Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение

НОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА CCR2 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В изобретении описаны новые антагонисты CCR2 (хемокинового рецептора СС 2) формулы(I) и их применение для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний и заболеваний, предпочтительно заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СЕНТРЕКШН ТЕРАПЬЮТИКС КОРПОРЕЙШН (US) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым антагонистам CCR2 (хемокинового рецептора СС 2) и их применению для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний и заболеваний, причиной которых является активация CCR2, в особенности заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), неврологических заболеваний, предпочтительно заболеваний, сопровождающихся болью, заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно сахарного диабета, включая диабетическую нефропатию, и сердечнососудистых заболеваний, предпочтительно атеросклеротического заболевания. Уровень техники Хемокины образуют семейство малых провоспалительных цитокинов, обладающих высокой хемотаксической активностью. Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, которые высвобождаются самыми различными клетками и притягивают различные клетки, такие как моноциты, макрофаги, Тклетки, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы, к центрам воспаления. Показано, что хемокиновые рецепторы, такие как CCR2 или CCR5, являются важными медиаторами воспалительных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. В соответствии с этим, средства, которые модулируют хемокиновые рецепторы, такие как рецепторы CCR2 и CCR5, могут быть применимы при таких нарушениях и заболеваниях. В частности, общепринято, что многочисленные патологические состояния и заболевания включают воспалительные процессы. Такие воспаления критическим образом инициируются и/или стимулируются активностью макрофагов, которые путем дифференциации образуются из моноцитов. Также установлено, что моноциты характеризуются, например, сильной экспрессией располагающихся в мембранахCCR2, тогда как в макрофагах экспрессия CCR2 происходит в меньшей степени. CCR2 является критически важным регулятором направленной миграции моноцитов, которую можно описать, как перемещение моноцитов к участку воспаления по градиенту хемоаттрактантных белков моноцитов (МСР-1, МСР 2, МСР-3, МСР-4). Поэтому для уменьшения воспаления, индуцированного макрофагами, желательно блокировать моноциты CCR2 антагонистами, так чтобы моноциты в меньшей степени перемещались к участку воспаления, где они превращаются в макрофаги. Из указанного выше следует, что необходимы эффективные антагонисты CCR2, которые были бы фармакологически приемлемыми. Описание изобретения Согласно изобретению было установлено, что такими эффективными ингибиторами CCR2 могут быть соединения, описывающиеся общей формулой (I)R5 обозначает группу, обладающую структурой -L1-R18,где L1 выбран из группы, включающей -NH-, -N(CH3)- и связь,и где R18 выбран из числа -С 6-гетероциклилов, содержащих 1 гетероатом,выбранный из группы, включающей N и О,и где R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы,включающей -F, -OCF3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-СН 3 и -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3, илиR4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей -Н и -N(R19,R19'), где R19 и R19' вместе образуют -С 4-С 5-алкиленовую группу, так что образуется кольцо, где такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из -О-СН 3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3,-N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3, -(С 6-арил)-СООН,R7 выбран из группы, включающей фенил и фурил,в которых кольцо R7 необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -метил, -F, -Cl и -С(СН 3)2-CN; а также в виде их солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R7 являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R4 обозначает -Н и R5 обозначает группу, обладающую структурой -L1-R18, где-тетрагидропиранил, -пиперидинил, где R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -F, -OCF3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-СН 3 и -N(СН 3)S(О)2-СН 2-СН 3, более предпочтительно, если R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -F, -N(CH3)-S(O)2-CH3. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1 являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, где R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -F. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R7 являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R4 обозначает -Н и R5 обозначает группу, обладающую структурой -L1-R18, где-тетрагидропиранил, -пиперидинил, где R18 необязательно замещен с помощью -F. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1 являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R4 обозначает -Н и R5 обозначает группу, обладающую структурой -L1-R18,где L1 выбран из группы, включающей -NH-, -N(CH3)-, и где R18 выбран из группы, включающей-тетрагидропиранил, -пиперидинил, где R18 необязательно замещен одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -F, -OCF3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3 и -N(CH3)S(O)2-СН 2-СН 3. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R2 обозначает -Н. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R3 выбран из группы, включающей -Н и -метил, более предпочтительно, если R3 обозначает -Н. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R3 обозначает -ОСН 3. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R3 обозначает -CF3. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R4 обозначает -Н и R5 выбран из группы, включающей Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено вышеR19' вместе образуют -C5-алкиленовую группу, так что образуется кольцо, где такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -О-СН 3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -(С 6-арил)-СООН, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3, более предпочтительно, если такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы,включающей -О-СН 3, -NH-S(O)2-CH3, -(С 6-арил)-СООН и -N(CH3)-S(O)2-CH3, более предпочтительно,если такое кольцо необязательно замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей -(С 6-арил)-СООН и -N(CH3)-S(O)2-CH3, наиболее предпочтительно, если такое кольцо необязательно замещено с помощью -N(CH3)-S(O)2-CH3. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R4 обозначает -Н. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых R5 обозначает -Н. Предпочтительными соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, в которых R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19', L1, являются такими, как определено выше или ниже в настоящем изобретении, в которых L1 обозначает связь. Следует понимать, что все указанные выше варианты соединений формулы (I) необязательно находятся в виде своих отдельных оптических изомеров, смесей своих отдельных оптических изомеров или рацематов, а также в виде своих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, а также в виде своих сольватов и/или гидратов. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять в качестве лекарственного средства. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из числа воспалительных заболеваний дыхательных путей. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, астму и муковисцидоз. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения неврологических заболеваний, предпочтительно для лечения заболеваний, сопровождающихся болью, предпочтительно для лечения воспалительного или невропатического заболевания, сопровождающегося болью, предпочтительно для лечения хронической боли. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно для лечения сахарного диабета. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения,как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно для лечения периферического атеросклеротического заболевания. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения диабетической нефропатии. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из числа воспалительных заболеваний дыхательных путей. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, астму и муковисцидоз. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения неврологических заболеваний, предпочтительно для лечения заболеваний, сопровождающихся болью, предпочтительно для лечения воспалительного или невропатического заболевания, сопровождающегося болью, предпочтительно для лечения хронической боли. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изо-3 024397 бретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно для лечения сахарного диабета. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно для лечения периферического атеросклеротического заболевания. В объем настоящего изобретения входят соединения, определенные выше и ниже в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабетической нефропатии. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных заболеваний. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из числа воспалительных заболеваний дыхательных путей. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, астму и муковисцидоз. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении,можно применять для лечения неврологических заболеваний, предпочтительно для лечения заболеваний,сопровождающихся болью, предпочтительно для лечения воспалительного или невропатического заболевания, сопровождающегося болью, предпочтительно для лечения хронической боли. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, предпочтительно для лечения сахарного диабета. