Антагонисты ccr2 группы 4-азетидинил-1-гетероарилциклогексанола

Изобретение включает соединения формулы (I) в которой R1, R2, R3 и R4 определены в спецификации. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и способы профилактики,лечения или смягчения опосредованного CCR2 синдрома, расстройства или заболевания, например диабета II типа, ожирения или астмы, путем введения соединений формулы (I).(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Перекрестные ссылки на смежные изобретения Данное изобретение притязает на приоритет согласно Предварительным заявкам США 61/121272, предоставленной 10 декабря 2008 г., и 61/167295, предоставленной 07 апреля 2009 г., содержание каждой из них включено полностью посредством ссылок. Область техники Изобретение относится к замещенным соединениям дипепиридина, являющимся антагонистами рецептора хемоаттрактанта цитокина 2 (CCR2), фармакологическим препаратам и способам их применения. Конкретнее, антагонисты CCR2 представляют собой замещенные соединения пиперидилакриламида, использующиеся для профилактики, лечения или облегчения синдромов, расстройств или заболеваний, опосредованных CCR2. Уровень техники Как и все известные рецепторы цитокинов, CCR2 относится к семейству рецепторов GPCR и экспрессируется на моноцитах и Т-лимфоцитах памяти. Сигнальный каскад CCR2 включает активацию фосфолипаз (PLC2), протеинкиназ (PKC) и липидкиназ (PI-3 киназа). Хемоатрактантные цитокины (или хемокины) представляют собой относительно низкомолекулярные белки (8-10 кДа), стимулирующие миграцию клеток. Семейство хемокинов делится на четыре подсемейства по числу аминокислотных остатков между первым и вторым законсервированными цистеиновыми звеньями. Хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (МСР-1) относится к подсемейству хемокинов СС (СС подсемейство с первым и вторым цистеиновыми остатками в молекуле) и связывается с рецептором хемокина 2 клеточной поверхности (CCR2). МСР-1 - мощный фактор хемотаксиса, который после связывания с CCR2 опосредует миграцию лимфоцитов и моноцитов (т.е. хемотаксис) к месту воспаления. Кроме того, МСР-1 экспрессируется в клетках сердечной мышцы, эндотелии кровеносных сосудов, фибробластах, хондроцитах, гладкомышечных клетках, клетках мезангия, альвеолярных клетках, Т-лимфоцитах,макрофагах и подобных клетках. После миграции моноцитов в воспаленную ткань и дифференциации в макрофаги дифференциация моноцитов служит вторичным источником нескольких веществ, способствующих воспалению, включая фактор некроза опухолей- (ФНО-), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-8 (член подсемейства хемокинов СХС,в котором СХС означает аминокислотный остаток между первым и вторым цистеинами), ИЛ-12, продукты превращений арахидоновой кислоты (например, ПГЕ 2 и LTB4), свободные радикалы, образующиеся под действием кислорода, матриксные металлопротеиназы и компоненты комплемента. Исследования хронических воспалительных заболеваний на животных показали, что ингибирование связывания между МСР-1 и CCR2 под действием антагониста подавляет воспалительную реакцию. Взаимодействие между МСР-1 и CCR2 играет роль (см. Rollins В.J., Monocyte chemoattractant protein 1: apotential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198; and Dawson J., et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targetc,2003 Feb. 7 (1):35-48) в патологии таких воспалительных заболеваний, как псориаз, увеит, атеросклероз,ревматоидный артрит (РА), множественный склероз, болезнь Крона, нефрит, отторжение пересаженных органов, взятых от неродственного донора, пневмофиброз, почечная недостаточность, диабет II типа и осложнения диабета, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетический ретинит,диабетическая микроангиопатия, туберкулез, саркоидоз, инвазивная стафилококковая инфекция, воспаление после хирургического лечения катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит,хроническая крапивница, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), аллергическая астма,заболевания периодонта, периодонтит, гингивит, заболевания десен, диастолические кардиомиопатии,инфаркт миокарда, миокардит, хроническая сердечная недостаточность, стеноз сосудов, повторный стеноз, нарушения реперфузии, гломерулонефрит, солидные опухоли и рак, хронический лимфоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, множественная миелома, злокачественная миелома, болезнь Ходжкина, рак мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легкого, предстательной