Агенты, связывающиеся с ядерными рецепторами

Изобретение касается нового класса селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (SERM) общей формулы Соединения SERM пригодны для предотвращения и/или лечения различных заболеваний и состояний, включая предотвращение и лечение рака, такого как рак простаты и рак груди,остеопороза, гормонозависимых заболеваний, приливов жара или вазомоторных симптомов,неврологических заболеваний, сердечно-сосудистого заболевания и ожирения. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение касается нового класса агентов, связывающихся с ядерными рецепторами (NRBA). Соединения NRBA применяются для предотвращения и/или лечения различных заболеваний и состояний, включая, среди прочего, предотвращение и лечение гормонозависимых заболеваний, различных форм рака, воспаления, остеопороза, заболеваний периферических сосудов, неврологических нарушений,глазных и сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. Предшествующий уровень техники Суперсемейство ядерных рецепторов (NR) гормонов, являющихся лиганд-активируемыми транскрипционными факторами, представлено в различных тканях и ответственно за многочисленные эффекты, характерные для этих тканей. В настоящее время суперсемейство NR включает приблизительно 48 различных белков, большая часть которых, как полагают, функционирует как лиганд-активируемые транскрипционные факторы,вызывая сильно различающиеся биологические ответы посредством регуляции экспрессии генов. Члены этого семейства включают рецепторы для небольших эндогенных липофильных молекул, таких как стероидные гормоны, ретиноиды, витамин D и гормоны щитовидной железы. Суперсемейство NR включает подсемейство рецепторов стероидных гормонов, таких как рецептор минералокортикоидов (MR) (или рецептор альдостерона), рецепторы эстрогенов (ER), ER-альфа и ERбета, рецептор андрогенов (AR), рецепторы прогестерона (PR), рецепторы глюкокортикоидов (GR) и другие. Близкими к ним по структуре являются также рецепторы, родственные рецепторам эстрогенов(ERR), ERR-альфа, ERR-бета и ERR-гамма. Ядерные рецепторы стероидов выполняют в организме важные функции, некоторые из которых относятся к обеспечению за счет транскрипции гомеостаза электролитов и водного баланса, роста, развития, заживления ран, воспроизведения потомства, ответов на стресс, иммунологической и познавательной функций. Эти эффекты могут быть опосредованы событиями, происходящими в цитозоле или ядре. В соответствии с этим соединения, которые модулируют активность стероидных NR (т.е. являются антагонистами, агонистами, частичными антагонистами, частичными агонистами), представляют собой важные фармацевтические агенты, которые имеют специфическое применение в ряде способов, в также для лечения и предотвращения развития широкого круга заболеваний и нарушений, модулируемых активностью стероидных NR. Члены подсемейства стероидных NR характеризуются значительной гомологией между собой и содержат родственные по структуре домены, связывающие ДНК и лиганды. Из-за существенного подобия лиганд-связывающих доменов стероидных NR не кажется удивительным, что многие природные и синтетические молекулы обладают способностью модулировать активность более чем одного стероидного ядерного рецептора. Сущность изобретения В одном воплощении изобретение предоставляет агент, связывающийся с ядерным рецептором(NRBA) или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, N-оксид, сложный эфир или любая их комбинация, представляющий собой соединение формулы VIR1 и R3, представляют собой независимо друг от друга галоген, С 1-С 7 альдегид, CHNOH,СН=СНСО 2 Н, гидрокси-С 1-С 7 алкил, гидроксил, С 1-С 7 алкокси, циано, CF3, NH2, NHR, NHCOR, сульфонамид, SO2R, С 3-С 10 арил, защищенный гидроксил;R2 представляет собой С 1-С 7 альдегид, CHNOH, СН=СНСО 2 Н, гидрокси-C1-С 7 алкил, гидроксил, С 1 С 7 алкокси, циано, CF3, NH2, NHR, NHCOR, сульфонамид, SO2R, С 3-С 10 арил или защищенный гидроксил;R8, R9, и R10 представляют собой независимо друг от друга водород, галоген, С 1-С 7 альдегид,CHNOH, CH=CHCO2H, гидрокси-С 1-С 7 алкил, гидроксил, C1-С 7 алкокси, циано, CF3, NH2, NHR, NHCOR,сульфонамид, SO2R, С 3-С 10 арил, защищенный гидроксил;j, k, l равны независимо друг от друга 1-3. Предпочтительно соединений формулы VI представляет собой или любую их комбинацию. Особенно предпочтительно, агент, связывающийся с ядерным рецептором (NRBA), представляет собой соединение 4-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-фторфенил)бензамид (3m) и 4-фтор-N,N-бис(4 гидроксифенил)-2-(трифторметил)бензамид (11). В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ снижения уровня липидов в кровеносном русле у субъекта мужского пола с раком простаты, который подвергается лечению с применением антиандрогенной терапии (ADT), указанный способ включает введение указанному субъекту композиции, включающей NRBA или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, N-оксид или любую их комбинацию. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний, включая нарушения сосудов сердца, сосудов мозга, периферических сосудов и сосудов кишечника у субъекта с раком простаты, подвергающегося лечению с применениемADT, включающий введение указанному субъекту композиции, включающей NRBA или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, N-оксид или любую их комбинацию. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения ишемии в ткани субъекта с раком простаты, подвергающегося лечению с применением ADT, включающий введение указанному субъекту композиции, включающей NRBA или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, Nоксид или любую их комбинацию. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ (i) лечения и предотвращения остеопороза; (ii) лечения, предотвращения или снижения риска смертности субъекта от сердечнососудистого заболевания; (iii) улучшения профиля липидов; (iv) снижения процента, ингибирования,подавления или лечения остеопороза, вызванного ADT, переломов костей и/или уменьшения плотности минеральных веществ в костной ткани (BMD) у мужчин с раком простаты; (v) облегчения симптомов и/или клинических осложнений, ассоциированных с менопаузой у субъектов женского пола; (vi) лечения, предотвращения или уменьшения тяжести болезни Альцгеймера; (vii) лечения, предотвращения,подавления, ингибирования или снижения процента приливов жара, гинекомастии и/или выпадения волос у субъекта мужского пола; (viii) лечения, подавления, ингибирования или снижения риска развития рака простаты у субъекта с раком простаты; (ix) лечения, подавления, ингибирования или снижения количества преканцерогенных предшественников при поражениях аденокарциномой простаты; (х) лечения,подавления, ингибирования или снижения риска развития рака молочной железы у субъекта; (xi) лечения, подавления, ингибирования или снижения риска развития рака толстой кишки у субъекта; (xii) лечения, подавления, ингибирования или снижения риска развития лейкемии у субъекта; (xiii) лечения,подавления, ингибирования или снижения риска развития рака мочевого пузыря у субъекта; (xiv) лечения, подавления, ингибирования или снижения процента воспаления у субъекта; (xv) лечения, подавления, ингибирования или снижения процента нейрологических нарушений у субъекта; (xvi) лечения, подавления, ингибирования или снижения процента глазных заболеваний у субъекта; (xvii) изменения профиля липидов у субъекта мужского пола с раком простаты, подвергшегося ADT; (xviii) лечения, подавления, ингибирования или снижения риска атеросклероза у субъекта мужского пола с раком простаты,подвергшегося ADT; (xix) лечения, подавления, ингибирования или снижения риска ишемии у субъекта мужского пола с раком простаты, подвергшегося ADT, с применением NRBA настоящего изобретения,которыев в одном воплощении представляют собой соединения SERM. Краткое описание фигур Содержание изобретения детально показано и ясно заявлено в заключительной части описания. Однако наилучшим образом это изобретение в отношении организации и способа осуществления процесса вместе с объектами, свойствами и преимуществами может быть понято путем ссылок на следующее далее "Подробное описание изобретения" вместе с сопровождающими его фигурами, в которых фиг. 1 - влияние указанных соединений на трансактивацию ER- Клетки COS или клетки 293, по-2 023472 мещенные в среду DME без фенолового красного + 10% сыворотки эмбриона теленка, обработанной древесным углем (csFBS) в количестве 90000 клеток на лунку 24-луночного планшета, были трансфицированы 0,25 мкг ERE-LUC, 0,02 мкг CMV-LUC (Renilla) и 25 нг ER- с использованием липофектамина. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки обрабатывали, как указано на фигуре, через 48 ч после трансфекции собирали и анализировали на активность люциферазы из светлячка и кораллового полипа Renilla; фиг. 2 - влияние указанных соединений на трансактивацию ER-. Клетки COS или клетки 293, помещенные в среду DME без фенолового красного + 10% csFBS в количестве 90000 клеток на лунку 24 луночного планшета, были трансфицированы 0,25 мкг ERE-LUC, 0,02 мкг CMV-LUC (Renilla) и 50 нгER- с использованием липофектамина. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки обрабатывали, как указано на фигуре, через 48 ч после трансфекции собирали и анализировали на активность люциферазы из светлячка и Renilla; фиг. 3 - влияние указанных соединений на трансактивацию AR. Клетки COS, помещенные в средуDME без фенолового красного + 10% csFBS в количестве 90000 клеток на лунку 24-луночного планшета,были трансфицированы 0,5 мкг ARE-LUC, 0,2 мкг V-LUC (Renilla) и 12,5 нг AR с использованием липофектамина. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки обрабатывали, как указано на фигуре,через 48 ч после трансфекции собирали и анализировали на активность люциферазы из светлячка и Renilla; фиг. 4 - соединение 4 а действует как частичный агонист действия ER в клетках MCF-7. КлеткиMCF-7 помещали в количестве 500000 на лунку 6-луночного планшета. Клетки выдерживали в отсутствие сыворотки в течение 3 дней, а затем подвергали или не подвергали обработке, как указано на фигуре. Выделяли РНК, определяли уровень иРНК гена pS2 (ген, кодирующий пептиды с формой клеверного листа) и нормализовали по отношению к 18S рибосомальной РНК с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени (rtPCR); фиг. 5 - влияние указанных соединений на трансактивацию ER-. Клетки COS или клетки 293, помещенные в среду DME без фенолового красного + 10% csFBS в количестве 90000 клеток на лунку 24 луночного планшета, были трансфицированы 0,25 мкг ERE-LUC, 0,02 мкг CMV-LUC (Renilla) и 5 нгER- с использованием липофектамина. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки обрабатывали, как указано на фигуре, через 48 ч после трансфекции собирали и анализировали на активность люциферазы из светлячка и Renilla; фиг. 6 - влияние указанных соединений на трансактивацию ER- Клетки COS или 293, помещенные в среду DME без фенолового красного + 10% csFBS в количестве 90000 клеток на лунку 24-луночного планшета, были трансфицированы 0,25 мкг ERE-LUC, 0,02 мкг CMV-LUC (Renilla) 5 нг ER- с использованием липофектамина. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки обрабатывали, как указано на фигуре, через 48 ч после трансфекции собирали и анализировали на активность люциферазы из светлячка и Renilla; фиг. 7 - влияние указанных соединений на TRAP-положительные многоядерные остеокласты. Клетки костного мозга бедренной кости крысы культивировали в альфа-МЕМ + 10% csFBS без фенолового красного в присутствии или в отсутствие 30 нг/мл RANKL и 10 нг/мл GMCSF. Клетки обрабатывали в течение 12 дней и окрашивали на активность кислой фосфатазы, устойчивой к тартрату (TRAP), после чего подсчитывали многоядерные остеокласты; фиг. 8 - некоторые воплощения настоящего изобретения включают ингибирование роста клеток андроген-независимого рака простаты соединениями настоящего изобретения. Клетки РС-3 помещали в среду RPMI + 10% csFBS в количестве 6000 клеток на лунку 96-луночного планшета. Среду заменяли наRPMI + 1% csFBS без фенолового красного, затем обрабатывали в течение 72 ч возрастающими концентрациями SERM; фиг. 9 - влияние указанных соединений на трансактивацию ER-. Клетки COS или клетки 293, помещенные в среду DME без фенолового красного + 10% csFBS в лунку 24-луночного планшета трансфицировали 0,25 мкг ERE-LUC, 0,02 мкг CMV-LUC (Renilla) и 25 нг ER- с использованием липофектамина. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки обрабатывали, как указано на фигуре, через 48 ч после трансфекции собирали и анализировали на активность люциферазы из светлячка и Renilla; фиг. 10 - влияние указанных соединений на трансактивацию ER-. Клетки COS или клетки 293, помещенные в среду DME без фенолового красного + 10% csFBS в количестве 90000 лунку 24-луночного планшета, трансфицировали 0,25 мкг ERE-LUC, 0,02 мкг CMV-LUC (Renilla) и 25 нг ER- с использованием липофектамина. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки обрабатывали, как указано на фигуре, собирали через 48 ч после трансфекции и анализировали на активность люциферазы из светлячка и Renilla; фиг. 11 - активность указанных соединений как агонистов в отношении клеток MCF-7. КлеткиMCF-7 в количестве 500000 на лунку помещали в 6-луночный планшет. Клетки выдерживали в отсутствие сыворотки в течение 3 дней, а затем обрабатывали или не обрабатывали, как указано на фигуре. Изолировали РНК, определяли уровни иРНК гена pS2 и нормализовали по отношению к уровню 18S рибосомальной РНК с применением rtPCR; фиг. 12 - эстрогенная активность соединения 3d по сравнению с торемифеном (Tor) и эстрадиолом(Е 2), определенная in vivo по увеличению веса ткани матки (мг); фиг. 13 - эстрогенная активность соединений 4 а и 4h по сравнению с торемифеном (Tor) и эстрадиолом (Е 2), определенная in vivo по увеличению веса ткани матки (мг); фиг. 14 - влияние указанных соединений на TRAP-положительные многоядерные остеокласты; фиг. 15 - изображение уровней липидов в крови пациентов при лечении рака простаты с применением ADT после лечения торемифеном. Подробнее описание изобретения Изобретение предоставляет в некоторых воплощениях новые NRBA, которые в некоторых воплощениях представляют собой соединения SERM и включающие их композиции. Изобретение предоставляет в некоторых воплощениях соединения NRBA, которые в одном воплощении представляют собой SERM. В одном воплощении фраза "селективный модулятор рецептора эстрогенов" или "SERM" относится к соединению, которое влияет на активность рецептора эстрогенов. В одном воплощении SERM проявляет активность как агонист, или в другом воплощении как антагонист,или в другом воплощении как частичный агонист, или в другом воплощении как частичный антагонист рецептора эстрогенов. В одном воплощении SERM оказывает свое действие на рецептор эстрогенов (например, ER, ER или ERRs) специфичным по отношению к ткани образом. В некоторых воплощениях соединения SERM настоящего изобретения могут действовать как агонисты рецептора эстрогенов в определенных тканях (например, в костной ткани, мозге и/или сердце) и как антагонисты этого рецептора в других типах тканей, например в молочной железе и/или выстилке матки. В одном воплощении SERM настоящего изобретения будет иметь IC50 или EC50 по отношению кER- и/или ER- до примерно 10 мкМ, что определяется путем анализа трансактивации ER- и/илиER-, как известно специалистам в данной области, или в другом воплощении как описано в настоящем изобретении (примеры 1, 2). В определенных воплощениях для SERM характерны значения IC50 или ЕС 50(как агонистов или как антагонистов) не более чем 5 мкМ. Было обнаружено, что репрезентативные соединения настоящего изобретения демонстрируют по отношению к рецептору эстрогенов активность агониста или антагониста. Соединения настоящего изобретения показывают в некоторых воплощенияхIC50 или EC50 антагониста или агониста по отношению к ER- и/или ER- не более чем примерно 5 мкМ,или в определенных воплощениях не более чем примерно 500 нМ, или в других воплощениях не более чем примерно 1 нМ, что определяется путем измерения трансактивации ER- и/или ER-. Термин "IC50" относится в определенных воплощениях к концентрации SERM, которая снижает активность мишени(например, ER- или ER-) до половины от максимального уровня. Термин "ЕС 50" относится в определенных воплощениях к концентрации SERM, которая обеспечивает полумаксимальный эффект. В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединения настоящего изобретения характеризуются структурой, включающей фенильную группу, добавленную к бисфенольным агонистам, таким образом, образуется трифенильный агент. В некоторых воплощениях трифенильные группы жестко удерживаются амидной связью. В добавлении к трифенильному компоненту в некоторых воплощениях соединения SERM могут характеризоваться структурой, включающей основную боковую цепь (третичный амин), которая в некоторых воплощениях представлена боковой цепью в виде N-замещенного этаноламина, прикрепленного к одной или к двум группам фенольного эфира.SERM. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет агент, представляющий собой соединение, связывающееся с ядерным рецептором (NRBA) или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, N-оксид, сложный эфир или любая их комбинация, представляющий собой соединение формулы VIR1 и R3 представляют собой независимо друг от друга галоген, С 1-С 7 альдегид, CHNOH,СН=СНСО 2 Н, гидрокси-С 1-С 7 алкил, гидроксил, С 1-С 7 алкокси, циано, CF3, NH2, NHR, NHCOR, сульфонамид, SO2R, С 3-С 10 арил, защищенный гидроксил;R2 представляет собой С 1-С 7 альдегид, CHNOH, СН=СНСО 2 Н, гидрокси-С 1-С 7 алкил, гидроксил, С 1 С 7 алкокси, циано, CF3, NH2, NHR, NHCOR, сульфонамид, SO2R, С 3-С 10 арил или защищенный гидроксил;R8, R9, и R10 представляют собой независимо друг от друга водород, галоген, C1-С 7 альдегид,CHNOH, CH=CHCO2H, гидрокси-С 1-С 7 алкил, гидроксил, С 1-С 7 алкокси, циано, CF3, NH2, NHR, NHCOR,сульфонамид, SO2R, С 3-С 10 арил, защищенный гидроксил;j, k, l равны независимо друг от друга 1-3. Предпочтительно указанное соединение представляет собой или любую их комбинацию. Особенно предпочтительно агент, связывающийся с ядерным рецептором (NRBA), представляет собой соединение 4-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-фторфенил)бензамид (3m) и 4-фтор-N,N-бис(4 гидроксифенил)-2-(трифторметил)бензамид (11x). