Бензо[b][1,4]оксазиновые производные в качестве модуляторов чувствительных к кальцию рецепторов

БЕНЗО[b][1,4]ОКСАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К КАЛЬЦИЮ РЕЦЕПТОРОВ Соединения формулы (I) и способы их получения, которые применимы для лечения, контроля и/или облегчения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (CaSR). Способы лечения, контроля и/или облегчения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (CaSR), соединением формулы (I) Шукла Маноджкумар Рампрасад,Анкуш Сарде Гангарам, Випул Пашпуте Дилип, Сайед Маджид Башир, Трьямбаке Махадео Бхаскар,Павар Четан Санджай, Готе Ганеш Навинчандра, Кулкарни Санджеев Анант, Палле Венката П., Камбодж Раджендер Кумар (IN) Носырева Е.Л. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЮПИН АТЛАНТИС ХОЛДИНГС СА (CH) Родственные заявки Заявка на настоящий патент заявляет приоритет заявки на индийский патент 0367/KOL/2011, поданной 18 марта 2011 г., которая тем самым включена посредством ссылки во всей ее полноте. Область изобретения Настоящее изобретение относится к замещенным гетероциклическим соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям для лечения, контроля и/или снижения тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (CaSR). Настоящее изобретение также относится к способам лечения,контроля и/или снижения тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией чувствительных к кальцию рецепторов (CaSR). Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений в соответствии с настоящим изобретением. Предпосылки изобретения Са 2+, как известно, является внутриклеточным вторичным мессенджером с молекулярной идентификацией внеклеточного чувствительного к кальцию рецептора (CaSR), кроме того, было открыто, что Са 2+ также может функционировать как мессенджер вне клеток. Информация о локальных изменениях внеклеточной концентрации Са 2+ передается внутрь клеток различных типов посредством этого уникального рецептора. Чувствительный к кальцию рецептор (CaSR) представляет собой связанный с G-белком рецептор(GPCR), который передает сигнал посредством активации фосфолипазы С с повышением уровней инозита 1,4,5-трифосфата и питозольного кальция. CaSR принадлежит подсемейству С суперсемейства GPCR. Структурно CaSR обладает крайне большим аминоконцевым внеклеточным доменом (ECD) (приблизительно 600 аминокислот), признаком, который является общим для всех членов семейства С GPCR. У млекопитающих экспрессия CaSR достаточно распространена и ее присутствие в паращитовидной железе играет важную роль в секреции паращитовидного гормона (РТН). Снижение кальция в сыворотке крови приводит к секреции РТН. Следовательно, секреция РТН приводит к сохранению Са 2+ в сыворотке крови путем увеличения почечной задержки и кишечной абсорбции Са 2+. Это происходит непосредственно путем индуцированного РТН синтеза активного метаболита витамина D - 25 дигидроксивитамина D. К тому же, прерывистое действие РТН анаболически влияет на развитие кости, а его устойчивые уровни могут привести к катаболическим эффектам, при которых кости разрушаются,высвобождая Са 2+, как в случае остеопороза. Все эти системы сводятся к поддержанию исходного уровня Са 2+ в сыворотке крови, и это включает жесткую регуляцию между РТН сыворотки крови и внеклеточным кальцием, которая опосредована заметным рецептором CaSR. При состояниях, таких как первичный и вторичный гиперпаратиреоз, наблюдается избыточная секреция паратиреоидного гормона из-за гиперплазии желез. Самым распространенным случаем первичного гиперпаратиреоза (РНРТ) является паратиреоидная аденома, возникающая в результате клональных мутаций (97%), и ассоциированная гиперкальцемия. В случае вторичного гиперпаратиреоза (SHPT) это наиболее часто наблюдается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Почки не в состоянии превращать достаточно витамина D в его активную форму, а также не в состоянии в достаточной степени выделять фосфор. При избытке фосфора еще больше истощается кальций в сыворотке крови с образованием фосфата кальция (почечных камней), что приводит к гипокальцемии. Небольшие молекулы, которые являются положительными аллостерическими модуляторами, называемыми кальцимиметиками, модулируют и улучшают чувствительность рецепторов к уже существующей среде внеклеточного ионного кальция. В конечном итоге, это приведет к снижению уровней РТН в плазме, что, таким образом, улучшит состояния гиперпаратиреоза, гомеостаз кальция и метаболизм кости. В заявках US 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895,WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793,WO 2002/012181 и US 2003/0199497 раскрываются соединения, родственные чувствительным к кальцию рецепторам (CaSR), для лечения различных заболеваний, опосредованных CaSR. А также J. Med. Chem. Краткое описание изобретения В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы (I)Rb представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил; илиRa и Rb, присоединяясь вместе к одному и тому же атому углерода, образуют С(О) или C(S); при условии, чтоRe и Rf, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного (C1-C6)галогеналкила и замещенного или незамещенного (C3-C12)циклоалкила; илиRe и Rf вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо;R2 представляет собой замещенный или незамещенный (C6-C14)арил;R5 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил или замещенный или незамещенный (C1-C6)галогеналкил;R6 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила и замещенного или незамещенного (C1-C6)галогеналкила;R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила и замещенного или незамещенного (C3C12)циклоалкила;R9 независимо выбран из галогена или замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила;R10, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена,циано, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного (C1C6)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокси(C1-C6)алкила, -OR6, -C(O)R6, -NR7R8,-NR7C(O)R6, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR7R8 и -NR7S(O)2R6; где заместители в алкиле, циклоалкиле, циклоалкилене, галогеналкиле, гидроксиалкиле являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из галогена, гидроксила, циано, (C1-C6)алкила, (C1C6)галогеналкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)галогеналкокси и (C3-C6)циклоалкила;m представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 3 включительно;n представляет собой целое число, варьирующее от 1 до 2 включительно; р представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно;q представляет собой целое число, варьирующее от 0 до 2 включительно; и/или их фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному варианту осуществления представлены соединения формулы (II)R2 представляет собой замещенный или незамещенный (C6-C14)арил, где (C6-C14)арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;Rc, Rd, X, R1, R9, R10, m, p и q определены в формуле (I),или их фармацевтически приемлемая соль. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (III)R2 представляет собой замещенный или незамещенный (C6-C14)арил, где (C6-C14)арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил;Rc Rd, X, R1, R9, R10, m, p и q определены в формуле (I),или их фармацевтически приемлемая соль. Следует учитывать, что соединения формул (I), (II) и (III) структурно охватывают все таутомеры,энантиомеры и диастереомеры, включая изотопы, где это применимо, и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предположены из химической структуры класса, описанного в настоящем документе. Подробности одного или нескольких вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением, изложенные ниже, являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Другие признаки, цели и преимущества настоящих изобретений будут очевидны из описания и формулы изобретения. Согласно одному варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых L выбран из связи или -(CRcRd)m, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, -S(O)2-NR7 и -С(О)О-. Согласно одному варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых X выбран из связи, -(CReRf)m, -О-, -O(CReRf)m-, -(CReRf)mO-, -C(O)(CReRf)m-, -C(O)NR7-,-C(O)NR7(CReRf)m-, -(C3-C6)циклоалкилена- и -О-(C3-C6)циклоалкилена-; где Re и Rf могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила и замещенного или незамещенного (C1-C12)циклоалкила; или Re и Rf вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо; R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил; m равняется 1 или 2. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых R1 представляет собой -OR6, где R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых R1 представляет собой -NR7R8, где R7 и R8 представляют собой водород, замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил или замещенный или незамещенный (C3-C6)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых R9 выбран из галогена, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила; R6 выбран из водорода,замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила и замещенного или незамещенного (C1C6)галогеналкила; R7 и R8 независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (C1C6)алкила или замещенного или незамещенного (C1-C6)циклоалкила; q равняется 0-2. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), гдеR10, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, нитро, циано, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного (C1C6)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокси(C1-C6)алкила, -OR6, -C(O)R6, -NR7R8,-NR7C(O)R6, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR7R8 и -NR7S(O)2R6; R6 выбран из водорода, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила и замещенного или незамещенного (C1-C6)галогеналкила; R7 и R8 независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного(C1-C6)циклоалкила; р равняется 0-2. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (II) и/или (III), в которых арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил, где заместителей один или несколько, одинаковых или разных и независимо выбранных из галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси или замещенного или незамещенного галогеналкокси. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых Q; Ra представляет собой водород; Rb представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил; L выбран из связи, -(CRcRd)m и -С(О)-; кольцо А представляет собой (C1-C6)арил; Rc и Rd представляют собой водород; X выбран из связи, -(CReRf)m, -О-,-O(CReRf)m-, -(CReRf)mO-, -C(O)(CReRf)m-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CReRf)m-, -(C1-C6)циклоалкилена- и -O(C1-C6)циклоалкилена-; Re и Rf, которые могут быть одинаковыми или разными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила,замещенного или незамещенного (C1-C6)галогеналкила и замещенного или незамещенного (C1C6)циклоалкила; или Re и Rf вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо; R1 представляет собой -OR6 или -NR7R8;R2 представляет собой замещенный или незамещенный (C6-C10)арил, где арил замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила,(C1-C6)алкокси и (C1-C6)галогеналкокси; R3 и R4 представляют собой водород; R5 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил или замещенный или незамещенный (C1-C6)галогеналкил;R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил и замещенный или незамещенный (C1-C6)галогеналкил; R7 и R8 представляют собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил; R9 независимо представляет собой галоген, или замещенный или незамещенный (C1C6)алкил; R10, который может быть одинаковым или разным в каждом случае, независимо выбран из галогена, циано, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного (C1C6)галогеналкила, замещенного или незамещенного гидрокс(C1-C6)иалкила, -OR6, -C(O)R6, -NR7R8,-NR7C(O)R6, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR7R8 и -NR7S(O)2R6; m равняется 1-3; n равняется 1-3; p равняется 0-3;q равняется 0-2, или их фармацевтически приемлемая соль. Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы (I), в которых соединения применяются в виде либо свободного основания, либо фармацевтически приемлемой соли. Ниже представлены типичные соединения, которые являются исключительно иллюстративными и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения. или их фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы (I), применимое в лечении, контроле или уменьшении тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляторами чувствительного к кальцию рецептора (CaSR). В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, обладающая активностью модуляции чувствительного к кальцию рецептора (CaSR), содержащая одно или несколько соединений формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция соединения формулы (I), применимая в лечении, контроле или уменьшении тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляторами чувствительного к кальцию рецептора (CaSR),у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, в терапевтически эффективном количестве для обеспечения модуляции такого рецептора. В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем. В другом аспекте представлен способ получения соединений формулы (Id) где кольцо A, L, Rb, X, R2, R5, R9, R7, R8, R10, p и q определены в формуле (I); при котором: а) осуществляют присоединение соединения формулы (5) к соединению формулы (b), где L1 представляет собой уходящую группу, R1 представляет собой алкил, с получением соединения формулы (6)b) восстанавливают соединение формулы (6) с использованием приемлемых восстанавливающих средств с получением соединения формулы (Ia) с) осуществляют гидролиз соединения формулы (Ia), если R1 представляет собой OR6, a R6 представляет собой алкил, с получением соединения формулы (Ic)d) проводят реакцию кислотного соединения формулы (Ic) с приемлемым амином с получением соединения формулы (Id) В другом аспекте представлены способы получения соединений формулы (II) где кольцо A, L, Rb, X, R1, R2, R5, R9, R10, p и q определены в формуле (I),при которых: а) осуществляют восстановление соединения формулы (18) с получением соединения формулы (19) с использованием приемлемого восстанавливающего средстваb) осуществляют присоединение соединения формулы (19) к соединению формулы (b), где L1 представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы (Ii) где L' представляет собой уходящую группу; с) осуществляют гидролиз соединения формулы (Ii), если R1 представляет собой OR6, а R6 представляет собой алкил, с получением соответствующей кислоты и дальнейшее осуществление присоединения к приемлемому амину с получением соответствующего амида. Детальное описание изобретения Определения и сокращения. Если не указано иное, следующие выражения, применяемые в описании и формуле изобретения,имеют приведенные ниже значения. С целью пояснения описания будут применяться следующие определения, и, где это необходимо,выражения в единственном числе также будут включать множественное число и наоборот. Выражение "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, в данном изобретении "оксо" означает группу С(=О). Такая оксогруппа может быть частью либо цикла, либо цепи в соединениях в соответствии с настоящим изобретением. Выражение "алкил" относится к полученному из алкана углеводородному радикалу, который включает в скелете только атомы углерода и водорода, не содержит ненасыщенности, содержит от одного до шести атомов углерода и присоединяется к остатку молекулы одинарной связью, например, метил, этил,н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Если не указано или не установлено иное, все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными. Выражение "алкенил" относится к углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все алкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными. Выражение "алкинил" относится к углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными. Выражение "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной через кислородную связь. Неограничивающими примерами таких групп являются метокси, этокси, пропокси и т.п. Если не указано или не установлено иное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными. Выражение "галогеналкил" относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, определенными выше. Предпочтительно галогеналкилом может быть моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галогена или комбинацией различных атомов галогена. Предпочтительно полигалогеналкил замещен не более 12 атомами галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил,дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтан, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода замещены атомами галогена. Если не указано или не установлено иное, все галогеналкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными. Выражение "галогеналкокси" относится к галогеналкильной группе, определенной в настоящем документе, присоединенной через кислородную связь. Неограничивающими примерами таких групп являются моногалогеналкокси, дигалогеналкокси или полигалогеналкокси, в том числе пергалогеналкокси. Если не указано или не установлено иное, все галогеналкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными. Выражение "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одной или несколькими гидроксигруппами. Предпочтительно гидроксиалкилом является моногидроксиалкил или дигидроксиалкил. Неограничивающие примеры гидроксиалкила включают 2-гидроксиэтил, 3 гидроксипропил, 2-гидроксипропил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все гидроксиалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными. Выражение "циклоалкил" относится к неароматической моно- или мультициклической кольцевой системе с 3-12 атомами углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры мультициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильные,адамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "циклоалкилен" относится к насыщенному двухвалентному циклическому углеводородному радикалу, который включает в скелете только атомы углерода и водорода. В частности, "C3-C7 циклоалкилен" означает насыщенный двухвалентный циклический углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода, например, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкиленовые группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "циклоалкенил" относится к неароматической моно- или мультициклической кольцевой системе с 3-12 атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью углерод-углерод, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "циклоалкилалкил" относится к циклоалкильной группе, определенной выше, непосредственно связанной с алкильной группой, определенной выше, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилэтил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все циклоалкилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе,могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "арил" относится к ароматическому радикалу с 6-14 атомами углерода, включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такому как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все арильные группы,описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "арилалкил" относится к арильной группе, определенной выше, непосредственно связанной с алкильной группой, определенной выше, например, -СН 2 С 6 Н 5 и -С 2 Н 4 С 6 Н 5. Если не указано или не установлено иное, все арилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе,могут быть замещенными или незамещенными."Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл", используемые в настоящем документе, относятся к 310-членному насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому, слитому бициклическому, спироциклическому кольцу или полициклическому кольцу с мостиком, содержащему атомы углерода, которые необязательно могут быть замещены, например, карбоциклические кольца включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон, арил, нафтил,- 21024893 адаментил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все карбоциклические группы или кольца,описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть ароматическими или неароматическими. Выражение "гетероциклическое кольцо", или "гетероциклильное кольцо", или "гетероциклил", если не указано иное, относится к замещенному или незамещенному неароматическому 3-15-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и имеет один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Гетероциклическим кольцом может быть моно-, би- или трициклическая кольцевая система, которая может включать слитые, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота необязательно может быть кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил необязательно может содержать одну или несколько олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут прерываться-CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2, -С(=N-алкил)- или -С(=N-циклоалкил) и т.п. Кроме того, гетероциклическое кольцо также может быть слито с ароматическим кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азетидинил, бензопиранил, хроманил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил,изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, квинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинила сульфоксид, тиаморфолинилсульфон индолин, бензодиоксол, тетрагидрохинолин, тетрагидробензопиран и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Если не указано или не установлено иное, все гетероциклильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными; заместители могут быть на одном и том же или на разных атомах кольца. Выражение "гетероарил", если не указано иное, относится к замещенному или незамещенному 514-членному ароматическому гетероциклическому кольцу с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S. Гетероарилом может быть моно-, би- или трициклическая кольцевая система. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил,пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил,пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил,карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил,хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п. Если не указано или не установлено иное, все гетероарильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "гетероциклилалкил" относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре на любом атоме углерода в алкильной группе, что приводит к образованию устойчивой структуры. Если не указано или не установлено иное, все гетероциклилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "гетероарилалкил" относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре на любом атоме углерода в алкильной группе, что приводит к образованию устойчивой структуры. Если не указано или не установлено иное, все гетероарилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными. Если не указано иное, выражение "замещенный", используемое в настоящем документе, относится к группе или фрагменту, содержащим один или несколько заместителей, присоединенных к структурному скелету группы или фрагмента. Такие заместители включают без ограничения гидрокси, галоген, карбоксил, пиано, нитро, оксо (=O), тио (=S), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил,гетероарилалкил, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry,-NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx и -S(O)2Rx; где в каждом случае Rx, Ry и Rz независимо выбраны из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила и гетероарилалкила. Вышеупомянутые "замещенные" группы не могут быть далее замещены. Например, если заместителем в"замещенном алкиле" является "арил" или "алкенил", арил или алкенил не могут быть замещенным арилом или замещенным алкенилом, соответственно."Таутомер" относится к соединению, которое подвергается быстрым протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь охватываются соединениями формулы (I). Выражение "обработка" или "лечение" состояния, нарушения или болезни включает (а) предотвращение или замедление проявления клинических симптомов состояния, нарушения или болезни, развивающихся у субъекта, который может страдать состоянием, нарушением или болезнью или может быть предрасположен к ним, но еще не испытывает или проявляет клинические или субклинические симптомы состояния, нарушения или болезни; (b) ингибирование состояния, нарушения или болезни, т.е. задержку или снижение развития заболевания или по меньшей мере одного их клинического или субклинического симптома; с) уменьшение тяжести заболевания, нарушения или болезни или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов или (d) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессии состояния, нарушения или болезни или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов. Выражения "модулировать", или "модулирование", или "модуляция", или "модулятор" относятся к повышению количественного выражения, качества или эффекта конкретной активности или функции рецептора. В качестве иллюстрации, а не для ограничения они включают агонистов, частичных агонистов, аллостерических модуляторов чувствительного к кальцию рецептора (CaSR) в соответствии с настоящим изобретением. Такая модуляция может зависеть от возникновения определенного события, такого как активация пути передачи сигнала. Выражение "аллостерические модуляторы чувствительного к кальцию рецептора" относится к способности соединения связываться с чувствительными к кальцию рецепторами и индуцировать конформационное изменение, что снижает порог активации чувствительного к кальцию рецептора с помощью эндогенного лигандного Са 2+ в зависимости от концентрации соединения, воздействующего на чувствительный к кальцию рецептор. Выражение "субъект" включает млекопитающих (особенно людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и недомашние животные"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, нарушения, синдрома или состояния, является достаточным, чтобы вызвать эффект у субъекта, которому вводится. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и отвечаемости субъекта, подлежащего лечению. Соединение в соответствии с настоящим изобретением может образовывать соли. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные из неорганических оснований, соли органических оснований, соли хиральных оснований, соли природных аминокислот и соли искусственных аминокислот. Также охвачены таутомерные формы и смеси соединений, описанных в настоящем документе. Отбор соединений в соответствии с настоящим изобретением для модуляции активности чувствительного к кальцию рецептора (CaSR) может быть осуществлен с использованием различных in vitro и invivo протоколов, упомянутых в настоящем документе ниже, или способов, известных в уровне техники. Фармацевтические композиции. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), раскрытые в настоящем документе, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанного в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель(такой как носитель или разбавитель). Предпочтительно предусмотренные фармацевтические композиции включают соединение(я), описанное в настоящем документе, в количестве, достаточном для модуляции опосредованных чувствительным к кальцию рецептором (CaSR) заболеваний, описанных в настоящем документе, при введении субъекту. Предусматриваемые субъекты включают, например, живую клетку и млекопитающее, в том числе млекопитающее - человека. Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть ассоциировано с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель) или разбавлено носителем, или заключено в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Фармацевтически приемлемый наполнитель включает фармацевтическое средство,которое само по себе не индуцирует продуцирование антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, и которое может быть введено без чрезмерной токсичности. Примеры приемлемых носителей или вспомогательных средств включают без ограничения воду,солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, сульфат кальция, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, эфиры целлюлозы и стеариновой кислоты или более низких ее гомологов, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирной кислоты, моноглицериды и диглицериды жирной кислоты, сложные эфиры пентаэритритола и жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Фармацевтическая композиция также может включать одно или несколько фармацевтически при- 23024893 емлемых вспомогательных средств, смачивающих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей для воздействия на осмотическое давление, буферы, подсластители, ароматизирующие средства, красители или любую комбинацию вышеупомянутых. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена так, чтобы обеспечить быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования процедур, известных в уровне техники. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены традиционными методиками, известными в уровне техники. Например, активное соединение может быть смешано с носителем или разбавлено носителем, или заключено в носитель, который может иметь форму ампулы, капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выполняет функцию носителя, наполнителя или среды для активного соединения. Активное соединение может быть абсорбировано в гранулированном твердом контейнере, например, в саше. Фармацевтические композиции могут быть в традиционных формах, например, капсулы, таблетки,каплеты, перорально распадающиеся таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии или продукты для местного применения. Путем введения может быть любой путь, который эффективно транспортирует активное соединение в соответствии с настоящим изобретением в соответствующий или желаемый участок действия. Приемлемые пути введения включают без ограничения пероральный, назальный, легочный, буккальный,субдермальный, внутридермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, депо, подкожный,внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, внутриназальный, глазной (такой как с помощью офтальмического раствора) или местный (такой как мазь для местного применения). Твердые пероральные составы включают без ограничения таблетки, каплеты, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), перорально распадающиеся таблетки, драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пилюли), пастилки и леденцы. Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводный носитель или связующее, или подобное, являются особенно приемлемыми для перорального применения. Жидкие составы включают без ограничения сиропы, эмульсии, мягкий желатин и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения особенно приемлемыми являются инъекционные составы растворов или суспензий. Жидкие составы включают без ограничения сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, мягкий желатин и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения особенно приемлемыми являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенные в полигидроксилированном касторовом масле. Фармацевтический препарат предпочтительно имеет стандартную лекарственную форму. В такой форме препарат разделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартной лекарственной формой может быть упакованный препарат, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, например, таблетки в блистерах, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартной лекарственной формой может быть капсула, таблетка, каплет,саше или леденец сам по себе или это может быть соответствующее число любых из них в упакованной форме. Для введения