Производные 3,4,4a,10b-тетрагидро-1h-тиопирано[4,3-c]изохинолина

В изобретении представлены соединения формулы (1), в которой A, R1, R2, R3 и R5 обладают значениями, приведенными в описании, которые являются новыми эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы типов 4 и 5 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3 с]изохинолинам, которые используются в фармацевтической промышленности для производства фармацевтических композиций. Уровень техники В заявке на международный патент WO 2006027345 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3 с]изохинолины описаны как ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4. Описание изобретения Согласно изобретению было установлено, что 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3 с]изохинолины, которые подробно описаны ниже, обладают неожиданными и особенно полезными характеристиками. Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 где А обозначает S, S(O) или S(O)2,R1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает 1-метил-1 Н-имидазол-2-ил, 5-этилтиофен-2-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 1-этилпиразол 3-ил, 2-этилпиразол-4-ил, 4-этил-1,3-оксазол-2-ил, 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, 2-этил-1,3-оксазол-4-ил, 2 этил-1,3-оксазол-5-ил, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 4-метил 1,3-тиазол-2-ил,5-метил-1,3-тиазол-2-ил,2-метил-1,3-тиазол-4-ил,2-метил-1,3-тиазол-5-ил,3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метоксипропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-пропоксиметил-1,2,4 оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-этил 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5 метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 2-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-этил-1,2,3 триазол-4-ил, 1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1-этил-1 Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2 Н-тетразол-5-ил, 5-этил 2 Н-тетразол-2-ил, 1-метоксиметил-1 Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил, иC1-C4-Алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.C1-C4-Алкил означает обладающую линейной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами являются этил и метил.C1-C4-Алкоксигруппа означает группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксигруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, которые можно отметить в этом контексте,являются, например, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, этоксигруппа и метоксигруппа.C1-C2-Алкоксигруппа означает группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами являются этоксигруппа и метоксигруппа.C1-C4-Алкоксигруппа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, представляет собой, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный и предпочтительно 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикал, из которых дифторметоксильный радикал является предпочтительным."Преимущественно" в этом контексте означает, что более половины атомов водорода C1-C4 алкоксигруппы заменены атомами фтора.C1-C4-Алкоксигруппа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, представляет собой, например, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный, 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2 трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикал, из которых дифторметоксильный радикал является предпочтительным. "Преимущественно" в этом контексте означает, что более половины атомов водорода C1-C2-алкоксигруппы заменены атомами фтора.C3-С 5-Циклоалкилметоксигруппа означает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или циклопентилметоксигруппу. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, причем фтор, хлор или бром являются предпочтительными. Часть соединения формулы 1, которая через карбонильную группу присоединена к фенильной группе в положении 6 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолиновой кольцевой системы,может быть присоединена в орто-, мета- или пара-положении по отношению к связи с 3,4,4 а,10bтетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолиновой кольцевой системы. Предпочтительным является присоединение в мета- или пара-положение, особенно предпочтительным является присоединение в параположение."Стереоизомер" в качестве части выражения "или к стереоизомеру соединения" означает, что для соединений формулы 1 в случае, если А обозначает S(O), существуют 2 стереоизомера и оба эти 2 стереоизомера входят в объем настоящего изобретения (соответственно в объем конкретного пункта формулы изобретения). Абсолютная конфигурация соединений формулы 1 по стереогенным центрам в положениях 4 а и 10b зафиксирована и является R-конфигурацией в положении 4 а и R-конфигурацией в положении 10b. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2,R1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает 1-этилпиразол-3-ил, 2-этилпиразол-4-ил, 4-этил-1,3-оксазол-2-ил, 5-этил-1,3-оксазол 2-ил, 2-этил-1,3-оксазол-4-ил, 2-этил-1,3-оксазол-5-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 4 метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 2-метил-1,3-тиазол-4-ил, 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, 3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил,3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил,3-этил-1,2,4 оксадиазол-5-ил, 5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,2,4 оксадиазол-3-ил, 3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 2-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1 этил-1H-тетразол-5-ил, 2-этил-2 Н-тетразол-5-ил, 1-метоксиметил-1 Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил 2 Н-тетразол-5-ил, иR5 обозначает незамещенный фенил,или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2,R1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает 3-метоксипропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил или 2-этил-2 Нтетразол-5-ил,R5 обозначает 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4 дифторфенил, 2-метокси-4-фторфенил, 2-метокси-5-фторфенил или 2,5-диметоксифенил,или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2,R1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает 3-метоксипропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1-метил-1Hимидазол-2-ил, 5-этилтиофен-2-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, 5-трет-бутил-1,3,4 оксадиазол-2-ил, 3-пропоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил или 5-этил-2 Н-тетразол-2-ил, иR5 обозначает незамещенный фенил,или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2,R1 обозначает этоксигруппу,R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает 2-этил-2 Н-тетразол-5-ил или 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил,-2 023212R5 обозначает 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-фторфенил, 2-метокси-4-фторфенил или 2-метокси-5 фторфенил,или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2,R1 обозначает этоксигруппу,R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 2-метил-1,3 тиазол-5-ил, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3 этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1-этил-1 Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2 Н-тетразол 5-ил, 1-метоксиметил-1 Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил,R5 обозначает незамещенный фенил,или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2,R1 обозначает этоксигруппу,R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 2-метил-1,3 тиазол-5-ил,3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил,3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил,5-метил-1,2,4 оксадиазол-3-ил, 1-этил-1H-тетразол-5-ил, 2-этил-2 Н-тетразол-5-ил, 1-метоксиметил-1H-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил,R5 обозначает незамещенный фенил,или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m в которой A, R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой R5 обозначает незамещенный фенил и A, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, или к стереоизомеру соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой A, R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой R5 обозначает незамещенный фенил и A, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой A, R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой R5 обозначает незамещенный фенил и A, R1, R2 иR3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соедине-3 023212 нию формулы 1, в которой А обозначает S, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой А обозначает S и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой А обозначает S, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу иR3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу,R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу,R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу,R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O) и R1, R2, R3 и R5 являются такими,как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O) и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O) и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), и R1, R2, R3 и R5 являются таки-4 023212 ми, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S(O), R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S(O)2, и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S(O)2, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой А обозначает