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4 метокси-N,N-бис-(4-метоксифенил)бензамид (2 а). В одном воплощении соединение NRBA или SERM этого изобретения представляет собой 3-метокси-N,N-бис-(4-метоксифенил)бензамид (2b). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-метокси-N-(4 метоксифенил)-N-(3-метоксифенил)бензамид (2 с). В одном воплощении соединение NRBA или SERM этого изобретения представляет собой N,N-бис-(4-метоксифенил)бензамид (2d). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-метокси-N,Nдифенилбензамид (2 е). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-метокси-N,N-дифенилбензамид (2f). В одном воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой N,N-дифенилбензамид (2g). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-метоксифенил)-Nфенилбензамид (2h). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(3-метоксифенил)-N-фенилбензамид (2i). В одном воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой 4-метокси-N-(4-метоксифенил)-N-фенилбензамид(2j). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4 метокси-N-(3-метоксифенил)-N-фенилбензамид (2k). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-метоксифенил)-4-фторбензамид (2l). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-метокси-N,Nдифенилсульфонамид (2m). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-метокси-N-(4-метоксифенил)-N-(4-фторфенил)бензамид (2n). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-метокси-N-(4 метоксифенил)-N-(1-нафтил)бензамид (2 о). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-метоксифенил)-N-(4-бензилоксифенил)-1-нафтиламид (2 р). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-хлор-N(4-метоксифенил)-N-(4-бензилоксифенил)бензамид (2q). В одном воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N-(4-метоксифенил)-N-(4 бензилоксифенил)бензамид (2r). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-метоксифенил)-N-(4-бензилоксифенил)-2-нафтиламид (2s). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-(бензилокси)-N[4-(бензилокси)фенил]-N-(4-метоксифенил)бензамид (2t). В одном воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой N-[4-(бензилокси)фенил]-4-метокси-N-(4 метоксифенил)бензамид (2u). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-[4-(бензилокси)фенил]-N-бифенил-4-ил-4-метоксибензамид (2v). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N-(4 метоксифенил)-N-фенилбензамид (2w). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-метокси-N-(4-метоксифенил)-N-фенилбензамид (2x). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N-(3 метоксифенил)-N-фенилбензамид (2 у). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N,N-дифенилбензамид (2z). В другом воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N,N-бис-(4 гидроксифенил)бензамид (3 а). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-гидрокси-N-бис-(4-гидроксифенил)бензамид (3b). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N-гидроксифенил)-N(3-гидроксифенил)бензамид (3 с). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис-(4-гидроксифенил)бензамид (3d). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N,N-дифенилбензамид(3 е). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3 гидрокси-N,N-дифенилбензамид (3f). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-фенилбензамид (3g). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(3-гидроксифенил)-Nфенилбензамид (3h). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-фенилбензамид (3i). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N-(3-гидроксифенил)-Nфенилбензамид (3j). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис-(4-гидроксифенил)-4-фторбензамид (3k). В одном воплощении соединениеSERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N,Nдифенилфенилсульфонамид (3l). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-фторфенил)бензамид (3m). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис-(4 гидроксифенил)-1-нафтиламид (3n). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N-(1-нафтил)-N-(4-гидроксифенил)бензамид (3 о). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N,N-бис(4 гидроксифенил)бензамид (3 р). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-циано-N,N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (3q). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-гидроксифенил)-2 нафтиламид (3r). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-N-(4-гидроксифенил)бензамид (3s). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-хлор-N-[4-(2 пиперидин-1-илэтокси)фенил]-N-(4-гидроксифенил)бензамид (3t). В одном воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-бифенил-4-ил-N-(4-гидроксифенил)-4 метоксибензамид (3u). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-бифенил-4-ил-4-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)бензамид (3v). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N-(4 гидроксифенил)-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид (3w). В другом воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-Nфенилбензамид (3x). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-бифенил-4-ил-4-гидрокси-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид (3 у). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4 гидроксифенил)-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид (4 а). В другом воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(фенил)-N-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенил]бензамид (4b). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-дифенил-[3-(2-пиперидинилэтокси)]бензамид гидрохлорид (4 с). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-дифенил-[3(2-пиперидинилэтокси)]бензамид гидрохлорид (4d). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)]бензамид гидрохлорид (4 е). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-дифенил-бис[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]сульфонамид гидрохлорид (4f). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-фторфенил)-N-[4-гидроксифенил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)]бензамид (4g). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4 гидроксифенил)-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-фторбензамид гидрохлорид (4h). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-(2-пиперидин-1 илэтокси)-N,N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (4i). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-N-(4 метоксифенил)бензамид (4j). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-хлор-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-N-(4-метоксифенил)бензамид (4k). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4 циано-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-N-(4-метоксифенил)бензамид (4l). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-хлор-N-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенил]-N-(4-метоксифенил)бензамид (4m). В другом воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой 4-метокси-N-(4-метоксифенил)-N-[4-(2-пиперидин-1-6 023472 илэтокси)фенил]бензамид (4n). В одном воплощении, соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-бифенил-4-ил-N-(4-гидроксифенил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензамид(4 о). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4 метокси-N-фенил-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид (4 р). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-3-(2 пиперидин-1-илэтокси)бензамид (4q). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собойN-(4-фторфенил)-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-[4-(2 пиперидин-1-ил-этокси)]бензамид дигидрохлорид (4r). В другом воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4 фторбензамид дигидрохлорид (4s). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид дигидрохлорид (4t). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-[4-(2 пиперидин-1-илэтокси)фенил]-N-фенил-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)]бензамид дигидрохлорид (4u). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-хлор-N[4-гидроксифенил]-N-(4-метоксифенил)бензамид (5 а). В одном воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N-[4-гидроксифенил]-N-(4 метоксифенил)бензамид (5b). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-хлор-N-[4-гидроксифенил]-N-(4-метоксифенил)бензамид (5 с). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N-(4 гидроксифенил)-N-(4-метоксифенил)бензамид (5d). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собойN-4-гидроксифенил)-4-метокси-N-(4 метоксифенил)бензамид (5 е). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 2-(N-(4-метоксифенил)-4-метилфенилсульфонамидо)этил-4 метилбензосульфонат (6 а). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой (R)-3-бром-2-гидрокси-N-(4-метоксифенил)-2-метилпропанамид (6b). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой (S)-2-гидроксиN,3-бис(4-метоксифенил)-2-метилпропанамид (6 с). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой (S)-2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)-N-(4-метоксифенил)2-метилпропанамид (6d). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой (R)-3-бром-2-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-2-метилпропанамид (6 е). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой (S)-2-гидрокси-3(4-гидроксифенокси)-N-(4-гидроксифенил)-2-метилпропанамид (6f). В одном воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой (S)-2-гидрокси-N,3-бис(4 гидроксифенил)-2-метилпропанамид (6g). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 5-[4-метокси-фенил]-5H-фенантридин-6-он (7 а). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 5-[4-гидроксифенил]5H-фенантридин-6-он (7b). В одном воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5H-фенантридин-6-он (7 с). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой циклогексанкарбоновой кислоты бис(4-гидроксифенил)-амид (8b). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-циано-N-(4-гидроксифенил)-N-фенилбензамид (10 а). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(бифенил 4-ил)-4-циано-N-(4-метоксифенил)бензамид (10b). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-гидроксифенил)-бифенил-4-карбоксамид (10 с). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,Nбис(4-гидроксифенил)-3,4-диметилбензамид (10d). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(бифенил-4-ил)-4-циано-N-(4-гидроксифенил)бензамид(10 е). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-фтор-4-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-фенилбензамид (10f). В другом воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-фтор-3-гидрокси-N,N-бис(4 гидроксифенил)бензамид (10g). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-гидрокси-N,N-бис(4-гидроксифенил)-3,5-диметилбензамид (10i). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4 гидроксифенил)-2,3-диметилбензамид (10j). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-фтор-4-гидрокси-N,N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (10k). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,Nбис(4-гидроксифенил)-4-пропилбензамид (101). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3,4-дигидрокси-N,N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (10m). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4 гидрокси-N,N-бис(4-гидроксифенил)-3-метилбензамид (10n). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенил)-4-пропилбензамид (10 о). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоя-7 023472 щего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-2,3-диметил-N-(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенил)бензамид (10 р). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-гидроксифенил)-2,4-диметилбензамид (10q). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4 гидроксифенил)-3,5-диметилбензамид (10r). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-гидроксифенил)-4-метилбензамид (10s). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4,4'-(2,3 диметилбензилазанедиил)дифенол (10t). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-формил-N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (10u). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-циклогексил-4 гидрокси-N-(4-гидроксифенил)бензамид (10w). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-4-фторфенил)(4-гидроксибензил)амино)фенол (10x). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-(2(диметиламино)этокси)фенил)-N-(4-гидроксифенил)бензамид (10 у). В другом воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-циано-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)бензамид (10z). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собойN-(4-гидроксифенил)-N-(4-(2-(пирролидин-1 ил)этокси)фенил)бензамид (11a). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-гидроксифенил)-4-(трифторметил)бензамид (11b). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4 гидроксифенил)-N-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-4-(трифторметил)бензамид (11 с). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4 гидроксифенил)-4-нитробензамид (11d). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-фтор-N,N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (11 е). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-1-нафтамид (11f). В другом воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой 3-фтор-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенил)бензамид (11g). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-4-нитро-N-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)бензамид (11h). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-гидроксифенил)-4-метокси-1-нафтамид (11i). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенил)-2-нафтамид (11j). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 2-гидрокси-N,N,2-трис(4-гидроксифенил)-пропанамид (11k). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4 гидроксиимино)метил)-N,N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (11l). В другом воплощении соединениеNRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-2,4-диметил-N-(4(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)бензамид (11m). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-3,5-диметил-N-(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенил)бензамид (11n). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-2,3-диметилбензил)(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)амино)фенол(11). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собойN,N-бис(4-гидроксифенил)-4-пентилбензамид (11 р). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-4-пентил-N-(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенил)бензамид (11q). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-трет-бутил-N,N-бис(4-гидроксифенил)бензамид (11r). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 4-трет-бутил-N-(4 гидроксифенил)-N-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)бензамид (11s). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-4-[бис-(4-гидроксифенил)карбамоил]фенилакриловую кислоту (11t). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-4-[бис-(4-гидроксифенил)карбамоил]фенилпропионовую кислоту (11u). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис-(4-гидроксифенил)-4-(3-гидроксипропил)бензамид (11v). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4-гидроксифенил)-4-(3 гидроксипропил)-N-(4-метоксифенил)бензамид (11w). В другом воплощении соединение NRBA илиSERM настоящего изобретения представляет собой 4-фтор-N,N-бис(4-гидроксифенил)-2(трифторметил)бензамид (11x). В другом воплощении соединение NUBA или SERM настоящего изобретения представляет собой 3-фтор-N-(4-фторфенил)-4-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)бензамид (11 у). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N-(4 гидроксифенил)-4-метил-N-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)бензамид (11z). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения представляет собой N,N-бис(4-гидроксифенил)изоникотин-амид (11 аа). В другом воплощении соединение NRBA или SERM настоящего изобретения(11ab). В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую соединение NRBA или SERM, как описано здесь, или любую их комбинацию. В другом воплощении соединение SERM представляет собой торемифен. В одном воплощении термин "галоген" относится к галогену, такому как F, Cl, Br или I. В другом воплощении термин "фенил" относится к спиртовому (ОН) производному бензола. Ссылка на защищенный гидроксил в некоторых воплощениях включает вставку заместителя, связанного с кислородным компонентом бензольного кольца, где заместитель может быть легко удален. В некоторых воплощениях фенольные защищенные группы могут включать метиловый эфир, метоксиметиловый эфир (MOM), бензоилоксиметиловый эфир (ВОМ), метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), 2(триметилсилил)этоксиметиловый эфир (SEM), метилтиометиловый эфир (МТМ), фенилтиометиловый эфир (РТМ), азидометиловый эфир, цианометиловый эфир, 2,2-дифтор-1,1-дифторэтиловый эфир, 2 хлорэтиловый эфир, 2-бромэтиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир (ТНР), 1-этоксиэтиловый эфир(TBDMS), трет-бутилдифенилсилиловый эфир (TBDPS), триизопропилсилиловый (TIPS) эфир; арил формат, арилацетат, ариллевулинат, арилпивалоат, арилбензоат, арил 9-фторкарбоксилат, арил метилкарбонат, 1-адамантил карбонат, трет-бутил карбонат, 4-метилсульфинилбензил карбонат, 2,4 диметилпент-3-ил карбонат, арил 2,2,2 трихлорэтил карбонат, арил бензил карбонат, арил карбамат, диметилфосфиниловый эфир (Dmp-OAr), диметилфосфинотиониловый эфир (Mpt-OAr), дифенилфосфинотиониловый эфир (Dpt-OAr), арил метансульфонат, арил толуолсульфонат или арил 2 формилбензилсульфонат. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет изомер соединения NRBA или SERM. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет фармацевтически приемлемую соль соединения NRBA или SERM. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет N-оксид соединения NRBA или SERM. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет сложный эфир соединения NRBA или SERM. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую соединение NRBA или SERM, как это описано здесь, или в другом воплощении комбинацию изомера, фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сложного эфира настоящего изобретения. В одном воплощении термин "изомер" включает, но ими не ограничивается, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги, и тому подобное. В одном воплощении термин "изомер" включает оптические изомеры соединения NRBA илиSERM. Специалисты должны понимать, что соединения NRBA или SERM настоящего изобретения включают по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения NRBA или SERM, применяемые в способах настоящего изобретения, могут существовать и быть изолированы в оптически активной или рацемической формах. Некоторые соединения могут также проявлять полиморфизм. Нужно понимать, что настоящее изобретение включает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму, или их смеси, и употребление их для любого применения рассматривается в рамках настоящего изобретения. В одном воплощении соединения NRBA или SERM представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом воплощении соединения NRBA или SERM представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении соединения NRBA или SERM представляют собой смесь (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении соединения NRBA или SERM представляют собой рацемическую смесь, включающую равное количество (R)- и (S)-изомеров. Специалистам хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы на составные части с помощью методов перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза или с помощью хроматографического разделения с применением хиральной стационарной фазы), и такие способы рассматриваются как часть настоящего изобретения. В некоторых воплощениях, синтез таких рацемических форм может выполняться способами, описанными и приведенными здесь в качестве примеров, или за счет их подходящей модификации, что будет понятно специалистам. В одном воплощении соединения NRBA или SERM представляют собой чистые (E)-изомеры. В другом воплощении соединения NRBA или SERM представляют собой чистые (2)-изомеры. В другом воплощении соединения NRBA или SERM представляют собой смесь (E)- и (Z)-изомеров. Изобретение включает "фармацевтически приемлемые соли" NRBA или SERM настоящего изобретения, которые могут быть получены в одном воплощении с применением амино-замещенных NRBA илиSERM и органических и неорганических кислот, например лимонной и соляной кислоты. В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения NRBA, включающая пиперидиновое кольцо,-9 023472 представляет собой соль соляной кислоты (HCl). В другом воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения NRBA, включающая пирролидиновое кольцо, представляет собой соль соляной кислоты(HCl). В другом воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения NRBA, включающая морфолиновое кольцо, представляет собой соль соляной кислоты (HCl). В другом воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения NRBA, включающая пиперазиновое кольцо, представляет собой соль соляной кислоты (HCl). Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фенольных соединений, в других воплощениях путем обработки неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. В другом воплощении сложные эфиры фенольных соединений могут быть приготовлены путем соединения с алифатическими и ароматическими карбоксильными кислотами, например уксусной кислотой и сложными эфирами бензойной кислоты. В некоторых воплощениях NRBA или SERM настоящего изобретения будут включать соединения,перечисленные в табл. 1. В некоторых воплощениях NRBA или SERM настоящего изобретения будут иметь различное сродство к ядерному рецептору гормона. В некоторых воплощениях настоящего изобретения активность NRBA или SERM настоящего изобретения будет различаться в терминах их активности, например, некоторые NRBA или SERM, обладают большей анаболической активностью, некоторые демонстрируют большую антиэстрогенную активность и т.д. Должно быть понятным, что все такиеNRBA или SERM рассматриваются как часть настоящего изобретения. В некоторых воплощениях NRBA или SERM настоящего изобретения могут проявлять сродство или связываться с NR, который в некоторых воплощениях представляет собой молекулу рецептора эстрогенов а и/или рецептора эстрогенов . В некоторых воплощениях соединения NRBA или SERM настоящего изобретения могут проявлять активность агониста. В некоторых воплощениях соединенияNRBA или SERM настоящего изобретения могут проявлять активность антагониста. Активность репрезентативных NRBA как агонистов и антагонистов описана здесь в примерах, где такая активность агониста и/или антагониста обеспечивается в специфических экспериментальных условиях, представляя лишь некоторые воплощения настоящего изобретения. Должно быть понятно, что хотя в используемых экспериментальных условиях указанные соединения могут проявлять, как функцию, определенную активность (например, соединение 3v является агонистом), в некоторых воплощениях с использованием определенных клеток и т.д., такие соединения могут обладать альтернативной, измененной или частичной активностью в других экспериментальных условиях. В некоторых воплощениях соединения NRBA илиSERM настоящего изобретения могут проявлять активность агониста в отношении определенного рецептора и активность антагониста в отношении другого рецептора, или vice versa, или в некоторых воплощениях NRBA или SERM настоящего изобретения могут проявлять активность агониста в отношении определенного рецептора в определенных экспериментальных условиях и, кроме того, проявлять активность антагониста в отношении того же самого рецептора в других экспериментальных условиях, илиvice versa, или в некоторых воплощениях NRBA или SERM настоящего изобретения могут проявлять активность агониста в отношении определенного рецептора в определенной ткани, но демонстрировать активность антагониста в отношении того же самого рецептора в другой ткани, или vice versa и т.д. Установлено, что NR для стероидных гормонов характеризуются быстрыми и специфичными для тканей эффектами, известными как негеномные эффекты, которые опосредованы рецепторами, расположенными на поверхности клеток и в цитозоле, и осуществляются за счет белок-белковых взаимодействий или фосфорилирования киназ. Известно, к примеру, что для SERM характерны индивидуальные быстрые эффекты в сердечно-сосудистой и центральной нервной системе, которые могут быть опосредованы индивидуальными рецепторами. Предполагаемые рецепторы для таких негеномных эффектов включают разнообразные рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR), такие как GPR130 для SERM, а также ассоциированные с мембраной или цитозольные NR. Соединения NRBA и SERM настоящего изобретения могут также связываться с рецепторами, вовлеченными в эти негеномные эффекты, позволяя обеспечить дифференциальное фармакологическое применение геномных, негеномных и специфичных для ткани активностей стероидных рецепторов. По существу, эти соединения NRBA и SERM могут характеризоваться широким кругом специфических и направленных стероидных ответов, что расширяет их потенциал для получения полезных медицинских свойств. В некоторых воплощениях NRBA настоящего изобретения представляет собой негеномный агонист, или в некоторых воплощениях негеномный антагонист, или в некоторых воплощениях негеномный частичный агонист NR. В некоторых воплощениях NRBA настоящего изобретения являются избирательными по отношению к ткани агонистами негеномных NR, такими, например, как агонисты рецепторов для эстрогеннов или андрогенов, или в некоторых воплощениях избирательными по отношению к ткани антагонистами негеномных NR, или в некоторых воплощениях избирательными по отношению к ткани частичными агонистами негеномных NR. В некоторых воплощениях NRBA настоящего изобретения представляют собой агонисты неселективных негеномных NR, такие, к примеру, как агонисты рецептора эстрогенов или андрогенов, или в некоторых воплощениях антагонисты неселективных негеномных NR,или в некоторых воплощениях частичные агонисты неселективного негеномного NR. В некоторых воплощениях NRBA настоящего изобретения представляют собой агонисты неселективных геномных ядерных рецепторов, таких, например, как агонисты рецептора для эстрогенов или андрогенов, или в некоторых воплощениях антагонисты, или в некоторых воплощениях частичные агонисты. В некоторых воплощениях NRBA настоящего изобретения представляют собой селективные по отношению к ткани модуляторы геномного NR, такие, например, как агонисты рецептора для эстрогенов или андрогенов,или в некоторых воплощениях антагонисты, или в некоторых воплощениях частичные агонисты. В некоторых воплощениях NRBA настоящего изобретения представляют собой геномные агенты, которые селективно трансактивируют гены, регулируемые NR. В некоторых воплощениях селективная трансактивация осуществляется специфичным по отношению к ткани образом. В некоторых воплощениях NRBA настоящего изобретения представляют собой геномные агенты, которые селективно транссупрессируют гены, регулируемые NR. В некоторых воплощениях селективная транссупресссия осуществляется специфичным по отношению к ткани образом. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ связывания любого соединенияNRBA или SERM настоящего изобретения с рецептором эстрогенов или с рецепторами, родственными рецептору эстрогенов, включающий стадию контактирования рецептора эстрогенов с названным NRBA илиSERM. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ связывания любого соединения NRBA или SERM настоящего изобретения с NR для гормонов или с родственным ему рецептором. Композиции. В некоторых воплощениях любые композиции настоящего изобретения будут включать соединениеNRBA или SERM в любой форме или воплощении, как описано здесь. В некоторых воплощениях любые композиции настоящего изобретения будут состоять из соединения NRBA или SERM в любой форме или воплощении, как описано здесь. В некоторых воплощениях композиции этого изобретения будут состоять в основном из соединения NRBA или SERM в любой форме или воплощении, как описано здесь. В некоторых воплощениях термин "включает" относится к включению указанного активного агента, такого как соединение NRBA или SERM, а также к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, смягчающих средств, стабилизаторов, и т.д., как это известно в фармацевтической промышленности. В некоторых воплощениях термин "состоящий в основном из" относится к композиции, для которой только активный ингредиент указан как активный ингредиент, однако могут быть включены другие соединения, которые необходимы для стабилизации, консервации композиции и т.д., но которые непосредственно не вовлечены в обеспечение терапевтического эффекта указанного активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин "состоящий в основном из" может относиться к компонентам, которые облегчают освобождение активного ингредиента, или другим активным ингредиентам, однако основное соединение, обеспечивающее терапевтический эффект, указывается как активный ингредиент. В некоторых воплощениях термин "состоящий" относится к композиции, которая включает активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В другом воплощении изобретение предоставляет композицию, включающую NRBA или SERM,как это описано здесь, или изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сложный эфир, или любую их комбинацию и подходящий носитель или растворитель. Активный компонент может присутствовать в составленной композиции в форме нейтрализованных фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные добавлением кислоты, которые образуются с неорганическими кислотами, такими, к примеру, как соляная и фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, виннокаменная, миндалевая и тому подобное. Соли, образованные свободными карбоксильными группами,могут происходить также из неорганических оснований, таких, к примеру, как гидроксиды натрия, калия,аммония, кальция и железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2 этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и тому подобное. Композиции настоящего изобретения составлены в одном воплощении для пероральной доставки, где активные соединения могут быть включены с наполнителями и применяться в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пилюль, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и тому подобного. Таблетки, пилюли, капсулы и тому подобное могут включать также следующее: связующее вещество, такое как камедь трагаканта, гуммиарабик, зерновой крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегрирующий агент, такой как зерновой крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; любрикант, такой как стеарат магния; и может быть добавлен подсластитель,такой как сахароза, лактоза, или ароматизатор, такой как масло мяты, масло гаультерии или ароматизатор,придающий вкус вишни. Когда лекарственная форма представлена капсулой, она в дополнение к приведенным выше материалам может включать жидкий носитель. Могут быть представлены другие различные материалы, такие как покрытия, или материалы, используемые другим образом для модификации физического вида лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими веществами. Сироп или эликсир могут включать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как агент, придающий вкус вишни или апельсина. Кроме того, активные соединения могут быть включены в препараты и композиции непрерывного высвобождения или пульсирующего высвобождения, контролируемого высвобождения или отложенного во времени высвобождения. В другом воплощении композиции настоящего изобретения включают один или более фармацевтически приемлемые материалы носителя. В одном воплощении носители для применения в пределах такой композиции являются биосовместимыми, а в другом воплощении - биодеградируемыми. В других воплощениях композиция может обеспечивать относительно постоянный уровень высвобождения одного активного компонента. В других воплощениях, однако, может быть желательной более высокая скорость высвобождения немедленно после введения. В других воплощениях высвобождение активного соединения может запускаться определенным событием. События, запускающие высвобождение активного соединения, могут быть одними и теми же В одном воплощении или различными в другом воплощении. Событием, запускающим высвобождение активного компонента, может быть увлажнение в одном воплощении снижение рН в другом воплощении или температурный порог, в другом воплощении. Рецептура такой композиции находится в пределах уровня знаний обычного специалиста, применяющего известные методы. Типичные носители,полезные в этом отношении, включают микрочастицы сополимера лактид-гликолид, полиакрилата, лактекса, крахмала, целлюлозы, декстрана и подобное. Другие типичные носители с отложенным во времени высвобождением включают супрамолекулярные биовекторы, которые включают не жидкое гидрофильное ядро (например, поперечно-сшитый полисахарид или олигосахарид) и, необязательно, наружный слой, включающий амфифильное соединение, такое как фосфолипиды. Количество активного соединения, содержащегося В одном воплощении в лекарственной форме с непрерывным высвобождением, зависит от места введения, скорости и ожидаемой длительности высвобождения, а также от природы состояния, которое будет лечиться путем подавления или ингибирования. В одном воплощении будет желательным доставить композицию, раскрытую здесь, парентерально,внутривенно, внутримышечно или даже внутрибрюшинно. Такие подходы хорошо известны опытному специалисту, некоторые из них раскрыты дополнительно, к примеру, в US патентах No.5543158; 5641515 и 5399363, все они включены во всей полноте в настоящее изобретение путем отсылки. В определенных воплощениях растворы активных соединений, таких как свободное основание или фармакологически приемлемые соли, могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с сурфактантом,таким как гидроксипропилцеллюлоза. Могут быть также приготовлены дисперсии в глицерине, жидком полиэтиленгликоле, их смесях и в маслах. Дисперсия должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна предохраняться от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. В другом воплощении бывает предпочтительным включить изотонические агенты, например сахара или хлорид натрия. В других воплощениях будет желательно продолжительное всасывание инъецируемой композиции. Продолжительное всасывание инъецируемых композиций может быть обеспечено путем применения в композициях агентов, замедляющих всасывание, например, стеарата алюминия и желатина. Парентеральные носители включают, в определенных воплощениях, раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактозой и закрепленные масла. Внутривенные носители включают жидкие и питательные наполнители, электролитные наполнители,такие как те, на которых основана декстроза Рингера, и тому подобное. Могут быть представлены консерванты и другие добавки, такие как, к примеру, противомикробные агенты, антиоксиданты, компонующие агенты, инертные газы и тому подобное. В некоторых воплощениях соединения NRBA или SERM настоящего изобретения могут быть введены в различных дозах субъекту, который в одном воплощении представляет собой человека. В одном воплощении NRBA или SERM вводится в дозе 0,1 - 200 мг в день. В одном воплощении NRBA илиSERM вводится в дозе 0,1 - 10 мг или в другом воплощении 0,1 - 25 мг, или в другом воплощении 0,1- 50 мг, или в другом воплощении 0,3 - 15 мг, или в другом воплощении 0,3 - 30 мг, или в другом воплощении, 0,5 - 25 мг, или в другом воплощении 0,5 - 50 мг, или в другом воплощении 0,75 - 15 мг, или в другом воплощении 0,75 - 60 мг, или в другом воплощении 1 - 5 мг, или в другом воплощении 1 - 20 мг, или в другом воплощении 3 - 15 мг, или в другом воплощении 1-30 мг, или в другом воплощении 30 - 50 мг,или в другом воплощении 30 - 75 мг, или в другом воплощении 100 - 2000 мг. В некоторых воплощениях соединения NRBA или SERM могут быть введены в различных дозах, как функция от времени, или в зависимости от заболевания/симптома/тяжести состояния или возраста, или других факторов, которые будут оцениваться специалистом. Соединения NRBA или SERM настоящего изобретения могут быть введены в различных дозах. В одном воплощении NRBA или SERM вводится в дозе 1 мг. В другом воплощении NRBA или SERM вводится в дозе 5 мг, или в другом воплощении 3 мг, или в другом воплощении 10 мг, или в другом воплощении 15 мг, или в другом воплощении 20 мг, или, в другом воплощении. 