субъектам-пациентам общая суточная доза соединений в соответствии с настоящим изобретением зависит, конечно, от способа введения. Например, для перорального введения может требоваться более высокая общая суточная доза, чем для внутривенного (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в препарате стандартной дозы может варьировать или составлять от 0,1 мг до 10000 мг согласно эффективности активного компонента или способа введения. Приемлемые дозы соединений для применения в лечении заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе, могут быть определены специалистами соответствующей области. Терапевтические дозы, как правило, устанавливают посредством исследования с целью определения оптимальной дозы для субъекта на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными для получения желаемого терапевтического эффекта без возникновения нежелательных побочных эффектов у пациента. Например, суточная дозировка модулятора CaSR может варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 30,0 мг/кг. Способ введения, лекарственные формы, приемлемые фармацевтические наполнители, разбавители или носители также могут быть применены и подобраны специалистами в данной области. Все изменения и модификации предусмотрены объемом настоящего изобретения. Способы лечения. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтическим композициям, которые применимы в лечении, контроле или уменьшении тяжести заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, модулированных чувствительным к кальцию рецептором (CaSR). Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, модулированных CaSR, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. В другом аспекте настоящего изобретения представленные способы также применимы для диагностики состояний, которые можно лечить путем модулирования CaSR, для определения того, будет ли пациент отвечать на терапевтические средства. В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения заболеваний, расстройств или состояний путем модулирования CaSR. В этом способе субъекту, нуждающемуся в таком лечении,вводится терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), описанного в настоящем документе. Соединение и фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением применимы для субъекта, нуждающегося в лечении, с заболеванием, нарушением, синдромом или состоянием,характеризуемым одним или несколькими из следующего: (а) патологический гомеостаза ионов кальция,(b) патологический уровень мессенджера, чьи продуцирование или секреция нарушены активностью чувствительного к кальцию рецептора (CaSR), или (с) патологический уровень активности мессенджера,чья функция нарушена активностью чувствительного к кальцию рецептора. В одном аспекте пациент страдает заболеванием, нарушением, синдромом или состоянием, характеризующимся патологическим уровнем одного или нескольких регулируемых чувствительным к кальцию рецептором компонентов, и соединение является активным по отношению к CaSR клетки, в том числе паратиреоидной клетки, костных клеток (преостеокласта, остеокласта, преостеобласта, остеобласта), юкстагломерулярной клетки почки, мезангиальной клетки почки, гломерулярной клетки почки, проксимальной тубулярной клетки почки, дистальной тубулярной клетки почки, клетки толстого восходящего канальца Хенле и/или собирающего протока, парафолликулярной клетки в щитовидной железе (С-клетки), клетки кишечника,тромбоцита, гладкомышечной клетки сосудов, клетки желудочно-кишечного тракта, гипофизарной клетки или гипоталамической клетки. Мессенджером чувствительного к кальцию рецептора является кальций. Соединение формулы (I), являясь модулятором CaSR, потенциально применимо в лечении, контроле или уменьшении тяжести, заболеваемости/смертности или осложнений заболеваний, расстройств,синдромов или состояний, включая без ограничения первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз, третичный гиперпаратиреоз, хроническую почечную недостаточность (с диализом или без такового), хроническое заболевание почек (с диализом или без такового), аденому околощитовидной железы,гиперплазию околощитовидной железы, карциному околощитовидной железы, кальциноз сосудов и клапана, патологический гомеостаз кальция, такой как гиперкальцемия, патологический гомеостаз фосфора,такой как гипофосфатемия, связанные с костью заболевания или осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза, хроническое заболевание почки или карциному околощитовидной железы, потерю костной массы после трансплантации почек, фиброзную генерализованную остеодистрофию, адинамическую болезнь кости, почечные остеодистрофии, сердечно-сосудистые осложнения, возникающие из-за гиперпаратиреоза или хронического заболевания почки, некоторые злокачественные заболевания, при которых уровни ионов (Са 2+)е являются патологически высокими, сердечные, почечные или кишечные дисфункции, связанные с подоцитами заболевания, патологическую перистальтику кишечника, диарею, усиление секреции гастрина или желудочного сока с непосредственным или опосредованным эффектом при атрофическом гастрите или с улучшением всасывания фармакологических соединений, лекарственных средств или добавок из желудочно-кишечного тракта путем повышения кислотности желудка. Первичный гиперпаратиреоз представляет собой нарушение одной или нескольких околощитовидных желез, обусловленное гиперфункцией самих околощитовидных желез (приобретенной спорадически или наследственно), что приводит к сверхсекреции РТН, которая может быть обусловлена одним или двумя из аденомы, гиперплазии, заболевания нескольких желез или реже карциномы околощитовидных желез. В результате уровень кальция в крови повышается до уровня, который выше нормального (что называется гиперкальцемией). Такой повышенный уровень кальция может вызывать множественные кратковременные и долговременные осложнения. Вторичный гиперпаратиреоз происходит, если снижение циркулирующих уровней Са 2+ стимулирует секрецию РТН. Причиной вторичного гиперпаратиреоза является хроническая почечная недостаточность (также называемая хроническим заболеванием почек или CKD), такая как при почечном поликистозном заболевании или хроническом пиелонефрите, или хроническая почечная недостаточность, такая как у пациентов на гемодиализе (также называемая заболеванием почек последней стадии или ESRD). Избыток РТН может быть