Модуляторы рецептора андрогенов и их применение

МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА АНДРОГЕНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Описаны соединения, которые являются модуляторами рецептора андрогенов, при этом указанные соединения соответствуют формуле (Ia): где кольцо А представляет собой пиридинил, кольцо В представляет собой фенил, R5 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C10-гетероциклоалкил, присоединенный к фенилу посредством связующей группы, и R1, R4, RA, X, m и n определены в формуле изобретения. Кроме того, описаны фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые содержат описанные здесь соединения, а также способы применения таких модуляторов рецептора андрогенов, по отдельности и в комбинации с другими соединениями, для лечения заболеваний или состояний, которые являются опосредованными рецептором андрогенов или зависимыми от рецептора андрогенов. Эта заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 61/305082,озаглавленной "Модуляторы рецептора андрогенов и их применение", поданной 16 февраля 2010 года; предварительной заявке на американский патент 61/329023, озаглавленной "Модуляторы рецептора андрогенов и их применение", поданной 28 апреля 2010 года; и предварительной заявке на американский патент 61/388457, озаглавленной "Модуляторы рецептора андрогенов и их применение", поданной 30 сентября 2010 года; все из которых включены здесь полностью в виде ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Здесь описаны соединения, включая фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты, их пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предупреждения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются зависимыми от рецептора андрогенов или опосредованными рецептором андрогенов. Сведения о предшествующем уровне техники Андрогенный рецептор ("AR") представляет собой лиганд-активируемый регулирующий транскрипцию белок, опосредующий индукцию различных биологических эффектов через свое взаимодействие с эндогенными андрогенами. Эндогенные андрогены включают стероиды, такие как тестостерон и дигидротестостерон. Тестостерон превращается в дигидротестостерон под действием фермента 5-альфаредуктазы во многих тканях. Действия андрогенов через рецепторы андрогенов вовлечены в развитие ряда заболеваний или состояний, таких как андрогензависимые онкологические заболевания, вирилизация у женщин и, среди прочих, угревая сыпь. Соединения, которые подавляют действия андрогенов, опосредованные рецепторами андрогенов, и/или понижают концентрации рецепторов андрогенов, находят применение в лечении заболеваний или состояний, в которых участвуют рецепторы андрогенов. Сущность изобретения В одном аспекте предложены соединения формулы (VIIIa), которые подавляют действия андрогенов, опосредованные рецепторами андрогенов, и/или понижают концентрации рецепторов андрогенов и,следовательно, являются эффективными в качестве агентов для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, в которых играют роль андрогенные рецепторы, а именно заболевания или состояния, в которых участвуют андрогенные рецепторы, вовлечены в этиологию или патологию заболевания или состояния, или вносят вклад в возникновение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния. В одном аспекте соединения формулы (VIIIa) являются эффективными для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, гирсутизма, угревой сыпи, аденомы и неоплазии предстательной железы, доброкачественных или злокачественных опухолевых клеток, содержащих рецептор андрогена, сверхволосатости, себореи, эндометриоза, синдрома поликистоза яичников, андрогенной алопеции, гипогонадизма, остеопороза, супрессии сперматогенеза, либидо, кахексии, анорексии, заместительной терапии андрогенами при возрастном снижении уровня тестостерона, рака предстательной железы, рака груди, рака эндометрия, рака матки, приливов, а также мышечной атрофии и ослабления Кеннеди, атрофии кожи, потери костной массы, анемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний,потери энергии, потери хорошего самочувствия, диабета 2-го типа и накопления абдоминального жира. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) применяется для лечения рака предстательной железы. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) применяется для лечения гормоночувствительного рака предстательной железы. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) применяется для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы. В одном аспекте описаны соединения формулы (VIIIa), их фармацевтически приемлемые соли,сольваты, метаболиты и пролекарства. В некоторых вариантах соединения формулы (VIIIa) являются модуляторами андрогенного рецептора. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) является антагонистом андрогенного рецептора, обратным агонистом андрогенного рецептора, супрессором андрогенного рецептора, модулятором переноса андрогенного рецептора и/или ингибитором связывания андрогенного рецептора с ДНК. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) является антагонистом андрогенного рецептора. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) является обратным агонистом андрогенного рецептора. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) является супрессором андрогенного рецептора. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) является модулятором переноса андрогенного рецептора. В некоторых вариантах соединение (VIIIa) является ингибитором связывания андрогенного рецептора с ДНК. В некоторых вариантах описано соединение формулы (VIIIa) или его фармацевтически приемлемая соль где оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкил; или каждый R1 независимо представляет собой Н, -ОН, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или C1-C6 фторалкил;n равно 0, 1 или 2; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6-фторалкокси, C1-C6-алкокси или C1-C6-гетероалкил;R7 представляет собой необязательно замещенный пиперидинил, где указанные необязательные заместители включают по меньшей мере один из алкила, фторалкила, -CN, гало, -C(O)-O-(C1-C6-алкил),-СН 2-С(О)-О-(C1-C6-алкил), -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)NH2, -С(О)NH(алкил),-С(О)N(алкил)2, алкокси, фторалкокси, -(алкил)сульфонила, -(алкилен)-ОН или -С(О)-(алкила); каждый R9 независимо выбран из Н, C1-C6-алкила, C1-C6-фторалкила; и каждый R10 независимо представляет собой C1-C6-алкил. В некоторых вариантах X представляет собой S; оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкил; или каждый R1 независимо представляет собой C1-C6-алкил;RA представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-фторалкил, C1-C6 фторалкокси или C1-C6-алкокси; иR7 представляет собой необязательно замещенный пиперидинил, где указанные необязательные заместители включают по меньше мере один из алкила, -С(О)-О-(C1-6-алкил), -СН 2-С(О)-О-(C1-6 алкил),-C(O)NH2, -(алкил)сульфонил, -(алкилен)-ОН или -С(О)-(алкил). В некоторых вариантах RA представляет собой -СН 3 или CF3; и оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или каждый R1 представляет собой -СН 3. В некоторых вариантах n обозначает 0 или 1. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) имеет структуру В некоторых вариантах R4 представляет собой фтор; оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил,циклобутил, циклопентил, или циклогексил; каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C6-алкил;R10 независимо представляет собой C1-C6-алкил. В некоторых вариантах осуществления RA представляет собой -СН 3 или CF3; оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил,или циклогексил; или каждый R1 представляет собой -СН 3;R4 представляет собой фтор. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VIIIa) представляет собой 3-метил-5-(5-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-метилпиридинкарбонитрил; 5-(4,4-диметил-3-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3 метилпиридинкарбонитрил; 3-метил-5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3 метилпиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-этилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-ме-2 023981 тилпиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан 7-ил)-3-метилпиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан 7-ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(2-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(8-оксо-5-(4-1-пропионилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; этил 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5 ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат; 5-(5-(4-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-изопропилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; этил 2-(4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан 5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)ацетат; 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5 ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VIIIa) представляет собой или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VIIIa) представляет собой 5-(5-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(2-фтор-4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметилпиридин-карбонитрил; 3-метил-5-(5-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-метилпиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 3-метил-5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридинкарбонитрил; 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; или их фармацевтически приемлемую соль. По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны опытным в данной области специалистом для обеспечения стабильных фрагментов и соединений. Описанные здесь соединения являются селективными модуляторами андрогенного рецептора. В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают высокой специфичностью к андрогенному рецептору и имеют требуемую, тканеселективную фармакологическую активность. Требуемая тканеселективная фармакологическая активность включает, но без ограничения, антагонистическую активность в отношении AR в клетках предстательной железы и отсутствие антагонистической активности в отношении AR не в клетках предстательной железы. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь,представляют собой антиандрогены, у которых агонистическая активность в отношении AR отсутствует или является незначительной. В некоторых вариантах представлены соединения, выбранные из фармацевтически приемлемых солей или пролекарств соединения формулы (VIIIa). В некоторых вариантах предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (VIIIa). В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, кроме того, содержит, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция формулирована для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция представлена в виде таблетки, драже, капсулы, жидкости, суспензии, геля, коллоидного раствора, дисперсии, суспензии,раствора, эмульсии, мази или лосьона. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, кроме того, содержит один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, выбранных из: кортикостероидов, противорвотных средств, анальгетиков, противораковых средств, противовоспалительных средств, ингибиторов киназы,ингибиторов HSP90, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC). В некоторых вариантах предложено применение, которое предусматривает введение соединения формулы (VIIIa) человеку, имеющему заболевание или состояние, которое является андрогенопосредованным или андрогензависимым. В некоторых вариантах человеку ранее производилось введение одного или нескольких дополнительных терапевтически активных агентов, отличных от соединения формулы(VIIIa). В некоторых вариантах способ, кроме того, предусматривает введение одного или нескольких дополнительных терапевтически активных агентов, отличных от соединения формулы (VIIIa). В некоторых вариантах один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, отличных от соединения формулы (VIIIa), выбраны из кортикостероидов, противорвотных средств, анальгетиков, противораковых средств, противовоспалительных средств, ингибиторов киназы, ингибиторовHSP90, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC). В некоторых вариантах описан способ лечения андрогензависимого или андрогенопосредованного заболевания или состояния у млекопитающего, который предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (VIIIa), или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида. В некоторых вариантах андрогензависимым или андрогенопосредованным заболеванием или состоянием является доброкачественная гиперплазия предстательной железы, гирсутизм, угревая сыпь, аденома и неоплазия предстательной железы, доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки, содержащие андрогенный рецептор, сверхволосатость, себорея, эндометриоз,синдром поликистоза яичников, андрогенная алопеция, гипогонадизм, остеопороз, супрессия сперматогенеза, либидо, кахексия, анорексия, заместительная терапия андрогенами при возрастном снижении уровня тестостерона, рак предстательной железы, рак груди, рак эндометрия, рак матки, приливы, а также мышечная атрофия и ослабление Кеннеди, атрофия кожи, потеря костной массы, анемия, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, потеря энергии, потеря хорошего самочувствия, диабет 2-го типа и накопление абдоминального жира. В некоторых вариантах описан способ лечения рака у млекопитающего, который предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (VIIIa) или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида. В некоторых вариантах раком является гормонозависимый рак. В некоторых вариантах гормонозависимым раком является андрогензависимый рак. В некоторых вариантах раком является рак предстательной железы. В некоторых вариантах раком является гормонорезистентный рак предстательной железы. В некоторых вариантах способ лечения рака, кроме того, предусматривает введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового средства. В некоторых вариантах описан способ лечения рака у млекопитающего, который предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, при этом соединением является: обратный агонист андрогенного рецептора; антагонист андрогенного рецептора; супрессор андрогенного рецептора; модулятор переноса андрогенного рецептора; ингибитор связывания андрогенного рецептора с ДНК; или их комбинация. В некоторых вариантах раком является рак предстательной железы. В некоторых вариантах раком является гормонорезистентный рак предстательной железы. В некоторых вариантах соединением является соединение формулы (VIIIa) или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид. Фармацевтические составы, описанные здесь, вводятся субъекту разными способами с использованием множества режимов введения, включая, но без