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно для лечения периферического атеросклеротического заболевания. Согласно изобретению было установлено, что такие соединения, как определенные выше и ниже в настоящем изобретении, можно применять для лечения диабетической нефропатии. Определения Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения,которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с раскрытием и контекстом. Однако, если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения. В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, С 1-С 6-алкил обозначает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или большее количество подгрупп, последняя названная подгруппа является местом присоединения радикала, например, заместитель "арил-С 1 С 3-алкил-" означает арильную группу, которая присоединена к С 1-С 3-алкильной группе, последняя присоединена к ядру или к группе, к которой присоединен заместитель. В случае, если соединение,предлагаемое в настоящем изобретении описано с помощью химического названия и в виде формулы, то случае любых различий определяющей является формула. Знак звездочки используется в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено. Например, термин "3-карбоксипропильная группа" означает следующий заместитель: где карбоксигруппа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы. Термины "1 метилпропильная группа", "2,2-диметилпропильная группа" или "циклопропилметильная группа" означают следующие группы: Знак звездочки используется в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено. Многие их приведенных ниже терминов можно использовать в определении формулы или группы многократно и в каждом случае они обладают одним из значений, приведенных выше, независимо друг от друга. Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга. Если, например, может быть несколько С 1-С 6-алкильных групп в качестве заместителей одной группы, то в случае трех C1-С 6-алкильных заместителей один может означать метил, один - н-пропил и один - трет-бутил. В объеме настоящей заявки в определениях возможных заместителей они также могут быть приве-4 024397 дены в виде структурной формулы. Звездочкав структурной формуле заместителя означает положение присоединения к остальной части молекулы. Кроме того, атом заместителя, расположенный после положения присоединения, означает атом в положении 1. Так, например, группы N-пиперидинил (пиперидин-А), 4-пиперидинил (пиперидин-В), 2 толил (толил-С), 3-толил (толил-D) и 4-толил (толил-Е) имеют вид: Если в структурной формуле заместителя звездочкаотсутствует, то каждый атом водорода может быть удален из заместителя и образовавшаяся таким образом свободная валентность может использоваться для присоединения к остальной части молекулы. Так, например, (толил-F) может означать 2 толил, 3-толил, 4-толил и бензил Термин "замещенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что любой один или большее количество атомов водорода у указанного атома заменены на указанную выбранную группу при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Термин "необязательно замещенный" в объеме настоящего изобретения означает указанную выше группу, необязательно замещенную низшей молекулярной группой. Примерами низших молекулярных групп, считающихся химически значимыми, являются группы, содержащие 1-200 атомов. Предпочтительно, чтобы такие группы не оказывали неблагоприятного влияния на фармакологическую эффективность соединений. Например, группы могут включать линейные или разветвленные углеродные цепи, в которые необязательно включены гетероатомы,необязательно замещенные кольцами, гетероатомами или другими обычными функциональными группами; ароматические или неароматические кольцевые системы, состоящие из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые, в свою очередь, могут быть замещены функциональными группами; целый ряд ароматических или неароматических кольцевых систем, состоящих из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые могут быть связаны одной или большим количеством углеродных цепей, в которые необязательно включены гетероатомы, необязательно замещенные кольцами, гетероатомами или другими обычными функциональными группами. Термин "разветвленная или неразветвленная насыщенная или ненасыщенная C1-С 6-углеродная цепь" означает цепь из атомов углерода, которая состоит из 1-6 атомов углерода, образующих цепь, и которая необязательно может дополнительно содержать разветвления или один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S. Указанная углеродная цепь может быть насыщенной или ненасыщенной, если содержит двойные или тройные связи. Если углеродная цепь должна быть замещена группой, которая вместе с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоциклическое кольцо, содержащее 3, 5 или 6 атомов углерода,то она включает, в частности, следующие примеры колец: Термин "С 1-Cn-алкил", где n является целым числом, равным от 2 до n, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до n атомов С. Например, термин C1-C5-алкил включает радикалы Н 3 С-, Н 3 С-СН 2-, Н 3 С-СН 2-СН 2-, Н 3 С-СН(СН 3)-, Н 3 С-СН 2-СН 2-СН 2-, Н 3 С-СН 2 СН(СН 3)-, Н 3 С-СН(СН 3)-СН 2-, Н 3 С-С(СН 3)2-, Н 3 С-СН 2-СН 2-СН 2-СН 2-, Н 3 С-СН 2-СН 2-СН(СН 3)-, Н 3 С-СН 2 СН(СН 3)-СН 2-, Н 3 С-СН(СН 3)-СН 2-СН 2-, Н 3 С-СН 2-С(СН 3)2-, Н 3 С-С(СН 3)2-СН 2-, Н 3 С-СН(СН 3)-СН(СН 3)- и Н 3 С-СН 2-СН(СН 2 СН 3)-. Термин "C1-С 6-алкил" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и термин "С 1-С 4-алкил" соответственно означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Термин "С 1-С 3-алкил" означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, и термин "С 2-С 4-алкил" означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил или гексил. Для указанных выше групп также необязательно могут использоваться аббревиатуры Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu и т.п. Если не указано иное, то определения пропила, бутила, пентила и гексила включают все изомерные формы указанных групп. Так, например,пропил включает н-пропил и изопропил, бутил включает изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.п. Термин "С 1-Cn-алкилен", где n является целым числом, равным от 2 до n, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический обладающий линейной или разветвленной цепью двухвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода. Например, термин С 1-С 4-алкилен включает -СН 2-, -СН 2-СН 2-, -СН(СН 3)-, -СН 2-СН 2-СН 2-, -С(СН 3)2-, -СН(СН 2 СН 3)-, -СН(СН 3)-СН 2-, -СН 2-СН(СН 3)-,-СН 2-СН 2-СН 2-СН 2-, -СН 2-СН 2-СН(СН 3)-, -СН(СН 3)-СН 2-СН 2-, -СН 2-СН(СН 3)-СН 2-, -СН 2-С(СН 3)2-, -С(СН 3)2 СН 2-, -СН(СН 3)-СН(СН 3)-, -СН 2-СН(СН 2 СН 3)-, -СН(СН 2 СН 3)-СН 2-, -СН(СН 2 СН 2 СН 3)-, -СН(СН(СН 32- и-С(СН 3)(СН 2 СН 3)Термин "C1-C8-алкилен" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода. Термин "С 2-С 8-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода. Термин "С 2-С 6-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Термин "С 1-С 4-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термин "С 1-С 2-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода. Термин "С 0-С 4-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 0 до 4 атомов углерода,таким образом, он также включает ординарную связь. Термин "С 1-С 3-алкилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры C1-C8-алкилена включают: метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен,1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3 диметилпропилен, гексилен, гептилен или октилен. Если не указано иное, определения пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена и октилена включают все изомерные формы указанных групп с таким же количеством атомов углерода. Так, например, пропил также включает 1-метилэтилен и бутилен включает 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен. Термин "С 2-Cn-алкенил" используют для обозначения группы, определенной в определении для "С 1Cn-алкила", содержащей по меньшей мере 2 атома углерода, если по меньшей мере 2 из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью. Термин "С 2-С 6-алкенил" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин "С 2-С 4-алкенил" означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода,при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь. Алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры С 2-С 6-алкенилов включают этинил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, определения пропенил,бутенил, пентенил и гексенил включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например, пропенил включает 1-пропенил и 2-пропенил, бутенил включает 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1 пропенил, 1-метил-2-пропенил и т.