25 мг, или в другом воплощении 30 мг, или в другом воплощении 35 мг, или в другом воплощении 40 мг, или в другом воплощении 45 мг, или в другом воплощении 50 мг, или в другом воплощении 55 мг, или в другом воплощении 60 мг,или в другом воплощении 65 мг, или в другом воплощении 70 мг, или в другом воплощении 75 мг, или в другом воплощении 80 мг, или в другом воплощении 85 мг, или в другом воплощении 90 мг, или в другом воплощении 95 мг или в другом воплощении 100 мг. В одном воплощении способы настоящего изобретения обеспечивают применение NRBA илиSERM, как описано, в дозе, как описано здесь, даваемой перорально один раз в день. Фармацевтическая композиция может включать только соединение NRBA или SERM, или может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, и может быть в твердой или жидкой форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, подушечки, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии,гели, кремы или суппозитории, включая ректальные и уретральные суппозитории. Фармацевтически приемлемые носители включают камеди, крахмалы, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтические препараты, включающие соединение NRBA или SERM, могут вводиться субъекту, например в дополнительном воплощении путем подкожной имплантации подушечки, которая обеспечивает контролируемое освобождение соединения NRBA или SERM во времени. Препарат может быть также введен внутривенно, внутриартериально или путем внутримышечной инъекции жидкого препарата, пероральным введением жидкого или твердого препарата или путем локальной аппликации. Введение может также достигаться путем применения ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Фармацевтическая композиция может иметь также парентаральную рецептуру. В одном воплощении рецептура включает липосомы, которые включают комплекс соединения NRBA или SERM. Фармацевтическая композиция изобретения может быть приготовлена путем применения известных способов растворения, смешивания, гранулирования или формирования таблеток. Для перорального введения соединение NRBA или SERM, или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и подобное, смешиваются с добавками, которые обычно применяются для этой цели, такими как носители, стабилизаторы или инертные разжижители, и обычными способами превращаются в подходящую для введения форму, такую как таблетки, таблетки с покрытием, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются традиционные основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или зерновой крахмал в комбинации со связующим агентом, подобным гуммиарабику, зерновому крахмалу,желатину или с дезинтегрирующими агентами, таким как зерновой крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, или со смазочными агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния. Примерами подходящих масляных носителей или растворителей являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло из печени рыб. Препараты могут воздействовать как в сухих, так и во влажных гранулах. Для парентерального введения (подкожного, внутривенного, внутриартериального или для внутримышечной инъекции), хемопревентивные агенты или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды, и подобное, превращаются в растворы, суспензии или эмульсии, если желательно, то с обычными веществами, подходящими для этой цели, например стабилизаторами или другими вспомогательными агентами. Примерами являются: стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления сурфактанта и других фармацевтически приемлемых адъювантов. Типичными примерами масел являются масла нефтяного,животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло. В основном предпочтительными жидкими носителями, в частности, для инъекционных растворов, являются вода, солевые растворы, водная декстроза и родственные растворы сахаров, и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоль. Приготовление фармацевтической композиции, которая включает активный компонент, хорошо понятно специалисту в данной области техники. Обычно такие композиции приготавливаются либо как аэрозоль полипептида, доставляемого к носоглотке или инъецируемого, либо как жидкие растворы или суспензии, однако могут приготавливаться также и твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Препараты могут быть также эмульсифицированы. Активный терапевтический ингредиент часто смешивается с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом, подходящими эксципиентами являются, к примеру, вода, солевые растворы, декстроза, глицерин, этанол или подобное, а также их комбинации. Кроме того, если желательно, композиция может включать минорные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульсифицирующие агенты или рН-буферы, которые усиливают эффективность активного ингредиента. Активный компонент может быть введен в состав композиции в виде нейтрализованных фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные добавлением кислот (образованные со свободными аминогруппами полипептида или молекулы антитела), они образуются с неорганическими кислотами, такими как, к примеру, соляная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, виннокаменная, миндальная и подобные. Соли, образованные свободными гидроксильными группами, могут происходить также из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция, железа, а также таких органических оснований как изопропиламин, триэтиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и подобное. Для местного введения на поверхность тела, например в кремах, гелях, каплях и подобном, соединение NRBA или SERM или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и подобное, приготавливаются и применяются как растворы, суспензии или эмульсии в физиологически приемлемом растворителе с или без фармацевтического носителя. В другом воплощении активное соединение может быть доставлено в везикуле, в частности в липосоме (см. Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease и Cancer, Lopez-Berestein и Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; см. в основном ibid). Настоящее изобретение обеспечивает также в одном воплощении способы применения композиций,упомянутых здесь выше. В одном воплощении это изобретение предоставляет способы лечения с применением соединенияNRBA, соединений NRBA, соединения SERM или соединений SERM или композиций этого изобретения. В одном воплощении термин "лечение" включает профилактику, а также лечение с достижением ремиссии заболевания. Термины "снижение", "подавление" и "ингибирование" имеют общепонятное значение снижения или уменьшения в другом воплощении или замедления в другом воплощении или ослабления в другом воплощении процента, тяжести или патогенеза заболевания, нарушения или состояния. В воплощении, термин "лечение" относится к замедлению прогрессии, продлению ремиссии,снижению процента или облегчения симптомов, ассоциированных с заболеванием, нарушением или состоянием. В одном воплощении термин "лечение" "ослабление", "подавление" или "ингибирование" относится к снижению заболеваемости, смертности или комбинации этого в отношении к указанному заболеванию, нарушению или состоянию. В одном воплощении термин "прогрессия" относится к увеличению масштаба или тяжести, продвижения, роста или ухудшения. Термин "рецидив" означает в другом воплощении возвращение заболевания после ремиссии. В одном воплощении способы лечения изобретения снижают тяжесть заболевания, или в другом воплощении симптомы, связанные с заболеванием, или в другом воплощении снижают число биомаркеров, экспрессируемых во время болезни. В одном воплощении термин "лечение" и включенные в него аспекты означает введение субъекту с указанным заболеванием, нарушением или состоянием, или в некоторых воплощениях субъекту, предрасположенному к указанному заболеванию, нарушению или состоянию. Термин "предрасположенный к" рассматривается как относящийся, среди прочего, к генетическому профилю или семейной принадлежности, которые ассоциированы с тенденцией или со статистическим увеличением процента, тяжести,и т.д. указанного заболевания. В некоторых воплощениях термин "предрасположенный к" рассматривается как относящийся, среди прочего, к стилю жизни, который ассоциирован с увеличенным риском указанного заболевания. В некоторых воплощениях термин "предрасположенный к" рассматривается как относящийся среди прочего, к присутствию биомаркеров, которые ассоциированы с указанным заболеванием, например, с раком, термин "предрасположенный к" раку может включать присутствие преканцерогенных предшественников для указанной формы рака. Термин "введение" в другом воплощении относится к приведению субъекта в контакт с соединением настоящего изобретения. Введение может быть выполнено in vitro, т.е. в пробирке для тестирования,или in vivo, т.е. в клетках или тканях живых организмов, например людей. В одном воплощении настоящее изобретение включает введение соединений настоящего изобретения субъекту. Некоторые воплощения применения соединений nrba или serm настоящего изобретения. Канцерогенез простаты. В США рак простаты является одним из наиболее часто встречающихся форм рака у мужчин, с сотнями тысяч новых диагностированных случаев каждый год. В результате этого рак простаты занимает второе место как причина смерти от рака. К сожалению, свыше шестидесяти процентов вновь диагностированных случаев рака простаты обнаруживается в патофизиологически тяжелой стадии, в которой он не поддается лечению и имеет печальный прогноз. Подход к лечению этой проблемы заключается в том, чтобы обнаружить раньше рак простаты благодаря программам скрининга, снижая, таким образом,количество пациентов с раком простаты в тяжелой стадии. Другая стратегия, однако, заключается в развитии лекарственных препаратов, предотвращающих развитие рака простаты. Одна треть всех мужчин в возрасте старше 50 лет имеет латентную форму рака простаты, который может быть активирован с превращением в форму рака простаты, угрожающую жизни. Было показано, что частота латентных опухолей простаты существенно увеличивается в каждой декадой жизни от 50 (5,3-14%) до 90 (40-80%). Количество людей с латентным раком простаты является одинаковым среди различных культур, этнических групп и рас, хотя частота появления клинически агрессивного рака значительно различается. Это позволяет предполагать, что факторы окружающей среды могут играть важную роль в активации латентного рака простаты. Таким образом, развитие стратегии хемопрофилактики рака простаты может иметь наибольшее общее влияние на медицинский и экономический аспекты борьбы с раком простаты. Дополнительно, поскольку внутриэпителиальная неоплазия представляет собой прямой, зависящий от случайности, путь к раку простаты, а ее присутствие специфически предсказывает увеличение риск возникновения рака простаты, мужчины с диагностированной интраэпителиальной гиперплазией простаты претерпевают существенные изменения в качестве жизни. Единственным путем диагностики интраэпителиальной гиперплазии является биопсия простаты. Однако как только поставлен диагноз интраэпителиальная гиперплазия простаты, стандартная медицинская помощь заключается в том, что пациенту должна все более часто проводиться биопсия, и он должен все чаще посещать врача. Кроме того, присутствует существенная тревога пациента и врача, поскольку диагноз рак простаты неминуем. В настоящее время отсутствует лечение, пригодное для пациентов, которые имеют интраэпителиальную гиперплазию простаты. Настоящее изобретение относится к предотвращению и лечению гиперплазии. В некоторых воплощениях это изобретение направлено на способ: а) лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения процента доброкачественной опухоли гиперплазия простаты (ВРН) у субъекта мужского пола; и b) лечение субъекта, страдающего от потери волос, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения NRBA этого изобретения, которое в некоторых воплощениях представляет собой соединение SERM и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, Nоксид, пролекарство или любую их комбинацию, как описано здесь. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения, подавления, предотвращения рецидива, снижения процента, уменьшения тяжести, снижения или предотвращения метастазов рака простаты, ВРН или преканцерогенных предшественников рака простаты, путем введения соединения NRBA/SERM или соединений NRBA/SERM настоящего изобретения, или композиции, включающей то же самое. Соединения NRBA/SERM и фармацевтические композиции, включающие то же самое настоящего изобретения, являются особенно полезными для лечения субъекта, имеющего повышенный риск развития рака простаты. Субъекты с высокий риском включают, к примеру, тех, кто имеет доброкачественную опухоль в виде гиперплазии простаты, интраэпителиальную неоплазию простаты (PIN), аномально высокий уровень специфического для простаты антитела (PSA) в крови, или те, у кого в семье имелся рак простаты. Промежуточные характеризующие развитие рака биомаркеры представляют собой измеряемые биологические изменения в ткани, которые происходят между началом и развитием открытой гиперплазии. Биомаркер оценивает, подавляется ли конечная точка, в именно: инцидент рака, под действием предполагаемого хемопревентивного агента. Промежуточные биомаркеры рака могут быть классифицированы на следующие группы: гистологические, профилеративные, биохимические маркеры и маркеры дифференциации. При любой стратегии хемопревенции, наличие гистологически распознаваемых и принятых предраковых повреждений является важной стартовой точкой. Для простаты гистологический маркер является преканцерогенным предшественником аденокарциномы, примером такого предшественника является PIN. PIN появляется как аномальная пролиферация в пределах протоков простаты как презлокачественные концентраты дисплазии клеток и карциномы in situ без инвазии в строму. PIN и гистологический рак простаты подобны морфологически и фенотипически. Таким образом, развитие PIN высокой степени градации является важной стадией на пути прогрессии, посредством чего в нормальной простате развивается PIN, гистологический рак простаты, инвазивный клинический рак простаты и метастазы. показано, что PIN является преканцерогенным повреждением или аденокарциномы простаты. БылоPIN представляет собой аномальную пролиферацию в пределах протоков простаты презлокачественных концентратов дисплазии клеток и карциномы in situ без инвазии в строму. PIN является наиболее точным и надежным маркером карциногенеза простаты, этот маркер может быть применен как приемлемо характеризующие развитие рака при исследованиях хемопревенции рака простаты. PIN имеет высокое предсказательное значение как маркер аденокарциномы, и его идентификация дает основание для повторной биопсии для происходящей одновременной или последующей карциномы. Большинство исследований позволяют предполагать, что у большинства пациентов с PIN карцинома разовьется в пределах 10 лет. Интересно, что PIN не вносит вклада в уровень сывороточного PSA, что не является удивительным, поскольку в отличие от рака простаты, PIN еще не поражает стенки сосудов простаты, что обеспечивает проникновение PSA в кровяное русло. Таким образом, PIN может предшествовать даже повышениюPSA, связанного с наличием рака простаты. В некоторых воплощениях любой NRBA, структура которого может характеризоваться формулой,представленной здесь, может применяться для лечения, предотвращения, подавления, снижения процента, предотвращения скрытого состояния, подавления или пролонгирования скрытого состояния рака простаты, доброкачественной опухоли простаты или преканцерогенных предшественников того же, и рассматривается как часть этого изобретения. В одном воплощении соединения NRBA/SERM, полезны для воздействия на все аспекты карциногенеза рака простаты, что основано на их активности, показанной в исследованиях по связыванию с рецепторами, трансактивации ER, при исследованиях in vitro их эффектов на рост клеток рака простаты и исследованиях in vivo. В некоторых воплощениях соединения NRBA/SERM являются полезными при лечении, подавлении рака простаты, предотвращении побочных эффектов, ассоциированных с лечением. В некоторых воплощениях такие соединения SERM включают на основе их активности, показанной в экспериментах по связыванию с рецептором, при исследованиях трансактивации ER, исследованиях in vitro их эффектов на рост клеток рака простаты, и исследованиях in vivo. В некоторых воплощениях антагонист ER и агонист ER полезны при лечении снижении, предотвращении побочных эффектов, ассоциированных с лечением рака простаты и доброкачественной гиперплазии простаты. В другом воплощении анатагонисты ER а этого изобретения включают, среди прочего,- 15023472 10m, 4 а, 11f или 11g. В другом воплощении агонисты ERнастоящего изобретения включает, среди прочего, 10d, 10f, 10l или 11p, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. Дополнительно, соединения NRBA/SERM могут быть введены в комбинации с другими цитокинами или факторами роста, которые включают, но не ограничиваются этим: IFN-IFN- или IFN-; интерлейкин (IL) 1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, фактор некроза опухоли (TNF) , TNF-, фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), CSF гранулоцитов/макрофагов (GM-CSF); вспомогательные молекулы, включая молекулы - члены суперсемейства интегринов и члены суперсемейства