образован в ответ на гипокальцемию в результате низкого потребления кальция, GI расстройства, почечную недостаточность, дефицит витамина D, дефицит магния и почечную гиперкальциурию. Третичный гиперпаратиреоз может происходить после длительного периода вторичного гиперпаратиреоза и гиперкальцемии. В одном аспекте соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в лечении, контроле или уменьшении кальцификации сосудов и клапана у субъекта. В од- 25024893 ном аспекте введение соединения в соответствии с настоящим изобретением замедляет или обращает образование, рост или отложение кристаллов гидроксиапатита во внеклеточном матриксе. В другом аспекте настоящего изобретения введение соединения в соответствии с настоящим изобретением предотвращает образование, рост или отложение кристаллов гидроксиапатита во внеклеточном матриксе. В одном аспекте соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть применены для предотвращения или лечения атеросклеротической кальцификации, медиакальциноза и других состояний, характеризующихся кальцификацией сосудов. В одном аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с хронической почечной недостаточностью, или заболеванием почек последней стадии,или избытком кальция, или самого РТН. В другом аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с пре- или постдиализом или уремией. В следующем аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с сахарным диабетом I или II. В еще одном аспекте кальцификация сосудов может быть ассоциирована с сердечно-сосудистым нарушением. Патологический гомеостаз кальция, такой как связанные с гиперпаратиреозом заболевания, может быть охарактеризован, как описано в стандартных медицинских учебниках, например, без ограничения вHarrison's Principles of Internal Medicine. Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться, в частности, в снижении в сыворотке крови уровней паратиреоидного гормона, известного как РТН; таким образом, эти продукты могут быть применимы для лечения заболеваний, таких как гиперпаратиреоз. Патологический гомеостаз фосфора, такой как гипофосфатемия, может быть охарактеризован, как описано в стандартных медицинских учебниках, например, без ограничения в Harrison's Principles of Internal Medicine. Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться, в частности, в снижении в сыворотке крови уровней паратиреоидного гормона, известного как РТН; таким образом, эти продукты, могут быть применимы для лечения заболеваний, таких как гипофосфатемия. В одном аспекте связанные с подоцитами заболевания или расстройства, которые лечат способами в соответствии с настоящим изобретением, обусловлены нарушениями одной или нескольких функций подоцитов. Эти функции подоцитов включают: (i) размерный барьер для белка; (и) зарядный барьер для белка; (ш) поддержание формы капиллярной петли; (iv) уравновешивание внутриклубочкового давления;(v) синтез и поддержание клубочковой базальной мембраны (GMB); (vi) продуцирование и секрецию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), необходимого для целостности гломерулярной эндотелиальной клетки (GEN). Такие расстройства или заболевания включают без ограничения потерю подоцитов(подоцитопению), мутацию подоцита, увеличение ширины педикул или укорочение щелевой диафрагмы. В одном аспекте связанное с подоцитами заболевание или нарушение может заключаться в сокращении или уменьшении плотности подоцитов. В одном аспекте уменьшение плотности подоцитов может происходить из-за сокращения числа подоцитов, например, из-за апоптоза, разрыва, отсутствия пролиферации, повреждения ДНК или гипертрофии. В одном аспекте связанное с подоцитами заболевание или нарушение может быть обусловлено повреждением подоцита. В одном аспекте повреждение подоцита может происходить из-за механического стресса, такого как высокое давление крови, гипертензия или ишемия, недостатка подачи кислорода,токсичного вещества, эндокринного нарушения, инфекции, контрастного средства, механической травмы, питотоксического средства (цисплатина, адриамицина, пуромицина), ингибиторов кальциневрина,воспаления (например, вследствие инфекции, травмы, аноксии, обструкции или ишемии), радиации, инфекции (например, бактериальной, грибковой или вирусной), дисфункции иммунной системы (например,аутоиммунного заболевания, системного заболевания или IgA-нефропатии), генетического нарушения,медицинского препарата (например, противобактериального средства, противовирусного средства, противогрибкового средства, иммунодепрессивного средства, противовоспалительного средства, анальгетика или противоракового средства), недостаточности органа, трансплантации органа или уропатии. В одном аспекте ишемией может быть серповидноклеточная анемия, тромбоз, трансплантация, обструкция,шок или потеря крови. В одном аспекте генетические нарушения могут включать врожденный нефротический синдром финского типа, фетальную мембранную нефропатию или мутации в специфичных для подоцитов белках. В одном аспекте соединения в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения расстройств патологической перистальтики кишечника, таких как диарея. Способы в соответствии с настоящим изобретением предусматривают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений формулы I. В следующем аспекте диарея может быть экссудативной диареей, т.е. возникающей из-за непосредственного повреждения слизистой тонкого или толстого кишечника. Этот тип диареи может быть вызван инфекцией или воспалительными расстройствами кишечника. В одном аспекте экссудативная диарея может быть ассоциирована с желудочно-кишечной или абдоминальной хирургией, химиотерапией, обработкой радиационным облучением, воспалением или токсичным, травматическим повреждением. В другом аспекте диарея может быть секреторной, т.е. наблюдается усиление активной секреции или ингибирование всасывания. Практически не наблюдается никакого структурного повреждения. Наиболее распространенной причиной этого типа диареи является холера. В другом аспек- 26024893 те диарея может объясняться ускорением кишечного транзита (диарея быстрого транзита). Такое состояние может возникать из-за того, что быстрое пропускание нарушает способность кишечника всасывать воду. Соединение и композиция в соответствии с настоящим изобретением может использоваться, в частности, для участия в усилении секреции гастрина или желудочного сока с непосредственным или опосредованным эффектом по отношению к определенным медицинским состояниям, таким как без ограничения атрофический гастрит, или с улучшением всасывания фармакологических соединения, лекарственных средств или добавок из желудочно-кишечного тракта путем повышения кислотности желудка. Все патенты, патентные заявки и непатентные публикации в настоящем описании включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. Общие способы получения. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены методиками, известными в уровне техники. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены согласно одной или нескольким последовательностям реакций, изображенным на схеме 1 - схеме 8. Кроме того, на следующих схемах, где упоминаются конкретные основания, кислоты, реагенты, растворители,связывающие средства и т.д., следует понимать, что другие основания, кислоты, реагенты, растворители,связывающие средства и т.д., известные в уровне техники, также могут быть применимы и, следовательно, включены в объем настоящего изобретения. Вариации в условиях реакции, например, в температуре и/или длительности реакции, которые могут быть применимы, как известно в уровне техники, также попадают в объем настоящего изобретения. Все изомеры соединений, раскрытых на этих схемах, если не указано иное, также попадают в объем настоящего изобретения. Схема 1 Соединение формулы (4), где Rb, R2, R5, R9 и q определены в настоящем документе выше, могут быть получены согласно процедуре, изображенной на схеме 1. Осуществляется реагирование коммерчески доступного 2-аминофенола с этил-2,3-дибромпропионатом (Journal of Heterocyclic Chemistry (2001), 38, 221-226) в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин, с получением соответствующих дигидро[1,4]бензоксазинов (2 а) и (2b). В качестве альтернативы, осуществляется реагирование коммерчески доступного 2-аминофенола с диэтил-2-бром-2-метилмалонатом в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин, с получением соединения формулы (3). Далее осуществляется реагирование соединения формулы (3) с амином формулы (а) в присутствии триметилалюминия с получением соединения формулы (4). Соединение формулы (Ia), где кольцо A, L, X, Rb, R1, R2, R5, R9, R10, p и q определены в настоящем документе выше, может быть получено согласно процедуре, изображенной на схеме 2. Осуществляется реагирование соединения формулы (2 а) с амином формулы (а) в присутствии триметилалюминия с получением соединения формулы (5). Это соединение формулы (5) подвергается реакции присоединения углерод-азот (C-N) с соединением формулы (b) следующими способами, известными в уровне техники,например, реакцией присоединения Бухвальда (если L представляет собой связь) с использованием приемлемых реагентов, известных в уровне техники, или реакцией присоединения (если L не является связью), проводимой с использованием приемлемого основания, например, TEA, DIPEA или K2CO3 и т.п., и в приемлемом растворителе, например DCM, THF и т.п., с получением соединения формулы (6). Это соединение формулы (6) подвергается восстановлению с использованием приемлемых восстановителей,например, комплекса боран-диметилсульфид (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 46, 3142-3158), с получением соединения формулы (Ia). Это соединение формулы (Ia) подвергается Boc-защите на азоте,затем окислению приемлемым окислителем, например, KMnO4, в приемлемом растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон и т.п., с получением соединения формулы (7b). Это окисленное соединение формулы (7b) подвергается снятию защиты с получением соединения формулы (Ib), в случае сложного эфира,которое может быть гидролизовано с получением соответствующего производного кислоты. В качестве альтернативы, соединение формулы (Ia) получается из соединения формулы (4) или соединения формулы (5) выполнением реакции восстановления с использованием приемлемых восстановителей, таких какNaBH4, комплекс боран-диметилсульфид, LiAlH4 и т.п., и в приемлемом растворителе(ях). Это соединение формулы (7) подвергается реакции присоединения углерод-азот (С-N) с соединением формулы (b) следующими способами, известными в уровне техники, например, реакцией присоединения Бухвальда(если L представляет собой связь) с использованием приемлемых реагентов, известных в уровне техники,или реакцией присоединения (если L не является связью), проводимой с использованием приемлемого основания, например, TEA, DIPEA или K2CO3 и т.п., и в приемлемом растворителе, например DCM, THF и т.п., с получением соединения формулы (Ia). Кроме того, если соединения формулы (Ia) и (Ib) являются сложными эфирами, они могут быть гидролизованы с получением соответствующей кислоты формулы (Ic) с использованием приемлемого основания, такого как NaOH, LiOH и т.п., а затем превращены в амид формулы (Id) путем осуществления реагирования с аминами с использованием приемлемых амидных связывающих средств, таких как DIPC,DCC, CDI, EDC и т.п. Схема 3 Осуществляется реагирование соединения формулы (3) с соединением формулы (b) в присутствии приемлемого растворителя, например, DCM, с получением соединения формулы (8), которое затем подвергается реакции восстановления с использованием приемлемых восстановителей, таких как NaBH4,комплекс боран-диметилсульфид, LiAlH4 и т.п. (Journal of Medicinal Chemistry (1998), 46, 3142-3158), с получением соединения формулы (Ie), где кольцо А, X, R1, R2, R5, R9, R10, p и q определены в настоящем документе выше. В качестве альтернативы, соединение формулы (3) подвергается восстановлению с использованием приемлемого восстановителя с получением соединения формулы (9), которое затем подвергается реакции присоединения С-N с использованием приемлемого основания, такого как триэтиламин, в приемлемом растворителе, таком как DCM, с получением соединения формулы (Ie). Схема 4 Осуществляется реагирование соединения формулы (2b) с амином формулы (а) в присутствии триметилалюминия в приемлемом растворителе, таком как толуол, THF и т.п., с получением соединения формулы (10). Соединение формулы (15) подвергается восстановлению с использованием борандиметилсульфида (Journal of Medicinal Chemistry, (1998), 46, 3142-3158) с получением соединения формулы (11). Это соединение формулы (11) подвергается реакции присоединения углерод-азот (C-N) с со- 29