п. Термин "метенилен" означает группу, содержащую 1 атом углерода, при условии, что он присоединен ординарной связью, а также, с другой стороны, двойной связью. Звездочкив структурной формуле означают положения присоединения к остальной части молекулы, где в остальной части молекулы существует свободная валентность, так что в положении присоединения путем замены дополнительных атомов водорода может образоваться ординарная или двойная связь, если это возможно: Термин "С 2-Cn-алкенилен" используют для обозначения группы, определенной в определении для"С 1-Cn-алкилена", содержащей по меньшей мере 2 атома углерода, если по меньшей мере 2 из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью. Термин "С 2-С 8-алкенилен" (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, и термин "С 2-С 6 алкенилен" означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие or 2 до 6 атомов углерода. Термин "С 1-С 2-алкенилен" означает алкиленовые группы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь, а термин "C1-алкенилен" означает "метенилен". Примеры С 2-С 8-алкениленов включают: этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен,бутенилен, 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1 диметилпропенилен, 2,2-диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен, гексенилен, гептенилен или октенилен. Если не указано иное, определения пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен включают все возможные изомерные формы указанных групп, содержащих такое же количе-6 024397 ство атомов углерода. Так, например, пропенилен также включает 1-метилэтенилен и бутенилен включает 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен. Термин "кольцо" означает карбоциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и которые необязательно могут содержать один или большее количество гетероатомов,выбранные из группы, включающей N, О или S. Термин "гетероциклил" означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматические кольцевые системы, содержащие один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S(O)r, где r = 0, 1 или 2, содержащие от 3 до 14 кольцевых атомов, где ни один из гетероатомов не является частью ароматического кольца. Подразумевается, что термин "гетероцикл" включает все возможные изомерные формы. Таким образом, термин "гетероциклил" включает приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности: Термин "-С 3-С 8-гетероциклил" означает 3- 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы,включающей кислород, серу и азот, где атомы углерода заменены такими гетероатомами. Это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Термин "С 3-С 8-гетероциклил" означает 5-, 6-, 7- или 8-членные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Примеры С 5-гетероциклила включают Если не указано иное, гетероциклическое кольцо (или "гетероцикл") может содержать кетогруппу. Примеры включают Термин "арил" (включая являющиеся частями других групп) означает ароматические кольцевые системы. Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может являться ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается только ими, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил. Термин "С 5-С 10-арил" (включая являющиеся частями других групп) означает ароматические кольцевые системы, содержащие от 5 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются "С 6-С 10 арильные" группы, в которых ароматические кольца содержат от 6 до 10 атомов углерода. Примеры включают фенил или нафтил. Также предпочтительными являются "С 3-С 6-арильные" группы, в которых ароматические кольца содержат 6 атомов углерода. Если не указано иное, то ароматические кольцевые системы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод. Если используют типичные комбинированные группы, например -Х-С 1-С 4-алкил-, где X обозначает функциональную группу, такую как -СО-, -NH-, -С(ОН)- и т.п., то функциональная группа X может быть расположена на любом конце -С 1-С 4-алкильной цепи."Галоген" в объеме настоящего изобретения обозначает фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром рассматриваются, как предпочтительные галогены."Мостик" в объеме настоящего изобретения означает двухвалентную группу или связь. Указанные выше группы и остатки можно объединить с образованием более сложных структур, состоящих из углеродных цепей и колец и т.п. Соединения общей формулы (I) могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксигруппы, и/или основные группы, такие как, например, аминогруппы. Поэтому соединения общей формулы (I) могут существовать в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически применимыми неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами (такими как, например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота) или в виде солей с фармацевтически применимыми основаниями, таких как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидроксиды цинка или аммония, или органическими аминами, такими как, например, в частности, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин. Выражение "фармацевтически приемлемое" используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск. При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемые соли" означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоксигруппы и т.п. Например, такие соли включают соли, образованные с аммиаком, Lаргинином, бетаином, бенетамином, бензатином, гидроксидом кальция, холином, деканолом, диэтаноламином (2,2'-имино-бис-(этанол, диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, 2-аминоэтанолом, этилендиамином, N-этилглюкамином, гидрабамином, 1 Н-имидазолом, лизином, гидроксидом магния, 4-(2 гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, гидроксидом калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином, гидроксидом натрия, триэтаноламином (2,2',2"-нитрило-трис-(этанол, трометамином, гидроксидом цинка,уксусной кислотой, 2,2-дихлоруксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, L-аспарагиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, 2,5 дигидроксибензойной кислотой, 4-ацетамидобензойной кислотой, (+)-камфорной кислотой, (+)-камфор 10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, коричной кислотой, лимонной кислотой, цикламовой кислотой, декановой кислотой, додецилсульфоновой кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой,муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, галактаровой кислотой, гентизиновой кислотой, Dглюкогептоновой кислотой, D-глюконовой кислотой, D-глюкуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, 2-оксоглутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, глицином, гликолевой кислотой, гексановой кислотой, гиппуровой кислотой, бромисто-водородной кислотой, хлористоводородной кислотой, изомасляной кислотой, DL-молочной кислотой, лактобионовой кислотой, лауриновой кислотой, лизином, малеиновой кислотой, (-)-L-яблочной кислотой, малоновой кислотой, DLминдальной кислотой, метансульфоновой кислотой, галактровой кислотой, нафталин-1,5-дисульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой, никотиновой кислотой,- 10024397 азотной кислотой, октановой кислотой, олеиновой кислотой, оротовой кислотой, щавелевой кислотой,пальмитиновой кислотой, памоевой кислотой (эмбоновой кислотой), фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, (-)-L-пироглутаминовой кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, себациновой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, дубильной кислотой,(+)-L-винной кислотой, тиоциановой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и ундециленовой кислотой. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магния, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также публикацию Pharmaceuticalsalts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или в их смеси. Как указано выше в настоящем изобретении, соединения формулы (I) можно превратить в их соли,в особенности предназначенные для применения в фармацевтике - в их физиологически и фармакологически приемлемые соли. С одной стороны, эти соли могут находиться в форме физиологически и фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, если R обозначает водород, соединение формулы (I) с помощью дополнительной реакции с неорганическими основаниями также можно превратить в физиологически и фармакологически приемлемые соли, содержащие в качестве противоиона катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Соли присоединения с кислотами можно получить, например, с использованием хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты,молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты. Также можно использовать смеси указанных выше кислот. Соли щелочных или щелочно-земельных металлов и соединения формулы (I) предпочтительно получают с использованием гидроксидов и гидридов щелочных или щелочноземельных металлов, из которых предпочтительными являются гидроксиды и гидриды щелочных металлов, в особенности натрия и калия, и особенно предпочтительными являются гидроксиды натрия и калия. При желании соединения общей формулы (I) можно превратить в их соли, для использования в фармацевтике предпочтительно в их фармакологически приемлемые соли присоединения с органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, янтарную кислоту,бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту. Также можно использовать смеси указанных выше кислот. Если специально не указано иное, то в описании и прилагаемой формуле изобретения определенная химическая формула или название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, E/Z-изомеры и т. п.) и рацематы,а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров, или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли,включая его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения. Таким образом, настоящее изобретение относится к указанным соединениям, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами - таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами например, с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой или органическими кислотами такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут находиться в виде рацематов, но их также можно получить в виде чистых энантиомеров/диастереоизомеров. Настоящее изобретение относится к указанным соединениям, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами - таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами, например, с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой или органическими кислотами, такими как,например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота. Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями параметров, указанными выше в настоящем изобретении, причем, в частности, в предпочтительных вариантах осуществления значения R2, R3, R4, R5, R7, R18, R19, R19' и L1 в каждом случае выбраны независимо друг от друга. Применение для лечения Для указанных выше типичных соединений по методике, описанной ниже в настоящем изобретении, исследовано связывание с CCR2: Культура клеток: Клетки ТНР-1 (клетки острого моноцитарного лейкоза человека) выращивали в стандартизированных условиях при 37 С и 5% СО 2 в инкубаторе с увлажнением. Клетки ТНР-1 выращивали в среде RPMI 1640 (Gibco 21875), содержащей 1% MEM-NEAA (Gibso 11140), 2 мМ L-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 1,0 мМ пирувата натрия, 90%; 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS Gibco 10500-064). Мембраны готовили из клеток ТНР-1. Клетки ТНР-1 центрифугировали при 300g при 4 С в течение 10 мин. Таблетку клеток повторно суспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ, содержащем 10 мкМ Pefabloc и "полную" смесь ингибиторов протеазы, Boehringer Mannheim (1 таблетка/50 мл до концентрации, равной 80 клеток/мл. Приготовление мембран проводили путем разрушения оболочек клеток посредством разложения в азоте (при 50 бар, в течение 1 ч) в "NitrogenBombe" (Parr Instrument). Остатки клеток удаляли центрифугированием (800g при 4 С, 1 мин). Надосадочную жидкость центрифугировали при 80000g, 4C в течение 30 мин для осаждения клеточных мембран. Обычно из 110 Е 9 клеток получали 50 мг белка (анализ по методике Брэдфорда). Мембраны повторно суспендировали в 25 мМ HEPES, 25 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 10% глицерина и аликвоты хранили при -80 С в 25 мМ HEPES, 25 мМ MgCl2, 1 мМ СаС 12, 10% глицерина. Исследование связывания с рецепторами мембран:Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1, исходный раствор: 2200 Ки/ммоль, растворяли в 2000 мкл буфера для анализа, хранили при - 20 С. Концентрацию мембран ТНР-1 в буфере для анализа 25 мМHEPES, рН 7,2; 5 мМ MgCl2; 0,5 мМ CaCl2; 0,2% БСА (бычий сывороточный альбумин) устанавливали равной до 2,5 мкг/15 мкл. В этом буфере для анализа концентрацию гранул Amersham Biosciences PVTWGA (RPNQ0001) устанавливали равной 0,24 мг/30 мкл. Для приготовления суспензии мембраныгранулы, мембраны и гранулы при соотношении 1:2 инкубировали в течение 30 мин при КТ при вращении (60 об./мин). Исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО до концентрации, равной 10 мМ, и с помощью 100% ДМСО дополнительно разводили до 1 мМ. Все дополнительные разведения проводили в буфере для анализа, конечная концентрация ДМСО равна 1%. Соединения, суспензию мембраныгранулы и [1251]MCP-1 (примерно 25000 распадов/мин/10 мкл) инкубировали. Радиоактивность связанных веществ измеряли через 8 ч сцинтилляционным счетчиком. Сродство исследуемых соединений (константа диссоциации hKi) рассчитывали путем итеративной аппроксимации экспериментальных данных с помощью программы "easy sys", которая основана на законе действия масс(Schittkowski К. (1994), Numerische Mathematik, vol. 68. 129-142). По данным этого исследования соединения всех указанных выше примеров обладают активностью,составляющей 10 мкМ или менее.CCR2, можно предположить возможность их применения для лечения в различных случаях. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с МСР-1 заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, известного в данной области техники или описанного в настоящем изобретении, с использованием по меньшей мере одного антагониста CCR2, предлагаемого в настоящем изобретении. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с МСР-1 заболевания клетки, ткани, органа,животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: злокачественное заболевание, метаболическое заболевание, связанное с иммунной системой или воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, инфекционное заболевание или неврологическое заболевание. Такие патологические состояния выбраны из группы, включающей, но не ограничивается только ими, заболевания или патологические состояния, опосредуемые адгезией клеток и/или ангиогенезом. Такие заболевания или патологические состояния включают иммунное нарушение или заболевание, сердечно-сосудистое нарушение или заболевание, инфекционное, злокачественное и/или неврологического нарушение или заболевание, или другие известные или указанные связанные МСР-1 с патологическими состояниями. В частности, антагонисты CCR2 применимы для лечения заболеваний,которые включают воспаление, таких как ХОЗЛ, ангиогенеза, такого как заболевание глаз и новообразования, ремоделирования ткани, такого как рестеноз, и пролиферации некоторых типов клеток, в частности, эпителиальных и плоскоклеточных карцином. Конкретные показания включают применение для лечения атеросклероза, рестеноза, метастазирования рака, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии и дегенерации желтого пятна. Антагонисты также можно использовать для лечения различных фиброзных заболеваний, таких как идиопатический фиброз легких, диабетическая нефропатия, гепатит и цирроз. Таким образом, соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с CCR2 заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, известного в данной области техники или описанного в настоящем изобретении, с использованием по меньшей мере одного антагониста CCR2, предлагаемого в настоящем изобретении. Конкретные показания обсуждены ниже. Заболевания легких Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного злокачественного заболевания клетки, ткани, органа, жи- 14024397 вотного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: пневмония; абсцесс легкого; профессиональные заболевания легких, вызванные агентами в форме пыли иди дустов, газов или воздушных дисперсий; астма, облитерирующий фиброзный бронхиолит, нарушение дыхания, аллергические заболевания легких, включая гиперчувствительный пневмонит (экзогенноаллергический альвеолит), аллергический бронхолегочный аспергиллез и лекарственную аллергию; синдром расстройства дыхания у взрослых (СРДВ), синдром Гудпасчера, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), идиопатические интерстициальные заболевания легких, такие как идиопатический фиброз легких и саркоидоз, десквамативная интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, связанное с респираторным бронхиолитом, идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией, лимфоцитарный интерстициальный пневмонит, гранулематоз клеток Лангерганса, бурая идиопатическая индурация легких; острый бронхит, легочный альвеолярный бронхит, протеиноз, бронхоэктаз, нарушения плевры, ателектаз, муковисцидоз и опухоли легких и эмболия легких. Злокачественные заболевания Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного злокачественного заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: лейкоз, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), В-клеточный, Т-клеточный или FAB ОЛЛ,острый миелолейкоз (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). волосатоклеточный лейкоз, миелодиспластический синдром (МДС), лимфома, болезнь Ходжкина, злокачественная лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркита, множественная миелома, саркома Капоши,колоректальная карцинома, карцинома поджелудочной железы, почечноклеточная карцинома, рак молочной железы, носоглоточная карцинома, злокачественный гистиоцитоз, паранеопластический синдром/злокачественная гиперкальциемия, солидные опухоли, аденокарциномы, плоскоклеточные карциномы, саркомы, злокачественная меланома, в частности, метастатическая меланома, гемангиома, метастатическое заболевание, связанная с раком резорбция кости, связанная с раком боль в кости и т.п. Заболевания, связанные с иммунной системой Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного связанного с иммунной системой заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, системный ювенильный ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, язва желудка, серонегативная артропатия, остеоартрит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, идиопатический фиброз легких, системный васкулит/гранулематоз Вегенера, саркоидоз, орхит/обратимые процедуры вазэктомии, аллергические/атопические заболевания, астма, аллергический ринит, экзема, аллергический контактный дерматит, аллергический конъюнктивит, гиперчувствительный пневмонит, трансплантаты,отторжение трансплантата органа, реакция трансплантат против хозяина, синдром системной воспалительной реакции, грамположительный сепсис, грамотрицательный сепсис, культурально негативный сепсис, грибковый сепсис, нейтропеническая лихорадка, уросепсис, менингококкемия, травма/кровотечения, ожоги, воздействие ионизирующего излучения, острый панкреатит, синдром расстройства дыхания у взрослых, ревматоидный артрит, алкогольный гепатит, хронические воспалительные патологии, саркоидоз, болезнь Крона, серповидноклеточная анемия, диабет, нефроз, атопические заболевания, аллергические реакции, аллергический ринит, сенная лихорадка, круглогодичный ринит, конъюнктивит, эндометриоз, астма, уртикария, системная анафилаксия, дерматит, пернициозная анемия, гемолитические заболевания, тромбоцитопения, отторжение трансплантата любого органа или ткани, отторжение трансплантата почки, отторжение трансплантата сердца, отторжение трансплантата печени, отторжение трансплантата поджелудочной железы, отторжение трансплантата легкого, отторжение трансплантата костного мозга (ТКМ), отторжение аллотрансплантата кожи, отторжение трансплантата хряща,отторжение трансплантата кости, отторжение трансплантата тонкой кишки, отторжение имплантата фетальной вилочковой железы, отторжение трансплантата паращитовидной железы, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, отторжение аллотрансплантата, аллергические реакции на блокаторы рецепторов, болезнь Грейвса, болезнь Рейно, инсулинорезистентный диабет типа В, астма,злокачественная миастения, опосредуемая антителами цитотоксичность, аллергические реакции типа IU,системная красная волчанка, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражения кожи), полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражения кожи, антифосфолипидный синдром, пемфигус, склеродермия, смешанное заболевание соединительной ткани, идиопатическая болезнь Аддисона, сахарный диабет, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, витилиго, васкулит, постинфарктный посткардиотомный синдром, гиперчувствительность типа IV, контактный дерматит, гиперчувствительный пневмонит, отторжение аллотрансплантата, гранулемы вследствие наличия микроорганизмов внутри клеток, чувствительность к лекарственному средству, метаболическая/идиопатическая, болезнь Вильсо- 15024397 на, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, диабетическая ретинопатия, тиреоидит Хашимото,остеопороз, оценка гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, первичный биллиарный цирроз, тиреоидит, энцефаломиелит, кахексия, муковисцидоз, хроническое заболевание легких новорожденных,хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), наследственный гематофагоцитарный лимфоцитарный гистиоцитоз, патологические состояния кожи, псориаз, алопепция, нефротический синдром,нефрит, гломерулонефрит, острая почечная недостаточность, гемодиализ, уремия, токсичность, преэклампсия, терапия с помощью ОКТЗ, терапия с помощью анти-CD3, терапия цитокинами, химиотерапия,лучевая терапия (например, включая, но не ограничиваясь только ими, астению, анемию, кахексию и т. п.), хроническая интоксикация салицилатом и т.