Пиразол[1,5-a]пиримидины для противовирусного лечения
Номер патента: 23223
Опубликовано: 31.05.2016
Авторы: Макман Ричард Л., Бабаоглу Керим, Буджамра Константин Г., Перриш Джей П., Ян Хай, Хуэй Хонь Чун, Сиджел Дастин, Айсенберг Юджин Дж., Санджи Майкл, Саундерс Оливер Л., Сперандио Дэвид
Формула / Реферат
1. Соединение формулы VII или соединение формулы VIII
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,
где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6;
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген или (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил или (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa;
причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы VII.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором А представляет собой -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -CH2-CH(CF3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)- или следующую структуру:
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором А представляет собой -(CH2)3-.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором X представляет собой -CR13(NR11C(O)OR11)-, -CR13(NR11R12)-, -CR13(NR11S(O)pRa)- или X отсутствует.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором X отсутствует.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R1 представляет собой Н или C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S.
8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R1 выбран из:
9. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R1 представляет собой Н или
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Ar представляет собой C6-C10-арильную группу, причем указанная C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6.
11. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Ar представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителей от 1 до 5 R6.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором каждый из R6 независимо выбран из следующего: NR11S(O)pRa, NR11C(O)OR11, NR11C(O)R11, (C1-C8)алкил и галоген.
13. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Ar представляет собой:
14. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Ar представляет собой:
15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором R8 представляет собой C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, причем C3-C12-гетероциклил возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
16. Соединение по любому из пп.1-14, в котором R8 представляет собой пирролидинил или азетидинил, причем пирролидинил или азетидинил возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, NH2, CN или -ОР(О)(ОН)2.
17. Соединение по любому из пп.1-14, в котором R8 представляет собой:
18. Соединение по любому из пп.1-14, в котором R8 представляет собой:
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
21. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
или фармацевтически приемлемая соль таких соединений.
22. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая соединение формулы IX
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, причем
А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6;
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
Y представляет собой CR7;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген или (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен одним или более ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил или (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa; и
причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
23. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Фармацевтическая композиция по п.22 или 23, дополнительно содержащая по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, RSV-IGIV MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0 и ALX-0171, или их смесь.
25. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IX
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6;
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
Y представляет собой CR7;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген или (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен одним или более ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил или (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa; и
причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
26. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или композиции по любому из пп.22-24 или фармацевтически приемлемой соли.
27. Способ по п.25 или 26, отличающийся тем, что инфекция, вызванная вирусом подсемейства Pneumovirinae, вызвана респираторно-синцитиальным вирусом.
28. Способ по любому из пп.25-27, который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, причем другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, RSV-IGIV MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0 и ALX-0171 и их смесей.
29. Применение соединения формулы IX
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для терапевтического или профилактического лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом,
где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый p равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6,
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
Y представляет собой CR7;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген, (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен одним или более ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил или (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa;
причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
30. Применение соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
31. Применение по п.29 или 30, которое дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 и ALX-0171 или их смесей.
32. Применение соединения формулы IX
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae,
где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6;
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
Y представляет собой CR7;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген или (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен одним или более ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил, (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa; и
причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
33. Применение соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae.
34. Применение по п.22 или 33, дополнительно включающее введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 и ALX-0171 или их смеси.
35. Применение соединения формулы IX
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae или респираторно-синцитиальным вирусом,
где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6,
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
Y представляет собой CR7;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген или (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен одним или более ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил или (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa; причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra,
-OP(O)(OH)2 или Ra.
36. Применение соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae или респираторно-синцитиальным вирусом.
37. Применение по п.35 или 36, которое дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 и ALX-0171 или их смеси.
38. Применение композиции, включающей соединение формулы IX
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для терапевтического или профилактического лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом,
где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6,
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
Y представляет собой CR7;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген или (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен одним или более ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил или (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa;
причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
39. Применение композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для терапевтического или профилактического лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
40. Применение по п.38 или 39, которое дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 и ALX-0171 или их смесей.
41. Применение композиции, содержащей соединение формулы IX
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae,
где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;
n равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6;
X представляет собой -C(R13)(R14)- или X отсутствует;
Y представляет собой CR7;
R1 представляет собой Н, оксо, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, CN, (C1-C8)алкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или
четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6-арильное кольцо;
каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3-C7)циклоалкил; или
два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
R7 представляет собой Н, галоген или (C1-C8)алкил;
R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил;
каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C3-C7)циклоалкил, причем любой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, СО2Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в Ra возможно замещен одним или более ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом;
каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил или (C3-C7)циклоалкил или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;
R13 представляет собой Н или (C1-C8)алкил;
R14 представляет собой NR11R12, NR11C(O)OR11 или NR11S(O)pRa;
причем каждый (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил или (C3-C7)циклоалкил в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 или Ra.