S(O)2, и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой А обозначает S(O)2, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 иR3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S(O)2, и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S(O)2, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S(O)2 и R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S(O)2, R5 обозначает незамещенный фенил и R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соедине-5 023212 нию формулы 1 р или lm, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m, в которой А обозначает S(O)2, R1 обозначает этоксигруппу, R2 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает незамещенный фенил и R3 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3-этил 1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3-этил 1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метил-1,3-тиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метил-1,3-тиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-метил-1,3-тиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метил-1,3-тиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метил-1,3-тиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метил-1,3-тиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метил-1,3-тиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-этил 2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-этил 2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-этил-2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-этил-2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 этил-2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 этил-2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 этил-2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществлениянастоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 этил-2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими,как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2-7 023212 метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 2 метоксиметил-2 Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими,как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 р или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими,как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и R1, R2 и R5 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1m или его стереоизомеру, в которой А обозначает S, S(O) или S(O)2, R3 обозначает 3 метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, R5 обозначает незамещенный фенил и R1 и R2 являются такими,как определено выше. Соединения формулы 1 содержат стереогенные центры в положениях 4 а и 10b тиофенантридиновой кольцевой системы. Дополнительный стереогенный центр может находится в положении 2 тиофенантридиновой кольцевой системы, в случае, если А обозначает S(O). Абсолютная конфигурация по стереогенным центрам в положениях 4 а и 10b зафиксирована и является R-конфигурацией в положении 4 а и Rконфигурацией в положении 10b (обозначения "R" и "S" соответствуют правилам Кана, Ингольда и Прелога). Соответственно только один стереоизомер существует в случае, если А обозначает S или S(O)2. Абсолютная конфигурация по стереогенным центрам 4 а и 10b этого стереоизомера является Rконфигурацией в положении 4 а и R-конфигурацией в положении 10b. Два стереоизомера существуют в случае, если А обозначает S(O). Абсолютная конфигурация по стереогенным центрам 2, 4 а и 10b может представлять собой конфигурацию (2R, 4aR, 10bR) или (2S,4aR, 10bR). Нумерация тиофенантридиновой кольцевой системы приведена ниже в формуле (1) В объем настоящего изобретения также входят чистые стереоизомеры, указанные выше, а также все смеси стереоизомеров, указанных выше, независимо от их соотношения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по схемам реакций 1-9. Как показано на схеме реакций 1 соединения формулы 1, в которой A, R1, R2 и R3 обладают указанными выше значениями и R5 обозначает незамещенный фенил, можно получить по реакции сочетания бензойной кислоты формулы 2, в которой A, R1 и R2 обладают указанными выше значениями, со вторичным амином формулы 3, в которой R3 обладает указанными выше значениями и R5 обозначает незамещенный фенил с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амид-8 023212 ной связи, такой как, например, использование реагентов сочетания или использование активированных производных кислот, таких как ангидриды или эфиры кислот. Обзор подходящих методик сочетания с образованием амидной связи приведен, например, в публикации С.A. G.N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-10852. Получение бензойных кислот формулы 2 описано ниже на схеме реакций 6. Вторичный амин формулы 3, в которой R3 обладает указанными выше значениями и R5 обозначает незамещенный фенил, можно получить из соответствующих содержащих N-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединений формулы 4 путем использования стандартных условий для удаления третбутоксикарбонильной группы, таких как, например, использование хлорида водорода или трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как диоксан или дихлорметан, и при необходимости в присутствии поглотителя катионов, такого как, например, анизол или тиофенол. Дополнительные альтернативные условия для удаления трет-бутоксикарбонильной группы приведены, например, в публикации Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, New York,1999. Содержащие N-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединения формулы 4, в которой R3 обладает указанными выше значениями и R5 обозначает незамещенный фенил, можно получить по реакции трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В 50) с соединением формулы 5, в которой R3 обладает указанными выше значениями и LG означает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например,галогенид, предпочтительно хлорид или бромид, или мезильную или тозильную группу. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, и предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при 100 С. Получение трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата описано на схеме реакций 3, а также в экспериментальной части настоящей заявки. Соединения формулы 5 имеются в продаже или можно получить по методикам, известным в данной области техники, или по аналогичным методикам. Дополнительная информация о получении соединений формулы 5 приведена в экспериментальной части настоящей заявки. Альтернативная методика получения содержащих N-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединений формулы 4, в которой R3 обозначает тетразол-5-ильное кольцо, замещенное с помощью R4,R4 обладает указанными выше значениями и R5 обозначает незамещенный фенил, приведена на схеме реакций 2. В соответствии со схемой реакций 2 гетероциклическая группа R3 не вводится по реакции с соединением формулы 5, как показано на схеме реакций 1, а образуется по многостадийной методике. На первой стадии трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В 50) вводят в реакцию с хлорацетонитрилом в подходящем растворителе, таком как хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при 100 С и получают трет-бутил-4-[1-(цианометил)-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2d]пиримидин-3(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В 14 а). Превращение цианогруппы трет-бутил-4-[1-(цианометил)-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин 3(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата в соответствующий тетразольный фрагмент (трет-бутил-4-[2,4 диоксо-6-фенил-1-(1 Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил]пиперидин-1 карбоксилат и трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(2 Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено[3,2d]пиримидин-3(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример 14b) можно провести путем превращения с использованием азида натрия в присутствии триэтилхлорида аммония в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, при повышенной температуре,предпочтительно при 100 С. На последующей стадии реакции таутомерные соединения трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(1 Нтетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат и третбутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(2 Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат алкилируют соединением формулы 6, в которой R4 обладает указанными выше значениями и LG означает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, галогенид,предпочтительно хлорид или бромид, или мезильную или тозильную группу в присутствии основания,такого как, например, гидрид лития, гидрид натрия или карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при повышенной температуре, предпочтительно при 40 С, и получают трет-бутил 4-1-[(2-(R4)-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)илпиперидин-1-карбоксилат и 4-1-[(1-(R4)-1H-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-илпиперидин-1-карбоксилат. Методика получения соединения В 50 приведена на схеме реакций 3. На первой стадии метил-3 амино-5-фенилтиофен-2-карбоксилат вводят в реакцию с трифосгеном, затем с трет-бутил-4-9 023212 аминопиперидин-1-карбоксилатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при низкой температуре,предпочтительно при 0 С. Обработка полученного трет-бутил-4-([2-(метоксикарбонил)-5-фенил-3 тиенил]карбамоиламино)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В 51) метоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, при