ограничения, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, подкожное, внутримышечное), буккальное, местное или чрескожное введение. Фармацевтические композиции, описанные здесь, включают, но без ограничения, водные жидкие дисперсии,самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся составы, таблетки, капсулы, драже, составы с отсроченным высвобождением, составы с продленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы в форме отдельных частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах соединения формулы (VIIIa) вводятся перорально. В некоторых вариантах соединения формулы (VIIIa) вводятся местно. В таких вариантах соединение формулы (VIIIa) формулировано в различные композиции для местного применения, такие как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, шампуни, скрабы, средства для обработки, мазки, лечебные палочки, лечебные бандажи, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические композиции могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферные растворы и консерванты. В одном аспекте соединения формулы (VIIIa) наносятся местно на кожу. В другом аспекте предложено применение соединения формулы (VIIIa) в производстве лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, нарушений или состояний, в которых активность андрогенных рецепторов влияет на патологию и/или симптомы заболевания или состояния. В одном аспекте заболеванием или состоянием является любое из заболеваний или состояний, указанных здесь. В любом из перечисленных выше аспектов имеются другие варианты, в которых: (а) эффективное количество соединения формулы (VIIIa) вводится млекопитающему системно; и/или (b) эффективное количество соединения вводится млекопитающему перорально; и/или (с) эффективное количество соединения вводится млекопитающему внутривенно; и/или (d) эффективное количество соединения вводится млекопитающему путем инъекции; и/или (е) эффективное количество соединения вводится млекопитающему местно; и/или (f) эффективное количество соединения вводится несистемно или местно млекопитающему. В любом из перечисленных выше аспектов имеются другие варианты, которые предусматривают однократные введения эффективного количества соединения, включая другие варианты, в которых (i) соединение вводится один раз; (ii) соединение вводится млекопитающему многократно в течение одного дня; (iii) в течение длительного времени; или (iv) непрерывно. В любом из перечисленных выше аспектов имеются другие варианты, которые предусматривают многократные введения эффективного количества соединения, включая другие варианты, в которых (i) соединение вводится непрерывно или с перерывами: в виде однократной дозы; (ii) интервал между многократными введениями составляет 6 ч; (iii) соединение вводится млекопитающему каждые 8 ч; (iv) соединение вводится млекопитающему каждые 12 ч; (v) соединение вводится млекопитающему каждые 24 ч. В других или альтернативных вариантах способ предусматривает лекарственные каникулы, во время которых введение соединения временно приостанавливается или доза вводимого соединения временно уменьшается; в конце лекарственных каникул дозирование соединения возобновляется. В одном варианте продолжительность лекарственных каникул изменяется от 2 дней до 1 года. Кроме того, предложен способ уменьшения активации AR у млекопитающего, который предусматривает введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формулы(VIIIa). В некоторых вариантах способ предусматривает уменьшение активации AR в клетках предстательной железы у млекопитающего. В некоторых вариантах способ предусматривает уменьшение акти-5 023981 вации AR в клетках предстательной железы у млекопитающего и не предусматривает уменьшения активации AR не в клетках предстательной железы. В некоторых вариантах способ уменьшения активацииAR предусматривает уменьшение связывания андрогенов с андрогенным рецептором. В некоторых вариантах способ уменьшения активации AR предусматривает уменьшение концентраций AR. В некоторых описанных здесь случаях представлено применение соединения формулы (VIIIa) в производстве лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний или состояний, которые являются андрогензависимыми или андрогенопосредованными. В некоторых вариантах заболеванием или состоянием является рак предстательной железы. В некоторых вариантах андрогензависимое или андрогенопосредованное заболевание или состояние описано здесь. В некоторых описанных здесь случаях представлено применение соединения формулы (VIIIa) для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые являются андрогензависимыми или андрогенопосредованными. В некоторых вариантах андрогензависимое или андрогенопосредованное заболевание или состояние описано здесь. В любом из описанных здесь вариантов млекопитающим является человек. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения вводятся человеку. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения вводятся перорально. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения применяются для ослабления, уменьшения или устранения активности андрогенных рецепторов. Предложены готовые изделия, которые включают упаковку, соединение формулы (VIIIa) внутри упаковки, и наклейку, которая указывает на то, что соединение или его композиция, или фармацевтически приемлемая соль предназначены для уменьшения, ослабления или устранения действий андрогенных рецепторов, или для лечения, предупреждения или ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, на которое будет оказывать положительное воздействие уменьшение или устранение активности андрогенного рецептора. Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных здесь, станут очевидными из последующего подробного описания. Должно быть понятно, однако, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на указание конкретных вариантов, представлены только для иллюстрации, и различные изменения и модификации в пределах существа и объема настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области исходя из подробного описания. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Андрогенный рецептор (AR) является членом суперсемейства стероидных и ядерных рецепторов. Среди этого большого семейства протеинов известны только пять стероидных рецепторов позвоночных и включают андрогенный рецептор, эстрогенный рецептор, прогестероновый рецептор, глюкокортикоидный рецептор и минералокортикоидный рецептор. AR является растворимым белком, который функционирует как внутриклеточный фактор транскрипции. Функция AR регулируется связыванием андрогенов, которое инициирует последовательные конформационные изменения рецептора, который воздействует на взаимодействия рецептор-белок и взаимодействия рецептор-ДНК.AR преимущественно экспрессируется в тканях-мишенях андрогенов, таких как предстательная железа, скелетные мышцы, печень и центральная нервная система (CNS), с самым высоким уровнем экспрессии, наблюдаемым в предстательной железе, надпочечниках и эпидидимисе. AR может активироваться при связывании эндогенных андрогенов, включая тестостерон и 5-дигидротестостерон (5DHT). Андрогенный рецептор (AR), локализованный в Xq11-12, представляет собой ядерный рецептор с молекулярной массой 110 кД, который при активации андрогенами опосредует транскрипцию целевых генов, которые модулируют рост и дифференциацию эпителиальных клеток предстательной железы. Аналогично другим стероидным рецепторам, несвязанный AR находится преимущественно в цитоплазме в комплексе с белками теплового шока (HSP) посредством взаимодействий с лигандсвязывающим участком. При связывании агониста AR проходит через серии конформационных изменений: белки теплового шока диссоциируют из AR, и трансформированный AR подвергается димеризации, фосфорилированию и транслокации в ядро, опосредованной сигналом ядерной локализации. Транслоцированный рецептор затем связывается с андрогенчувствительным элементом (ARE), который характеризуется короткой консенсус-последовательностью длиной 6 нуклеотидов 5'-TGTTCT-3', отделенных друг от друга тремя случайными нуклеотидами, и расположен в промотерной или энхансерной области генов-мишеней AR. Рекрутинг других корегуляторов транскрипции (включая коактиваторы и корепрессоры) и механизм транскрипции, кроме того, обеспечивают трансактивацию AR-регулируемой экспрессии гена. Все эти процессы инициированы лигандиндуцированными конформационными изменениями в лигандсвязывающем участке. Передача сигнала AR является ключевой для развития и сохранения мужских репродуктивных органов, включая предстательную железу, так как генетические мутации у мужчин с потерей функции AR и мыши, созданные с дефектами AR, не развивают простату или рак предстательной железы. Эта зависимость клеток предстательной железы от передачи сигнала AR сохраняется даже при неопластической трансформации. Деплеция андрогена (здесь с использованием GnRH-агонистов) остается основой для лечения рака предстательной железы. Однако деплеция андрогенов, как правило, является эффективной в течение непродолжительного времени и рак предстательной железы вновь развивает способность к росту, несмотря на низкие уровни циркулирующих андрогенов. Варианты лечения кастрационнорезистентного рака предстательной железы (CRPC) предусматривают применение доцетаксела, являющегося единственным агентом, который показал способность к повышению выживаемости. Удивительно, что небольшая часть CRPC не зависит от передачи сигнала AR, тогда как основная часть CRPC, несмотря на то, что часто называется "андрогеннезависимый рак предстательной железы" или "гормоноустойчивый рак предстательной железы", сохраняет свою прямую зависимость от передачи сигнала AR. Рак предстательной железы является второй самой распространенной причиной смерти от рака у мужчин в США и приблизительно у одного из шести мужчин в США заболевание диагностируется в течение его жизни. Лечение, направленное на устранение опухоли, является безуспешным у 