42. Применение композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae.
43. Применение по п.41 или 42, дополнительно включающее введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 и ALX-0171 или их смесей.
44. Соединение, имеющее следующую структуру:
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
45. Соединение по п.44, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
46. Соединение по п.44, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль хлороводородной кислоты.
47. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.44 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
48. Применение соединения по п.44 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae или респираторно-синцитиальным вирусом.
Текст
Предложены соединения формулы VII или соединение формулы VIII или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, описанные в настоящем документе. Указанные соединения и их композиции можно применять для лечения инфекций,вызванных вирусами Pneumovirinae. Соединения, композиции и способы особенно полезны для лечения инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом человека. Перекрестные ссылки на родственные заявки Заявка на данный патент испрашивает приоритет в соответствии с заявкой США 61/358122, поданной 24 июня 2010 г. Область техники Настоящее изобретение относится в целом к способам и соединениям для лечений инфекций, вызванных Pneumovirinae, и, в частности, к способам и нуклеозидам для лечения инфекций, вызванных респираторно-сцинтиальным вирусом. Уровень техники Вирусы Pneumovirinae являются РНК-вирусами, содержащими антисмысловую однонитиевую РНК,которые являются причиной многих распространенных заболеваний человека и животных. Подсемейство вирусов Pneumovirinae является частью семейства Paramyxoviridae и включает респираторносцинтиальный вирус человека (HRSV, РСВч). К началу третьего года жизни почти все дети инфицированы HRSV. HRSV является основной проблемой инфекций нижних дыхательных путей у младенцев и детей, причем в 0,5-2% случаев инфекции необходима госпитализация. Взрослые и пожилые люди с хроническими заболеваниями сердца и легких или лица со сниженным иммунитетом также подвержены высокому риску развития тяжелых заболеваний, вызванных РСВч (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). В настоящее время не существует вакцины для предотвращения РСВч-инфекций. Моноклональное тело паливизумаб доступно для иммунопрофилактики, но его применение ограничивается младенцами с высоким риском, например недоношенными или теми, кто страдает врожденными заболеваниями сердца или легких. Стоимость препарата препятствует его широкому применению. Кроме того, нуклеозидный аналог рибавирин доступен для лечения инфекций, вызванных РСВч, но это препарат обладает ограниченной эффективностью. Соответственно, существует потребность в фармацевтических средствах против вирусов подсемейства Pneumovirinae. Компания Asinex Corporation (101 N. Chestnet St., Winston-Salem, NC 27101) продает рацемические соединения фенил(2-(пиразол-[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон, но применение этих соединений для лечения инфекций, вызванных вирусами Pneumovirinae, не была показано. Краткое описание изобретения Предложены способы и соединения для лечения инфекций, вызванных семейством вирусов Pneumovirinae. В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы VII или формулы VIII: или фармацевтически приемлемая соль или эфир указанного соединения,гдеА представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10 арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6;R2 представляет собой Н; каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С 6 арильное кольцо; каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11,11NR C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3C7)циклоалкил; или два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо,причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, (C3-C7)циклоалкил; каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12 гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, (C3-C7)циклоалкил, причем любой(C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, (C3C7)циклоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, СО 2 Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом; каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил, (C3-C7)циклоалкил илиR11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;(C3-C7) в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1C8)галоалкил,-C(O)Ra, -C(=O)ORa, -OP(O)(OH)2 или Ra. В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая эффективное количество соединения соглано настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль этого соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, у нуждающегося в этом млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, или инфекции,вызванной респираторно-синцитиальным вирусом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae или синцитиальным вирусом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для лечения инфекции,вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae. Подробное описание представительных вариантов осуществления Ниже подробно описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых приведены в сопутствующем описании, структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано с использованием многочисленных примеров, следует понимать, что не предполагается,что изобретение ограничено этими вариантами осуществления. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в полный объем настоящего изобретения, описанного в данном тексте. В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы VII или формулы VIII: или фармацевтически приемлемая соль или эфир указанного соединения,где А представляет собой -(C(R4)2)n-, причем любой из C(R4)2 в указанном -(C(R4)2)n- может быть необязательно заменен на -О-;Ar представляет собой C3-C12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или C6-C10-арильную группу, причем указанная C3-C12-гетероциклильная группа или C6-C10 арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6;R2 представляет собой Н; каждый из R4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (C1-C8)алкил или четыре R4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное C6 арильное кольцо; каждый из R6 независимо выбран из следующего: OR11, C(O)R11, NR11R12, NR11C(O)R11,11NR C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2C8)алкинил, C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и (C3C7)циклоалкил; или два R6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (C3-C7)циклоалкильное кольцо,причем один атом углерода указанного (C3-C7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;R8 представляет собой Н, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, галоген, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкинил, C6C10-арил, C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, (C3-C7)циклоалкил; каждый из Ra независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, C6-C10-арил, C3-C12 гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, (C3-C7)циклоалкил, причем любой(C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, CO2H, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, и при этом любой C6-C10-арил, C3-C12-гетероциклил, (C3C7)циклоалкил в Ra возможно замещен ОН, NH2, СО 2 Н, C3-C12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S, или (C1-C8)алкилом; каждый из R11 или R12 независимо представляет собой Н, (C1-C8)алкил, (C3-C7)циклоалкил илиR11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- или -С(О)-;(C3-C7) в каждом из R1, R4, R6, R7, R8, R11 или R12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, ORa, (C1-C8)алкил, (C1C8)галоалкил, -C(O)Ra, -C(=O)ORa, -OP(O)(OH)2 или Ra. Конкретные значения для радикалов, заместителей и диапазонов, перечисленные ниже, приведены исключительно в целях иллюстрации, они не исключают других определенных значений или других значений в пределах определенных диапазонов для радикалов и заместителей. Одно из конкретных значений для А представляет собой -(СН 2)3-, -(СН 2)4-, -СН 2-О-СН 2-, -СН 2 СН(СН 3)-СН 2-, -CH2-CH(CF3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)- или структуру Другое конкретное значение для А представляет собой -(СН 2)3-. Одно из конкретных значений для X представляет собой -CR13(NR11C(O)OR11)-, -CR13(NR11R12)-,13-CR (NR11S(O)pRa)- или X отсутствует. Конкретную группу соединений составляют соединения, в которых X отсутствует. Одно из конкретных значений для R1 представляет собой Н или C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N, S. Другое конкретное значение для R1 представляет собой: Другое конкретное значение для R1 представляет собой Н или Одно из конкретных значений для Ar представляет собой C6-C10-арильную группу, причем указанная C6-C10-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 R6. Другое конкретное значение для Ar представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителей от 1 до 5 R6. Другое конкретное значение для R6 независимо выбрано из следующего: NR11S(O)pRa,11NR C(O)OR11, NR11C(O)R11, (C1-C8)алкил и галоген. Одно из конкретных значений для Ar представляет собой: Другое конкретное значение для Ar представляет собой: Другое конкретное значение для Ar представляет собой: Одно из конкретных значений для R8 представляет собой C3-C12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, N, S, причем C3-C12-гетероциклил возможно содержит 1-3 заместителя,выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa,(C1-C8)алкил, (C1-C8)галоалкил, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa,-C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa,NRaC(O)N(Ra)2,NRaC(O)NH2,NHC(O)NHRa,NHC(O)N(Ra)2,NHC(O)NH2,=NH,=NOH,=NORa,aNR S(O)pNHR , NR S(O)pN(R )2, NR S(O)pNH2, NHS(O)pNHR , NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra,-OP(O)(OH)2 или Ra. Другое конкретное значение для R8 представляет собой пирролидинил или азетинидил, причем пирролидинил или азетинидил возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из: гидрокси, NH2, CN или -ОР(О)(ОН)2. Другое конкретное значение для R8 представляет собой: Другое конкретное значение для R8 представляет собой: В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению выбрано из группы,состоящей из:
МПК / Метки
МПК: C07D 487/04, A61K 31/519
Метки: пиразол[1,5-a]пиримидины, лечения, противовирусного
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-23223-pirazol15-apirimidiny-dlya-protivovirusnogo-lecheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пиразол[1,5-a]пиримидины для противовирусного лечения</a>
Новые кристаллические формы противовирусного соединения бензимидазола, способ их получения,их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения
Номер патента: 2970
Опубликовано: 26.12.2002
Авторы: Гловер Бобби Нил, Сиклз Барри Риддл, Риззолио Мишел Кэтрин, Шмитт Эрик Аллен, Картер Барри Хауард, Лонг Стейси Тодд, Ланкастер Роберт Уильям, Хьюанг Льян-Фенг
МПК: A61P 31/12, C07H 19/052, A61K 31/7056...
