Производные 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3-(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида

где Ar1, Q и R1-R5 имеют значение, как указано в описании, к их получению, к их фармацевтически приемлемым солям и к их применению в качестве лекарственных средств, фармацевтических композиций, содержащих одно или более соединений формулы (I), и в особенности к их применению в качестве антагонистов орексинового рецептора. 024106 Настоящее изобретение относится к новым производным 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида формулы (I) и их применению в качестве лекарственных средств. Изобретение также касается соответствующих аспектов, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений формулы (I), и их использования в качестве антагонистов орексиновых рецепторов, в особенности в качестве антагонистов рецептора орексина-1. Орексины (орексин А или ОХ-А и орексин В или ОХ-В) представляют собой нейропептиды, обнаруженные в 1998 г. двумя исследовательскими группами, орексин А представляет собой 33 аминокислотный пептид и орексин В представляет собой 28-аминокислотный пептид (Sakurai Т. et al.,Cell, 1998, 92, 573-585). Орексины вырабатываются в дискретных нейронах латерального гипоталамуса и связываются с рецепторами, связанными G-белком (OX1 и ОХ 2 рецепторы). Рецептор орексина-1 (OX1) является селективным для ОХ-А, и рецептор орексина-2 (ОХ 2) способен связывать ОХ-А, а также ОХ-В. Антагонисты рецепторов орексина являются новым типом препаратов для нервной системы или психотропных препаратов. Их механизм действия у животных и людей включает либо блокирование как рецептора орексина-1, так и орексина-2 (двойные антагонисты), либо индивидуальное и селективное блокирование или рецептора орексина-1 или рецептора орексина-2 (селективные антагонисты) в головном мозге. Орексины были первоначально открыты, чтобы стимулировать потребление пищи у крыс, предлагая физиологическую роль для этих пептидов в качестве медиаторов в центральном механизме обратной связи, который регулирует пищевое поведение (Sakurai Т. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). С другой стороны, нейропептиды орексина и рецепторы орексина играют важную и центральную роль в регулировании циркадных состояний бодрствования. В мозге нейроны орексина собирают сенсорную информацию о внутренних и внешних состояниях, и отправляют короткие внутригипоталамические аксональные импульсы, а также длинные импульсы во многие другие области мозга. Точное распределение волокон и рецепторов орексина в базальных отделах переднего мозга, лимбических структурах и стволовой области мозга - областях, связанных с регулированием бодрствования, сна и эмоциональной реактивности - предполагает, что орексины выполняют важные функции в качестве регуляторов поведения возбуждения; путем активации возбуждения клеток, которые отвечают за стимулирование пробуждения, орексины способствуют контролю всех систем возбуждения мозга, которые регулируют циркадную активность, энергетический баланс и эмоциональную реактивность. Эта роль открывает большие терапевтические возможности для лечения многих психических расстройств с медицинской точки зрения, которые, возможно, связаны с орексинергической дисфункцией [см., например, Tsujino N.mediators of allostatic arousal", Curr. Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45], которые описаны в следующих разделах. Было также отмечено, что орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывая, таким образом, потенциально новые терапевтические подходы к бессоннице и другим нарушениям сна (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Память человека состоит из множества систем, которые имеют разные принципы работы и разные основные нейронные субстраты. Основное различие является между способностью к сознательной, декларативной памяти и набору бессознательных, недекларативных способностей памяти. Декларативная память подразделяется на семантическую и эпизодическую память. Недекларативная память подразделяется на фиксирование установки и перцептивное учение, процедурную память для навыков и привычек,ассоциативное и не ассоциативное обучения, и некоторые другие. В то время как семантическая память относится к общим знаниям о мире, эпизодическая память является автобиографичной памятью событий. Процедурные воспоминания относятся к способности выполнять операции на основе навыков, таких как,например, двигательные навыки. Долгосрочная память устанавливается в ходе многоэтапного процесса через постепенные изменения с участием различных структур мозга, начиная с обучения или запоминания, или формирования. Впоследствии консолидация того, что было изучено, может стабилизировать воспоминания. Когда долгосрочные воспоминания извлекаются, они могут вернуться в лабильное состояние, в котором оригинальное содержание может быть обновлено, модулируемо или нарушено. Впоследствии восстановление может снова стабилизировать воспоминания. В поздней стадии долговременная память может быть устойчивой к разрушению. Долгосрочная память концептуально и анатомически отличается от рабочей памяти, последняя из которых является способностью поддерживать временно ограниченное количество информации в уме. Исследования поведения показывают, что человеческий мозг объединяет долгосрочную память на определенные ключевые промежутки времени. Начальная фаза консолидации памяти может произойти в первые несколько минут после того, как мы подвержены новой идее или опыту. Следующий и, возможно, самый важный этап может занять более длительный период времени, например, во время сна; на самом деле, некоторые процессы консолидации считаются зависимыми от сна [R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005, 437, 1272-1278]. Обучение и процессы памяти, как полагают, в основном затронуты при различных неврологических и психических расстройствах, таких как, например, умственная отсталость, болезнь Альцгеймера или депрессия.