически приемлемых эксципиентов, применяемых для гранулята, полученного на стадии (iii);v) прессования смеси, полученной на стадии (iv), в таблетку при давлении от 1 до 40 кН;vi) необязательно, нанесения покрытия на таблетку, полученную на стадии (v). 12) Способ получения комбинированной фармацевтической пероральной лекарственной формы по пп.1-11, отличающийся тем, что включает стадии:i) растворения или суспендирования органической кислоты и необязательно других фармацевтически приемлемых эксципиентов в жидкости с получением гранулирующей жидкости или суспензии;ii) гранулирования с полученной гранулирующей жидкостью активного вещества эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или некоторой частью используемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;iii) сушки гранулята при температуре от 20 до 90C в течение от 1 до 80 мин;iv) смешивания высушенного гранулята, полученного на стадии (iii), с активным веществом лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью или другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или частью используемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;v) прессования смеси, полученной на стадии (iv), в таблетку при давлении от 1 до 40 кН;vi) необязательно, нанесения покрытия на таблетку, полученную на стадии (v). 13) Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что комбинированную фармацевтическую пероральную лекарственную форму получают грануляцией в псевдоожиженном слое или путем водного гранулирования. Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Примеры Справочный пример. Гидрокарбонат натрия, эналаприла малеат и повидон растворяли в воде. С полученной гранулирующей жидкостью гранулировали лерканидипина гидрохлорид (аморфный), лактозу и некоторую часть натрия крахмал гликолата. Полученные гранулы высушивали. Высушенные гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой, второй частью натрия крахмал гликолята и стеаратом магния и прессовали в таблетки. Полученные таблетки покрывали агентом, формирующим покрытие, на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Результаты по стабильности таблеток А, полученных по справочному примеру Пример 1. Связующее вещество (гидроксипропилцеллюлоза или повидон) и малеиновую кислоту растворяли в воде. С полученной гранулирующей жидкостью гранулировали эналаприла малеат, лерканидипина гидрохлорид (полиморф V), некоторую часть натрия крахмал гликолата и некоторую часть маннита. Полученные гранулы высушивали. Высушенные гранулы смешивали со второй частью натрия крахмал гликолата, второй частью маннита и натрий стеарилфумарата и прессовали в таблетки. Полученные таблетки покрывали агентом, формирующим покрытие, на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Результаты по стабильности таблеток А, Б, В, Г и Д, полученных по примеру 1 Пример 2. Повидон и малеиновую кислоту растворяли в воде. С полученной гранулирующей жидкостью гранулировали эналаприла малеат, лерканидипина гидрохлорид (аморфный), некоторую часть натрия крахмал гликолята и некоторую часть кристаллической лактозы. Полученные гранулы сушили. Высушенные гранулы смешивали со второй частью натрия крахмал гликолята, второй частью кристаллической лактозы и стеаратом магния и прессовали в таблетки. Полученные таблетки покрывали агентом, формирующим покрытие. Результаты по стабильности таблеток А, полученных по примеру 2 Пример 3. Гидроксипропилцеллюлозу и лимонную кислоту растворяли в воде. С полученной гранулирующей жидкостью в грануляторе с псевдоожиженным слоем гранулировали эналаприла малеат, лерканидипина гидрохлорид (аморфный), некоторую часть натрия крахмал гликолята и некоторую часть маннита. Полученные гранулы сушили. Высушенные гранулы смешивали со второй частью натрия крахмал гликолята,второй частью маннита и натрий стеарилфумаратом и прессовали в таблетки. Полученные таблетки покрывали агентом, формирующим покрытие. Результаты по стабильности таблеток А и Б, полученных по примеру 3 Пример 4. Связующее вещество (гидроксипропилцеллюлоза или повидон) и малеиновую кислоту растворяли в воде. С полученной гранулирующей жидкостью гранулировали эналаприла малеат, лерканидипина гидрохлорид (полиморф V), некоторую часть натрия крахмал гликолята и кристаллическую лактозу. Полученные гранулы сушили. Высушенные гранулы смешивали со второй частью натрия крахмал гликолата,маннитом и стеарилфумаратом натрия и прессовали в таблетки. Полученные таблетки покрывали агентом, формирующим покрытие. Результаты по стабильности таблеток А и Б, полученных по примеру 4 Пример 5. Связующее вещество (гидроксипропилцеллюлоза или повидон) и малеиновую кислоту растворяли в воде. С полученной гранулирующей жидкостью гранулировали эналаприла малеат, лерканидипина гидрохлорид (полиморф V), некоторую часть натрия крахмал гликолата и некоторую часть кристаллической лактозы. Полученные гранулы сушили. Высушенные гранулы смешивали со второй частью натрия крахмал гликолата, второй частью кристаллической лактозы и стеарилфумаратом натрия и прессовали в таблетки. Полученные таблетки покрывали агентом, формирующим покрытие. Результаты по стабильности таблеток А и Б, полученных по примеру 5 Пример 6. Повидон и малеиновую кислоту растворяли в воде. С полученной гранулирующей жидкостью гранулировали эналаприла малеат, некоторую часть натрия крахмал гликолата и некоторую часть кристаллической лактозы. Полученные гранулы сушили. Высушенные гранулы смешивали с лерканидипина гидрохлоридом (полиморф V), второй частью натрия крахмал гликолята, второй частью кристаллической лактозы и стеарилфумаратом натрия и прессовали в таблетки. Полученные таблетки покрывали агентом,формирующим покрытие. Результаты по стабильности таблетки А, полученной по примеру 6 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинированная фармацевтическая твердая пероральная лекарственная форма, содержащая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и органическую кислоту, выбранную из лимонной и/или малеиновой кислоты. 2. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.1, содержащая лерканидипина гидрохлорид и эналаприла малеат. 3. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п.1 или 2, где по меньшей мере одно из активных веществ, лерканидипин и эналаприл, или их фармацевтически приемлемые соли включено в гранулят. 4. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-3, содержащая аморфный лерканидипина гидрохлорид либо в полностью аморфной форме, либо содержащий от 1 до 5 мас.% кристаллической формы, формы V или формы I лерканидипина гидрохлорида. 5. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она находится в форме гранулята, гранул, зерен, шариков или пеллетов, смешанных и помещенных в капсулы или пакеты-саше или прессованных в таблетки. 6. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-5, содержащая в качестве наполнителей маннит и/или лактозу. 7. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-6, содержащая в качестве связующего вещества повидон или гидроксипропилцеллюлозу. 8. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-7, содержащая от 0,05 до 15,0, предпочтительно от 0,05 до 7,0, более предпочтительно от 0,1 до 5,0, даже более предпочтительно от 0,1 до 3,0 и наиболее предпочтительно от 0,2 до 2,5 мас.% органической кислоты. 9. Комбинированная фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-8, содержащая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно лерканидипина гидрохлорид, где d50 размер частиц составляет менее 50 мкм, предпочтительно менее 30 мкм и наиболее предпочтительно менее 20 мкм. 10. Способ получения комбинированной фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-9, который включает следующие стадии: а) растворение фармацевтически активных веществ в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе или их смеси с первой частью применяемых фармацевтически неактивных эксципиентов и гранулирование с полученной гранулирующей жидкостью оставшейся части фармацевтически неактивных эксципиентов; илиb) растворение первой части фармацевтически активных веществ в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе или их смеси с первой частью применяемых фармацевтически неактивных эксципиентов и гранулирование с полученной гранулирующей жидкостью оставшейся части фармацевтически активных и неактивных эксципиентов; илиc) растворение первой части фармацевтически неактивных эксципиентов в воде, подходящем органическом растворителе или расплавленном связующем веществе или их смеси и гранулирование с полученной гранулирующей жидкостью фармацевтически активного вещества и фармацевтически неактивных эксципиентов,при этом органическая кислота выбрана из лимонной и/или малеиновой кислот, используемых либо в гранулирующей жидкости, либо в качестве компонента фармацевтически неактивных эксципиентов. 11. Способ получения комбинированной фармацевтической пероральной лекарственной формы по п.10, который включает следующие стадии:i) растворение или суспендирование органической кислоты в жидкости с получением гранулирующей жидкости или суспензии;ii) гранулирование с полученной гранулирующей жидкостью смеси как активного ингредиента лерканидипина, так и эналаприла или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно, вместе с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или некоторой частью применяемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;iii) сушка гранулята при температуре от 20 до 90C в течение 1-80 мин;iv) примешивание других фармацевтически приемлемых эксципиентов или части фармацевтически приемлемых эксципиентов, применяемых для гранулята, полученного на стадии (iii);v) прессование смеси, полученной на стадии (iv), в таблетку при давлении 1-40 кН;vi) необязательно, нанесение покрытия на таблетку, полученную на стадии (v). 12. Способ получения комбинированной фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-11, который включает следующие стадии:i) растворение или суспендирование органической кислоты и, необязательно, других фармацевти- 23023996 чески приемлемых эксципиентов в жидкости с получением гранулирующей жидкости или суспензии;ii) гранулирование с полученной гранулирующей жидкостью активного вещества эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли необязательно вместе с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или некоторой частью применяемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;iii) сушка гранулята при температуре от 20 до 90C в течение 1-80 мин;iv) смешивание высушенного гранулята, полученного на стадии (iii), с активным веществом лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или частью применяемых фармацевтически приемлемых эксципиентов;v) прессование смеси, полученной на стадии (iv), в таблетку при давлении 1-40 кН;vi) необязательно, нанесение покрытия на таблетку, полученную на стадии (v). 13. Способ по любому из пп.10-12, где комбинированную фармацевтическую пероральную лекарственную форму получают путем гранулирования в псевдоожиженном слое или путем водного гранулирования. Профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 1, таблетки Б по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру Профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 1, таблетки В по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру Профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 3, таблетки Б по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру Профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 5, таблетки Б по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру Профили растворимости лерканидипина гидрохлорида в 0,01 М HCl и эналаприла малеата в 0,01 М HCl для примера 6 по сравнению с таблетками, полученными согласно справочному примеру