повышенной температуре,предпочтительно при 65 С, дает трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин 3(2 Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В 50). На схеме реакций 4 описан альтернативный путь получения соединений формулы 1, в которой A,R1, R2 и R3 обладают указанными выше значениями и R5 обозначает незамещенный фенил. Кроме того,путь получения, описанный на схеме 4, является особенно подходящим для получения соединений формулы 1, в которой A, R1, R2 и R3 обладают указанными выше значениями и R5 обозначает фенил, замещенный с помощью R6, или фенил, замещенный с помощью R6 и R7. В соответствии со схемой реакций 4 соединения формулы 1, в которой А, R1, R2 R3 и R5 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции сочетания бензойной кислоты формулы 2, в которой A, R1 и R2 обладают указанными выше значениями, со вторичным амином формулы 3, в которой R3 обладает указанными выше значениями и R5 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный с помощью R6, или фенил, замещенный с помощью R6 и R7, с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амидной связи, такой как, например, использование реагентов сочетания или использование активированных производных кислот, таких как ангидриды или эфиры кислот. Получение бензойных кислот формулы 2 описано ниже на схеме реакций 6. Вторичный амин формулы 3 можно получить из соответствующих содержащих N-третбутоксикарбонильную защитную группу соединений формулы 4 путем использования стандартных условий для удаления трет-бутоксикарбонильной группы, таких как, например, использование хлорида водорода или трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как диоксан или дихлорметан, и при необходимости в присутствии поглотителя катионов, такого как, например, анизол или тиофенол. Содержащие N-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединения формулы 4, в которой R3 и R5 обладают указанными выше значениями, можно получить, например, по катализируемой палладием реакции сочетания. Соединения формулы 8, в которой R3 обладает указанными выше значениями, вводят в реакцию с фенилбороновой кислотой или эфиром фенилбороновой кислоты формулы 7, в которой R5 обладает указанными выше значениями и R может обозначать водород, C1-C4-алкил или две группы R могут вместе образовать алкиленовый мостик, необязательно дополнительно замещенный метальными группами (например, с образованием пинаколинового эфира), в инертном растворителе, таком как, например, 1,2 диметоксиэтан или 1,4-диоксан, в присутствии водного раствора основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат калия, и палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий, при температуре в диапазоне от 60 до 160 С, предпочтительно примерно при 150 С и дополнительно при нагревании микроволновым излучением. Содержащие N-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединения формулы 8 можно получить, как это показано на схеме реакций 1, по реакции трет-бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4 дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В 53) с соединением формулы 5, в которой R3 обладает указанными выше значениями и LG означает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, галогенид, предпочтительно хлорид или бромид, или мезильную или тозильную группу. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, и предпочтительно при повышенной температуре,предпочтительно при 100 С. Явно не представленная на схеме реакций 4 существует другая альтернативная методика получения соединений формулы 4. В этой альтернативной методике в качестве исходного вещества также используют соединение В 53, но последовательность введения группы R3-CH2- и группы R5 является обратной по сравнению со схемой реакций 4. Подходящие условия проведения реакции для этой альтернативной методики описаны в экспериментальной части в методике получения соединений В 63 и В 62. На схеме реакций 5 описан синтез соединения В 53. Промежуточный продукт, метиловый эфир 3 амино-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (соединение В 54b), получают по описанной в литературе методике (BioorganicMedicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2535-2539) путем превращения метил-3 аминотиофен-2-карбоксилата в метил-3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилат с помощью ангидрида трифторуксусной кислоты с последующей последовательностью литиирование/бромирование с использованием н-бутиллития и 1,2-дибромэтана и получают метил-5-бром-3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилат, который гидролизуют в щелочной среде с использованием карбоната калия и получают метиловый эфир 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (соединение В 54b). Синтез соединения В 53 проводят аналогично тому, как уже описано на схеме реакций 3: Соединение В 54b вводят в реакцию с трифосгеном, затем с трет-бутил-4-аминопиперидин-1 карбоксилатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при низкой температуре, предпочтительно при 0 С. Обработка полученного трет-бутил-4-([5-бром-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил]карбамоиламино)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В 54 а) метоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, при повышенной температуре, предпочтительно при 65 С, дает трет-бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил)пиперидин 1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В 53). Схема реакций 1 На схеме реакций 6 представлено получение кислот формулы 2, в которой А обозначает S и R1 и R2 обладают указанными выше значениями. Превращение производного тетрагидротиопиранона формулы 15, в которой R1 и R2 обладают указанными выше значениями, с помощью (1R)-1-(C1-C4-алкоксизамещенного или незамещенного)арилэтанамина, такого как предпочтительно (1R)-1-(4-метоксифенил)этанамин или (1R)-1 фенилэтанамин, проводят по стандартным методикам реакций конденсации, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно в присутствии подходящего катализатора, например, птолуолсульфоновой кислоты, при условиях, необходимых для отделения воды, в подходящем растворителе, таком как, например, н-гексан, бензол или толуол, при повышенных температурах, предпочтительно при температуре кипения использующегося растворителя. Гидрирование полученного имина/енамина формул 14 а/14b, в которых R1 и R2 обладают указанными выше значениями, проводят по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, например, в присутствии платины на угле в качестве катализатора с использованием подходящего растворителя, такого как, например, метанол, этанол, ТГФ или 1,4-диоксан, в атмосфере водорода при давлении примерно 100 мбар и при повышенной температуре предпочтительно от 40 до 80 С. Альтернативно, гидрирование полученного имина/енамина формул 14a/14b, в которых R1 и R2 обладают указанными выше значениями, проводят в присутствии реагентов - переносчиков водорода, таких как борогидрид щелочного металла, цианоборогидрид щелочного металла, триацетоксиборогидрид щелочного металла или ацилоксиборогидриды щелочных металлов с использованием дихлорметана, толуола или ТГФ в качестве растворителя, предпочтительно при КТ. Ацилоксиборогидриды щелочных металлов получают, например, из NaBH4 и различных карбоновых кислот (например, 2-метилгексановой кислоты) по методикам, известным специалисту в данной области техники, например, как это описано в публикации Tetrahedron Letters, 37 (1996), 3977-3980. Удаление (1R)-1-(C1-С 4-алкоксизамещенной или незамещенной)арилэтильной группы путем гидрирования из соединений формулы 13 также проводят по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно в присутствии от 1 до 1,2 эквивалентом концентрированной хлористо-водородной кислоты и палладия на угле в качестве катализатора с использованием спирта, такого как метанол или этанол, в качестве растворителя, в атмосфере водорода при давлении примерно от 0,1 до 10 бар, предпочтительно от 0,1 до 1 бар и при повышенной температуре предпочтительно от 40 до 60 С. Альтернативно, удаление (1R)-1-(С 1-С 4-алкоксизамещенной или незамещенной)арилэтильной группы проводят в кислой среде с использованием неразбавленной трифторуксусной кислоты или неразбавленной муравьиной кислоты при повышенной температуре предпочтительно от 50 до 100 С. Полученные соединения формулы 12, в которой R1 и R2 обладают указанными выше значениями,вводят в реакцию с соединением формулы 11, в которой X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например, галогенид, предпочтительно хлорид или бромид. Это бензоилирование проводят, например, по методике Айнхорна в варианте Шоттена-Баумана или как это описано в публикации J. Chem.Soc С, 1971, 1805-1808. Циклоконденсацию соединений формулы 10 проводят по методике, известной специалисту в данной области техники, например, по методике Бишлера-Напиральского (например, как это описано в публикации J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) или по варианту методики Бишлера-Напиральского (например,как это описано в публикации Heterocycles 60 (2003), . 