-1 024106 В самом деле, потеря памяти или ухудшение запоминания является важной чертой таких заболеваний, и не существует эффективной терапии, чтобы предотвратить появление этого пагубного процесса. Кроме того, анатомические и функциональные доказательства из исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о важном положительном взаимодействии эндогенной системы орексина с подкреплением путей головного мозга [Aston-Jones G. et al., Brain Res, 2010, 1314, 74-90; Sharf R. et al., Brain Res,2010, 1314, 130-138]. Селективное фармакологическое OXR-1 блокирование уменьшает индуцированное раздражителями и стрессом восстановление потребности кокаина [Boutrel В, et al., "Role for hypocretin inmediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior", Proc. Natl. Acad. Sci, 2005, 102(52),19168-19173; Smith R.J. et al., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking", Eur J. Neurosci, 2009, 30(3), 493-503; Smith R.J. et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking", Neuropharmacology, 2010, 58(1), 179-184], восстановление потребности в алкоголе [Lawrence A.J. et al., Br J. Pharmacol., 2006, 148(6), 752-759] и самоличного употребления никотина [Hollander J.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage M.G. et al., Psychopharmacology, 2010, 209(2), 203-212]. Антагонизм рецептора орексина-1 также ослабляет экспрессию амфетамин- и кокаин-индуцированного СРР [Gozzi A. et al., PLoS One, 2011, 6(1), e16406; Hutcheson D.M. etal., Behav Pharmacol, 2011, 22(2), 173-181], и снижает экспрессию или развитие опорно-двигательного сенсибилизации к амфетамину и кокаину [Borgland S.L. et al., Neuron, 2006, 49(4), 589-601; Quarta D. etthe nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamin sensitization", Neurochem. Int., 2010,56(1), 11-15]. Эффект препарата для уменьшения пристрастия может быть смоделирован у нормальных или особо уязвимых млекопитающих, используемых в качестве модельных животных [см., например, Spealman etanimal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L. Davis,D. Charney, J.T. Doyle, С. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, p. 1381-1397]. Несколько сходящихся линий доказательств, кроме того, демонстрируют прямую роль системы орексина как модулятора острой реакции на стресс. Например, стресс (т.е. психологический стресс или физическая нагрузка) связанный с повышенным возбуждением и вниманием, которые, в свою очередь контролируются орексинами [Sutcliffe, J.G. et al., Nat Rev Neurosci, 2002, 3(5), 339-349]. Нейроны орексина, вероятно, будут вовлечены в скоординированную регуляцию поведенческих и физиологических реакций в стрессовых условиях [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol., 2003,285:R581-593]. Гипокретин/орексин способствует экспрессии некоторых, но не всех форм стресса и возбуждения [Furlong T.M. et al., Eur J. Neurosci, 2009, 30(8), 1603-1614]. Стрессовая реакция может привести к драматическим, как правило, ограниченным по времени физиологическим, психологическим и поведенческим изменениям, которые могут повлиять на аппетит, обмен веществ и пищевое поведение[Chrousos, G.P. et al., JAMA, 1992, 267(9), 1244-1252]. Острая реакция на стресс может включать поведенческие, вегетативные и эндокринологические изменения, такие как стимуляция повышенного внимания, снижение либидо, увеличение частоты сердечных сокращений и кровяного давления, или перенаправление потока крови, чтобы питать мышцы, сердце и мозг [Majzoub, J.A. et al., European Journal ofEndocrinology, 2006, 155 (suppll) S71-S76]. Как отмечалось выше, система орексина регулирует гомеостатические функции, такие как циклы сон-бодрствование, энергетический баланс, эмоции и подкрепление навыка. Орексины также участвуют в промежуточном процессе острой поведенческой и автономной реакции нервной системы на стресс[Zhang W. et al., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice", Auton Neurosci, 2006, 126-127, 139-145]. Расстройства настроения, в том числе все виды депрессии и биполярные расстройства, характеризуются нарушенным "настроением" и чувствами, а также проблемами со сном (бессонница, а также повышенная сонливость),изменениями аппетита или веса и уменьшением радости и потерей интереса к повседневной жизни или ранее любимым делам [Liu X et al., Sleep, 2007, 30(1): 83-90]. Таким образом, существует сильное обоснование, что нарушения в системе орексина могут способствовать симптомам расстройств настроения. Доказательства в организме человека, например, характеризуются тем, что у пациентов с депрессией демонстрируют затупленные циркадные изменения в уровнях орексина CSF [Salomon R.M. et al., Biol. Psychiatry, 2003, 54(2), 96-104]. В моделях депрессии грызунов также было показано участие орексинов. Фармакологическая индукция поведенческого депрессивного состояния у крыс, например, показала связь с увеличением уровней гипоталамуса орексина [Feng P. et al., J. Psychopharmacol, 2008, 22(7): 784791]. Модель хронического стресса депрессии у мышей также показала связь молекулярных нарушений системы орексина с депрессивными поведенческими состояниями и реверсировании этих молекулярных изменений при лечение антидепрессантами [Nollet et al., NeuroPharm, 2011, 61(l-2):336-46]. Система орексина также участвует в аппетитивном поведении, связанном со стрессом/поиске поощрения (Berridge C.W. et al., Brain Res, 2009, 1314, 91-102). В некоторых случаях, модулирующее действие на стресс может быть дополнением к влиянию на аппетитивное поведение/поиск поощрения, как таковые. Например, селективный антагонист рецепторов орексина OX1 смог предотвратить стресс от-2 024106 удара по лапам, вызванный возобновлением потребности в кокаине [Boutrel, В. et al., Proc. Natl. Acad.Sci, 2005, 102(52), 19168-19173]. Кроме того, стресс также известен тем, что играет важную роль в отвыкании, которое происходит во время прекращения приема наркотиков (Koob, G.F. et al., Curr Opin InvestigDrugs, 2010, 11(1), 63-71). Было обнаружено, что орексины увеличивают аппетит и прием пищи [Tsujino, N., Sakurai, T., Pharmacol. Rev., 2009, 61(2) 162-176]. В качестве дополнительного экологического фактора стресс может способствовать разгулу пищевого поведения, и приводит к ожирению [Adam, Т.