п. Сердечно-сосудистые заболевания Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания клетки, ткани, органа,животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: синдром сердечного обморока, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, удар,ишемический удар, кровотечение, артериосклероз, атеросклероз, рестеноз, диабетическое атеросклеротическое заболевание, гипертензия, артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензии, синкопе,шок, сифилис сердечно-сосудистой системы, сердечная недостаточность, легочное сердце, первичная легочная гипертензия, аритмии сердца, предсердная эктопическая систола, трепетание предсердий, фибрилляция предсердий (стабильная или пароксизмальная), постперфузионный синдром, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, хаотическая или мультифокальная предсердная тахикардия,тахикардия с регулярным узким QRS, особые аритмии, фибрилляция желудочков, аритмии пучка Гиса,атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса, ишемические нарушения миокарда, заболевание коронарной артерии, стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, дилатационная застойная кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, заболевания клапанов сердца, эндокардит, перикардиальное заболевание, опухоли сердца, аневризмы аорты и периферические аневризмы, расслоение аорты, воспаление аорты, окклюзия брюшной аорты и ее ветвей, нарушения периферических сосудов, окклюзивные нарушения артерий, периферическое атеросклеротическое заболевание, облитерирующий тромбангиит,функциональные нарушения периферических артерий, феномен и болезнь Рейно, акроцианоз, эритромелалгия, заболевания вен, тромбоз вен, варикозное расширение вен, артериовенозный свищ, лимфатический отек, жировой отек, нестабильная стенокардия, реперфузионное поражение, постперфузионный синдром, ишемическое реперфузионное поражение и т. п. Такой способ необязательно может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один антагонист CCR2, в клетку, ткань, орган животного или пациента, нуждающегося в такой модуляции,лечении или терапии. Неврологические заболевания Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного неврологического заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: воспалительная боль, хроническая боль, невропатическая боль, такая как боль в спине, боль в бедре, боль в ноге, негерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия, боль, вызванная поражением нерва, невропатическая боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травма головы, поражения нервов, вызванные токсином и химиотерапией, фантомные боли в ампутированных конечностях, рассеянный склероз, травматический вывих зуба, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия, синдром таламической боли, боль после удара, поражение центральной нервной системы, послеоперационная боль, запястный синдром, тригеминальная невралгия, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль в культе, повторяющаяся боль при движении, невропатическая боль, связанная с гипералгезией и аллодинией, боль,обусловленная алкоголизмом и другая обусловленная действием лекарственных средств боль; нейродегенеративные заболевания, рассеянный склероз, мигрень, головная боль, слабоумие при СПИД, демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и острый поперечный миелит; экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, такие как поражения кортикоспинальной системы; нарушения базального ядра головного мозга или мозжечковые нарушения; гиперкинетические нарушения движения,такие как хорея Гентингтона и сенильная хорея; вызванные лекарственными средствами нарушения движения, такие как вызванные лекарственными средствами, которые блокируют допаминовые рецепторы ЦНС (центральная нервная система); гипокинетические нарушения движения, такие как болезнь Паркинсона; прогрессирующий супрануклеарный паралич; структурные поражения мозжечка; спиноцеребеллярные дегенерации, такие как спинальная атаксия, наследственная атаксия Фридрейха, дегенерации коры мозжечка, множественные системные дегенерации (Менцеля, Дежерина-Тома, Ши-Дрегера и Мачадо-Джозефа); системные нарушения (болезнь Рефсума, абеталипопротеинемия, атаксия, телеангиэктазия и митохондриальное сочетанное нарушение); демиелинизирующие центральные нарушения, такие как рассеянный склероз, острый поперечный миелит; и нарушения двигательных единиц, такие как неврогенные мышечные атрофии (дегенерация клеток переднего рога спинного мозга, такая как боковой амиотрофический склероз, атрофия остистых мышц новорожденных и юношеская атрофия остистых мышц); болезнь Альцгеймера; синдром Дауна в среднем возрасте; болезнь диффузных телец Леви; старческое слабоумие типа телец Леви; синдром Вернике-Корсакова; хронический алкоголизм; болезнь Крейтцфельда-Якоба; подострый склерозирующий лейкоэнцефалит, болезнь Галлервордена-Шпатца; и слабоумие боксеров и т.п. Фиброзные патологические состояния В дополнение к описанным выше патологическим состояниям и заболеваниям, предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения фиброзных патологических состояний разной этиологии, таких как фиброз печени (включая, но не ограничиваясь только ими, алкогольный цирроз, вирусный цирроз, аутоиммунный гепатит); фиброз легких (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, идиопатический фиброз легких); фиброз почек(включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, диабетический нефрит, гломерулярный нефрит, волчаночный нефрит); фиброз кожи (включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, гипертрофические и келоидные рубцы, ожоги); миелофиброз; нейрофиброматоз; фиброму; интестинальный фиброз; и фиброзные спайки, вызванные хирургическим вмешательством. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одной раны, травмы или поражения ткани или органа или связанного с ними или обусловленного ими хронического патологического состояния клетки, ткани, органа,животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: повреждение или травма организма, связанное с хирургическим вмешательством, включая торакальное, абдоминальное, краниальное или челюстно-лицевое хирургическое вмешательство; или при котором рана выбрана из группы, включающей асептические раны, раны от ушиба, резаные раны, рваные раны, непроникающие раны, открытые раны, проникающие раны, сквозные раны, колотые раны,септические раны, инфаркты и поверхностные раны; или при котором рана выбрана из группы, включающей ишемические язвы, пролежни, свищи, тяжелые укусы, термические ожоги и раны донорского участка; или при котором раной является афтозная рана, травматическая рана или рана, связанная с герпесом. Раны донорского участка представляют собой раны, которые образуются, например, в связи с удалением твердой ткани из одного участка организма с переносом на другой участок организма, например,в связи с трансплантацией. Раны, образующиеся при таких операциях, являются очень болезненными и поэтому особенно важно улучшенное залечивание. Фиброз раны также поддается лечению антагонистомCCR2, поскольку первыми клетками, проникающими в область раны, являются нейтрофилы, затем моноциты, которые активируются макрофагами. Предполагается, что макрофаги необходимы для эффективного залечивания ран, поскольку они также ответственны за фагоцитоз патогенных микроорганизмов и очистку от остатков раны. Кроме того, они высвобождают многочисленные факторы, участвующие в последующих стадиях процесса излечивания. Макрофагами притягиваются фибробласты, которые начинают продуцирование коллагена. Почти все процессы заживления ткани включают раннее образование соединительной ткани, стимулирование этого и последующих процессов улучшает заживление ткани,однако чрезмерное продуцирование соединительной ткани и коллагена может привести к образованию фиброзной ткани, характеризующейся, как неэластичная и гипоксическая. Антагонист CCR2, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать в способах модулирования, лечения или предупреждения таких последствий залечивания раны. Другие случаи применения антагонистов CCR2 для лечения Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в способе модулирования или для лечения по меньшей мере одного инфекционного заболевания клетки, ткани, органа, животного или пациента, включая, но не ограничиваясь только ими, по меньшей мере одно из следующих: острая или хроническая бактериальная инфекция, острые или хронические паразитарные или инфекционные процессы, включая бактериальную, вирусную и грибковую инфекции, инфекцию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), невропатию ВИЧ, менингит, гепатит (А, В или С и т.