12, 2707-2715) в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как, например, полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентаоксид фосфора, тионилхлорид или ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и 4 диметиламинопиридин, в подходящем инертном растворителе, например в хлорированном углеводороде,таком как дихлорметан, или в циклическом углеводороде, таком как толуол или ксилол, или в другом инертном растворителе, таком как ацетонитрил, предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующегося растворителя. В заключение соединения формулы 9, в которой R1 и R2 обладают указанными выше значениями,омыляют и получают соответствующие кислоты формулы 2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как, например, вода, вода-метанол, водадиоксан или вода-2-пропанол. На схемах реакций 7 и 8 представлено получение соединений формулы 2, в которой А обозначаетS(O) или S(O)2 и R1 и R2 обладают указанными выше значениями. На схеме реакций 7 показано, что соединения формулы 9, в которой А обозначает S(O) или S(O)2 иR1 и R2 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции соответствующих соединений формулы 2, в которой А обозначает S, с м-пероксибензойной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при низких температурах предпочтительно от -50 до 0 С. Разделение диастереоизомерных сульфоксидов и сульфонов проводят с помощью флэш-хроматографии с использованием подходящей элюирующей системы, такой как в случае метил-4-[(2R,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2 оксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата, метил-4-[(2S,4aR,10bR)-9- 13023212 этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата и метил-4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата - смесь EtOAc/MeOH/н-гексан от 19/1/6 до 19/1/0 (об./об./об.). В заключение соединения формулы 9, в которой А обозначает S(O) или S(O)2 и R1 и R2 обладают указанными выше значениями, превращают в соответствующие соединения формулы 2 путем омыления сложноэфирной группы, которое проводят в присутствии подходящего основания, такого как LiOH,NaOH или KOH, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, 2-пропанол или тетрагидрофуран, предпочтительно при комнатной температуре. Для соединений формулы 2, в которой А обозначает S(O)2 и R1 и R2 обладают указанными выше значениями, более предпочтительная методика получения приведена на схеме реакций 8. В этом случае соединения формулы 10, в которой А обозначает S и R1 и R2 обладают указанными выше значениями,вводят в реакцию с м-пероксибензойной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан,при низких температурах предпочтительно при 0 С (баня со льдом) и получают соответствующие соединения формулы 16, в которой А обозначает S(O)2. Последующие стадии реакции (циклоконденсациясоответствующее соединение формулы 9 и омыление-соответствующее соединение формулы 2) проводят так, как это описано для аналогичных стадий реакций на схеме реакций 6. На схеме реакций 9 представлено получение производного тетрагидротиопиранон формулы 15, в которой R1 и R2 обладают указанными выше значениями. Превращение рацемической смеси 3-(3-алкокси-4-алкоксифенил)-1-(С 1-С 4-алкил)-пиперидин-4-она формулы 17 в тетрагидротиопиранон формулы 15 начинают с кватернизации атома азота пиперидин-4 онового кольца по реакции с подходящим алкилирующим реагентом, таким как, например, метилйодид,этилйодид, метиловый эфир трифторметановой кислоты или этиловый эфир трифторметановой кислоты,в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир и предпочтительно 4-метилпентан-2-он, при низкой температуре предпочтительно от 0 до 20 С. На второй стадии реакции четвертичный атом азота заменяют на атом серы по реакции с Na2S или одним из его гидратов,таким как, например, нонагидрат, в присутствии гидросульфида натрия или одного из его гидратов,предпочтительно моногидрата в смеси вода/толуол, вода/диэтиловый эфир, вода/дихлорметан, или предпочтительно в системе растворителей вода/4-метилпентан-2-он при кипячении с обратным холодильником. Способ получения соединений формулы 15, в которой R1 и R2 обладают указанными выше значениями, отличается тем, что (а) кольцевой атом азота соединения формулы (17) в которой R1 обозначает C1-C4-алкоксигруппу, C3-C7-циклоалкоксигруппу, С 3-С 7-циклоалкилметоксигруппу или C1-C4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, иR2 обозначает C1-C4-алкоксигруппу, С 3-С 7-циклоалкоксигруппу, С 3-С 7-циклоалкилметоксигруппу или C1-C4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, илиR1 обозначает C1-C2-алкоксигруппу или C1-C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, иR2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу или C1-C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, илиR2 обозначает метоксигруппу,и R обозначает C1-C4-алкил, предпочтительно метил, кватернизуют по реакции с алкилирующим реагентом, предпочтительно метиловым эфиром трифторметановой кислоты, и (b) четвертичный атом азота заменяют на атом серы по реакции с Na2S или одним из гидратов Na2S в присутствии гидросульфида натрия или одного из гидратов гидросульфида натрия. Альтернативная методика получения соединений формулы 15 описана в заявке на международный патент WO 2006027345. Соединения формулы 17 можно получить, как это описано в US 3899494, или по аналогичным методикам. Как можно видеть на схеме реакций 1, соединения формулы 2, в которой R1, R2 и А обладают указанными выше значениями, являются ключевыми промежуточными продуктами. D соединения формулы 1 можно ввести структуру 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолина. Хотя соединения формулы 2, в которой R1, R2 и А обладают указанными выше значениями, в общем виде раскрыты в WO 2006027345, в WO 2006027345 не раскрыты конкретные примеры таких соединений формулы 2. Примерами соединений формулы 2, которые можно отметить в связи с этим, являются 4-[(2R,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота; Специалисту в данной области техники известно, что, если в исходных или промежуточных соединениях имеется целый ряд реакционноспособных центров, то, чтобы реакция протекала именно по необходимому реакционноспособному центру, может быть необходимым временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования известных защитных групп приведено, например, в публикациях Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1999, 3rd Ed. или Р. Kocienski, Protecting Groups,Thieme Medical Publishers, 2000. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, выделяют и очищают по известным методикам, например путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворителя или использования одной из обычных методик очистки, таких как колоночная хроматография на подходящем носителе. Как должны понимать специалисты в данной области техники, настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем изобретении, а включает все модификации указанных вариантов осуществления, которые входят в сущность и объем настоящего изобретения, определенные прилагаемой формулой изобретения. Приведенные ниже примеры подробнее иллюстрируют настоящее изобретение без его ограничения. Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получение которых не описано подробно, можно получить аналогичным образом. Соединения, которые указаны в примерах, представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Примеры Используются следующие аббревиатуры:t пл - температура плавления. Если не указано иное, очистку соединений проводят с помощью колоночной флэш-хроматографии,препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ. Очистку с помощью ВЭЖХ проводят с использованием колонки Phenomenex Gemini 5 мкм С 18 (7530 мм) или Phenomenex Gemini 5 мкм C6-Phenyl (7530 мм) или Phenomenex Gemini 5 мкм С 18 Axia (7530 мм), в двойном градиентном режиме (растворитель А: вода, растворитель В: ацетонитрил), при скорости потока, равной 40 мл/мин, с использованием в качестве буфера муравьиной кислоты или буферной системы, содержащей муравьиную кислоту и формиат аммония, и с УФ-детектированием при 240 нм. Все масс-спектры снимают с использованием методики ИЭР. Данные МСВР для примеров 1-59 приведены в виде МН+. Конечные продукты. Химические названия образованы с помощью программного обеспечения ACD/NAME Library DLL:HBTU (167 мг) в ДХМ (3 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Через 1 ч добавляют дополнительное количество 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10bтетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (40 мг) и смесь перемешивают в течение 15 мин для завершения реакции. Затем растворитель удаляют и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент:EtOAc/MeOH, 97,5/2,5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46N5O6S2]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2887. 2. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-6-фенил-3-пиперидин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорид (200 мг; соединение В 27), 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (188 мг; соединение С 10) и HBTU (196 мг) в ДХМ (7,5 мл) добавляют ДИПЭА (0,33 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 14 ч. Добавляют дополнительное количество ДХМ (10 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)],затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H43N6O6S2]: рассчитано 803,2680, найдено 803,2659. 3. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этилизоксазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(3-Этилизоксазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (200 мг; соединение В 28) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (168 мг; соединение С 10) и HBTU (191 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 3/1 до 0/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46N5O6S2]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2887. 4. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(5-Этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (200 мг; соединение В 29) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (168 мг; соединение С 10) и HBTU (191 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 3/2 до 0/1 и ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O6S2]: рассчитано 817,2837, найдено 817,2827. 5. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (200 мг; соединение В 30) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (168 мг; соединение С 10) и HBTU (191 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 3/1 до 0/1 (об./об.) и ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46N5O6S2]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2887. 6. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(5-Метилизоксазол-3-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (250 мг; соединение В 31) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (238 мг; соединение С 10) и HBTU (246 мг) в ДХМ (15 мл) в присутствии ДИПЭА (0,38 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 3/2 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H44N5O6S2]: рассчитано 802,2728, найдено 802,2728. 7. 3-(1-4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]бензоилпиперидин-4-ил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дион. К смеси 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]бензойной кислоты (99,4 мг; соединение C10), 1-(3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-6-фенил-3 пиперидин-4-ил-1 Н-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (109 мг; соединение В 52) и НОВТ (38 мг) в ДХМ(2,5 мл) добавляют EDCI (48,9 мг). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при КТ. EtOAc (25 мл) добавляют и смесь экстрагируют 1 М водным раствором хлорида водорода (5 мл) (трижды). Объединенные водные фазы промывают с помощью EtOAc (15 мл) и затем объединенные органические фазы промывают водой (5 мл) (трижды) и затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) (трижды). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/циклогексан от 0/100 до 20/80 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O6S2]: рассчитано 817,2837, найдено 817,2826. 8. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[5-(Метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (250 мг; соединение В 33) вводят в реакцию с 4-[(4aR, 10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (223 мг; соединение C10) и HBTU (232 мг) в ДХМ (15 мл) в присутствии ДИПЭА (0,36 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 3/2 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O7S2]: рассчитано 833,2786, найдено 833,2784. 9.3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 4[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (167 мг; соединение C10), 1-[(2-этил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорида (200 мг; соединение В 34), HBTU (175 мг),ДИПЭА (0,29 мл) и ДХМ (3 мл). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/метанол 97,5/2,5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ дает искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46N5O6S2]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2873. 10. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 4[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение C10), 1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (190 мг; соединение В 35), HBTU (167 мг), ДИПЭА (0,28 мл) и ДХМ (3 мл). Неочищенный продукт последовательно 3 раза очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc) и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H44N5O5S3]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2499. 11. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-(3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-илметил)-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-(3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-илметил)-6-фенил-3-(пиперидин 4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорид (202,4 мг; соединение В 36), 4-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение C10) и HBTU (167 мг) в ДХМ (8 мл) добавляют ДИПЭА (207 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Добавляют дополнительное количество 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (80 мг; соединение C10) и HBTU (84 мг) для завершения реакции. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (25 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ДХМ (10 мл). Органические фазы объединяют и фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток дважды очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O6S3]: рассчитано 849,2557, найдено 849,2555. 12. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1 (однако перемешивание проводят в течение 12 ч при КТ), с использованием 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10bтетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение C10), 1-[(5 метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорида (190 мг; соединение В 37), HBTU (167 мг), ДИПЭА (207 мг) и ДХМ (10 мл). Неочищенный продукт трижды очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100(об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H44N5O5S3]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2503. 13. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 4[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение C10), 1-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (190 мг; соединение В 38), HBTU (167 мг) (через 90 мин дополнительно добавляют 76 мг HBTU), ДИПЭА (0,28 мл) и ДХМ (3 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (модифицированный аминогруппами силикагель,элюент: EtOAc) и затем с помощью препаративной тонкослойной хроматографии [элюент: ДХМ/МеОН/триэтиламин, 95/5/0,5 (об./об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H44N5O5S3]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2494. 14. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохино- 19023212 лин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4a,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоте (160 мг; соединение C10), растворенной в ДХМ (20 мл), добавляют HBTU (167 мг) и ДИПЭА (0,21 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Затем добавляют 1-[(2 этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион (175 мг; соединение В 39) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. После экстракции насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия органическую фазу отделяют и сушат над Na2SO4. После фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении и получают неочищенный искомый продукт. После очистки с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, элюент: EtOAc) получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O5S2]: рассчитано 817,2949, найдено 817,2981. 15. 3-(1-4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин 6-ил]бензоилпиперидин-4-ил)-1-[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-6-фенилтиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[3-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-6-фенил-3-пиперидин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионгидрохлорид (148 мг; соединение В 40) вводят в реакцию с 4-[(4aR, 10bR)-9-этокси 8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (120 мг; соединение C10) и HBTU (126 мг) в ДХМ (8 мл) в присутствии ДИПЭА (155 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 1/1,5 до 0/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O7S2]: рассчитано 833,2786, найдено 833,2799. 16. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 11, с использованием 4[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение C10), 1-[(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (190 мг; соединение В 41), HBTU (167 мг), ДИПЭА (207 мг) и ДХМ (8 мл). Через 3 ч добавляют дополнительное количество HBTU (91 мг) и 4[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (20 мг; соединение C10) и смесь перемешивают в течение 22 ч при КТ. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2,5 мл) и смесь дважды экстрагируют с помощью ДХМ (25 мл). Объединенные органические слои вводят в фазовый разделитель и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток трижды очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100(об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46N5O6S2]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2879. 17. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (300 мг; соединение В 42), 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (253 мг; соединениеC10), EDCI (122 мг) и гидрата НОВТ (86 мг) в ДХМ (10 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Через 45 мин добавляют дополнительное количество 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (126 мг; соединение C10) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при КТ. Добавляют воду и водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H47N6O5S2]: рассчитано 815,3044, найдено 815,3044. 18. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4a,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(1-этил-1 Н-пиразол-3-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионтрифторацетата (250 мг; соединение В 43), 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4a,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (181 мг; соединениеC10), EDCI (87 мг) и гидрата НОВТ (61 мг) в ДХМ (15 мл) добавляют ДИПЭА (0,24 мл). Через 14 ч при КТ добавляют дополнительное количество EDCI (87 мг) и гидрата НОВТ (61 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 дней при КТ. Добавляют водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель,элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H47N6O5S2]: рассчитано 815,3044, найдено 815,3036. 19. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3 с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1 (однако перемешивание проводят в течение 12 ч при КТ), с использованием 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (330 мг; соединение С 4),1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (365 мг; гидрохлорид соединения В 39), HBTU (322 мг), ДИПЭА (0,65 мл) и ДХМ (20 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 19/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O7S2]: рассчитано 849,2847, найдено 849,2838. 20. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Раствор 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6 ил]бензойной кислоты (199 мг; соединение C10), TOTU (213 мг) и HOAT (102 мг) в ДИПЭА (259 мг) перемешивают в течение 50 мин при КТ. Затем добавляют 1-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-6-фенил-3(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионтрифторацетат (276 мг; соединение В 44) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 60 мин при КТ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют ДХМ (15 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (10 мл). Объединенные органические фазы вводят в фазовый разделитель, сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают неочищенное искомое соединение. Остаток сначала очищают с помощью флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100 (об./об.)]. После второй стадии очистки с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 2020 см толщиной 0,5 мм, элюент:EtOAc/триэтиламин 97/3 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H44N5O5S3]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2495. 21. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(2-этил-2 Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионтрифторацетата (300 мг; соединение В 45), 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (217 мг; соединениеC10), EDCI (104 мг) и гидрата НОВТ (74 мг) в ДХМ (10 мл) добавляют ДИПЭА (0,24 мл). Через 14 ч при КТ добавляют воду и водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [силикагель,элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H46N7O5S2]: рассчитано 816,2996, найдено 816,2997. 22. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионтрифторацетат (250 мг; соединение В 46), 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (175 мг; соединениеC10), EDCI (84 мг) и гидрата НОВТ (60 мг) в ДХМ (15 мл) добавляют ДИПЭА (0,23 мл). Через 14 ч при КТ добавляют дополнительное количество EDCI (84 мг) и гидрата НОВТ (60 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 дней при КТ. Добавляют водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель,элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 17/3 до 1/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O5S3]: рассчитано 833,2608, найдено 833,2607. 23. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохино- 21023212C10), EDCI (174 мг) и гидрата НОВТ (123 мг) в ДХМ (12 мл) добавляют ДИПЭА (0,24 мл). Через 1,5 ч при КТ добавляют дополнительное количество 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро 1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (100 мг; соединение C10) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 5 дней при КТ. Добавляют водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель,элюент: ДХМ/МеОН 95/5 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H46N7O5S2]: рассчитано 816,2996, найдено 816,2993. 24. 3-[1-(4-[(2R,4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4a,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3 с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион или 3-[1-(4-[(2S,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2 этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К раствору диастереоизомера кислоты 1 (которым является 4-[(2R,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2 оксидо-3,4,4a,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота или 4[(2S,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано [4,3-с]изохинолин-6 ил]бензойная кислота; 249 мг; соединение С 2) и HBTU (240 мг) в ДХМ (30 мл) добавляют ДИПЭА (0,31 мл) и раствор перемешивают в течение 24 ч при КТ. К этому раствору добавляют 1-[(2-этил-2 Н-тетразол 5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион (260 мг; соединение В 39) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 12 ч при КТ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в ДХМ (5 мл) и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/триэтиламин 19/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O6S2]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2923 или 833,2930. 25. 3-[1-(4-[(2R,4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3 с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион или 3-[1-(4-[(2S,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2 этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. По методике, аналогичной описанной в примере 14, диастереоизомер кислоты 2 (которым является 4-[(2R,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6 ил]бензойная кислота или 4-[(2S,4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4a, 10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота, 249 мг; соединение С 3) вводят в реакцию с HBTU(240 мг),1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионом (260 мг; соединение В 39) и ДИПЭА (0,31 мл) в ДХМ (30 мл). После очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/триэтиламин 19/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O6S2]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2923 или 833,2930. 26. 3-[1-(3-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4a,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. По методике, аналогичной описанной в примере 14, 3-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10bтетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойную кислоту (120 мг; соединение С 8) вводят в реакцию с HBTU (120 мг), 1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2 с 1]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионом (132 мг; соединение В 39) и ДИПЭА (0,16 мл) в ДХМ (10 мл). После очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюент: EtOAc) получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O5S2]: рассчитано 817,2949, найдено 817,2968. 27. 3-[1-(3-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 3[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4a,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С 8), 1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-пиперидин-4 илтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорида (190 мг; соединение В 32), HBTU (167 мг), ДИПЭА (0,28 мл) и ДХМ (3 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной флэшхроматографии (модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме:EtOAc/метанол от 98/2 до 95/5 (об./об. и затем с помощью препаративной ТСХ [силикагель, элюент:EtOAc/МеОН/триэтиламин 92,5/5/2,5 (об./об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O6S2]: рассчитано 817,2837, найдено 817,2831. 28. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4a,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[2-(метоксиметил)-2 Н-тетразол-5-ил]метил-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Смесь 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4a,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6 ил]бензойной кислоты (251 мг; соединение C10), TOTU (270 мг), НОАТ (129 мг), ДИПЭА (327 мг) в ДХМ (8 мл) перемешивают в течение 1 ч при КТ. К этой смеси добавляют 1-[2-(метоксиметил)-2 Нтетразол-5-ил]метил-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионтрифторацетат (359 мг; соединение В 25) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч при КТ. Добавляют дополнительное количество 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3 с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (125 мг; соединение C10), TOTU (207 мг) и НОАТ (86 мг) для завершения реакции. После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакцию останавливают путем добавления ДХМ (10 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (5 мл). Объединенные органические фазы вводят в фазовый разделитель и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O6S2]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2897. 29. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[1-(метоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ил]метил-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 28, с использованием 1[1-(метоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ил]метил-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионтрифторацетата (соединение В 48) (235 мг), 4-[(4aR, 10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10bтетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (165 мг; соединение C10), TOTU(177 мг), НОАТ (85 мг) и ДИПЭА (214 мг) в ДХМ (8 мл). После перемешивания в течение 4,5 ч при КТ добавляют дополнительное количество 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (82,5 мг; соединение C10), TOTU (177 мг) и НОАТ(85 мг). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100 (об./об.)] дает искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O6S2]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2897. 30. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (94 мг; соединение В 77) вводят в реакцию с 4-[(4aR, 10bR)-9-этокси 8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (72 мг; соединение C10) и HBTU (151 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (188 мг) по методике,описанной в примере 2, и после очистки с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 65/30/5, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] получают искомое соединение. МСВР [C44H45N8O7S2]: рассчитано 861,2847, найдено 861,2844. 31. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-[1-(3-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (94 мг; соединение В 77) вводят в реакцию с 3-[(4aR, 10bR)-9-этокси 8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (72 мг; соединение С 8) и HBTU (151 мг) в ДХМ/ДМФ (14 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (188 мг) по методике,описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N8O7S2]: рассчитано 861,2847, найдено 861,2848. 32. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метокси- 23023212 фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (191 мг; соединение В 78) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение C10) и HBTU (304 мг) в ДХМ/ДМФ (14 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 65/30/5, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H46FN8O6S2]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2956. 33. 3-[1-(3-[(4aR, 10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (191 мг; соединение В 78) вводят в реакцию с 3-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение С 8) и HBTU (304 мг) в ДХМ/ДМФ (14 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H46FN8O6S2]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2961. 34. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (190 мг; соединение В 79) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение C10) и HBTU (304 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/2 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и дважды с помощью препаративной ТСХEtOAc/метанол/триэтиламин 91/5/4 (об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H46FN8O6S2]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2954. 35. 3-[1-(3-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (190 мг; соединение В 79) вводят в реакцию с 3-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение С 8) и HBTU (304 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/2 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H46FN8O6S2]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2963. 36. 6-(2,5-Диметоксифенил)-3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(2,5-Диметоксифенил)-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорид (137 мг; соединение В 80) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение C10) и HBTU (102 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (264 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H49N8O7S2]: рассчитано 877,3160, найдено 877,3158. 37. 6-(2,5-Диметоксифенил)-3-[1-(3-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)ме- 24023212 тил]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(2,5-Диметоксифенил)-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (137 мг; соединение В 80) вводят в реакцию с 3-[(4aR,10bR)-9-этокси 8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (102 мг; соединение С 8) и HBTU (213 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (264 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H49N8O7S2]: рассчитано 877,3160, найдено 877,3158. 38. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (154 мг; соединение В 81) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (124 мг; соединение C10) и HBTU (261 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (324 мг) по методике,описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H44FN8O5S2]: рассчитано 835,2855, найдено 835,2869. 39. 1-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро 1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (154 мг; соединение В 81) вводят в реакцию с 3-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (124 мг; соединение С 8) и HBTU (261 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (324 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H44FN8O5S2]: рассчитано 835,2855, найдено 835,2854. 40. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1H,3H)дионгидрохлорид (108 мг; соединение В 82) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (88 мг; соединение C10) и HBTU (183 мг) в ДХМ/ДМФ (18 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (227 мг) по методике,описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 60/40 до 40/60 (об./об.)] и с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 2020 см толщиной 0,5 мм, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/метанол/триэтиламин 91/5/4 (об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H44FN8O5S2]: рассчитано 835,2855, найдено 835,2851. 41. 3-[1-(3-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(2-Этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (108 мг; соединение В 82) вводят в реакцию с 3-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (88 мг; соединение С 8) и HBTU (183 мг) в ДХМ/ДМФ (10 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (227 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H44FN8O5S2]: рассчитано 835,2855, найдено 835,285. 42. 6-(2,3-Дифторфенил)-3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(2,3-Дифторфенил)-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пирими- 25023212 дин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (40 мг; соединение В 83) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (31 мг; соединение C10) и HBTU (33 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (41 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ от 100/0/0 до 65/30/5, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и с помощью препаративной ТСХ пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/метанол/триэтиламин 91/5/4(об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H43F2N8O5S2]: рассчитано 853,2760, найдено 853,2770. 43. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорид (250 мг; соединение В 85) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (205 мг; соединение C10) и HBTU (215 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,36 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46FN6O7S2]: рассчитано 865,2848, найдено 865,2849. 44. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-1-[3-(метоксиметил)-1,2,4 оксадиазол-5-ил]метилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1-[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-3-(пиперидин-4 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (415 мг; соединение В 84) вводят в реакцию с 4[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (383 мг; соединение C10) и HBTU (322 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (498 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0/до 0/100 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46FN6O8S2]: рассчитано 881,2797, найдено 881,2804. 45. 3-[1-(3-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-1-[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метилтиено[3,2-с 1]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1-[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-3-(пиперидин-4 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорид (415 мг; соединение В 84) вводят в реакцию с 3[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (408 мг; соединение С 8) и HBTU (322 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (498 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H46FN6O8S2]: рассчитано 881,2797, найдено 881,2799. 46. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К раствору 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4 ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорида (232 мг; соединение В 86) и 4-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (191 мг; соединение C10) в ДМФ (10 мл) добавляют HOBt (74 мг) и EDCI (92 мг) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 48 ч. Один дополнительный эквивалент EDCI (92 мг) добавляют для завершения реакции. Реакционную смесь экстрагируют трижды смесью ДХМ/H2O/насыщенный раствор хлорида натрия (150/100/35 мл). Органическую фазу отделяют и сушат над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания всех летучих веществ полученный остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/этанол от 100/0/до 95/5 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H45N6O8S2]: рассчитано 861,2735, найдено 861,2754. 47. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (310 мг; соединение В 87) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (216 мг; соединение C10) и HOBt (83 мг) и EDCI (104 мг) в ДМФ (10 мл) по методике, описанной в примере 46, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель,элюирование в градиентном режиме: ДХМ/этанол от 100/0/до 90/10 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H44FN6O6S2]: рассчитано 835,2742, найдено 835,2754. 48. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (272 мг; соединение В 88) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (237 мг; соединение C10) и HBTU (249 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,42 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H44FN6O6S2]: рассчитано 835,2742, найдено 835,2747. 49. 6-(3,4-Дифторфенил)-3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 6-(3,4-Дифторфенил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (228 мг; соединение В 89) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси 8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (191 мг; соединение C10) и HOBt (74 мг) и EDCI (92 мг) в ДМФ (10 мл) по методике, описанной в примере 46, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/этанол от 100/0/до 95/5 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H43F2N6O6S2]: рассчитано 853,2648, найдено 853,2651. 50. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[3-(3-метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-6 фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[3-(3-Метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)-дионгидрохлорид (210 мг; соединение В 90) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9 этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (159 мг; соединение C10) и HBTU (167 мг) в ДХМ (3,5 мл) в присутствии ДИПЭА (207 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H49N6O7S2]: рассчитано 861,3099, найдено 861,3089. 51. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-6-фенил-1-[3-(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. Раствор 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6 ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение C10), TOTU (131 мг), HOAt (54 мг) и ДИПЭА (0,21 мл) в ДМФ (4 мл) перемешивают в течение 0,5 ч при КТ. Затем добавляют 6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1-[3(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионтрифторацетат(238 мг; соединение В 91) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH от 100/0 до 97/3 (об./об.)], затем с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H49N6O7S2]: рассчитано 861,3099, найдено 861,3098. 52. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-дометил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (249 мг, соединение В 92), 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4a,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (210 мг; соединение C10) и HATU (267 мг) в ДХМ (7,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 14 ч. Добавляют водный раствор бисульфата калия (10% мас./мас., 10 мл) и смесь экстраги- 27023212 руют с помощью ДХМ. После фильтрования с помощью фазового разделителя органический слой концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H44N7O5S2]: рассчитано 802,284, найдено 802,2847. 53. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (251 мг; соединение В 93) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (218 мг; соединение C10) и HATU (271 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 52, и получают искомое соединение после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ в виде твердого вещества. МСВР [C44H45N6O5S2]: рассчитано 801,2890, найдено 801,2876. 54. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(4-Метил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (253 мг; соединение В 94) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (207 мг; соединениеC10) и HATU (257 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,27 мл) по методике, описанной в примере 52, и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H47N4O5S3]: рассчитано 831,2703, найдено 831,269. 55. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этилтиофен-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(5-этилтиофен-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (198 мг, соединение В 95) 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10bтетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение C10) и HBTU(167 мг) в ДХМ (4,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают дважды с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAC] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H47N4O5S3]: рассчитано 831,2703, найдено 831,269. 56. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-метилтиофен-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(3-Метилтиофен-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (191 мг; соединение В 96) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (159 мг; соединениеC10) и HBTU (167 мг) в ДХМ (4 мл) в присутствии ДИПЭА (0,28 мл) по методике, описанной в примере 55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H45N4O5S3]: рассчитано 817,2547, найдено 817,2545. 57. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано [4,3-с] изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этил-2 Н-тетразол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. К суспензии 1-[(5-этил-2 Н-тетразол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (170 мг, соединение В 97), 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси 3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (143 мг; соединение C10) и COMU (167 мг) в ДХМ (3,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc] и с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H45N8O5S2]: рассчитано 817,2949, найдено 817,2941. 58. 1-[(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-3-[1-(4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8-метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дион. 1-[(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорид (1,63 г; соединение В 98) вводят в реакцию с 4-[(4aR,10bR)-9-этокси-8 метокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (1,39 г; соединение C10) и HBTU (1,48 г) в ДХМ (40 мл) в присутствии ДИПЭА (2,38 мл) по методике, описанной в примере 55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/циклогексан 90/10 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H49N6O6S2]: рассчитано 845,3150, найдено 845,3138. 59. 3-[1-(4-[(4aR,10bR)-8,9-Диметокси-3,4,4 а,10b-тетрагидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6 ил]фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)дион. К суспензии 1-[(2-этил-2 Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1 Н,3H)дионгидрохлорида (190 мг, соединение В 39), 4-[(4aR,10bR)-8,9-диметокси-3,4,4 а,10bтетрагидро-1H-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (220 мг; соединение С 16) и HBTU(167 мг) в ДХМ (4,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель,элюент: EtOAc] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 2020 см толщиной 0,5 мм, элюент: EtOAc/МеОН/триэтиламин 91/5/4 (об./об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C42H43N8O5S2]: рассчитано 803,2792, найдено 803,2785. Промежуточные и исходные соединения. Общая методика 1 (GP1). Алкилирование соединения В 50. К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение В 50) в ДМФ добавляют карбонат калия и одно из соединений D1-D21,D25, D27-D29, D31 и D32. Смесь перемешивают при 100 С (полное превращение исходных веществ обычно происходит за 2-4 ч). Если не указано иное, то обработку реакционной смеси и выделение искомых соединений можно провести по методике обработки 1 (WU1) или по методике обработки 2 (WU2). Методика обработки 1 (WU1). Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Полученный осадок отфильтровывают,промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают соединение формулы 4, которое можно использовать без дополнительной очистки на следующей стадии синтеза, если не указано иное. Методика обработки 2 (WU2). Все летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле и получают соединение формулы 4. В 1. трет-Бутил-4-1-[(5-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2d]пиримидин-3(2 Н)-илпиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (800 мг; соединение В 50) в ДМФ (15 мл) добавляют карбонат калия (520 мг) и 2(хлорметил)-5-этил-1,3-оксазол (270 мг; соединение D1). После перемешивания в течение 1 ч при 100 С к реакционной смеси дополнительно добавляют 2-(хлорметил)-5-этил-1,3-оксазол (200 мг; соединениеD1) и карбонат калия (400 мг). Смесь перемешивают в течение еще 30 мин при 100 С. Затем все летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/EtOAc 3/2 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано C28H32N4O5S (536,65), найдено [МН+]=536,73; [МН+-Boc]=437,20.B2. трет-Бутил-4-1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-илпиперидин-1-карбоксилат. В соответствии с GP1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг; соединение В 50) вводят в реакцию с 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4 оксадиазолом (62 мг; соединение D2) в присутствии карбоната калия (65 мг) в ДМФ (5 мл). С помощьюWU1 получают искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано C26H29N5O5S (523,61), найдено [МН+]=523,62; [МН+-Boc]=424,07.B3. трет-Бутил-4-1-[(3-этилизоксазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)-илпиперидин-1-карбоксилат. В соответствии с GP1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3(2 Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (750 мг; соединение В 50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-3 этилизоксазолом (255 мг; соединение D3) в присутствии карбоната калия (242 мг) в ДМФ (10 мл). С помощью WU1 получают искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано C28H32N4O5S (536,65), найдено [МН+]=536,78