железы и желудка. Показано, что подавление миграции моноцитов антагонистами МСР-1 (антителами или растворимыми неактивными фрагментами МСР-1) подавляет развитие артрита, астмы и увеита. Показано, что у мышей с "выключенными" генами МСР-1 и CCR2 инфильтрация очагов воспаления моноцитами значительно снижается. Кроме того, такие мыши устойчивы к развитию экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ, модель PC у человека), астмы, индуцированной аллергенами таракана, атеросклероза и увеита. Состояние больных ревматоидным артритом и болезнью Крона улучшается во время лечения антагонистами ФНО- (моноклональными антителами и растворимым рецептором) в количествах, коррелирующих со снижением экспрессии МСР-1 и количеством макрофагов, инфильтрирующих ткани. МСР-1 участвует в патогенезе сезонного и хронического аллергического ринита и обнаруживается в слизистой оболочке носа большинства больных с аллергией на пылевых клещей. Кроме того, показано,что МСР-1 индуцирует высвобождение гистамина из базофилов in vitro. Показано, что в условиях аллер-1 018997 гии аллергены и гистамины способствуют (т.е. усиливают) экспрессию МСР-1 и других хемокинов в слизистой оболочке носа у людей с аллергическим ринитом, что позволяет предположить наличие положительной обратной связи у таких больных. Таким образом, остается потребность в низкомолекулярных антагонистах CCR2 для профилактики,лечения или облегчения воспалительных синдромов, расстройств или заболеваний, опосредованныхCCR2 и вызываемых миграцией моноцитов и лимфоцитов под действием МСР-1 к месту воспаления. На все процитированные здесь документы приведены ссылки. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано сравнение рентгенодифракционной картины необработанных и измельченных образцов соединения 40 а (моногидрат свободного основания) в 2. На фиг. 2 показана рентгенодифракционная картина соединения 40 а (моногидрат свободного основания) в 2. Подробное описание изобретения Изобретение включает соединения формулы (I) пиридил, пиридил-N-оксид, 1 Н-пиридин-2-онил, индолил, пиразинил, 3-Н-тиазол-2-онил, пиримидил, безооксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиофенил, фурил,[1,2,4]оксадиазолил или [1,3,4]тиадиазолил; при этом указанный пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидил,пиразолил, имидазолил, тиофенил или тиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОС(1-4)алкила, ОС(3-6)циклоалкила, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN,С(1-4)алкила, CH2CF3, N(С(1-4)алкил)2, С(1-4)алкил-ОН, Si(CH3)3, -CCH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, пирролидинила, ОН, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)алкила, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3,NHC(1-4)алкила, NHCO2H, NHCO2C(1-4)алкила, NHCOC(1-4)алкила, NHCONH2, NHCONHC(1-4)алкила и Br; или указанный пиридил необязательно замещен группой OCH3 и одной группой СН 3; или указанный пиримидил необязательно замещен одной группой N(С(1-4)алкила)2 или одной из двух групп OCH3; или указанный тиазолил необязательно замещен при двух соседних углеродных атомах с образованием конденсированной бициклической системы бензотиазола-2-ила, или указанный бензотиазол-2-ил необязательно замещен Br или ОСН 3; или где указанный 1 Н-пиридин-2-онил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из CH2CN, С(1-4)алкила, CH2CF3 и СН 2 СН 2 ОН, или указанный 1 Нпиридин-2-онил необязательно замещен одной или двумя метильными группами; или указанный[1,2,4]оксадиазол необязательно замещен при любом атоме углерода CCl3 или пирролидинилом, или,альтернативно, оба водородных атома при указанном углеродном атоме указанного [1,2,4]оксадиазолила могут быть заменены оксогруппой;R4 представляет собой Н, OC(1-4)алкил или F,и их сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (Ia) где R1, R2, R3 и R4 представляют собой группы, описанные выше для формулы (I). Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формул (I) и/или (Ia), где пиридил, пиридил-N-оксид, 1 Н-пиридил-2-онил, индолил, пиразинил, 3-Н-тиазол-2-онил, пиримидил, метилзамещенный имидазолил, метилзамещенный пиразолил, необязательно замещенный Br, тиофенил, необязательно замещенный Br, бензооксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил,[1,2,4]оксадиазолил или [1,3,4]тиадиазолил; где указанные пиридил, пиридил-N-оксид или тиазолил могут замещаться одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OC(1-4)алкила,ОС(3-6)циклоалкила, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, С(1-4)алкила, CH2CF3, N(С(1-4)алкил)2, С(1-4)алкилОН, Si(CH3)3, -CCH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, пирролидинила, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2,NHCO2C(1-4)алкила, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)алкила или Br; или указанный пиридил необязательно замещен одной группой OCH3 и одной группой СН 3; где указанный пиримидил необязательно замещен группой N(С(1-4)алкила)2 или одной или двумя группами OCH3; где указанный тиазолил необязательно замещен при двух соседних углеродных атомах с образованием конденсированной бициклической системы бензотиазола-2-ила, где указанный бензотиазол-2-ил необязательно замещен Br или OCH3; где указанный 1 Н-пиридин-2-онил необязательно замещен одним заместителем,выбранным из группы, состоящей из CH2CN, С(1-4)алкила, CH2CF3 и СН 2 СН 2 ОН, или указанный 1 Нпиридин-2-онил необязательно замещен одной или двумя метильными группами; где указанный[1,2,4]оксадиазолил необязательно замещен при одном углеродном атоме группой CCl3 или пирролидинилом, альтернативно, оба водородных атома при указанном атоме углерода необязательно заменены оксогруппой;R3 представляет собой H, F, Cl, CF3 или OC(1-4)алкил; альтернативно, R2 и R3 могут соединяться вместе с присоединенным фенилом, образуя группу бензо[1,3]диоксолила;R4 представляет собой Н, OCH3 или F,и их сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формул (I) и/или (Ia), гдеR1 представляет собой пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидил, метилзамещенный имидазолил, метилзамещенный пиразолил, необязательно замещенный Br, тиопентил, необязательно замещенный Br,бензооксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил или [1,3,4]тиадиазолил; где указанные пиридил, пиридил-N-оксид или тиазолил могут замещаться одним заместителем, выбранным из группы, состоящей изOC(1-4)алкила, ОС(3-6)циклоалкила, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, С(1-4)алкила, N(C(1-4)алкил)2, С(1-4)алкил-ОН,Si(CH3)3, -CCH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, пирролидинила, OH, NH2, NHCN и Br; или указанный пиридил необязательно замещен одной группой ОСН 3 и одной группой СН 3; при этом указанный пиримидил необязательно замещен одной группой N(С(1-4)алкил)2 или одной или двумя группами ОСН 3; при этом указанный тиазолил необязательно замещен при двух соседних углеродных атомах с образованием конденсированной бициклической системы бензотиазола-2-ила, при этом указанный бензотиазол-2-ил необязательно замещен Br или ОСН 3;R2 представляет собой NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, пирролидинил или ОСН 3;R3 представляет собой Н, F, Cl, CF3 или ОСН 3; альтернативно, R2 и R3 могут соединяться вместе с присоединенным фенилом, образуя группу бензо[1,3]диоксолила;R4 представляет собой Н или F,и их сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формул (I) и/или (Ia), гдеR1 представляет собой пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидил, метилзамещенный имидазолил, метилзамещенный пиразолил, необязательно замещенный Br, тиопентил, необязательно замещенный Br,бензооксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил или [1,3,4]тиадиазолил; при этом указанный пиридил или пиридил-N-оксид необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей изOC(1-4)алкила, ОС(3-6)циклоалкила, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, С(1-4)алкила, N(С(1-4)алкил)2 и Br; или указанный пиридил необязательно замещен одной группой ОСН 3 и одной группой СН 3; при этом указанный пиримидил необязательно замещен одной группой N(С(1-4)алкил)2 или одной или двумя группами ОСН 3; при этом указанный тиазолил необязательно замещен С(1-4)алкилом, СН 2 ОН, Si(CH3)3, -CCH, SCH3,S(O)CH3, SO2CH3, ОН, NH2, N(C(1-4)алкил)2, пирролидинилом, OC(1-4)алкилом, NHCN или указанный тиазолил необязательно замещен при двух соседних углеродных атомах с образованием конденсированной бициклической системы бензотиазола-2-ила, где указанный бензотиазол-2-ил необязательно замещен Br;R2 представляет собой NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, пирролидинил или ОСН 3;R4 представляет собой Н или F,и их сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формул (I) и/или (Ia), гдеR1 представляет собой пиридил, метоксизамещенный пиридил-N-оксид, пиримидил, метилзамещенный