Ig, такие как,но не ограничиваясь этим, LFA-1, LFA-3, CD22 и В 7-1, В 7-2, и ICAM-1 костимулирующие Т клетки молекулы. В другом воплощении соединение NRBA/SERM может быть введено в комбинации с другими молекулами, которые в одном воплощении ингибируют канцерогенез простаты, такими как ингибитор 5 альфа-редуктазы, или ингибиторы других ферментов, вовлеченных в путь биосинтеза андрогенов, такие,например, как 3-гидроксистероиддегидрогеназа, 17-кеторедуктаза, 17-гидроксистериоддегидрогеназа,17-альдокеторедуктаза, 3-DH4,6-изомераза, 3-DH4,5-изомераза, 17,20 десмолаза, р 450 с 17, p450ssc,17,20-лиаза и другие, для воздействия на PIN, канцерогенез простаты, состояния, относящиеся к избыточной продукции андрогенов, такие как поликистоз яичников, бесплодие, приливы, гинекомастия, например, когда такие состояния имеются у субъектов, подвергающихся антиандрогенной терапии, или другие гормональные состояния, включая диабет, часть из которых дополнительно описана здесь далее. Введение хемопревентивного агента может предшествовать или следовать за лечением с применением агента, повреждающего ДНК, с интервалом в ряду от минут до недель. Протоколы и способы хорошо известны специалистам. Повреждающие ДНК агенты и факторы известны специалистам и относятся к любому химическому соединению или способу лечения, которые индуцируют повреждение ДНК,когда они применяются по отношению к клетке. Такие агенты и факторы включают радиационное и волновое излучение, которые индуцируют повреждение ДНК, такие как гамма-излучение, рентгеновские лучи, ультрафиолетовое излучение, микроволны, эмиссия электронов и подобное. Различные химические соединения, описанные также как "химиотерапевтические агенты", функционируют так, что индуцируют повреждение ДНК, все они могут быть полезными в способах комбинированного лечения, раскрытых здесь. Химиотерапевтические агенты, рассматриваемые как полезные, включают, например, адриамицин,5-фторурацил (5FU), этопозид (VP-16), камптотецин, актиномицин-D, митомицин С, цисплатин (CDDP) и даже перекись водорода. Изобретение включает также применение комбинации одного или более агентов, повреждающих ДНК, либо основанных на радиации, либо представляющие собой реальные соединения, такие как применение рентгеновского излучения с цисплатином или применение цисплатина с этопозидом. В другом воплощении можно облучать локализованный участок опухоли излучением, повреждающим ДНК, таким как рентгеновские лучи, ультрафиолетовый свет, гамма-лучи или даже микроволны. Альтернативно, клетки опухоли могут контактировать с агентом, повреждающим ДНК, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, повреждающее ДНК, такое как адриамицин, 5-фторурацил, этопозид, камптотецин, актиномицинD, митомицин С или более предпочтительно, цисплатин. Агенты, которые повреждают ДНК, включают также соединения, которые нарушают репликацию ДНК, митоз и сегрегацию хромосом. Такие химические соединения включают адриамицин, известный также как доксорубицин, этопозид, верапамид, подофиллотоксин и подобное. Другие факторы, которые вызывают повреждение ДНК и интенсивно использовались, включают такие общеизвестные как гамма-лучи, рентгеновские лучи, и/или направленная доставка радиоизотопов к клеткам опухоли. Рассматриваются также другие формы агентов, повреждающих ДНК, такие как микроволны и ультрафиолетовое излучение. Наиболее вероятно, что все эти факторы действуют в большом диапазоне, повреждая ДНК, влияют на предшественники ДНК, репликацию и репарацию ДНК, и на сборку и поддержание структуры хромосом. В другом воплощении изобретение предоставляет для применения соединения NRBA/SERM или композиции, включающие то же самое, для лечения, подавления, ингибирования преканцерогенных предшественников аденокарциномных повреждений простаты у субъекта млекопитающего. В другом воплощении изобретение предоставляет для применения соединения NRBA/SERM или композиции, включающие то же самое, для лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения процента остеопороза, приливов, гинекомастии и/или потери волос у субъектов-мужчин, имеющих рак простаты. В некоторых воплощениях остеопороз, приливы, гинекомастия и/или потеря волос у субъекта-мужчины с раком простаты происходит в результате применения к субъекту антиандрогеной терапии ADT. В соответствии с этим аспектом и в одном воплощении соединение NRBA/SERM полезно для лечения этих индуцированных ADT состояний, в то же время оно параллельно не усугубляет канцерогенез у этих субъектов. В другом воплощении в соответствии с этим аспектом изобретения,NRBA/SERM/композиции этого изобретения лечат, подавляют, ингибируют, и т.д. карценогенез простаты и параллельно лечат состояния, индуцированные ADT у этих субъектов. В другом воплощении изобретение предоставляет способ лечения, подавления, ингибирования или снижения риска развития рака простаты у субъекта с раком простаты, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение SERM формулы (I)-(Х). В другом воплощении изобретение предоставляет способ подавления или ингибирования рака простаты у субъекта-млекопитающего, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение SERM формулы (VI) или его сложного эфира, изомера, фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, гидрата или любой их комбинации. В другом воплощении изобретение предоставляет способ снижения риска развития рака простаты у субъекта млекопитающего, включающий введение фармацевтической композиции, включающей соединение SERM/NRBA формулы (VI) или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир,N-оксид, гидрат или любую их комбинацию, снижая, таким образом, риск развития рака простаты у названного субъекта. В другом воплощении изобретение предоставляет способ лечения преканцерогенных предшественников при аденокарциноме простаты у субъекта млекопитающего, включая введение фармацевтической композиции, включающей соединение SERM/NRBA формулы (VI) или его пролекарство, сложный эфир,изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию, обеспечивая,таким образом, лечение прекарциногенных предшественников при аденокарциноме простаты у названного субъекта. В другом воплощении преканцерогенный предшественник аденокарциномы простаты представляет собой PIN. В одном воплощении в соответствии с настоящим изобретением, способы являются подходящими для лечения, подавления, ингибирования, снижения риска развития, и т.д., латентного рака простаты. Рак толстой кишки. Рак толстой кишки является вторым наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием в Соединенных Штатах, а также второй наиболее общей причиной смерти от рака. Для обогащенной холестерином диеты продемонстрирована существенная эпидемиологическая ассоциация с раком толстой кишки, на который, в свою очередь, можно повлиять путем введения соединений, которые модулируют агенты, связывающиеся с ядерными рецепторами гормонов, в частности соединения, которые модулируют компоненты стероидогенных путей, связывающиеся с рецепторами, в частности, соединения SERM, как описано здесь. В одном воплощении изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения, ингибирования или снижения процента рака толстой кишки у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции соединения NRBA формулы (VI), которое в некоторых воплощениях представляет собой SERM, или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях агонисты ER- являются полезными для лечения, предотвращении, ингибировании, снижения процента воспалительных заболеваний у субъекта. В другом воплощении агонисты ER- настоящего изобретения включают, среди прочего, соединения 10d, 10f, 10l или 11p, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях лечение может включать введение других агентов, которые лечат рак толстой кишки, таких как, к примеру, основанные на ацетидиноне ингибиторы абсорбции холестерина,или другие агенты, известные специалисту. В некоторых воплощениях такое лечение может предшествовать или следовать за таковым с NRBA соединениями настоящего изобретения, или проводиться параллельно с ним.ADT-индуцированные состояния. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способы: 1) улучшения профиля липидов у субъекта; 2) снижения уровня циркулирующих липидов у субъекта; 3) увеличения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL) у субъекта; 4) изменения соотношений липопротеидов низкой и высокой плотности у субъекта; где указанный субъект имеет рак простаты и подвергается или подвергался ADT, где указанный способ включает введение указанному субъекту композиции изобретения, включающей соединение SERM или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, N-оксид или любую комбинацию этого. В другом воплощении соединение SERM - это соединение формулы (VI) или его сложный эфир, изомер, фармацевтически приемлемая соль, N-оксид, гидрат или любая комбинация этого. В другом воплощении субъект подвергается или подвергался ADT. Термины "подвергался", "подвергающийся" и подобное относятся в одном воплощении к субъектам, которые недавно (в пределах последних 6 месяцев) или в настоящее время получают любое лечение или терапию, известную специалистам как терапия, снижающая уровень андрогенов в целом или уровень тестостерона в частности. В другом воплощении термины относятся к субъекту, который получал такое лечение или терапию более 6 месяцев до настоящего момента. В одном воплощении лечение или терапия являются хирургическими. В другом воплощении лечение или терапия являются медицинскими. В другом воплощении лечение или терапия устраняют андроген или тестостерон полностью или значительно снижают их уровень. В другом воплощении ADT представляет собой побочный эффект лечения или терапии, которые не намереваются снижать уровни андрогена или тестостерона. Каждая из этих возможностей представляет отдельное воплощение настоящего изобретения. В другом воплощении ADT применяется для лечения рака простаты, для замедления прогрессии рака простаты и для предотвращения и/или лечения рецидивов рака простаты, что включает введение аналогов LHRH, обратимых антиандрогенов (таких как бикалутамид или флутамид), антиэстрогенов,противораковых лекарственных препаратов, ингибиторов 5-альфа редуктазы, ингибиторов ароматазы,прогестинов, селективных модуляторов рецептора для андрогенов (SARM) или агентов, действующих через другие ядерные рецепторы гормонов. В другом воплощении ADT проводится ежемесячно или каждые 3, 4, 6 или 12 месяцев. В другом воплощении ADT проводится каждые две недели в первый месяц,затем каждые четыре недели. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет способы, включающие введение соединения SERM субъекту, который имеет рак простаты и подвергается или подвергался ADT. В одном воплощении соединение SERM настоящего изобретения может быть введено перед ADT. В другом воплощении соединение SERM настоящего изобретения может быть введено с ADT. В другом воплощении соединение SERM настоящего изобретения может быть введено после ADT. В некоторых воплощениях способы настоящего изобретения включают введение соединения SERM этого изобретения в сочетании с ADT, перед ADT или после ADT как превентивную меру при всех заболеваниях настоящего изобретения. В одном воплощении SERM вводится между 1-2 неделями передSERM вводится между 1-2 месяцами перед ADT. В другом воплощении SERM вводится между 2-4 месяцами перед ADT. В другом воплощении SERM вводится между 4-6 месяцами перед ADT. В одном воплощении SERM вводится между 1-2 неделями после ADT. В другом воплощении SERM вводится между 2-4 неделями после ADT. В другом воплощении SERM вводится между 1-2 месяцами после ADT. В другом воплощении SERM вводится между 2-4 месяцами после ADT. В другом воплощении SERM вводится между 4-6 месяцами после ADT. В других воплощениях настоящее изобретение предоставляет способ лечения любого заболевания,расстройства или симптома, ассоциированного с ADT. В других воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения любого заболевания, расстройства или симптома, ассоциированного с устранением андрогенов. В других воплощениях настоящее изобретение предоставляет способ лечения любого заболевания, расстройства или симптома, ассоциированного с устранением тестостерона. Каждое заболевание, расстройство или симптом отражают отдельное воплощение заболевания настоящего изобретения. Расстройства иммунной системы. Было установлено, что существует взаимосвязь между химическими агентами, разрушающими эндокринные соединения, и сигнальной системой, реализуемой цитокинами через рецепторы для эстрогенов. Это позволяет предполагать, что соединения SERM и/или агенты, связывающиеся с другими ядерными рецепторами, играют определенную роль в модуляции иммунной системы и/или ее заболеваний. Например, тамоксифен, кломифен и нафоксидин вызывают уменьшение жизнеспособности негативной по отношению к эстрогеновым рецепторам клеточной линии Т-лимфобластной лейкемииCCRP/CEM, что позволяет предполагать определенную роль антиэстрогенов в химическом лечении лейкемии. Лейкемия представляет собой злокачественный рак костного мозга и крови, и включает острый или хронический рак костного мозга, или острый или хронический тип заболевания лимфоцитов. Стандартное лечение лейкемии обычно включает химиотерапию и/или трансплантацию костного мозга и/или радиационную терапию. Химиотерапия обычно вовлекает комбинацию двух или более противораковых лекарственный средств с общепринятой комбинацией, включающей цитарабин с доксорубицином или даунорубицином, или митоксантрон или тиогуанин, меркаптопурин с метотрексатом, митроксантроном с этопозидом, аспарагиназу с винкристином, даунорубицином и преднизоном, циклофосфамид с винкристином, цитарабином и преднизоном, циклофосфамид с винкристином и преднизоном,даунорубицин с цитарабином и тиогуанином, и даурубицин с винкристином и преднизоном. В одном воплощении изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения, ингибирования или снижения процента лейкемии у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение SERM формулы (VI) или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях агонисты ER- являются полезными при лечении, предотвращении, ингибировании или снижении процента лейкемии у субъекта. В другом воплощении агонисты ER- этого изобретения включают, среди прочего, соединения 10d, 10f, 10l или 11p, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. В другом воплощении антагонисты ER- являются полезными при лечении, предотвращении, ингибировании или снижении процента лейкемии у субъекта. В некоторых воплощениях антагонисты ER- 18023472 этого изобретения включают, среди прочего, соединения 10m, 4 а, 11f или 11g. В некоторых воплощениях соединение NRBA/SERM этого изобретения, которое в одном воплощении представляет собой ангонист ER-, является полезным при лечении, предотвращении, ингибировании или снижении процента воспалительных заболеваний, расстройств или состояний у субъекта. В другом воплощении агонисты ER- настоящего изобретения включают, среди прочего, так называемые соединения 10d, 10f, 10l или 11p, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. Неврологические заболевания, расстройства или состояния. Эстрогены могут обеспечивать защиту от повреждений мозга, нейродегенерации и от когнитивных нарушений. Эстрогены могут также защищать нейроны коры и гиппокампа при ишемическом нарушении и повреждении, вызванном припадком, и в некоторых воплощениях агонисты рецептора для эстрогенов (ER) a могут играть более доминантную роль в обеспечении нейрозащиты. В одном воплощении изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения, ингибирования,снижения процента неврологических заболеваний, нарушений или состояний у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение NRBA или SERM формулы(VI) или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях термин "неврологический" понимается как включенный в или принадлежащий к центральной нервной системе. В некоторых воплощениях агонисты как ER-, так и ER- этого изобретения являются полезными при лечении, предотвращении, ингибировании или снижении процента воспалительных состояний у субъекта. В одном воплощении агонист ER- этого изобретения, полезный в этом контексте, включает,среди прочего, соединения 10d, 10f, 10l, или 11p, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. В другом воплощении агонист ER- настоящего изобретения, полезный в этом контексте, включает, среди прочего, соединения 3v, 3b, 3k, или 10 х, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях неврологическое заболевание, нарушение или состояние включает заболевание, связанное с диемиелинизацией, такое как множественный склероз, идиопатическая демиелинизирующая полинейропатия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия или синдром Гуиллайна-Барра. В некоторых воплощениях неврологическое заболевание, нарушение или состояние включает ишемию, возникающую вследствие сужения кровеносного сосуда или сосудов, снабжающих мозг, инфекции центральной нервной системы, такой, к примеру, как менингит или энцефаломиелит, амиотрофический боковой склероз (ALS), болезнь Альцгеймера, боль, болезнь Гентингтона (HD),бульбоспинальный паралич (MG), лобно-височная деменция (FTD), инсульт, травматические повреждения мозга, возрастная дегенерация сетчатки, нарушение психики или депрессия, повреждение мозга, вызванное аноксией/гипоксией (напр., сердечно-легочной реанимацией, утоплением), повреждение спинного мозга, локальная конвульсивная активность, вызванная анестезией, ишемический инсульт, ишемическая нейродегенерация сетчатки, эпилептическое состояние, синдром Тоуретта, обсессивнокомпульсивное нарушение, индуцированное химическими агентами (напр., нервно-паралитическими газами) повреждение центральной нервной системы, хронические болевые синдромы, острые и хронические нейродегенеративные расстройства (напр., боковые склерозы, болезнь Альцгеймера, синдром деменции при СПИДе, кокаиновая аддукция) или нейродегенеративные расстройства, такие как гипогликемия, церебральный паралич, транзитная приступ церебральной ишемии, перинатальная асфиксия, психоз, болезнь Паркинсона, оливопонтоцеребральная атрофия и нейродегенерация, индуцированная патогенами, например вызванная вирусами, такая как синдром приобретенного иммунодефицита и ассоциированная с ним деменция. Понятно, что любое неврологическое заболевание, нарушение или состояние, которое может лечиться или облегчаться при введении соединения или композиции соединения настоящего изобретения,рассматривается как часть этого изобретения. Глазные болезни. Соединения настоящего изобретения могут быть полезными при лечении или облегчении состояний, вызывающих повреждения нейрональной сетчатки. Эстрогены могут оказывать нейропротективные воздействия на сетчатку (см., например, Invest Ophthal Vis Sci 38:1193-1202 (1997) и Invest Ophthal VisSci 44(7):3155-3162 (2003, и рецепторы эстрогенов обнаружены во внутренней сетчатке, а также в сосудистой оболочке глаза (Br J Ophthalmol 85:877-882 (2001). Соединения NRBA настоящего изобретения могут быть полезными для лечения заболеваний глаз или для защиты от локальной ишемии или от дегенеративный событий, которые включают, но не ограничиваются этим, дегенерацию желтого пятна, глаукому, диабетическую ретинопатию, пигментную дегенерацию сетчатки и другие виды дегенерации сетчатки, вызванные генетическими дефектами, травмой или воздействием внешней среды. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения глазных заболеваний,выбранных из глаукомы, глаукомы с высоким давлением, глаукомы с нормальным давлением, центральной хориоретинопатии, старческой атрофии желтого пятна, дыр в желтом пятне, катаракты, старческой катаракты, хориоретинальной геморрагии, окклюзии центральной артерии или вены сетчатки, атероскле- 19023472 роза артерии сетчатки, фотопсии, диабетической ретинопатии, хориоретинальной атрофии, ретинальных и хороидальных нейрососудистых заболеваний, катаракты, вызванной удалением яичника, катаракты,обусловленной TGF, фиброза желтого пятна, пятнистости эпиретинальной мембраны, разрыва сетчатки,отслойки сетчатки, пролиферация сетчатки, дегерации пигмента сетчатки, кератиноза, помутнения роговицы, эрозии роговицы, отслоения эпителия роговицы, язвы роговицы, дегенерации эндотелиальных клеток роговицы и дистрофии или потери эндотелиальных клеток, дистрофии роговицы или ее дегенерации, эпидемического кератоконъюктивита, халазиона, воспаления радужной оболочки, аутоиммунного заболевания, хориоретинита, иридоциклита, астенопии, сужения поля зрения, обусловленного различными типами заболеваний, атрофии зрительного нерва, неврита зрительного нерва, аплазии диска зрительного нерва, снижения динамической визуальной активности, нарушения цветового зрения, неправильного преломления, старческой дальнозоркости, миопии, дальнозоркости, астигматизма, заболеваний центрального нерва, психозов, истерии, заболеваний гипофиза или заболеваний, обусловленных дисбалансом гормонов, генетических и иммунных заболеваний, способ, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение NRBA или SERM формулы (I)-(X) или его пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморфную модификацию, кристалл, примесь, N-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию. В другом воплощении способ лечения глазных заболеваний включает введение субъекту композиции, включающей соединения настоящего изобретения, где композиция представлена в форме глазных капель, жидкости для промывания глаз, мазей, конъюнктивных инъекций или адсорбентов контактных линз. В другом воплощении способы лечения глазных заболеваний включают введение композиции,включающей соединения настоящего изобретения в форме таблеток, капсул, жидкости, сиропа, инъекции, мази, глазных капель, суппозитория и подобного, и введенных перорально или неперорально, например, в виде инъекции, локально в виде глазных капель и т.д. Эффективный ингредиент может быть переведен в пары и вдыхаться, например, через нос, рот или трахею. В определенном воплощении способы лечения глазных заболеваний включают введение композиции, включающей соединения настоящего изобретения и любое другое соединение, которое полезно для лечения указанных состояний, известных специалисту. В определенном воплощении глазные капли и промывание для глаз включают водорасторимые соединения (VI) настоящего изобретения, которые в одном воплощении являются растворимыми в стерилизованной дистиллированной воде, BSS Плюс и/или физиологическом растворе. В другом воплощении вносятся добавки, включающие эксципиенты, носители, соединения, контролирующие рН, изотонические агенты, консерванты, глутатион, глюкозу, различные типы солей, стабилизаторы, охладители, антиоксиданты, асептические агенты или любую их комбинацию. В другом воплощении глазные капли и промывания для глаз включают гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль, полипирролидон, поливинилпирролидон (это добавляется и нагревается), или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях соединения настоящего изобретения имеют низкую растворимость в воде. В одном воплощении соединения могут стать водорастворимыми благодаря циклодестрину. В другом воплощении применяется -циклодескстрин. В другом воплощении применяется -циклодесктрин. В другом воплощении применяется -циклодекстрин. В другом воплощении применяется гидроксиалкилированный -циклодекстрин. Рак мочевого пузыря. Рак мочевого пузыря находится на втором месте среди всех опухолей мочеполового тракта у людей. Показано, что соединения SERM индуцируют апоптоз в линиях клеток рака мочевого пузыря, экспрессирующих рецепторы эстрогенов. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения,подавления, снижения процента или тяжести, или продления ремиссии рака мочевого пузыря у субъекта,способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение NRBA илиSERM формулы (VI) или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях в соответствии с этим аспектом изобретения способы включают введение лиганда ER-, такого как, но не ограничиваясь этим, соединения 10d, 10f, 10l или 11 р, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. Существующие терапии рака мочевого пузыря могут сочетаться с терапиями, обеспечиваемыми настоящим изобретением, включающими цистэктомию с введением или без введения метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина (М-VAC) или других известных специалисту лекарственных препаратов. Заболевания и нарушения костной ткани. В одном воплощении изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения или снижения тяжести заболеваний и нарушений костной ткани у субъекта, включающий введение субъекту соедине- 20023472 ния NRBA, которое в некоторых воплощениях представляет собой SERM настоящего изобретения. В одном воплощении субъекту вводится соединение NRBA/SERM или композиция, включающая то же самое, где NRBA/SERM представляет собой соединение формулы (VI) или его сложный эфир, изомер,фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию. В одном воплощении заболевание и нарушение костной ткани представляет собой остеопороз, и способы настоящего изобретения для предотвращения и/или лечения остеопороза, снижения процента,ингибирования, подавления или лечения остеопороза, или в другом воплощении остеопороза, вызванного снижением уровня андрогенов, хрупкости костей и/или снижения плотности минеральных веществ в костной ткани (BMD) у субъекта. В одном воплощении субъект - это женщина (самка), и в некоторых воплощениях заболевание костной ткани имеет место у субъекта женского пола в постменопаузе. В некоторых воплощениях субъект представляет собой женщину (самку), заболевание костной ткани имеет место у субъекта женского пола с раком груди или другими неопластическими состояниями. В некоторых воплощениях субъект, представляющий собой женщину (самку), характеризуется наличием неопластического состояния и заболевания костной ткани, которое является побочным продуктом терапии при лечении неопластического состояния. В соответствии с этим аспектом в некоторых воплощениях лечение заболевания или нарушения костной ткани также вызывает подавление или участвует в лечении неопластического состояния у субъекта. В другом воплощении субъект является женщиной (самкой), и заболевание или нарушение костной ткани представляет собой результат старения субъекта. В одном воплощении субъект является мужчиной (самцом), и в некоторых воплощениях заболевание или нарушение костной ткани возникает как функция старения или андропаузы у субъекта. В некоторых воплощениях субъект представляет собой мужчину (самца), заболевание или нарушение костной ткани имеет место у мужчины с раком простаты или другими неопластическими заболеваниями. В некоторых воплощениях субъект мужского пола имеет неопластическое заболевание и заболевание костной ткани, которое является побочным продуктом терапии неопластического заболевания. В некоторых воплощениях в соответствии с этим аспектом, терапия представляет собой ADT. В некоторых воплощениях заболевание или нарушение костной ткани также является следствием подавления или результатом лечения неопластического состояния у субъекта. Потеря костной ткани, обусловленная избытком глюкокортикоидов, является диффузной, теряется как кортикальная, так и губчатая кость со склонностью к повреждению осевого скелета. Таким образом,часто проявлением заболевания являются спонтанные переломы позвонков или ребер. Кардинальной особенностью остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, является ухудшение процесса формирования кости. Кроме того, у пациентов, длительно получавших терапию глюкокортикоидами, иногда возникает перелом головки бедра (остеонекроз). В некоторых воплощениях соединения SERM этого изобретения полезны при лечении у субъекта остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами. В некоторых воплощениях соединения SERM являются полезными для предотвращения, облегчения, лечения, подавления, уменьшения области потери кости у субъекта, ассоциированной с введением субъекту глюкокортикоидов. В некоторых воплощениях глюкокортикоид представляет собой соединение, известное специалисту, включая, помимо прочего, гидрокортизон, кортизон ацетат, преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон, параметазон,бетаметазон, дексаметазон, флудрокортизон или любую их комбинацию. Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета с низким BDM и изнашиванием костной ткани с последующим увеличением хрупкости кости и склонности к переломам. У пациента с остеопорозом снижается прочность кости, что приводит к увеличению риска переломов. Остеопороз приводит к истощению как кальция, так и белка коллагена, в норме обнаруживаемых в кости, приводя либо к аномальному качеству или к снижению плотности кости. Кости, на которые воздействовал остеопороз,могут ломаться при малейшем падении или повреждении, которые в норме не вызывают перелома кости. Перелом может быть либо в форме раскалывания (как перелом бедра), либо в форме проваливания (как при компрессионном переломе позвоночника). Позвоночник, бедра, а также запястья и лодыжки являются наиболее частыми областями переломов при остеопорозе, хотя переломы могут происходить в других частях скелета.BMD представляет собой расчетную величину истинной массы кости. Абсолютное количество кости, измеряемое с помощью определения плотности минеральных веществ в костной ткани (bone mineraldensity, BMD), обычно коррелирует с прочностью кости и ее способностью нести вес. Путем измеренияBMD можно предсказать риск перелома таким же образом, как путем измерения артериального давления можно предсказать риск инсульта или инфаркта.BMD в одном воплощении может быть измерена с помощью известных методов картирования минерального содержимого кости. Плотность кости бедра, позвоночника, лодыжек и запястий, и т.д. может быть измерена с применением различных методов. Предпочтительным способом измерения BMD является денситометрия с применением рентгеновских лучей двойной энергии (DXA). С применением этой технологии может быть измерена BMD бедра, переднезаднего позвоночника, бокового позвоночника и запястья. Измерение в любом участке предсказывает общий риск перелома, но информация о специфическом участке является наилучшим предсказательным фактором перелома в данном участке. Для изме- 21023472 рения BMD применяется также количественная компьютерная томография (QCT) позвоночника. См., к примеру, "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures", Warmer H.W., Dunn W.L., Thorsen H.C. et al., опубликовано Toronto Little, BrownCo., 1983, (см. стр. 107-132). Статья, озаглавленная "Assessment of BoneMineral Part 1", появилась в Journal of Nuclear Medicine, pp. 1134-1141, (1984). Другая статья, озаглавленная "Bone Mineral Density of The Radius", появилась в Vol. 26, No. 11, (1985) Nov. Journal of Nuclear Medicine, стр. 13-39. Тезисы по применению гамма-камер для измерения содержания минеральных веществ в кости: (a) S. Hoory et al., Radiology, Vol. 157(P), p. 87 (1985), и (b) С.R. Wilson et al., Radiology, Vol. 157(P), p. 88 (1985). Изобретение предоставляет безопасный и эффективный способ лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения риска развития остеопороза и/или потери BMD. В одном воплощении способ включает применение при лечении субъектов мужского пола, страдающих от рака простаты,имеющих повышенный риск развития остеопороза, индуцированного снижением уровня андрогенов. В другом воплощении способы применяются к субъектам женского пола во время менопаузы. В другом воплощении способы включают применение для лечения субъектов женского пола, страдающих от остеопороза в постменопаузе. В другом воплощении субъект женского пола является генетически предрасположенным к развитию остеопороза. В другом воплощении у субъекта женского пола остеопороз развивается в результате приема лекарств, например Depo-Provera. В одном воплощении субъект является субъектом млекопитающим, или в другом воплощении субъект представляет собой человека. В одном воплощении соединения NRBA/SERM и/или композиции, представленные здесь, эффективны для лечения, подавления или ингибирования остеопении, сопровождающейся потерей костной ткани."Остеопения" относится в одном воплощении к снижению содержания кальция или плотности кости. В одном воплощении термин включает все скелетные системы, в которых отмечено такое состояние. В другом воплощении изобретение предоставляет способ снижения процента, ингибирования, подавления и лечения остеопороза, перелома костей и/или потерю BMD у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции, включающей соединение NRBA/SERM формулы (VI) или его сложный эфир, изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию, снижая,таким образом, процент, ингибируя, подавляя и обеспечивая лечение остеопороза, переломов костей и/или потерю BMD у субъекта. В одном воплощении заболевания или состояние костей, которые лечатся с применением соединений NRBA, таких как SERM этого изобретения, представляют собой результат ADT, которая в одном воплощении проводится мужчине (самцу) с раком простаты. В другом воплощении заболевания или заболевания костей, которые лечатся с применением соединений SERM этого изобретения, являются результатом андропаузы у стареющего субъекта мужского пола или в другом воплощении у субъекта мужского пола с эндокринным расстройством, которое приводит к уменьшению продукции андрогенов. В другом воплощении заболевания или состояния костей, которые лечатся с применением соединенийNRBA/SERM этого изобретения, представляют собой результат менопаузы у субъекта женского пола. В другом воплощении заболевания или состояния костей, которые лечатся с применением соединенийSERM этого изобретения, являются результатом эндокринного расстройства у субъекта женского пола или в другом воплощении побочного продукта гормональной манипуляции, контрацепции или другого. В одном воплощении соединение SERM применяется для лечения, предотвращения, ингибирования, и т.д., заболеваний или состояний кости, основанного на их фармакологической активности, продемонстрированной в экспериментах по связыванию с рецептором, трансактивации рецептора для эстрогенов, исследованиях in vitro активности остеобластов и остеокластов и исследованиях in vivo. В некоторых воплощениях лиганды ER- полезны для лечения, предотвращения, ингибирования заболеваний или состояний костей. В другом воплощении лиганды ER- этого изобретения включают,среди прочего, соединения 3v, 3b, 3k, или 10 х, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. Гормонозависимые заболевания. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения,подавления, замедления начала или снижения тяжести гормонозависимого заболевания. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения и т.д., состояний постменопаузы или постандропаузы. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения и т.д., заболеваний, нарушений или состояний, возникающих в результате манипуляции гормонами или эндокринных расстройств, приводящих к снижению уровня или полному устранению гормонов в крови,например, снижению уровня или устранению эстрогена или андрогена. Такие заболевания, нарушения или состояния могут включать приливы жара, ночной пот, потерю либидо, увеличение веса, потерю волос, гипертоническую болезнь, депрессию, страх, желудочнокишечные расстройства или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях такие заболевания, нарушения или состояния возникают в результате менопаузы, андропаузы, ADT или другой терапии родственных состояний, например, лечения рака груди или рака простаты, у женщин (самок) или мужчин (самцов) соответственно. В некоторых воплощениях лечение состояний, ассоциированных с ADT, может включать лечение или облегчение приливов жара, гинекомастии, остеопороза, снижения безжировой мышечной массы,депрессии и других изменений настроения, потерю либидо и эректильных дисфункций у этих субъектов. В некоторых воплощениях гормонозависимое заболевание или состояние, на которое можно повлиять с помощью способов и/или применения соединений NRBA, которые в некоторых воплощениях представляют собой SERM и/или композиции этого изобретения, включает рак, зависимый от половых гормонов (напр., рак простаты, рак матки, рак груди опухоль гипофиза и подобное), гиперторофию простаты, эндометриоз, гистеромиому, преждевременную половую зрелость, дисменорею, аменорею, пременструальный синдром, синдром многокамерности яичников, синдром поликистозных яичников, послеоперационный рецидив вышеупомянутых форм рака, карликовость, болезнь Альцгеймера, климактерические расстройства, неопределенные жалобы, метастазы вышеупомянутых форм рака, заболевания, зависимые от половых гормонов, такие как нарушение кальций/фосфорного обмена в костной ткани и подобное, контрацепция, бесплодие или другие заболевания и/или состояния, которые развиваются как следствие заболеваний/состояний/синдромов, перечисленных здесь. В одном воплощении рак, который лечится, предотвращается, подавляется и т.