Применение агомелатина для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (окр)

ПРИМЕНЕНИЕ АГОМЕЛАТИНА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОГО РАССТРОЙСТВА (ОКР) Изобретение касается применения агомелатина или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)N-[2-(7-метокси-1 а также его гидратов, кристаллических форм и аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в получении лекарственных средств, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, имеет двойственные характеристики,будучи, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинергической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-НТ 2 С рецептора. Данные свойства обеспечивают его активность в центральной нервной системе и, более конкретно, в лечении большой депрессии, сезонного аффективного расстройства, расстройств сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости в связи с нарушением суточного ритма организма, расстройств аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и его применение в терапевтике описано в Европейских патентах ЕР 0447285 и ЕР 1564202. На данный момент заявитель обнаружил, что агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид, а также его гидраты, кристаллические формы и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием демонстрирует полезные свойства, позволяющие использовать его для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) - это патология, которая определяется присутствием навязчивых идей и компульсивного возбуждения. Данная патология согласовывается с точно определенным критерием и включает полное нозографическое разделение сущности (300-3, Disorder - DSM IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association). Навязчивые идеи определяют как рекуррентные мысли, импульсы или ментальные конструкции,которые в какое-то время становятся навязчивыми и неуместными и которые приводят к возникновению большого количества патологических состояний. Они не являются всего-навсего чрезмерно озабоченными проблемами реальной жизни. Пациент, с одной стороны, делает попытку игнорировать их или, с другой стороны, понимает, что их происхождение принадлежит к его или е собственной ментальной активности и что они являются чрезмерными и иррациональными. Компульсивное возбуждение - это периодически повторяющееся поведение или ментальная активность, направленная на нейтрализацию или снижение чувства подавленного состояния или предупреждение страшного события или ситуации. Компульсивные возбуждения или не несут никакой реальной связи с тем, для чего они предназначены, чтобы нейтрализовать или предотвратить, или они являются явно чрезмерными. Навязчивые идеи или компульсивные возбуждения приводят к возникновению заметного чувства подавленного состояния и растрачиванию значительного количества времени. Они особенно мешают социально-профессиональной деятельности и повседневной активности пациента. Обсессивно-компульсивное расстройство является хронической патологией, которая не вызвана прямыми физиологическими действиями вещества. Риск возникновения этого заболевания в течение жизни составляет порядка от 2 до 3% (Kaplan A. et al., Psychiatric Services, 2003, 54 (8. В настоящее время не существует по-настоящему удовлетворительного лечения для обсессивнокомпульсивного расстройства. Наиболее часто пациентов лечат антидепрессантом кломипрамином, трициклическим антидепрессантом, или преимущественно ингибиторами обратного захвата серотонина(SSRI) в сочетании с когнитивной и поведенческой терапией. Тем не менее, лечение SSRI вызывает заметные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, например тошноту, анорексию, потерю веса, сексуальную дисфункцию или синдром серотонина. Их эффективность, кроме того, не является сиюминутной, а появляется после периода лечения от 15 дней до 3 недель, и только 20% пациентов реагируют на данное лечение. Соответственно, все еще остается реальной необходимость в новых методах лечения, которые дадут возможность улучшить жизнь пациентов, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством(ОКР). В настоящее время заявитель обнаружил, что, в силу его фармакологических свойств и особенно его отличной переносимости, наблюдаемой во время клинических испытаний, проведенных на около 3900 пациентах, агомелатин может быть использован в лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). В частности, агомелатин не имеет побочных эффектов, обусловленных обычными психотропными веществами. Среди этих эффектов, синдром отмены, который наблюдается при прекращении лечения обычными психотропными агентами, и отсутствует в случае агомелатина, что делает его лекарственным средством выбора в этом критерии. Изобретение соответственно касается применения агомелатина, а также его гидратов, кристаллических форм и аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в получении фармацевтических композиций, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства(ОКР). Изобретение касается особенно применения агомелатина, полученного в кристаллической форме II,которая описана в заявке на патент ЕР 1564202, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). Фармацевтические композиции будут представлены в формах, пригодных для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным или подъязычным путем, а именно в форме инъекционных лекарственных средств, таблеток, подъязычных таблеток, леденцов, желатиновых капсул,капсул, пастилок, суппозиторий, кремов, мазей, кожных гелей и т.