имидазолил, метилзамещенный пиразолил, необязательно замещенный Br, тиофенил, необязательно замещенный Br, бензооксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил или [1,3,4]тиадиазолил; при этом указанный пиридил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОСН 3, ОСН 2 СН 3, ОСН(СН 3)2, ОС(СН 3)3, циклобутокси, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH3, N(CH3)2 и Br; или указанный пиридил необязательно замещен одной группой ОСН 3 и одной группой СН 3; при этом указанный пиримидил необязательно замещен одной группой N(CH3)2 или одной или двумя группами ОСН 3; при этом указанный тиазолил необязательно замещен СН 2 ОН, Si(CH3)3, СН 3, СН 2 СН 3, СН(СН 3)2,-ССН, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, ОН, NH2, N(CH3)2, пирролидинилом, ОСН 3, ОСН(СН 3)2, NHCN или указанный тиазолил необязательно замещен при двух соседних углеродных атомах с образованием конденсированной бициклической системы бензотиазол-2-ила, где указанный бензотиазол-2-ил необязательно замещен Br;R4 представляет собой Н, F,и их сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления этого изобретения представляет собой соединение из группы,включающей и его сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение из группы, включающей и его сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение и его сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение из следующей группы: и его сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение и его сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы В другом варианте осуществления изобретения кристаллическое соединение с формулой имеет следующие пики XRPD 2: Другой вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий соединение формулы (I) или (Ia) и подходящий носитель для фармацевтических препаратов. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий соединение, входящее в список раздела "Примеры" данной спецификации, и подходящий носитель для фармацевтических препаратов. Кроме того, настоящее изобретение включает способ профилактики, лечения или облегчения симптомов CCR2-опосредованного синдрома, расстройства или заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia),либо содержащей ее формы, состава или медикамента. Примеры CCR2-опосредованных заболеваний включают без ограничений хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), офтальмологические расстройства, увеит, атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, псориазный артрит, атопический дерматит, множественный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, нефрит, отторжение трансплантата органа, взятого от неродственного донора, пневмофиброз, почечную недостаточность, диабет I и II типа,осложения диабета, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетический ретинит,диабетическую микроангиопатию, избыточный вес, ожирение, резистентность к инсулину вследствие ожирения, метаболический синдром, туберкулез, саркоидоз, инвазивную стафилококковую инфекцию,воспаление после хирургического лечения катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническую крапивницу, астму, аллергическую астму, заболевания периодонта, периодонтит, гингивит, заболевания десен, диастолическую кардиомиопатию, инфаркт миокарда, миокардит, хроническую сердечную недостаточность, стеноз сосудов, повторный стеноз, нарушения реперфузии, аневризм брюшной части аорты, гломерулонефрит, солидные опухоли и рак, хронический лимфоидный лейкоз,хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому, злокачественную миелому, болезнь Ходжкина, рак мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легкого, предстательной железы или желудка, а также хронические воспалительные поражения нервной системы, включая, но не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, ишемический инсульт, повреждение спинного мозга, размозженную травму нерва и травму головного мозга. В варианте осуществления настоящего изобретенияCCR2-опосредованный синдром, расстройство или заболевание соответствует воспалительному синдрому, расстройству или заболеванию. Настоящее изобретение включает также способ профилактики, лечения или облегчения симптомовCCR2-опосредованного воспалительного синдрома, заболевания или расстройства, связанного с усиленной или избыточной экспрессией МСР-1, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту тера- 28018997 певтически эффективного количества соединения формул (I) или (Ia) либо содержащих его