30% мужчин, у которых развилось повторное заболевание, которое сначала, как правило, проявляется в повышении уровня простат-специфического антигена (PSA) в плазме с последующим распространением в отдаленные участки. При условии, что эти раковые клетки в предстательной железе зависят от андрогенного рецептора (AR) в отношении их пролиферации и выживания, эти мужчины проходили лечение агентами,которые блокируют выработку тестостерона (например, GnRH-агонисты), отдельно или в комбинации с антиандрогенами (например, бикалутамидом), которые блокируют действие любого остаточного тестостерона. Подход является эффективным, о чем свидетельствует падение уровней PSA и регрессия видимой опухоли (в случае присутствия); однако это сопровождается возобновлением роста "кастрационнорезистентного" рака предстательной железы (CRPC), и большинство пациентов в конечном итоге погибают. Недавние исследования на молекулярной основе CRPC показали, что CRPC продолжает зависеть от передачи сигнала AR, и ключевым механизмом требуемой резистентности является повышенный уровень белка AR (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). Воздействующие на AR агенты с активностью в гормоночувствительном и кастрационно-резистентном раке предстательной железы являются многообещающими в лечении этого летального заболевания. Антиандрогены являются эффективными для лечения рака предстательной железы на его ранних стадиях. Однако рак предстательной железы часто развивается в гормонорезистентное состояние, при котором заболевание прогрессирует в присутствии продолжающейся абляции андрогена или антиандрогенной терапии. Также сообщалось о случаях развития синдрома отмены антиандрогенов после длительного лечения антиандрогенами. Синдром отмены антиандрогенов, как правило, наблюдается клинически и определяется в условиях регрессии опухоли или облегчения симптомов, наблюдаемых после отмены антиандрогенной терапии. Мутации AR, которые приводят к разнородности рецептора и способности этих антиандрогенов проявлять агонистическую активность, могут, по меньшей мере, частично быть причиной этого феномена. Например, гидроксифлутамид и бикалутамид действуют как агонистыAR в мутантах Т 877 А и W741L/W741C AR соответственно. На фоне клеток рака предстательной железы, которые стали "кастрационно-резистентными" через сверхэкспрессию AR, было продемонстрировано, что определенные соединения антиандрогена, такие как бикалутамид, не обладают антагонистической активностью, а напротив, обладают умеренной агонистической активностью (Science, 2009 May 8; 324 (5928): 787-90). Эта агонистическая активность помогает объяснить клиническое наблюдение, называемое синдромом отмены антиандрогена, при котором примерно 30% мужчин, прогрессировавших после приема антагонистов AR, испытывали понижение уровня сывороточного PSA при прерывании терапии (J Clin Oncol., 1993, 11(8): р. 1566-72). Принимая во внимание центральную роль AR в развитии и прогрессировании рака предстательной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака предстательной железы,отдельно или в комбинации с другими агентами, которые могут модулировать другие критические пути развития рака предстательной железы, включая, но без ограничения, такие, которые воздействуют наAR-ассоциированные заболевания или состояния включают, но без ограничения, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, гирсутизм, угревую сыпь, аденому и неоплазию предстательной железы, доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки, содержащие андрогенный рецептор, сверхволосатость, себорею, эндометриоз, синдром поликистоза яичников, андрогенную алопецию, гипогонадизм, остеопороз, супрессию сперматогенеза, либидо, кахексию, анорексию, заместительную терапию андрогенами при возрастном снижении уровня тестостерона, рак предстательной железы,рак груди, рак эндометрия, рак матки, приливы, а также мышечную атрофию и ослабление Кеннеди, атрофию кожи, потерю костной массы, анемию, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, потерю энергии, потерю хорошего самочувствия, диабет 2-го типа и накопление абдоминального жира. В некоторых вариантах описанные здесь соединения ингибируют ядерную транслокацию AR, связывание ДНК с андроген-респонсивными элементами и рекрутинг коактиватора. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, не проявляют агонистической активности в клетках рака предстательной железы, сверхэкспрессирующих AR. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, применяются для лечения рака предстательной железы у млекопитающего, при этом млекопитающее ранее не получало химиотерапию. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, применяются для лечения рака предстательной железы у млекопитающего, при этом млекопитающее подвергалось лечению рака предстательной железы, по меньшей мере, одним противораковым агентом. В одном варианте рак предстательной железы представляет собой гормонорезистентный рак предстательной железы. В одном варианте рак предстательной железы представляет собой бикалутамид-резистентный рак предстательной железы. Соединения Соединения формулы (VIIIa), включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые сольваты, представляет собой модуляторы андрогенного рецептора, такие как, например, обратные агонисты AR, антагонисты AR, супрессоры AR, модуляторы переноса AR и/или ингибиторы связывания AR с ДНК, и являются эффективными для лечения андрогензависимых или андрогенопосредованных состояний или заболеваний. В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (VIIIa) или его фармацевтически приемлемая соль где оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C3-C6-циклоалкил; или каждый R1 независимо представляет собой Н, -ОН, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или C1-C6 фторалкил;R7 представляет собой возможно замещенный пиперидинил, где указанные заместители включают по меньшей мере один из алкила, фторалкила, -CN, гало, -С(О)-О-(C1-6-алкил), -СН 2-С(О)-О-(С 1-6-алкил),-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -ОН, -СО 2 Н, -C(O)NH2, -C(O)NH(алкил), -С(О)N(алкил)2, алкокси, алкоксифторалкокси, -(алкила)сульфонил, -(алкилен)-ОН или -С(О)-(алкила); каждый R9 независимо выбран из Н, C1-C6-алкила, C1-C6-фторалкила; и каждый R10 представляет собой C1-C6-алкил. Для любого и всех вариантов заместители выбраны из подгруппы перечисленных альтернативных вариантов. Например, в некоторых вариантах оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6-циклоалкил; или каждый R1 независимо представляет собой C1-C6-алкил;R7 представляет собой замещенный или незамещенный пиперидинил, где возможные заместители включают по меньшей мере один из алкила, -C(O)-O-(C1-6-алкил), -СН 2-С(О)-О-(С 1-6-алкил), -C(O)NH2,-(алкил)сульфонил, -(алкилен)-ОН или -С(О)-(алкил). В некоторых вариантах RA представляет собой -СН 3 или CF3; и оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил,циклобутил, циклопентил или циклогексил; или каждый R1 представляет собой -СН 3, или n обозначает 0 или 1. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) имеет структуру-8 023981 оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил,циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C6-алкил;R10 независимо представляет собой C1-C6-алкил. В некоторых вариантах RA представляет собой -СН 3 или CF3; оба R1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил,циклобутил, циклопентил или циклогексил; или каждый R1 представляет собой -СН 3; n обозначает 0 или 1; и R4 представляет собой фтор. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) представляет собой 3-метил-5-(5-(4-(метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан 7-ил)-3-метилпиридинкарбонитрил; 5-(4,4-диметил-3-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3 метилпиридинкарбонитрил; 3-метил-5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3 метилпиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-этилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-метилпиридин-карбонитрил; 5-(5-(4-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан 7-ил)-3-метилпиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан 7-ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(2-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(8-оксо-5-(4-1-пропионилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(4-1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; этил 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5 ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат; 5-(5-(4-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил; 5-(5-(4-1-изопропилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил; этил 2-(4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан 5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)ацетат; 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5 ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах соединение формулы (VIIIa) имеет следующую структуру: или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах соединение представляет собой 5-(5-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(2-фтор-4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 3-метил-5-(5-(4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)пиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-метилпиридинкарбонитрил; 5-(5-(3-фтор-4-1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7 ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; 3-метил-5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридинкарбонитрил; 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиридинкарбонитрил; или их фармацевтически примелемую соль. По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны опытным в данной области специалистом для обеспечения стабильных фрагментов и соединений. В одном аспекте соединения, описанные здесь, включают соединения, представленные в таблице,или их фармацевтически приемлемую соль, или N-оксид.