д. Кроме агомелатина, фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, включают один или более наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, лубрикантов, связующих веществ, дезинтеграторов, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. В качестве не ограничивающего примера могут быть приведены: как разбавители: лактоза, декстроза, сахароза, манит, сорбит, целлюлоза, глицерин; как лубриканты: кремнезем, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль; как связующие вещества: магния алюмосиликат, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; как дезинтеграторы: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Эффективная доза варьирует в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, характера расстройства и связанных с ним приемов лечения и колеблется от 1 до 50 мг агомелатина в течение 24 ч. Дневная доза агомелатина, преимущественно, составит 25 мг на день, с возможностью повышения до 50 мг на день. Фармацевтическая композиция. Состав для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного ингредиента:(ОКР), чтобы подтвердить возможность применения агомелатина для лечения данной патологии. Спонтанно закапывание шариков у мышей является повторяющимся поведением, которое, как считается, является особенно относящимся к ОКР, и его ингибирование предполагает терапевтическое действие в его лечении (Witkin J.M., Current Protocols Neurosciences, 2008, Chapter 9, Unit 9.30). После внутрибрюшинного введения в дозах 10, 40 и 80 мг/кг агомелатин значительно снижается спонтанное закапывание шариков у мышей в зависимости от дозы, что указывает на терапевтическую возможность применения для лечения ОКР. Исследование было проведено следующим образом. Самцы мышей NMRI линии (IffaCredo, L'Arbresle, France), массой 20-25 г на день эксперимента, были размещены по отдельности в коробки из органического стекла Macrolon (301819 см), содержащие 5 см древесных опилок и покрытые перфорированной пластиной из оргстекла. Двадцать четыре стеклянных шарика "кошачий глаз" были равномерно распределены на опилках на периферии коробки. В конце 30-минутного свободного исследования животных удаляли из коробки и подсчитывали количество закопанных шариков. Агомелатин или носитель (контроль) вводили путем инъекции за 30 мин до начала испытания. Полученные результаты, представленные в единицах количества закопанных шариков, являются следующими: носитель: 20,20,6 (n = 14); агомелатин 10 мг/кг: 19,21,3 (n = 6); агомелатин 40 мг/кг: 15,33,0 (n = 6); агомелатин 80 мг/кг: 4,61,9 (n = 5); вариационный анализ: F (3,33) = 23,4 Р 0,01; при дозе агомелатина 40 и 80 мг/кг, Р 0,05 vs носитель (тест Даннетта). Полученные результаты показывают статистически значительную активность для агомелатина в представленной модели обсессивно-компульсивного расстройства. Клинические испытания. Клиническое исследование агомелатина по сравнению с плацебо проводили на 80 амбулаторных пациентах старше 18- и младше 65-летнего возраста, имеющих первичный диагноз обсессивнокомпульсивное расстройство в соответствии с критериями DSM-IV-TR. Пациенты должны иметь в начале исследования 20 или больше баллов по Y-BOCS шкале (обсессивно-компульсивная шкала ЙеляБрауна) и ранее получавшие лечение в связи с их обсессивно-компульсивным расстройством с ингибитором обратного захвата серотонина (SRI). Пациенты должны иметь оценку тяжести депрессии менее 24 по шкале депрессии MADRS. Это исследование является двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием продолжительностью лечения 16 недель. Пациенты рандомизированы или в группу плацебо, или в группу, получавшую 25 мг агомелатина с возможностью увеличения дозы агомелатина до 50 мг, в случае отсутствия реакции после 8 недель лечения (критерий отсутствия реакции: менее чем за 20% уменьшение по общим Y-BOCS баллам). Основным критерием для оценки эффективности является снижение общего балла по шкале YBOCS. Другими критериями оценки для оценки тяжести навязчивой идеи и/или компульсивного состояния являются показатели по NIMH-OC (обсессивно-компульсивное шкала Национального института психического здоровья) и CGI-S (общего клинического впечатления тяжести), а также улучшение в том,что состояние CGI-I (общего клинического впечатления улучшение). Наличие депрессивных симптомов и их развитие в течение долгого времени проанализированы по шкале депрессии MADRS в начале лечения и через 16 недель лечения. Реакцию определяют как 35% снижение общего балла по шкале Y-BOCS и оценка 1 или 2 по CGI-I. Ремиссия определяется по баллам от меньше или равно 10 по шкале Y-BOCS и меньше или равно 2 по шкале CGI-S. Полученные результаты подтверждают эффективность агомелатина в лечении обсессивнокомпульсивного расстройства (ОКР), а также его хороший профиль приемлемости. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида или его гидрата, кристаллической формы или аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в качестве единственного активного ингредиента, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид представляет собой кристаллическую форму II. 3. Применение фармацевтической композиции,содержащейN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид или его гидрат, кристаллическую форму или аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в качестве единственного активного ингредиента, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). 4. Применение по п.3, характеризующееся тем, что N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид представляет собой кристаллическую форму II.