форм, составов или медикаментов. Кроме того, настоящее изобретение включает способ профилактики, лечения или облегчение симптомов синдрома, расстройства или заболевания, относящегося к чему-либо из нижеперечисленного: хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), офтальмологические расстройства, увеит, атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, псориазный артрит, атопический дерматит, множественный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, нефрит, отторжение трансплантата органа, взятого от неродственного донора, пневмофиброз, почечную недостаточность, диабет I и II типа, осложнения диабета, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетический ретинит, диабетическую микроангиопатию, избыточный вес, ожирение, резистентность к инсулину вследствие ожирения, метаболический синдром, туберкулез, саркоидоз, инвазивную стафилококковую инфекцию, воспаление после хирургического лечения катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническую крапивницу, астму, аллергическую астму, заболевания периодонта, периодонтит, гингивит, заболевания десен, диастолическую кардиомиопатию, инфаркт миокарда, миокардит, хроническую сердечную недостаточность, стеноз сосудов, повторный стеноз, нарушения реперфузии, аневризм брюшной части аорты,гломерулонефрит, солидные опухоли и рак, хронический лимфоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому, злокачественную миелому, болезнь Ходжкина, рак мочевого пузыря,молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легкого, предстательной железы или желудка, а также хронические воспалительные поражения нервной системы, включая, но не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, ишемический инсульт, повреждение спинного мозга, размозженную травму нерва и травму головного мозга, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) либо содержащей его формы, состава или медикамента. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ профилактики, лечения или облегчения симптомов синдрома, расстройства или заболевания, причем указанный синдром, расстройство или заболевание выбран из группы, включающей диабет I типа, диабет II типа, осложнения диабета,диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетический ретинит, диабетическую микроангиопатию, ожирение, резистентность к инсулину, связанную с ожирением, метаболический синдром,астму и аллергическую астму, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) или содержащей его формы, состава или медикамента. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения заболеваний,включающих диабет II типа, ожирение и астму, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) или содержащей его формы,состава или медикамента. В одном варианте осуществления настоящее изобретение дает способ лечения или облегчения симптомов синдрома, расстройства или заболевания, выбранных из группы, включающей офтальмологические расстройства, ревматоидный артрит, псориаз, псориазный артрит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, астму, аллергическую астму и заболевания периодонта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) или содержащей его формы, состава или медикамента. Изобретение относится также к способам ингибирования активности CCR2 у млекопитающих путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или (Ia). В другом варианте осуществления изобретение относится к продукту, получаемому в процессе,описанном в любом из примеров, от примера 1 до примера 72. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению п.1 патентной заявки,представляющему собой менее полярный изомер соединения из примеров 1-72. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению п.1 патентной заявки,представляющему собой менее полярный изомер соединения из примера 40. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению мышей с встроенным геном hCCR2 для выявления антагонистов CCR2 для лечения астмы. В другом варианте осуществления изобретение относится к использованию мышей с встроенным геном hCCR2 для выявления антагонистов CCR2, применяющихся для лечения ожирения. В другом варианте осуществления изобретение относится к использованию мышей с встроенным геном hCCR2 для выявления антагонистов CCR2, как описано в примере из примера 78, примера 79 и примера 80. Изобретение также относится к процессу получения соединения формулы (I), как описано в настоящем документе, включающему реакцию соединения формулы (V)