С. et al. Physiol Behav, 2007,91(4) 449-458]. Животные модели, которые клинически соотносимы с моделями обжорства у людей, описаны, например, в W. Foulds Mathes et al.; Appetite, 2009, 52,545-553. Ряд недавних исследований сообщают, что орексины могут играть роль в ряде других важных функций, связанных с возбуждением, в особенности, когда организм должен реагировать на неожиданные стрессы и проблемы в окружающей среде [Tsujino N. and Sakurai T. Pharmacol Rev., 2009, 61:162-176;Carter M.E., Borg J.S. и deLecea L., Curr. Op Pharmacol., 2009, 9: 39-45; С. Boss, С. Brisbare-Roch, F. Jenck,Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 891-903]. Система орексина взаимодействует с нейронными сетями, которые регулируют эмоции, поощрение и энергетический гомеостаз для поддержания надлежащего состояния внимания. Дисфункция в его действии может, таким образом, относится ко многим психических расстройствам, в которых бдительность, возбуждение, бодрствования или внимание нарушены. Соединение(2R)-2-(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида (WO2005/118548), двойной антагонист рецепторов орексина, продемонстрировал клиническую эффективность в организме человека при испытании для индикации первичной бессонницы. У крыс было продемонстрировано, что соединение уменьшает бдительность, характеризуется снижением, как активного бодрствования, так и передвижения; и в зависимости от дозы увеличивалось время, проводимое в обоих стадиях быстрого и медленного сна [Brisbare et al.,Nature Medicine 2007,13, 150-155]. Соединение также ослабило сердечно-сосудистые реакции на условный страх и контакт с новым у крыс [Furlong T.M. et al., Eur J. Neurosci, 2009, 30(8), 1603-1614]. Оно также активно в животной модели условного страха: парадигма потенциального страха у крыс от испуга(WO2009/047723), которая относится к эмоциональным состояниям страха и болезням тревожности, таким как тревоги, включая фобии и посттравматические стрессы (PTSDs). Кроме того, нетронутыми декларативное и недекларативное изучение и память оказались у крыс, получавших это соединение[WO2007/105177, Н. Dietrich, F. Jenck, Psychopharmacology, 2010, 212, 145-154]. Указанное соединение,кроме того, снижает уровень бета-амилоида в мозге (А), а также отложения А налета после острого ограничения сна в белке-предшественнике амилоида трансгенных мышей [J.E. Kang et al., "Amyloid-betadynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. Накопление А в мозговом внеклеточном пространстве считается одним из важнейших событий в патогенезе болезни Альцгеймера. Так называемый и общеизвестный "амилоидный каскад гипотеза" связывает А с болезнью Альцгеймера и, таким образом, с когнитивной дисфункцией, выраженной в обесценивании изучения и памяти. Соединение было также вызывало активность, подобную антидепрессанту в мышиной модели депрессии, при постоянном введении [Nollet et al., NeuroPharm, 2011, 61(l-2):336-46]. Кроме того, соединение ослабляло естественную индуцированную активацию орексина А у голодных крыс, подвергавшихся воздействию пищевых запахов [M.J. Prud'homme et al., Neuroscience, 2009, 162(4),1287-1298]. Соединение также характеризуется фармакологической активностью в крысиной модели самостоятельного потребления никотина [LeSage M.G. et al., Psychopharmacology, 2010, 209(2), 203-212]. Другой двойной антагонист рецептора орексина, N-бифенил-2-ил-1-[(1-метил-1 Н-бензимидазол-2 ил)сульфанил]ацетил-L-пролинамид ингибирует возврат к никотину для условного подкрепления и снижения поведенческих (сенсибилизация опорно-двигательного аппарата) и молекулярных (транскрипционные реакции) изменений, вызванных повторным введением амфетамина у грызунов [Winrow et al.,Neuropharmacology, 2009, 58(1),185-94].WO2003/002559 раскрывает производные N-ароил циклического амина, которые охватывают производные морфолина в качестве антагонистов рецепторов орексина. Конкретное селективное соединение орексина-1, производное пирролидина в рамках описания WO2003/002559 раскрыто в Langmead et al.,Brit. J. Pharmacol., 2004, 141, 340-346: 1-(5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)-1-[(S)-2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанон. Настоящие соединения отличаются от соединений, раскрытых в WO2003/002559 ввиду конкретного фрагмента 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида и, в частности, в целях настоящего времени, в частности, заместителя бензила в положении 3 фрагмента морфолина. Настоящее изобретение относится к новым производным 2-(1,2,3-триазол-2-ил)бензамида и 3(1,2,3-триазол-2-ил)пиколинамида, которые являются непептидными антагонистами рецептора орексина человека, в особенности рецептора орексина-1. Эти соединения, в частности, возможно использовать при лечении расстройств, связанных с орексиновой дисфункцией, включающие в особенности тревожные расстройства, наркоманию, расстройства настроения, или нарушения аппетита, а также когнитивные нарушений или нарушения сна. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть заметно-3 024106 полезны для лечения заболеваний психического здоровья или расстройств, связанных с дисфункциями рецептора орексина-1. 1) Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) где Ar1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, моно- или ди-замещенным, где заместители являются независимо выбранными из группы, которая состоит изR1 представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С 1-4)алкила, (С 1-4)алкокси,гидрокси и галогена;R5 представляет собой один необязательный заместитель на любом кольцевом атоме углерода морфолинового кольца, где указанный заместитель независимо представляет собой метил или этил; иQ представляет собой CR6 или в случае, когда R2 представляет собой (С 1-4)алкил или (С 1-4)алкокси,Q представляет собой CR6 или N, где R6 представляет собой водород, фтор или метил. 2) Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1),где морфолиновое кольцо соединений формулы (I)Ar1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным или монозамещенным с помощью (С 1-4)алкила (в особенности незамещенный, или в случае, когда указанный гетероарил представляет собой пиримидинил, необязательно монозамещенный с помощью метила);R1 представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из метила, метокси, гидрокси и галогена;CR или N, где R6 представляет собой водород, фтор или метил. 3) Еще один вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 1) или 2), где морфолиновое кольцо соединений формулы (I) 4) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 1) или 2), где морфолиновое кольцо соединений формулы (I) 5) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 1) или 2), где морфолиновое кольцо соединений формулы (I) 6) Второй аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), что также является соединениями формулы (II) где Ar1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, моно- или ди-замещенным, где заместители являются независимо выбранными из группы, которая состоит изR1 представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С 1-4)алкила, (С 1-4)алкокси и галогена;R4 представляет собой водород или галоген;Q представляет собой СН или в случае, когда R2 представляет собой (С 1-4)алкил или (С 1-4)алкокси,Q представляет собой СН, CF или N. 7) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-1-ил,[1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиофен-2-ил,пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил и пиридазин-3-ил, где группы являются незамещенными или монозамещенными с помощью (С 1-4)алкила (в особенности метил). 8) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, оксазол-5 024106 2-ил, тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил и пиридазин-3-ил, где группы являются незамещенными или монозамещенными, где заместители являются независимо выбранными из (С 1-4)алкила. 9) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы,которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, тиофенила, 2-пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, или в случае,когда указанный гетероарил представляет собой пиримидинил, необязательно монозамещенным с помощью метила. 10) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы,которая состоит из пиразолила, триазолила, оксадиазолила и пиримидинила, где указанный гетероарил является незамещенным, или в случае, когда указанный гетероарил представляет собой пиримидинил,необязательно монозамещенным с помощью метила. 11) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил,[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил и пиридазин-3-ил, где группы являются не замещенными, или в случае пиримидин-2-ила, необязательно монозамещенными с помощью метила. 12) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил,[1,2,4]оксадиазол-3-ил и пиримидин-2-ил, где группы являются не замещенными, или в случае пиримидин-2-ила, необязательно монозамещенными с помощью метила. 13) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой незамещенный [1,2,4]оксадиазол-3 ил, или незамещенный [1,2,3]триазол-2-ил. 14) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой незамещенный пиразол-1-ил, или незамещенный[1,2,3]триазол-2-ил. 15) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6), где Ar1 представляет собой незамещенный [1,2,3]триазол-2-ил. 16) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R1 отсутствует или R1 представляет собой (С 1-4)алкокси (в особенности метокси). 17) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R1 отсутствует, или R1 представляет собой метокси в положении 4 фенильного кольца (т.е. в пара-положении к точке присоединения -СН 2- группы, которая присоединяет фенильное кольцо к остальной части молекулы и орто к точке присоединения Ar1). 18) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R1 отсутствует; или R1 представляет собой галоген (в особенности фтор или хлор) в положении 2 или 3 фенильного кольца; или R1 представляет собой метил в положении 2, 3, или 4 фенильного кольца; или R1 представляет собой метокси в положении 4 фенильного кольца [следует понимать, как точку присоединения -СН 2- группы, которая присоединяет фенильное кольцо к остальной части молекулы, которая находится в положении 1, и точка присоединения Ar1 находится в положении 5 фенильного кольца]. 19) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R1 отсутствует или R1 представляет собой галоген (в особенности фтор или хлор) в положении 2 фенильного кольца (т.е. в пара-положении к точке присоединения Ar1). 20) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где R2 представляет собой водород, метил, метокси, циано, фтор или хлор; R3 представляет собой водород, метил, метокси или фтор; R4 обозначает водород или фтор и Q представляет собой CR6; или в случае, когда R2 представляет собой метил, Q представляет собой СН; или в случае,когда R2 представляет собой (С 1-4)алкил, или (С 1-4)алкокси, Q представляет собой СН или N. 21) Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), или 7)-19), где R2 представляет собой водород, метил, метокси, циано,фтор или хлор; R3 представляет собой водород, метил, трифторметил, фтор или хлор; R4 обозначает водород, метил, трифторметил или фтор и Q представляет собой CR6; или в случае, когда R2 представляет собой метил, Q представляет собой CR6 или N, где R6 представляет собой водород, фтор или метил. 22) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где R2 представляет собой водород, метил, метокси, циано, фтор или хлор. 23) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19) или 21), где R2 представляет собой водород, фтор или хлор.-6 024106 24) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), 7)-19), 21) или 23), где R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или хлор. 25) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19) или 22), где R3 представляет собой водород, метил, метокси или фтор. 26) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантор осуществления 1)-5), 7)-19), 21), 23) или 24), где R4 представляет собой водород или метил. 27) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), 22) или 25), где R4 представляет собой водород или фтор. 28) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где R2, R3 и R4 обозначают водород; или R2 представляет собой метил и R3 и R4 обозначают водород; или R2 представляет собой метокси и R3 и R4 обозначают водород; или R2 представляет собой хлор и R3 и R4 обозначают водород; или R3 представляет собой метил и R2 и R4 обозначают водород; или R2 и R3 обозначают метил и R4 представляет собой водород; или R2 представляет собой метокси, R3 представляет собой метил или метокси и R4 представляет собой водород. 29) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-28), где Q представляет собой СН; или в случае, когда R2 представляет собой(С 1-4)алкил или (С 1-4)алкокси, Q представляет собой СН или N. 30) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-28), где R2 представляет собой метил и Q представляет собой N. 31) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), 7)-19), 21), 23), 24) или 26), где Q представляет собой CR6, где R6 представляет собой водород, фтор или метил. 32) Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-28), где Q представляет собой СН. 33) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) или 7)-19), где R2 представляет собой водород или хлор; R3 представляет собой водород, хлор, метил или трифторметил; R4 обозначают водород или метил и Q представляет собой СН. 34) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) или 7)-19), где группа представляет собой группу, выбранную из следующих групп А)-Ж): где каждая из указанных выше групп А)-Ж) образует отдельный субвариант осуществления. 35) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) или 7)-19), где группа представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из следующих групп А) и Б): где группы А) и Б), каждая, образует отдельный субвариант осуществления. 36) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где группа 37) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 5) или 20)-36), где группа-8 024106 представляет собой группу, выбранную из следующих групп А)-И): где группы А)-Ж) и в особенности группы А)-В), каждая, образует предпочтительный субвариант осуществления. 38) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6) или 20)-36), где группа представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из любой из следующих групп А)-В): 39) Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6) или 20)-36), где группа представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из любой из следующих групп А)-В): 40) Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-6) или 20)-36), где группа представляет собой группу, выбранную из группы, которая состоит из следующих групп А) и Б): 41) Изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), соединениям формулы (II), как определено в варианте осуществления 6); или к таким соединениям дополнительно ограниченных характеристиками по любому из вариантов осуществления от 2) до 40), при рассмотрении их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности при лечении психических расстройств, связанных с орексиновой дисфункцией, причем расстройства являются таковыми, которые определены ниже и которые в особенности выбраны из тревожных расстройств, пагубных зависимостей, расстройств настроения и расстройств аппетита. Во избежание каких-либо сомнений, в частности, следующие варианты осуществления, связанные с соединениями формул (I) и (II), таким образом, возможны и предназначены в данном описании, а также специфически раскрыты в индивидуальной форме В перечне выше цифры относятся к вариантам осуществления согласно их нумерации, поданной выше в то время как "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуальные варианты разделяются запятыми. Другими словами, "40+35+5+1", например, относятся к варианту осуществления 40) в зависимости от варианта осуществления 35), в зависимости от варианта осуществления 5), в зависимости от варианта осуществления 1), то есть вариант осуществления "40+35+5+1" соответствует соединениям варианта осуществления 1) дополнительно ограниченным всеми особенностями вариантов осуществления 5), 35) и 40). Соединения формул (I) и (II) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, который находится в положении 3 фрагмента морфолина. Понятно, что абсолютная конфигурация указанного хирального центра является таковой, как показано в формулах (I) и (II), то есть абсолютной конфигурацией (R). Кроме того, соединения формул (I) (в особенности соединения формулы (I) в случае, когда R5 не представляет собой водород) и (II) могут содержать один или более стереогенный или асимметричный центр, такой как один или более асимметричный атом углерода. Соединения формул (I) и (II) могут, таким образом, присутствовать в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники. Настоящее изобретение также включает меченные изотопами, в особенности 2 Н (дейтерий), соединения формул (I) и (II), причем соединения являются идентичными соединениям формул (I) и (II) за исключением того, что один или более атом, каждый, был заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, которая обычно встречается в природе. Меченные изотопами, в особенности 2 Н (дейтерий), соединения формул (I) и (II) их соли и находятся в пределах объема настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2 Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, в результате, например, к увеличению in-vivo полураспада или снижению требований дозировки, или может привести к снижению ингибирования ферментов цитохрома Р 450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формул (I) и (II) не являются меченными изотопами,или они являются мечеными лишь одним или несколькими атомами дейтерия. В субварианте осуществления изобретения соединения формул (I) и (II), вообще не являются мечеными изотопами. Меченные изотопами соединения формул (I) и (II) могу быть получены по аналогии со способами, которые были описаны ниже, но с использованием соответствующей изотопной вариации пригодных реагентов или исходных веществ. В этой патентной заявке пунктирная линия показывает точку присоединения показанного радикала. Например, радикал, показанный ниже представляет собой 2-([1,2,3]триазол-2-ил)фенильную группу. Там, где используется множественная форма для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и тому подобное, это означает также отдельное одно соединение, соль, или тому подобное. Любую ссылку на соединения формулы (I) или (II) следует понимать, как относящуюся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, в случае необходимости и целесообразности. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, не органическим или органическим кислотам и/или основно-аддитивным солям. Можно сделать ссылку на "Salt selection for basicdrugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Определения, представленные в данном описании, предназначены для применения равномерно к соединениям формул (I) и (II), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-41), и с соответствующими изменениями во всем описании и в формуле изобретения, если только не прямо изложенное- 12024106 определение предоставляет более широкое или узкое определение. Вполне понятно, что определение или предпочтительное определение термина обозначает и может заменить соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других терминов, как указано в данном описании. Термин "галоген" означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор. Термин "алкил", который используется отдельно или в комбинации, относится к насыщенной прямой или разветвленной алкильной цепочечной группе, которая содержит от одного до шести атомов углерода. Термин "(Cx-y)алкил" (х и у, каждый, представляет собой целое число), относится к алкильной группе, как определенно выше, которая содержит от х до y атомов углерода. Например, (С 1-4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил,этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил. Термин "алкокси", который используется отдельно или в комбинации, относится к алкил-О-группе,где алкильная группа имеет значение, как указано раннее. Термин "(Cx-y)алкокси" (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к алкоксильной группе, как указано ранее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С 1-4)алкоксигруппа означает группу формулы (С 1-4)алкил-О-, в которой термин "(С 1-4)алкил" имеет значение, указанное ранее. Примеры алкоксильных групп представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительными являются этокси и в особенности метокси. Термин "фторалкил" относится к алкильной группе, как указано раннее, которая содержит от одного до трех атомов углерода, где один или более (и возможно все) атомы водорода были заменены на фтор. Термин "(Cx-y)фторалкил" (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как указано раннее, которая содержит х-у атомов углерода. Например,(С 1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода были заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкил групп включают трифторметил,2-фторэтил,2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются(С 1)фторалкильные группы, такие как трифторметильная. Термин "фторалкокси" относится к алкоксильной группе, как указано раннее, которая содержит от одного до трех атомов углерода, где один или более (и возможно все) атомы водорода были заменены на фтор. Термин "(Cx-y)фторалкокси" (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к фторалкоксильной группе, как указано раннее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С 1-3)фторалкоксильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, где от одного до семи атомов водорода были заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкоксильных групп включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются (С 1)фторалкоксильные группы, такие как трифторметоксильная и дифторметоксильная. Отдельные примеры Ar1 представляют собой "5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы,которая состоит из пирролила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где указанный гетероарил является незамещенным, моно-, или ди-замещенным, где заместители являются независимо выбранными из группы,которая состоит из (С 1-4)алкила, (С 1-4)алкокси, галогена, циано, (С 1-3)фторалкила и (С 1-3)фторалкокси", в частности пирролил (в особенности пиррол-1-ил), пиразолил (в особенности пиразол-1-ил), триазолил (в особенности [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-1-ил), оксазолил (в особенности оксазол-2-ил), тиазолил (в особенности тиазол-2-ил), оксадиазолил (в особенности [1,2,4]оксадиазол-3-ил),тиофенил (в особенности тиофен-2-ил), пиридинил (в особенности пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил), пиримидинил (в особенности пиримидин-2-ил), пиразинил (в особенности пиразин-2-ил) и пиридазинил (в особенности пиридазин-3-ил). В субварианте осуществления изобретения, конкретными примерами являются пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, оксазол-2-ил, тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, и пиридазин-3-ил. В дополнительном субварианте осуществления изобретения конкретными примерами являются пиразол-1-ил и в особенности[1,2,3]триазол-2-ил. Указанные выше группы могут быть незамещенными или замещенными, как четко определено. В особенности они являются незамещенными, моно-, или ди-замещенными, где заместители являются независимо выбранными из (С 1-4)алкила. В субварианте осуществления изобретения указанные выше группы являются незамещенными или монозамещенными посредством (С 1-4)алкила (в особенности метил). В еще одном субварианте осуществления указанные выше группы являются незамещенными или, в случае пиримидинильных групп, незамещенными или монозамещенными посредством- 13024106 42) Дополнительный вариант осуществления относится к отдельным соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые являются выбранными из следующих соединений: 43) В дополнение к вышеперечисленным соединениям дополнительные отдельные соединения (I) в соответствии с вариантом осуществления 1) являются выбранными из группы, которая состоит из следующих соединений:- 25024106 44) Дополнительный вариант осуществления относится к отдельным соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые являются выбранными из группы, которая состоит из следующих соединений: Соединения формул (I) и (II) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 44) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических композиций для энтерального (например, в частности, перорального) или парентерального введения (в том числе местного применения или ингаляции). Получение фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием способов,которые известны любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The ScienceWilliamsWilkins]) путем приведения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в готовую вводимую галеновую форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Настоящее изобретение также относится к способу для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, указанных здесь, который включает введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формул (I) и (II) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 44). В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вводимое количество составляет между 1 и 1000 мг в день, особенно между 5 и 500 мг в день, более предпочтительно между 25 и 400 мг в день, в особенности между 50 и 200 мг в день. Во избежание каких-либо сомнений, если соединения описаны в качестве полезных для профилактики или лечения определенных заболеваний, такие соединения также пригодны для использования в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения указанных заболеваний. Соединения формул (I) и (II) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 44) являются полезными для профилактики или лечения расстройств, связанных с орексиновыми дисфункция- 26024106 ми. Такие расстройства, связанные с орексиновыми дисфункциями, представляют собой заболевания или расстройства, где требуется антагонист человеческого рецептора орексина, особенно заболевания психического здоровья или расстройства, связанные с орексиновыми дисфункциями, особенно рецептора орексина-1. Указанные расстройства могут, в частности, быть определены, как включающие в себя тревожные расстройства, наркотические зависимости, расстройства настроения, или расстройства аппетита,а также когнитивные дисфункции или нарушения сна. В особенности, указанные выше нарушения включают в себя тревожные расстройства, наркотические зависимости и расстройства настроения, в частности тревожные расстройства и наркотические зависимости. Кроме того, дополнительные расстройства, связанные с орексиновыми дисфункциями, являются выбранными из лечения, борьбы, облегчения или снижения риска эпилепсии, в том числе отсутствия эпилепсии; лечения или контроля боли, в том числе невропатической боли; лечения или борьбы с болезнью Паркинсона; лечения или контроля психоза, в том числе острой мании и биполярного расстройства; лечения или контроля инсульта, особенно ишемического инсульта или геморрагического инсульта; блокирования рвотного ответа, т.