п.), септический артрит, перитонит, пневмония, эпиглоттит, е.coli 0157:h7, гемолитико-уремический синдром/тромболитическая тромбоцитопеническая пурпура, малярия, геморрагическая лихорадка денге, лейшманиоз, проказа, синдром токсического шока, стрептококковый миозит, газовая гангрена, инфицирование посредством Mycobacterium tuberculosis, инфицирование микобактериями Avium intracellulare, пневмоцистная пневмония, воспаление органов таза, эпидидимальный орхит, инфицирование легионеллами, лаймская болезнь, грипп а,инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, угрожающий жизни сопутствующий гематофагоцитарный синдром, угрожающий жизни энцефалит, асептический менингит и т.п. Любой способ, описанный выше, может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один антагонист CCR2, в клетку,ткань, орган животного или пациента, нуждающегося в такой модуляции, лечении или терапии. Наряду с использованием для лечения людей, эти соединения также применимы в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Комбинации Соединения формулы I можно использовать по отдельности или совместно с другими активными веществами формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении. При желании соединения формулы(I) также можно использовать в комбинации с другими фармакологически активными веществами. Для этой цели предпочтительно использовать активные вещества, выбранные, например, из группы, включающей агонисты 2-адренорецептора (кратковременного и длительного действия), антихолинергетикиEGFR, агонисты допамина, антагонисты PAF, производные липоксина А 4, модуляторы FPRL1, антагонисты рецептора LTB4 (BLT1, BLT2), антагонисты гистаминового рецептора H1, антагонисты гистаминового рецептора Н 4, двойные антагонисты гистаминового рецептора Н 1/Н 3 а, ингибиторы киназы PI3,ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, такие как, например, LYN, LCK, SYK (ингибиторы тирозинкиназы селезенки), ZAP-70, FYN, ВТК или ITK, ингибиторы киназ MAP, таких как, например, р 38,ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 или SAP, ингибиторы сигнального пути NF-каппа-В, такие как, например, ингибиторы киназы IKK2, ингибиторы iNOS (ингибиторы индуцируемой синтазы оксида азота),ингибиторы MRP4, антагонисты лейкотриена, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как, например,ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), ингибиторы cPLA2, ингибиторы лейкотриен-А 4-гидролазы или ингибиторы FLAP, нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), включая ингибиторы СОХ-2, антагонисты CRTH2, модуляторы рецептора DP1, антагонисты тромбоксанового рецептора, антагонисты CCR1, антагонисты CCR4, антагонисты CCR5, антагонисты CCR6, антагонисты CCR7, антагонисты CCR8, антагонисты CCR9, антагонисты CCR10, антагонисты CCR11, антагонисты CXCR1, антагонисты CXCR2, антагонисты CXCR3, антагонисты CXCR4, антагонисты CXCR5, антагонистыCXCR6, антагонисты CX3CR1, антагонисты нейрокинина (NK1, NK2), модуляторы сфингозин-1 фосфатного рецептора, ингибиторы сфингозин-1-фосфатлиазы, модуляторы аденозинового рецептора,такие как, например, агонисты А 2 а, модуляторы пуринергических рецепторов, такие как, например, ингибиторы Р 2 Х 7, активаторы гистондезацетилазы (HDAC), антагонисты брадикинина (ВК 1, ВК 2), ингибиторы ТАСЕ, модуляторы PPAR-гамма, ингибиторы киназы Rho, ингибиторы интерлейкин-1-бетаконвертирующего фермента (ICE), модуляторы Toll-подобного рецептора (TLR), ингибиторы HMG-CoA редуктазы, антагонисты VLA-4, ингибиторы ICAM-1, агонисты SHIP, антагонист рецептора GABAa, ингибиторы ENaC, модуляторы меланокортинового рецептора (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), антагонисты CGRP, антагонисты эндотелина, антагонисты TNF-альфа, антитела к TNF, антитела к GM-CSF,антитела к CD46, антитела к IL-1, антитела к IL-2, антитела к IL-4, антитела к IL-5, антитела к IL-13, антитела к IL-4/IL-13, антитела к TSLP, антитела к ОХ 40, мукорегуляторы, иммунотерапевтические средства, соединения, препятствующие отеку дыхательных путей, противокашлевые соединения, противовирусные лекарственные средства, антагонисты опиатного рецептора, антагонисты каннабиноидного рецептора, блокаторы натриевых каналов, блокаторы кальциевых каналов N-типа, серотонинергические и норадренергические модуляторы, ингибиторы протонного насоса, местные анестетики, агонисты и антагонисты VR1, агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора, антагонисты рецептора Р 2 Х 3, агонисты и антагонисты NGF, антагонист NMDA, модуляторы калиевых каналов, модуляторы GABA, серотонинергические и норадренергические модуляторы, средства для борьбы с мигренью. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в комбинации трех активных соединений, каждое из которых выбрано из числа указанных выше категорий соединений. Указанный список не считается ограничивающим. Использующиеся бета-миметики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, бамбутерол, бутолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, арформотерол, зинтерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол,римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензилсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8 гидрокси-1 Н-хинолин-2-он,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3 Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2 бутиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-нбутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-43-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-третбутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат этил)-1,1-диметилэтиламино]- 18024397 этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1 диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4 изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этилфенил)-1,1 диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-2-[2-гидрокси-2(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропилфенокси)масляная кислота,8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. Предпочтительные бета-миметики выбраны из группы, включающей бамбутерол, бутолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3 Н)бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2 метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2 метил-2-бутиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4 метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3(4-н-бутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси 2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 трет-бутиламино)этанол,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)этил-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4 гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-2-[2-(4-этилфенил)1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропилфенокси)масляная кислота, 8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси 4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. Особенно предпочтительные бета-миметики выбраны из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, 3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин 2-он,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил 2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2 метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиацетат этил)-1,1 диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]-этил-4 Н-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2 он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. Из этих бета-миметиков те, которые являются особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения, представляют собой необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов. В контексте настоящего изобретения соли присоединения с кислотами бета-миметиков предпочтительно выбраны из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Из указанных выше солей присоединения с кислотами соли хлористо-водородной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты являются особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения. Использующиеся антихолинергетики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, тропенол-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид, тропенол-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид, тропенол-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид, скопин-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид, тропенол-4,4'-дифторбензилатметобромид, скопин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол-3,3'-дифторбензилатметобромид, скопин-3,3'-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9 гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид,скопин-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид,циклопропилтропинбензилатметобромид, циклопропилтропин-2,2-дифенилпропионатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-метилфлуорен-9 карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид,метилциклопропилтропин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксиксантен-9-карбоксилат-метобромид, скопин-9-гидроксиксантен 9-карбоксилатметобромид,тропенол-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид,скопин-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-этилксантен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9 дифторметилксантен-9-карбоксилатметобромид,скопин-9-гидроксиметилксантен-9-карбоксилатметобромид, необязательно в виде их сольватов или гидратов. В указанных выше солях катионы тиотропия, окситропия, флутропия, ипратропия, гликопиррония и троспия являются фармакологически активными ингредиентами. В качестве