д., представляет собой рак груди. Это включает, но не ограничивается этим, гормон-чувствительный, гормон-резистентный или метастатический рак груди. В одном воплощении рак груди возникает в выстилке молочных протоков молочной железы (карцинома протоков) или в дольке, где производится молоко (дольковая карцинома). Другие формы рака груди включают воспалительный рак груди и рецидивный рак груди. Воспалительный рак груди является редким, но очень серьезным, агрессивным типом рака груди. В одном воплощении термин "рак груди" относится к состоянию, характеризующемуся аномально быстрой пролиферацией аномальных клеток в одной или обеих молочных железах субъекта. Аномальные клетки часто относят к "неопластическим клеткам," которые относят в некоторых воплощениях к трансформированным клеткам, способным образовывать твердую опухоль. Термин "опухоль" в некоторых воплощениях относится к аномальной массе или популяции клеток (т.е. двух или более клеток), которая возникает вследствие интенсивного или аномального деления клеток, злокачественных или доброкачественных, предраковых и раковых клеток. Злокачественные опухоли отличаются от доброкачественных опухолей тем, что в дополнение к неконтролируемой пролиферации клеток, они могут внедряться в окружающие ткани и метастазировать. При раке груди неопластические клетки могут быть идентифицированы в одной или обеих молочных железах, но не в прилегающих тканях или органе, в одной или обеих молочных железах и в одной или более соседних тканей или органов (например, в лимфатическом узле), или в молочной железе и одной или более не соседних тканей или органов, в которые клетки рака груди метастазировали. Термин "инвазия" в некоторых воплощениях относится к распространению раковых клеток в прилегающие окружающие ткани. Термин "метастазы" в некоторых воплощениях относится к процессу, при котором раковые клетки перемещаются из одного органа или ткани в другой, не соседний орган или ткань. Раковые клетки, находящиеся в молочной железе(ах), могут распространяться в ткани и органы субъекта, и наоборот, раковые клетки из других органов или тканей могут проникать или метастазировать в молочные железы. Раковые клетки из молочных желез(ы) могут проникать или метастазировать в любой другой орган или ткань организма. Раковые клетки молочной железы часто проникают в лимфатический узел и/или метастазируют в печень, мозг и/или кость, и рак распространяется на эти ткани и органы. В некоторых воплощениях соединения NRBA, которые, в некоторых воплощениях этого изобретения представляют собой соединения SERM и/или композиции, включающие то же самое этого изобретения, полезны для воздействия/лечения/подавления и т.д., рака простаты, рака яичника, рака шейки, рака шейки матки, карциномы эндометрия, рака наружных женских половых органов или рака груди. В одном воплощении соединения NRBA, которые, в некоторых воплощениях этого изобретения представляют собой SERM и/или композиции, включающие то же самое, могут применяться для профилактики или лечения упомянутых выше гормонозависимых заболеваний. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ подавления, ингибирования,снижения риска развития, предотвращения или лечения субъекта с эндометриальной карциномой, включающий стадию введения указанному субъекту композиции настоящего изобретения в количестве, обеспечивающем эффективное подавление, ингибирование, снижение риска развития, предотвращение или лечение эндометриальной карциномы у названного субъекта. В некоторых воплощениях соединения NRBA, которые, в некоторых воплощениях этого изобретения представляют собой SERM этого изобретения, являются полезными для лечения карциномы эндометрия, или в другом воплощении рака груди, или в другом воплощении любого гормонозависимого заболевания, состояния или нарушения, обусловленного излишней продукцией или разрегулированной продукцией эстрогена. В соответствии с этим аспектом изобретения, и в одном воплощении на такое заболевание, состояние или нарушение может положительно повлиять введение соединения NRBA, которое, в некоторых воплощениях этого изобретения, представляет собой SERM и выбирается на основе его фармакологической активности, продемонстрированной в экспериментах по связыванию с рецептором,- 23023472 трансактивации рецептора для эстрогенов, исследованиях in vitro активности остеобластов и остеокластов и исследованиях in vivo. В определенном воплощении антагонисты ER- полезны при лечении, подавлении, ингибировании или уменьшении рака груди и рака эндометрия. В другом воплощении ER- продемонстрировал увеличенную пролиферацию эпителия молочной железы, давая основание предполагать, что ER- регулирует рост молочной железы, и агонисты ER- могут снижать рост молочной железы. Итак, селективные лиганды ER- обладают антиэстрогенной активностью и, таким образом, предотвращают действие эстрогенов на рост карциномы молочной железы и их применение в этом случае является полезным, и представляют воплощение этого изобретения. В одном воплощении такие антагонисты ER- настоящего изобретения включают, среди прочего,соединения 10m, 4 а, 11f или 11g. В другом воплощении такие агонисты ER включают, среди прочего,соединения 10d, 10f, 10l или 11p, перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ подавления, ингибирования,снижения риска развития или лечения субъекта с синдромом поликистоза яичника, включающий стадию введения указанному субъекту соединения или композиции этого изобретения в количестве, обеспечивающем эффективное подавление, ингибирование, снижение риска развития, предотвращения или лечения синдрома поликистоза яичника у названного субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ подавления, ингибирования,замедление начала или предотвращения диабета, рака груди, эндоментриальной карциномы или сердечно-сосудистого заболевания у субъекта женского пола, страдающего от синдрома поликистоза яичника,включающий стадию введения указанному субъекту соединения или композиции этого изобретения в количестве, обеспечивающем эффективное подавление, ингибирование, замедление начала или предотвращения диабета, рака груди, карциномы эндометрия или сердечнососудистого заболевания у субъекта. В одном воплощении соединения NRBA, которые в одном воплощении представляют собой SERM и/или композиции, включающие то же самое, могут применяться для профилактики или лечения половой дисфункции. В одном воплощении половая дисфункция, которая лечится способами с применением соединенийNRBA, которые в одном воплощении представляют собой SERM, и/или композициями этого изобретения, имеется у мужчин, и в другом воплощении включает, в основном, эректильную дисфункцию, нарушение оргазма у мужчин, подавленное или гипоактивное сексуальное желание и приапизм. Подавленное или гипоактивное сексуальное желание относится к уменьшению желания или интереса к сексуальной активности и может быть результатом различных причин, включая физическую болезнь, депрессию,гормональную аномалию или медицинские препараты, которые влияют на либидо. В одном воплощении соединения NRBA, которые в одном воплощении представляют собой SERM и/или композиции, включающие то же самое, могут применяться для профилактики или лечения половой дисфункции у женщины. В одном воплощении женщина находится в состоянии пременопаузы. В одном воплощении женщина находится в состоянии постменопаузы. В соответствии с этим аспектом изобретения, и в одном воплощении соединения NRBA, которые в одном воплощении представляют собой SERM и/или композиции, включающие то же самое, могут применяться для профилактики или лечения симптомов, ассоциированных с устранением эстрогенов в менопаузе, таких как вагинальная сухость/отсутствие смазки и являющаяся результатом этого боль, ассоциированная с половым актом, что, в свою очередь, может приводить к снижению сексуального желания. Другие симптомы постменопаузы,такие как ночной пот, приливы жара, бессонница, депрессия, нервозность, отсутствие контроля над мочеиспусканием, раздражительность и страх также, по-видимому, ассоциированы с пониженным сексуальным желанием и могут лечиться соединениями NRBA, которые в одном воплощении представляют собой SERM этого изобретения и/или композиции, включающие то же самое. В другом воплощении изобретение предоставляет противозачаточное средство и/или способ его применения, противозачаточное средство, включающее композицию, включающую соединение NRBA,которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM формулы (VI) или его сложный эфир, изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию. В одном воплощении изобретение предоставляет способ, обеспечивающий посткоитальную контрацепцию путем введения композиции, включающей соединение NRBA, которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM формулы (VI) или его сложный эфир, изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, страдающего от состояния менопаузы, указанный способ включает стадию введения указанному субъекту соединенияNRBA, которое в одном воплощении представляет собой SERM и/или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, N-оксид, или любую их комбинацию. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ подавления, ингибирования или снижения риска состояния постменопаузы, указанный способ включает стадию введения указанному субъекту соединения NRBA, которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM и/или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, N-оксид, или любую их комбинацию. В другом воплощении изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения, подавления,ингибирования или снижения процента приливов жара, гинекомастии и/или потери волос у субъектов женского пола, или в другом воплощении у субъектов мужского пола. В одном воплощении изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижение процента приливов жара, гинекомастии и/или потери волос у субъекта мужчины (самца), имеющего рак простаты,включающий введение фармацевтической композиции, включающей соединение NRBA, которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM формулы (VI) или его сложный эфир, изомер,фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию, обеспечивая, таким образом, лечение, предотвращение, подавление, ингибирование или снижение процента приливов жара,гинекомастии и/или потери волос у названных субъектов (людей). В одном воплощении термин "приливы жара" относится к следующему: ощущение внезапного жара в верхней части или во всем теле, лице и шее, появление красных пятен на груди, спине руках, появление сильного пота, холодной дрожи, и т.д. Понятно, что любое зависимое от половых гормонов заболевание, расстройство или состояние можно лечить способами этого изобретения с применением соединений SERM/композиций этого изобретения. В одном воплощении приливы жара могут лечиться любым соединением SERM, который имеет структуру, представленную любой из формул, описанных здесь. В одном воплощении приливы жара можно лечить, предотвращать, облегчать с применением следующих соединений SERM, выбранных на основе их фармакологической активности, продемонстрированной в исследованиях по связыванию с рецептором, трансактивации рецептора для эстрогенов, исследованиях in vitro активности остеобластов и остеокластов, и исследованиях in vivo. В некоторых воплощениях агонисты ER- и/или агонисты ER- являются полезными для лечения,подавления, ингибирования или снижения риска постменопаузных состояний, таких как приливы жара,горячий пот, ночной пот, депрессия и/или страх. В другом воплощении агонисты ER- этого изобретения включают, среди прочего, соединения 3v, 3b, 3k или 10 х или любую их комбинацию. В другом воплощении агонист ER- этого изобретения включает, среди прочего, соединения 10d, 10f, 10l или 11p,перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. Приливы жара обеспечиваются рецепторами ER- и ER-. Для их преодоления могут применяться селективные агонисты обеих изоформ, характерных для ткани. В некоторых воплощениях побочные эффекты, ассоциированные с некоторыми агонистами ER-, такие как тромбоэмболия, карциногенез молочных желез и рак матки могут быть устранены благодаря выбору специфических ER- агонистов для этого показания. Сердечно-сосудистые заболевания и тучность. Клетки сосудов сердца, как и репродуктивных тканей, костей, печени и мозга, экспрессируют оба известных рецептора для эстрогенов, рецептор эстрогенов- (ER-) и рецептор эстрогенов- (ER-). Эти рецепторы являются важными мишенями для эндогенных эстрогенов, терапии, замещающей эстрогены(ERT), и фармакологических агонистов эстрогена. Комплексы эстроген - рецептор эстрогена выполняют функции факторов транскрипции, которые стимулируют экспрессию генов, обеспечивающих широкий ряд сосудистых эффектов, включая регуляцию вазомоторного тона и ответа на повреждение, которые могут защищать от развития атеросклероза и ишемической болезни. Рецепторы эстрогенов в других тканях, таких как, печень, могут обеспечивать как благоприятные эффекты (напр., изменение в экспрессии гена апопротеина, которое улучшает профили липидов), так и неблагоприятные эффекты (например,увеличение экспрессии генов белков, обеспечивающих свертывание и/или уменьшение фибринолитических белков). Два основных опосредованных эстрогенами эффекта на сосуды легко распознаются. Быстрая, транзитная вазолилятация происходит в течение нескольких минут после введения эстрогена, независимо от изменений в экспрессии генов. Долговременные эффекты эстрогенов на мускулатуру сосудов,такие как эффекты, относящиеся к ограничению развития атеросклеротических повреждений и/или повреждений сосудов, происходящие в течение часов и дней после лечения эстрогеном, имеют, как критерий, изменения в экспрессии вакулярных генов. Рецептор прогестерона и рецепторы других гормонов также экспрессируются в мускулатуре сосудов. В одном воплощении изобретение предоставляет способ лечения, предотвращения, снижения риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и/или заболеваний сосудов мозга у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции, включающей соединение NRBA, которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM формулы (VI) или его сложный эфир, изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях агонисты ER- полезны для лечения, предотвращения, снижения риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и/или заболеваний сосудов мозга у субъекта. В другом воплощении агонист ER- этого изобретения включает, среди прочего, соединения 10d, 10f, 10l или 11p,перечисленные в табл. 1, или любую их комбинацию. В одном воплощении сердечно-сосудистое заболевание включает, среди прочего, атеросклероз коронарных артерий, стенокардию и инфаркт миокарда. В одном воплощении заболевание сосудов мозга включает, среди прочего, атеросклероз внутричерепных или внечерепных артерий, инсульт, сужение сосудов и транзитные приступы ишемии. В одном воплощении способы/соединения/композиции этого изобретения полезны при лечении субъекта, имеющего один или более факторов риска сердечно-сосудистого заболевания или заболевания сосудов мозга, таких как гиперхолестеринемия, гипертензия, диабет, курение сигарет, семейная и своя собственная история заболевания коронарных артерий, заболевание сосудов мозга и сердечнососудистое заболевание. Гиперхолестеринемия обычно определяется как общая концентрация сывороточного холестерина выше, чем 5,2 ммоль/л (примерно 200 мг/дл). В некоторых воплощениях факторы риска могут включать гипертоническую болезнь (особенно с систолическим давлением выше чем 160 мм рт.ст.), заболевание сердца, транзитные приступы ишемии, сахарный диабет, шумы в сонной артерии и серповидноклеточную болезнь. Тучность, малоподвижный образ жизни, курение табака, потребление алкоголя и повышенный уровень холестерина и липидов в крови также могут быть факторами риска для сердечно-сосудистого заболевания. В другом воплощении изобретение предоставляет способ улучшения профиля липидов у субъекта,включающий введение фармацевтической композиции, включающей соединение NRBA, которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM формулы (VI) или его сложный эфир, изомер,фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию, улучшая, таким образом, профиль липидов у названного субъекта. В некоторых воплощениях фраза "улучшая профиль липидов" может относиться к снижению уровня липидов в крови, снижению образования сосудистых бляшек, изменению соотношения HDL/LDL в крови, снижению уровня холестерина в крови, предотвращению аккумуляции липидов в стенке сосуда или любую их комбинацию, или другие терапевтические эффекты, относящиеся к этому, что будет понятно специалисту. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет соединения NRBA/SERM для снижения жировой массы у субъекта. В другом воплощении соединение представляет собой сложный эфир,изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию, соединенийNRBA/SERM, описанных здесь, или включающую их композицию. В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет для применения соединение NRBA,которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM этого изобретения, или его сложный эфир, изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию, или композицию, включающую то же самое, для лечения тучности или диабета, ассоциированных с метаболическим синдромом у субъекта. В другом воплощении субъект имеет гормональный дисбаланс, нарушение или заболевание. В другом воплощении субъект имеет менопаузу, или в другом воплощении субъект имеет адропаузу или связанное с возрастом снижение андрогена у субъекта мужского пола. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет применение соединения NRBA, которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM, как описано, для увеличения нежировой массы у субъекта. В одном воплощении субъект имеет гормональный дисбаланс, нарушение или заболевание. В другом воплощении субъект имеет заболевание, перечисленное здесь, которое оказывает негативное влияние на тучность, или присутствие большей жировой массы, или в другом воплощении положительно влияет на увеличение нежировой массы у субъекта. В другом воплощении это изобретение касается способа предотвращения, подавления, ингибирования или снижения процента тучности у субъекта, включающего стадию введения субъекту соединенияNRBA, которое в одном воплощении представляет собой SERM, как описано здесь, и/или его сложный эфир, изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, N-оксид, или любую их комбинацию в количестве, эффективном для предотвращения, подавления, ингибирования или снижения процента тучности у субъекта. В одном воплощении соединение NRBA, которое в одном воплощении представляет собой соединение SERM, когда вводится, изменяет уровни лептина у субъекта. В другом воплощении соединенияNRBA/SERM уменьшают уровни лептина. В другом воплощении соединения NRBA/SERM увеличивают уровни лептина у субъекта. В одном воплощении NRBA/SERM влияют на уровень циркулирующего в крови или в другом воплощении уровень лептина в ткани. В одном воплощении термин "уровень(и) лептина" относится к сывороточному уровню лептина. Поскольку лептин вовлечен в контроль аппетита, потерю веса, поглощение пищи и затраты энергии, регулирование и/или контроль уровня лептина представляет собой полезный терапевтический подход для лечения, предотвращения, ингибирования или снижения процента тучности у субъектов, страдающих ожирением. Модуляция уровня лептина может привести к потере аппетита, снижению потребления пищи и увеличению энергетических затрат у субъекта, и, таким образом, может внести вклад в контроль и лечение тучности. Термин "тучность" относится в одном воплощении к увеличению веса тела за пределы физических требований и требований со стороны скелета, происходящему в результат интенсивной аккумуляции жира тела. Термин "ассоциированное с тучностью метаболическое расстройство" относится в одном воплощении к расстройству, которое является результатом или следствием тучности, или усугубляется тучностью, или же является вторичным по отношению к тучности. Не ограничивающими изобретение примерами такого расстройства являются остеоартрит, сахарный диабет второго типа, повышенное артериальное давление и заболевания сердца. Термин "диабет" в одном воплощении относится к относительному или абсолютному отсутствию инсулина, приводящему к неконтролируемому метаболизму углеводов. Большая часть пациентов клинически может быть классифицирована как имеющие либо инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM или диабет первого типа), или не инсулинозависимый сахарный диабет (NIDDM или диабет второго типа). Термин "повышенное артериальное давление" или "гипертоническая болезнь" относится, в других воплощениях, к повторяющемуся повышению давления выше 140/90 мм рт.ст. Хронически повышенное артериальное давление может вызывать изменения в кровеносных сосудах глазного дна, утолщение сердечной мышцы, почечную недостаточность и повреждение мозга. Термин "инсульт" относится, в других воплощениях, к разрушению нервных клеток мозга, обусловленному недостаточным кровоснабжением, часто вызванным разрывом кровеносного сосуда или тромбом. Термин "заболевание сердца" в других воплощениях относится к нарушению нормальной функции сердца и активности, включая сердечную недостаточность. В одном воплощении NRBA или SERM, как описано здесь, обеспечивают сдвиг от аккумуляции жира в сторону нежировой массы и могут применяться к любым состояниям, для которых применимы способы этого изобретения. В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном воплощении соединения NRBA или SERM настоящего изобретения вводятся совместно с адренергическими, антиадренерическими, антиандрогенными агентами, агентами против стенокардии, антигиперлипидемическими, антигиперлипопротеинемическими, антигипертензивными, противовоспалительными агентами, антагонистами альдостерона, аминокислотами, регуляторами уровня глюкозы в крови, кардиопротекторами; сердечно-сосудистыми агентами; холинергическими агонистами и антагонистами, деактиваторами или ингибиторами холинэстеразы, ингибиторами ферментов, ловушками свободных радикалов, гормонами, антигипохолестеринемическими агентами, гиполипидемическими агентами, гипотензивными агентами, иммунизирующими агентами, иммуностимуляторами, агентами, открывающими калиевые каналы, агентами, используемыми для лечения инсульта и травмы головы, простагландинами, блокаторами натриевых и кальциевых каналов,тиродными гормонами и ингибиторами и т.д. В другом воплощении это изобретение касается способа активации, увеличения или облегчения потери веса у субъекта, включающего стадию введения субъекту соединения(й) NRBA или SERM, как описано здесь, и/или аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, сложного эфира, пролекарства, полиморфной модификации, кристалла или любой их комбинации в количестве, обеспечивающем эффективную активацию или облегчение потери веса у субъекта. В другом воплощении это изобретение касается способа уменьшения, подавления, ингибирования или снижения аппетита у субъекта, включающего стадию введения субъекту соединения(й) NRBA илиSERM, как описано здесь, и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида,сложного эфира, или любой их комбинации в количестве, обеспечивающем эффективное снижение, подавление или уменьшение аппетита у субъекта. В другом воплощении это изобретение касается способа изменения состава тела у субъекта, включающего стадию введения субъекту соединения NRBA или SERM, как описано здесь, и/или его изомера,фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида, сложного эфира, или любой их комбинации в количестве, обеспечивающем эффективное изменение состава тела субъекта. В одном воплощении изменение состава тела включает изменение нежировой массы тела, свободной от жира массы тела или их комбинации. В другом воплощении это изобретение касается способа изменения нежировой массы тела или свободной от жира массы тела у субъекта, включающего стадию введения субъекту соединения(й) NRBA или SERM, как описано здесь, и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида,сложного эфира, или любой их комбинации в количестве, эффективном для изменения нежировой массы тела или свободной от жира массы тела субъекта. В другом воплощении это изобретение касается способа превращения жира в нежировую мышцу у субъекта, включающего стадию введения субъекту соединения(й) NRBA или SERM, как описано здесь,и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида, сложного эфира, или любой их комбинации в количестве, обеспечивающем эффективное превращение у субъекта жира в нежирную мышцу. В другом воплощении это изобретение касается способа лечения ассоциированных с тучностью метаболических расстройств у субъекта, включающего стадию введения субъекту соединений NRBA илиSERM, как описано здесь и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида,сложного эфира или любой их комбинации в количестве, обеспечивающем эффективное лечение у субъекта метаболических расстройств, ассоциированных с тучностью. В другом воплощении это изобретение касается способа предотвращения, подавления, ингибирования или снижения у субъекта метаболических расстройств, ассоциированных с тучностью, включающего стадию введения субъекту селективного модулятора рецептора для эстрогенов NRBA или SERM, как описано здесь, и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида, сложного эфира, или любой их комбинации в количестве, обеспечивающем эффективное предотвращение, подавление,ингибирование или снижения у субъекта метаболического расстройства, ассоциированного с тучностью. В одном воплощении ассоциированное с тучностью метаболическое расстройство представляет собой гипертоническую болезнь. В другом воплощении расстройство представляет собой остеоартрит. В другом воплощении расстройство представляет собой диабет второго типа или сахарный диабет. В другом воплощении расстройство представляет собой повышенное артериальное давление. В другом воплощении расстройство представляет собой инсульт. В другом воплощении расстройство представляет собой болезнь сердца. В другом воплощении это изобретение касается способа уменьшения, подавления, ингибирования или снижения у субъекта адипогенеза, включающего стадию введения субъекту соединения NRBA илиSERM, как описано здесь, и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида,сложного эфира, или любой их комбинации в количестве, обеспечивающем эффективное уменьшение,подавление, ингибирование или снижение адипогенеза у субъекта. В одном воплощении соединение NRBA или SERM является полезным для а) лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения тучности; b) активации, увеличения или облегчения потери веса; с) уменьшения, подавления, ингибирования или снижения аппетита; d) изменения состава тела; е) изменения нежирной массы тела или свободной от жира массы тела; f) превращения жира в нежирные мышцы; g) лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения метаболического расстройства, ассоциированного с тучностью, например гипертонической болезни, остеоартрита, диабета второго типа или сахарного диабета, повышенного артериального давления, инсульта или болезни сердца; h), уменьшения, подавления, ингибирования или снижения адипогенеза; и/или i) изменения уровня лептина. В одном воплощении соединения NRBA или SERM настоящего изобретения являются полезными при лечении или остановке прогрессии, или лечении симптомов диабета. В одном воплощении введение соединения(й) NRBA или SERM, как описано здесь, субъекту с риском диабета или, в других воплощениях, других метаболических расстройств, может приостановить развитие заболевания, или в другом воплощении предотвратить болезнь, или в другом воплощении снизить тяжесть, или в другом воплощении снизить симптомы, ассоциированные с заболеванием. В одном воплощении лечение инициируется при первом указании на фактор риска, или в другом воплощении при свидетельстве ранних стадий заболевания, как это будет понятно специалисту. Например в одном воплощении лечение субъекта может быть начато с проявлением у субъекта гиперинсулинемии, или в другом воплощении диабета, обусловленного беременностью, или в другом воплощении гипергликемии, или в другом воплощении нарушенной толерантностью к глюкозе и т.д., что будет понятно специалисту. В другом воплощении соединения NRBA или SERM, как описано здесь, являются полезными при лечении заболеваний, возникающих совместно с диабетом. Эти состояния включают: гипертоническую болезнь, заболевание сосудов мозга, атеросклероз коронарных артерий, дегенерацию желтого пятна,диабетическую ретинопатию (заболевание глаз) и слепоту, катаракты, системные воспаления (характеризующиеся повышением уровня маркеров воспаления, таких как скорость осаждения эритроцитов или Среактивный белок), врожденных дефектов, диабета, связанного с беременностью, преэклампсию и гипертензию при беременности, заболевание почек (почечная недостаточность и т.д.), нервные заболевания(неалкогольный стеатогепатит, или NASH), и связанные с диабетом болезни кожи, такие как липоидный некробиоз или дерматит (NLD), пузырчатка при диабете (Bullosis Diabeticorum), эруптивный ксантоматоз, склероз пальцев, рассеянная анулярная гранулема и акантокератодермия. В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ для а) лечения, предотвращения, подавления или ингибирования атеросклероза; b) лечения, предотвращения, подавления или ингибирования повреждения печени, обусловленного отложением жира, включающим стадию введения субъекту соединений NRBA или SERM, как описано здесь и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида, сложного эфира, или любой их комбинации, или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для лечения, предотвращения или ингибирования атеросклероза и повреждения печени, обусловленного отложениями жира. В одном воплощении соединение NRBA или SERM, как описано здесь, является полезным для а) лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или уменьшения атеросклероза; b) лечения, предотвращения, подавления или ингибирования повреждения печени, обусловленного отложениями жира. В одном воплощении атеросклероз относится к медленно развивающемуся комплексному заболеванию, которое может начаться с разрушения глубокого слоя артерии. В другом воплощении причины повреждения стенки артерии могут включать: а) повышенный уровень холестерина в крови; b) высокое артериальное давление; с) курение табака; d) диабет. В другом воплощении состояние, которое способно улучшиться у курильщика, невзирая на факт, что табачный дым может существенно усилить атеросклероз и увеличить скорость его развития в коронарных артериях, аорте и артериях ног. Подобным образом в другом воплощении способы этого изобретения могут быть полезными при лечении субъектов с семейной историей ранней сердечно-сосудистой болезни, которые характеризуются повышенным риском атеросклероза. В одном воплощении повреждение печени, обусловленное отложениями жира, относится к встраиванию жира в клетки с развитием жировой инфильтрации печени, которая может быть ассоциирована с или может приводить к воспалению печени. Это может вызвать рубцевание и затвердение печени. Когда рубцевание становится интенсивным, оно называется циррозом. В другом воплощении жир аккумулируется в печени, обеспечивая ее ожирение. В другом воплощении ассоциирована с сахарным диабетом, высоким уровнем триглицеридов в крови и значительным потреблением алкоголя. В другом воплощении жировая инфильтрация печени может иметь место при определенных заболеваниях, таких как туберкулез и неправильное питание, операция по шунтированию кишечника при ожирении, избыток витамина А в организме или применение определенных лекарственных препаратов, таких как вальпроевая кислота (торговые названия: Depakene/Depakote) и кортикостероиды (кортизон, преднизон). Иногда жировая инфильтрация печени возникает как осложнение при беременности. В одном воплощении соединения NRBA, которые, в некоторых воплощениях представляют собой SERM, как описано здесь, могут применяться для лечения любого из этих состояний, и представляют другое воплощение настоящего изобретения. В одном воплощении применение NRBA этого изобретения не будет приводить к токсическим эффектам в печени даже при продолжительном применении. В другом воплощении изобретение предоставляет способ лечения или предотвращения заболевания периферических сосудов (PVD) путем применения соединения NRBA, которое в некоторых воплощениях представляет собой SERM этого изобретения, для регуляции реологических свойств крови, улучшая,таким образом, микроциркуляцию. В другом воплощении PVD может быть вызвано гипертонической болезнью. В другом воплощении PVD может быть вызвано диабетом. В другом воплощении PVD может быть вызвано вазо-окклюзивным событием. В одном воплощении фраза "вазо-окклюзивное событие" относится к событию, которое характеризуется или приводит к уменьшению внутреннего диаметра кровеносных сосудов (локально или системно) до степени, которая препятствует току крови у субъекта и/или имеет патологическую природу. В одном воплощении вазо-окклюзивное событие включает патологическое сужение или окклюзию стента,трансплантата или кровеносного сосуда. В одном воплощении фраза "патологическое сужение или окклюзия" относится к сужению или окклюзии, которая является аномальной и/или относится к заболеванию. Вазо-окклюзивное событие включает события, которые вызывают сужение кровеносного сосуда или его окклюзию (такие как тромботические события, тромбоэмболические события и гиперплазия интимы), а также состояния, которые являются результатом сужения кровеносного сосуда (такие как инфаркт миокарда и ишемический инсульт). Тромботические события, включающие тромбоэмболические события, могут быть чрезвычайно серьезными медицинскими состояниями, поскольку они могут вызывать уменьшение тока крови к жизненно важным органам, включая мозг и миокард. Примеры тромботических событий включают, но не ограничиваются этим, артериальный тромбоз, включая тромбоз стента и трансплантата, кардиальный тромбоз, коронарный тромбоз, тромбоз сердечного клапана и тромбоз вен. Кардиальный тромбоз представляет собой тромбоз в сердце. Артериальный тромбоз представляет собой тромбоз в артерии. Коронарный тромбоз представляет собой развитие обструктивного тромбоза в коронарной артерии, что часто вызывает внезапную смерть или инфаркт миокарда. Венозный тромбоз представляет собой тромбоз в вене. Тромбоз сердечного клапана представляет собой тромбоз в сердечном клапане. Тромбоз стента представляет собой тромбоз, возникающий из и/или расположенный поблизости от сосудистого стента. Тромбоз трансплантата представляет собой тромбоз, возникающий из и/или расположенный поблизости от имплантированного трансплантата, особенно сосудистого трансплантата. Примеры состояний и расстройств, которые являются результатом тромбоза, включают, но не ограничиваются этим, инфаркт миокарда, инсульт, транзитные приступы ишемии, преходящую слепоту, стеноз аорты, кардиальный стеноз, коронарный стеноз и легочный стеноз. Стеноз представляет собой сужение или стриктуру протока или канала. Коронарный стеноз представляет собой сужение или стриктуру коронарной артерии. Кардиальный стеноз представляет собой сужение или уменьшение любого протока или полости сердца. Легочный стеноз представляет собой сужение перехода между легочной артерией и правым желудочком. Стеноз аорты представляет собой сужение отверстия аорты или аорты самой по себе. Вазо-окклюзивные события включают также нарушения, при которых сужение кровеносного сосуда возникает не обязательно вследствие тромбоза, но является результатом утолщения стенки сосуда, как