е. тошноты и рвоты; и лечения или контроля возбуждения, отдельно или с сопутствующими заболевания. Тревожные расстройства можно отличить по основному объекту или специфике угрозы, начиная с достаточно распространенных, таких как общее тревожное расстройство, до ограниченных встречающихся фобических тревог (PHOBs) или посттравматических стрессовых расстройств (PTSDs). Тревожные расстройства можно, таким образом, определить теми, которые включают общие тревожные расстройства (GAD), обсессивно-компульсивные расстройства (OCDs), острые стрессовые расстройства,посттравматические стрессовые расстройства (PTSDs), панические расстройства тревожности (PADs),включая приступы паники, фобические тревоги (PHOBs), специфическую фобию, социальную фобию(социальное тревожное расстройство), избегание, соматоформные расстройства, включая ипохондрии,тревожное расстройство, вызванное разлукой, тревожные расстройства из-за общего медицинского состояния, и тревожные расстройства, вызванные веществами. В субварианте осуществления конкретные примеры из описанных тревожных расстройств, вызванных определенными угрозами, представляют собой фобические тревоги или посттравматические стрессовые расстройства. Тревожные расстройства в особенности включают общие тревожные расстройства, посттравматический стресс, обссесивнокомпульсивные расстройства, панические атаки, фобические тревоги и избегание. Наркотическая зависимость может быть определена как зависимость от одного или более поощрительного импульса, в частности от одного поощрительного импульса. Такие поощрительные импульсы могут быть как природного, так и синтетического происхождения. Примерами таких поощрительных импульсов являются вещества/препараты либо природного, либо синтетического происхождения, такие как кокаин, амфетамины,опиаты [природного или (полу)синтетического происхождения, такие как морфин или героин], конопля,этанол, мескалин, никотин, и т.п., причем вещества/препараты могут потребляться в одиночку или в комбинации; или другие поощрительные импульсы либо природного происхождения (такие как еда,сладкое, жирное, или секс и тому подобное), либо синтетического происхождения [такие как азартные игры, или Интернет/IT (например, неумеренное участие в азартных играх, или неуместное участие в онлайн социальных сетях или блогах) и т.п.]. В субварианте осуществления наркотическая зависимость,связанная с употреблением психоактивных веществ, злоупотреблением, поиском и восстановлением зависимости определяется как все виды психологических или физических зависимостей и связанных с ними компонентов терпимости и зависимости. Наркотическая зависимость, связанная с потреблением веществ, в особенности включает расстройства при употреблении веществ, такие как зависимость от вещества, от психоактивных веществ, тяга и злоупотребление; расстройства, вызванные веществами, такие как интоксикация веществами, вывод вещества, и бред, вызванный веществом. Выражение "профилактика или лечение зависимостей" (то есть профилактическое или медицинское лечение больных, которые были диагностированы, как имеющие зависимость, или как на те, кто подвержен риску развития зависимости) относится к уменьшению зависимости, в частности уменьшению наступление вредных привычек, к ослаблению их обслуживание, облегчения вывода, облегчения воздержания, или ослабления, снижения или предотвращения возникновения восстановления наркомании (в особенности к уменьшению вредных пристрастий, облегчению вывода, или для ослабления, уменьшения или предотвращения возникновения восстановления пагубной зависимости). Расстройства настроения включают основной депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включая большое депрессивное расстройство, дистимические расстройства; биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (периодические основные депрессивные эпизоды с гипоманиакальными эпизодами), циклотимическое расстройство; расстройства настроения, включая расстройство настроения из-за общего медицинского состояния (в том числе подтипы с депрессивными чертами, с большими депрессивно-подобными эпизодами, с маниакальными чертами и со смешанными чертами),расстройство настроения, вызванное определенными веществами (в том числе, подтипы с депрессивны- 27024106 ми чертами, с маниакальными чертами и со смешанными чертами). Такие расстройства настроения представляют собой, в частности, основной депрессивный эпизод, основное депрессивное расстройство, расстройство настроения из-за общего медицинского состояния и расстройство настроения, вызванное определенными веществами. Расстройства аппетита включают расстройства пищевого поведения и расстройства питья. Расстройства пищевого поведения могут быть определены как включающие расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным приемом пищи и осложнениями, связанными с ними; анорексии; компульсивные расстройства пищевого поведения; ожирение (по любой причине, будь то генетические или обусловленные окружающими условиями причины); расстройства, связанные с ожирением, включая переедание и ожирение, наблюдаемое в типе 2 (не инсулинозависимые) у пациентов-диабетиков; булимии,включая нейрогенную булимию; кахексию; и компульсивное обжорство. Конкретные расстройства пищевого поведения включают метаболические нарушения; дисрегуляцию контроля аппетита; компульсивное ожирение; булимию или анорексию. В субварианте осуществления расстройства пищевого поведения могут быть определены как таковые, которые включают нервную анорексию, булимию, кахексию,компульсивное обжорство, или компульсивное ожирение. Расстройства питья включают патологически усиленную жажду при психиатрических расстройствах и все другие виды