анионов указанные выше соли могут предпочтительно содержать хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат, и хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или п-толуолсульфонат являются предпочтительными в качестве противоионов. Из всех солей хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонат являются особенно предпочтительными. Особенно важным является тиотропийбромид. В случае использования тиотропийбромида фармацевтические комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат его в форме кристаллического моногидрата тиотропийбромида, который известен из WO 02/30928. Если тиотропийбромид используют в фармацевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, в безводной форме, то предпочтительно использовать безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из WO 03/000265. Кортикостероиды, использующиеся в настоящем изобретении предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат,флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид,дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, RPR-106541, NS-126, (S)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2 фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и (S)-(2-оксотеграгидрофуран-3S-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен 17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей флунизолид,беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, дексаметазон, NS-126, (S)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и (S)-(2-оксотетрагидрофуран-38-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил 3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей будезонид,флутиказон, мометазон, циклезонид и (S)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Любое указание на стероиды включает указание на любые их соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примерами возможных солей и производных стероидов могут быть соли щелочных металлов, такие как например, соли натрия или калия, их сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. Ингибиторы PDE4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт),тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, Т-440, Т-2585, V-11294 А, С 1-1018, CDC-801, CDC-3052,D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид,(-)п-[(4 аR,10bS)-9-этокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан 1-карбоновая кислота], 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (R)(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,(S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(третбутил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Использующиеся ингибиторы PDE4 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), арофиллин, атизорам, AWD12-281 (GW-842470), Т-440, Т-2585, PD-168787, V-11294A, С 1-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z15370, N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, цис[4 циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота], 2-карбметокси-4 циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9 Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать указанные выше ингибиторы PDE4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидро- 21024397 нитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат,гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид,гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Антагонисты LTD4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523),MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2 хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 11(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Предпочтительно, если антагонист LTD4 выбран из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст,зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 и L-733321,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Особенно предпочтительно, если антагонист LTD4 выбран из группы, включающей монтелукаст,пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523), MN-001 и MEN-91507 (LM-1507), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов. Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать антагонисты LTD4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Соли или производные, которые антагонистыLTD4 могут образовать, представляют собой, например: соли щелочных металлов, такие как например,соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты,ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. Ингибиторы EGFR, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо 2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,Nдиэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин -4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, 4-[(3-хлор 4-фторфенил)амино]-6-[4-11)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-8)-6-метил-2-оксоморфолин-4 ил)этокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)-амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-Nметиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7R)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метилау(ино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N-циклопропил-]N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен 1-ил]амино-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3(морфолин-4-ил)-пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4 гидроксифенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,Nдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-этоксихинолин,4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)-фе- 22024397 нил)амино]-6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1 илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-N[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)-этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF и Mab ICR-62, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Предпочтительные ингибиторы EGFR выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо 2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил 2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопентилоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо 2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо 2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,Nдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-R)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-S)-тетрагидрофуран-3 илокси)-киназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2 бутен-1-иламино)-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)-(теграгидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 этоксихинолин, 4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино-6-(5-[(2-метансульфонилэтил)амино]метилфуран-2-ил)хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]аминохиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6 оксоморфолин-4-ил)-этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин 4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(мето- 24024397 ксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7 этоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4 ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(гетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)-хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-6-1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор 4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3 этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3 этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-Nметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1 метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4 метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4-[N-(2 метоксиацетил)-N-метиламино]циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(цис-2,6-диметилморфолин 4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2 метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(S,S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4 илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин 4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-Nметиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Nацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(транс-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)-этокси]-7[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4 илокси)-7-метоксихиназолин и цетуксимаб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Предпочтительные ингибиторы EGFR выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихина- 25024397 золин,4-[(R)-(l-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2 бутен-1-ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-этоксихннолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2 оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3 этинилфенил)амино]-6-[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]аминохиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-этокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(гетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(гетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс 4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(гранс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 илокси)-7-метоксикиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)-пиперидин 4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-цис-4-[(морфолин-4-ил)карбонипамино]-циклогексан-1-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1 метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1 этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)-циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)-циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[гранс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламиноциклогексан-1 илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Предпочтительные ингибиторы EGFR выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4- 26024397[(3-этинилфенил)амино]-6-[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]аминохиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-этинилфенил)амино]-6-1[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор 4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино-циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил 6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов,энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов. Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать ингибиторы EGFR, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид,гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат,гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат,гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Примеры агонистов допамина, которые можно использовать, предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей бромкриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид,перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Любое указание на указанные выше агонисты допамина в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами и необязательно гидраты, которые могут существовать. Физиологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут образовать указанные выше агонисты допамина, представляют собой, например, фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из группы солей хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты. Примеры Н 1-антигистаминов предпочтительно включают соединения, выбранные из группы,включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокарбастин, лоратадин, мизоластин,кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин,хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин. Любое указание на указанные выше Н 1-антигистамины в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут существовать. Примеры антагонистов PAF предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6 Н-тиено-[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины,6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4 Н,7 Нциклопента-[4,5]тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины. Использующиеся ингибиторы MRP4 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей N-ацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат),холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон-3-глюкуронид, дегидроэпиандростерон-3-сульфат, диазеп,динитрофенил-s-глутатион, эстрадиол-17 глюкуронид, эстрадиол-3,17-дисульфат, эстрадиол-3 глюкуронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен, фолат, N5-формилтеграгидрофолат,гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен,сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, МК 571 Е)-3-3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановую кислоту), -нафтилD-глюкуронид, нитробензилмеркаптопуринрибозид, пробенецид, PSC833, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, топотекан,треквинзин и запринаст, дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизо- 27024397 меров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов. Предпочтительные ингибиторыNацетилдинитрофенилцистеин, дегидроэпиандростерон 3-сульфат, диазеп, динитрофенил-S-глутатион,эстрадиол-3,17-дисульфат, флурбипрофен, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен,индометацин, индопрофен, сульфат литохолевой кислоты, МК 571, PSC833, силденафил, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислотт, треквинзин и запринаст,дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов. Особенно предпочтительные ингибиторы MRP4 выбраны из группы, включающей дегидроэпиандростерон 3-сульфат, эстрадиол-3,17-дисульфат, флурбипрофен, индометацин, индопрофен, МК 571, таурохолат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов. Разделение рацематов на энантиомеры можно провести по методикам, известным в данной области техники (например, с помощью хроматографии на хиральной фазе и т. п.). Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами представляют собой, например,соли, выбранные из группы, включающей гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидросульфаты,гидрофосфаты, гидрометансульфонаты, гидронитраты, гидромалеаты, гидроацетаты, гидробензоаты,гидроцитраты, гидрофумараты, гидротартаты, гидрооксалаты, гидросукцинаты, гидробензоаты и гидроп-толуолсульфонаты, предпочтительно гидрохлориды, гидробромиды, гидросульфаты, гидрофосфаты,гидрофумараты и гидрометансульфонаты. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно использовать в фармацевтических препаратах, которые содержат комбинацию трех ингибиторов CCR2, ингибиторов MRP4 и другого активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, такого как, например, антихолинергетик,стероид, антагонист LTD4 или бета-миметик, и к их приготовлению и к их применению для лечения респираторных заболеваний. Использующиеся ингибиторы iNOS предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей S-(2-аминоэтил)изотиомочевину, аминогуанидин, 2-аминометилпиридин, АМТ,L-канаванин,2-иминопиперидин,S-изопропилизотиомочевину,S-метилизотиомочевину,Sэтилизотиомочевину, S-метилтиоцитруллин, S-этилтиоцитруллин, L-NA (N-нитро-L-аргинин), L-NAME(FR260330) (Eur J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-имидазол-1 илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридин (РРА 250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), метил-3[(бензо[1.3]диоксол-5-илметил)карбамоил]метил-4-(2-имидазол-1-илпиримидин-4-ил)пиперазин-1 карбоксилат (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2-бензо[1.3]диоксол-5-илэтил)амид (R)-1-(2 имидазол-1 -ил-6-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (BBS-2) (Drugs Future 2004,29, 45-52) и их фармацевтические соли, пролекарства или сольваты. Соединения, которые можно использовать, в качестве ингибиторов SYK, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей R343 или R788. Примеры предпочтительных ингибиторов киназ MAP, таких как, например, р 38, ERK1, ERK2,JNK1, JNK2, JNK3 или SAP, которые можно отметить, включают SCIO-323, SX-011, SD-282, SD-169,NPC-037282, SX-004, VX-702, GSK-681323, GSK-856553, ARRY-614, ARRY-797, ARRY-438162, ARRYp38-002, ARRY-371797, AS-602801, AS-601245, AS-602183, CEP-1347, KC706, ТА-5493, RO-6226, Ro1487, SC-409, CBS-3595, VGX-1027, PH-797804, BMS-582949, ТА-5493 и BIRB-796, необязательно в ра- 28024397 цемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей,сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных ингибиторов сигнального пути NF-KB, включая ингибиторы киназыIKK2, которые можно отметить, включают MD-1041, MLN-041 и AVE-0547, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей,сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных ингибиторов биосинтеза лейкотриена, таких как, например, ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), ингибиторы cPLA2, ингибиторы лейкотриен-А 4-гидролазы или ингибиторыFLAP, которые можно отметить, включают зилеутон, типелукаст, ликофелон, дарапладиб, ТА-270,IDEA-033, IDEA-070, NIK-639, АВТ-761, фенлейтон, тепоксалин, AM-103, АМ-803, Abbott-79175, Abbott-85761, PLT-3514, CMI-903, PEP-03, CMI-977, MLN-977, CMI-947, LDP-977, эфипладиб, PLA-695,велифлапон, МК-591, МК-886 и BAYl005, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров,диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС), которые можно отметить, включают ингибиторы СОХ-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен,беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен,индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак,изоксепак, окспинак, сулиндак, гиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам),салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибы (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб), необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных антагонистов CCR1, которые можно отметить, включают AZD-4818,ССХ-354, MLN-3701, MLN-3897, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных антагонистов CCR5, которые можно отметить, включают маравирок,INCB-15050, CCR5mAb004, GSK-706769, PRO-140, SCH-532706, викривирок и нифевирок, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных антагонистов CXCR1 или CXCR2, которые можно отметить, включают SCH-527123 и SB-656933, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных антагонистов нейрокинина (NK1 или NK2), которые можно отметить,включают саредутант, непадутант, PRX-96026 и фигопитант, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных модуляторов пуринергического рецептора, включая ингибиторы Р 2 Х 7,которые можно отметить, включают AZD-9056, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных модуляторов PPAR-гамма, которые можно отметить, включают розиглитазон, циглитазон, пиоглитазон и SMP-028, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных ингибиторов интерлейкин-1-бета-конвертирующего фермента (ICE),которые можно отметить, включают пралнакасан, VRT-18858, RU-36384, VX-765 и VRT-43198, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных модуляторов Toll-подобного рецептора (TLR), которые можно отметить, включают ресихимод, PF-3512676, AVE-0675, геплисав, IMO-2055, CpG-28, TAK-242, SAR-21609,RC-52743198 и 852 А, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных антагонистов VLA4, которые можно отметить, включают натализумаб,валатеграст, ТВС-4746, CDP-323 и TL-1102, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров,диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных ингибиторов ICAM-1, которые можно отметить, включают BIRT-2584,необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереоизомеров или в виде фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных антител к TNF, которые можно отметить, включают инфликсимаб,адалимумаб, голимумаб, CytoFab и этанерцепт.