Метки: способ, кристаллические, формы, композиция, применение, фармацевтическая, бензимидазола, лечения, новые, соединения, противовирусного, получения,их
Формула / Реферат:
1. Кристаллическая форма II 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-b-L-рибофуранозил-1Н-бензимидазола, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в терминах углов 2 тета и полученной при помощи дифрактометра с графитовым монохроматором с использованием рентгеновского СuKa-излучения, где указанная картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает в себя углы 2 тета в пяти или более чем пяти позициях,...
Замещенные пиримидины, предназначенные для лечения заболеваний, таких как рак
Номер патента: 21997
Опубликовано: 30.10.2015
Авторы: Штадтмюллер Хайнц, Сапоунтзис Иоаннис
МПК: A61P 35/00, A61K 31/506, C07D 239/47...
Метки: замещенные, заболеваний, лечения, пиримидины, предназначенные, таких, рак
Формула / Реферат:
1. Соединение или его фармакологически приемлемая соль присоединения с кислотой, выбранное из группы, включающей:2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль присоединения с кислотой:3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль присоединения с кислотой:4. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль присоединения с кислотой:5. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль присоединения...
Способ лечения индивидуума, страдающего от вызванного вирусом системного шока и/или расстройства дыхания, и способ индуцирования противовирусного ответа у данного индивидуума путем блокады пути метаболизма лимфотоксина-β
Номер патента: 6703
Опубликовано: 24.02.2006
Авторы: Ахмед Рафи, Пульелли Мэрианн, Браунинг Джефф
МПК: A61K 39/395, A61K 38/17, A61K 38/19...
Метки: расстройства, индивидуума, путем, лечения, вызванного, противовирусного, дыхания, лимфотоксина-бета, метаболизма, способ, индуцирования, вирусом, блокады, шока, данного, системного, страдающего, ответа, пути
Формула / Реферат:
1. Способ индуцирования противовирусного ответа у индивидуума, страдающего от вызванного вирусом системного шока и/или расстройства дыхания, включающий введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей средство, блокирующее лимфотоксин-b (ЛТ-b), или средство, блокирующее рецептор лимфотоксина-b (ЛТ-b-Р), и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Способ по п.1, согласно которому средство, блокирующее ЛТ-b, представляет собой...
Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нарушения у млекопитающего, связанного с блокадой натриевых каналов, способ лечения,профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний, способ снижения интенсивности или профилактики приступов судороги у животного
Номер патента: 5770
Опубликовано: 30.06.2005
Авторы: Шао Бин, Хогенкэмп Дерк Дж., Нгуйен Фонг
МПК: C07D 213/81, A61K 31/505, A61P 25/08...
Метки: различных, лечения,профилактики, пиразины, интенсивности, млекопитающего, связанного, животного, приступов, нарушения, судороги, способ, триазины, снижения, фармацевтическая, каналов, варианты, нарушений, пиридины, лечения, композиция, пиримидины, блокадой, профилактики, арилзамещенные, натриевых, состояний
Формула / Реферат:
1. Арилзамещенные пиридины, пиримидины, пиразины или триазины формулы I или их фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где Y означает или R7; при условии, что если Y означает радикал R7, то R1 означает аминокарбонил; A1, A2 и A3 независимо выбирают из группы, включающей в себя CR2 или N, при условии, что A1, A2 и A3 все одновременно не означают N; R1 выбирают из группы, включающей в себя C1-6алкил, необязательно замещенный...
2-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-3-фенилпиразины и -пиридины и 3-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-ht7
Номер патента: 16529
Опубликовано: 30.05.2012
Авторы: Спинадзе Патрик Джанпьетро, Бадеску Валентина О., Кларк Барри Питер, Филла Сандра Энн, Мазанетц Майкл Филип, Пинейро-Нуньес Марта Мария, Шаус Джон Менерт, Коэн Майкл Филип, Кэмп Энн Мари, Ваттон Мария Энн, Хеллман Сара Линн, Галлахер Питер Таддеуш
МПК: A61P 25/00, A61K 31/497, C07D 401/12...
Метки: качестве, пиридины, антагонистов, рецепторов, 5-ht7, 2-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-3-фенилпиразины, 3-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиридины
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы (I)где каждый из А и В независимо представляет собой -С(Н)= или -N= при условии, что по меньшей мере один из А и В представляет собой -N=;n имеет значение 1, 2 или 3;m имеет значение 0, 1, 2 или 3;R1 выбран из группы, состоящей из:i) атома водорода,ii) (C1-C6)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора или, альтернативно, необязательно содержащего в качестве...
Предыдущий патент: Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы
Следующий патент: Способ очистки диоксида углерода с использованием жидкого диоксида углерода
Случайный патент: Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)