чрезмерного потребления жидкости. Патологически измененный прием пищи может привести из нарушению аппетита (тяга или отвращение к еде); измененный энергетический баланс (потребление в сравнении с расходом); нарушается восприятие качества продуктов питания (с высоким содержанием жира или углеводов, высокая вкусовые качества); нарушается доступность продовольствия (неограниченная диета или голодание) или нарушенный водный баланс. Когнитивные дисфункции включают дефицит в функциях внимания, обучения и в особенности памяти, происходящие временно или хронически при психиатрических, неврологических, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и иммунных расстройствах, а также происходящие временно или хронически у нормального, здорового, молодого, взрослого или в особенности стареющего населения. Когнитивные дисфункции в особенности связаны с поддержанием или улучшением памяти у пациентов, которые были диагностированы как имеющие, или которые являются подверженными риску развития, заболеваний или нарушений, при которых ухудшается память (в частности, декларативная или процедурная) является симптомом [в особенности деменции, такие как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера]. В частности, термин "профилактика или лечения когнитивных нарушений" относится к поддержанию или улучшению памяти у пациентов, которые имеют клиническое проявление когнитивной дисфункции, в особенности выраженное в дефиците декларативной памяти, связанной с деменции, такой как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера. Кроме того, термин "профилактика или лечение когнитивных дисфункций " относится также к улучшению консолидации памяти в любой из вышеуказанных групп пациентов. Нарушения сна включают диссомнии, парасомнии, расстройства сна, связанные с общим медицинским состоянием и нарушениями сна, вызванными веществами. В частности, диссомнии включают внутренние нарушения сна (в особенности бессонница, расстройства сна, связанные с дыханием, синдром периодичных движений конечностей, синдром беспокойных ног), внешние нарушения сна, и нарушения биологического ритма сна. Диссомнии, в частности, включают бессонницу, первичную бессонницу,идиопатическую бессонницу, бессонницу, связанную с депрессией, расстройствами эмоционального состояния/настроения, старением, болезнью Альцгеймера или когнитивной недостаточностью; прерывания сна во время быстрой фазы сна; нарушения сна, связанные с дыханием; апноэ во время сна; синдром периодичных движений конечностей (ночной миоклонус), синдром беспокойных ног, нарушение биологического ритма сна; расстройство смены работы и сна, синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелтов. Парасомнии включают расстройства возбуждения и расстройства перехода сон-бодрствование; в особенности парасомнии включают ночные кошмары, нарушение сна, связанное со страхом, и лунатизм. Нарушения сна, связанные с общим медицинским состоянием, представляют собой, в частности, нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как психические расстройства, неврологические расстройства, нейропатические боли, и сердечные и легочные заболевания. Нарушения сна, вызванные веществами, включают в особенности подтипы типа бессонницы,типа парасомнии и смешанный тип, и, в частности, включают условия из-за наркотиков, которые вызывают снижение фазы быстрого сна, как побочный эффект. Нарушения сна, в частности, включают все виды бессонницы, дистонии, связанные со сном; синдром беспокойных ног; апноэ во время сна, синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелтов; расстройство смены работы и сна, задержка или синдром преждевременной фазы сна, или бессонница, связанная с психическими расстройствами. Кроме того, нарушения сна дополнительно включают нарушения сна, связанные со старением; прерывистым лечением хронической бессонницы; ситуационную переходную бессонницу(новая среда, шум) или кратковременную бессонницу из-за стресса; горя, боли или болезни. В контексте настоящего изобретения следует понимать, что в случае, когда определенные условия окружающей среды, такие как стресс или страх (где стресс может быть социального происхождения (на- 28024106 пример, социальный стресс) или физического происхождения (например, физическое напряжение), в том числе стресс, вызванный страхом) облегчают или ускоряют любое из расстройств или заболеваний, указанных раннее, настоящие соединения могут быть особенно полезны для лечения такого экологически обусловленного расстройства или заболевания. Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (I) и (II) и/или к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента одно или более соединение формулы (I) и/или (II) для использования в лечении вышеуказанных нарушений, связанных с орексиновыми дисфункциями, в комбинации с одним или более дополнительным фармацевтически активным ингредиентом. Получение соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью приведенных ниже способов, с помощью способов, приведенных в экспериментальной части или аналогичных способов. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники, с помощью обычных методик оптимизации. В некоторых случаях конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, путем манипулирования заместителей, с получением нового конечного продукта. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваются ими, восстановление, окисление, ацилирование,алкилирование, и реакции гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области техники. В некоторых случаях порядок проведения следующих схем реакций, и/или стадии реакции, может варьироваться для облегчения реакции или чтобы избежать нежелательных продуктов реакции. Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены согласно общей последовательности реакций, указанной ниже, где Q, Ar1, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I) Соединения формулы (I) получают посредством реакции амина структуры 1 или соли, такой как его гидрохлоридная соль, с кислотой структуры 2 в присутствии агента сочетания амида, такого как TBTU,HATU, EDC, DCC или РуВОР и основания, такого как TEA или DIPEA в растворителе, таком как MeCN или ДМФА. Кроме того, соединение может быть получено с помощью соответствующего кислотного хлорида структуры 2, полученного обычным использованием хлорирующего реагента, такого как оксалил хлорид или тионил хлорид. Соединения структуры 1 могут быть получены с помощью одного из синтетический путей, описанных ниже.