Модуляторы альфа 7 никотинового рецептора для лечения болевого синдрома, психического заболевания, когнитивного расстройства или болезни альцгеймера

МОДУЛЯТОРЫ АЛЬФА 7 НИКОТИНОВОГО РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА, ПСИХИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, КОГНИТИВНОГО РАССТРОЙСТВА ИЛИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Раскрыты соединения, которые модулируют 7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR) формулы (I), где значения различных групп указаны в описании и формуле изобретения. Область изобретения Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, активным в модулировании 7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Данное изобретение также относится к применению гетероциклических соединений для лечения заболеваний и расстройств путем модулирования рецептора 7 nAChR. Кроме того, данное изобретение относится к композициям, содержащим гетероциклические соединения, и способам их приготовления. Предпосылки создания изобретения Нейромедиатор ацетилхолин (ACh) вызывает раскрытие ионных каналов у млекопитающих при связывании с холинергическими рецепторами. Центральная нервная система (ЦНС) включает два типаACh рецепторов: мускариновые рецепторы и рецепторы nAChRs. Рецепторы nAChRs являются лигандзависимыми ионными каналами, содержащими пять субъединиц (см. обзоры Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacolory 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drur NewsPerspectives 7, 205-223; Doherty etal. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50). Семейство nAChR генов можно разделить на две группы: кодирующие -субъединицы и кодирующие -субъединицы (см. обзор KarlinAkabas(1995) Neuron 15, 1231-1244; Sarrent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443). Три из -субъединиц: 7,8 и 9 могут образовать при экспрессии функциональные рецепторы и образовать гомоолигомерные рецепторы. Было показано, что нейронные никотиновые рецепторы играют важную роль в модулировании передачи нервного сигнала, восприятия, сенсорной синхронизации и беспокойства (Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier et al. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 70757083, Minana et al. Neuropharmacolory 1998, 37, 847-857, Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103,211-218, Neubauer, et al. Neurolory 1998, 51, 1608-1612, Stevens et al. Psychopharmacolory 1998, 136, 320327, Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202.). Поэтому представляет интерес применение соединений, модулирующих эти рецепторы, при лечении заболеваний ЦНС. Роль 7 рецепторов в этиологии шизофрении была показана при анализе групп сцепления (Freedman et al., Psychopharmacolory (2004), 174(1), 54-64), продемонстрировавшем связь между 7 локусом и дефицитом сенсорной синхронизации, который составляет большую часть эндофенотипа шизофрении. Такой дефицит синхронизации у пациентов был временно обращен никотином по механизму, совместимому с действием через 7. Кроме того, на моделях животных повреждение холинэргических афферентов переднего мозга или фармакологическая блокада 7 рецепторов выявляет аналогичные дефициты сенсорной синхронизации, которые также наблюдаются в линиях инбредных мышей, указывая на пониженную концентрацию 7 рецепторов. Было сообщено, что никотин нормализует дефицит как у поврежденных животных, так и у линий инбредных мышей также с фармакологией, совместимой с активностью 7 рецептора. Было показано, что фармакологическая блокада 7 рецепторов восстанавливает короткую рабочую память у грызунов, в то время как появились данные, что активация рецепторов повышает активность по такой же системе, так что 7 рецепторы можно рассматривать как целевой объект исследования для усиления когнитивных функций. Рецепторы 7 nAChRs характеризуются быстрой активацией и высокой проницаемостью ионов Са 2+ по сравнению с другими подтипами (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438.), и после контакта с агонистами они дают быструю десенсибилизацию (Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164,137-140, Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271, 494506). Поэтому лечение 7 агонистами может быть проблематичным, т.к. как ацетилхолин, так и никотин активируются с последующей блокадой и/или десенсибилизацией рецептора и, следовательно, хроническое лечение агонистами может привести к кажущемуся антагонизму. Кроме того, было показано, что агонисты проявляют наиболее высокое сродство к десенсибилизированному состоянию рецептора и таким образом могут участвовать в десенсибилизации при концентрациях ниже порогового уровня для активации рецептора (Brirrs and McKenna. Neuropharmacology 1998 37, 1095-1102). Эту проблему можно устранить путем лечения позитивным аллостерическим модулятором (РАМ). Модуляторы РАМ усиливают активацию 7 nAChR с помощью эндогенных или экзогенных агонистов без активации самого рецептора, т. е. в отсутствие агониста. Было сообщено о многих РАМ (Lirhtfoot etal. Progress in medicinal chemistry 46:131-71, 2008). Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, активным в модулировании 7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Данное изобретение также относится к применению гетероциклических соединений для лечения заболеваний и расстройств путем модулирования рецептора 7 nAChR. Кроме того, данное изобретение относится к композициям, содержащим гетероциклические соединения, и способам их приготовления. В Международной патентной заявке WO 2006/113704 описана общая формула широкого класса соединений, включающих такие соединения, которые структурно аналогичны соединениями по данному изобретению, но предполагаемая активность соединений этой общей формулы связана с модулированием активности СВ 1 рецептора. В Международной патентной заявке WO 9824782 также описана общая формула широкого класса соединений, включающих такие соединения, которые структурно аналогичны соединениям по данному изобретению, но предполагаемая активность соединений этой общей формулы связана с ингибированием активности TNF альфа, IL-1 бета, IL-6 и/или IL-8. В Международной патентной заявке WO 01/42241 также описана общая формула широкого класса соединений, включающих такие соединения, которые структурно аналогичны соединениям по данному изобретению, но предполагаемая активность соединений этой общей формулы связана с ингибированием цитокинной активности. Подробное описание изобретения В целом данное изобретение относится к гетероциклическим соединениям, активным в модулировании 7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Считается, что соединения по данному изобретению изначально активны по отношению к данному рецептору и не обладают другой заметной биологической активностью. Изобретение относится также к применению гетероциклических соединений для лечения болезней и расстройств, включающих модулирование рецептора 7 nAChR. Кроме того,данное изобретение относится к композициям, содержащим эти соединения, и способам их приготовления. Согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его соль: для лечения болезней и расстройств, включающих модулирование 7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), в которомX, Y и Z каждый независимо выбирают из СН и N; А 1 представляет собой изобутил или 5 или 6-членный арил или гетероарил, который выбирают из связанного по углероду фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, пирролила, тиенила или изоксазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из галогена, циано, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси, и А 2 представляет собой изобутил или 5 или 6-членный гетероарил, который выбирают из 5 от 6-членных гетероарилов, выбранных из связанного по углероду пиридинила, пиримидинила, фурила, пирролила, тиенила или изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из галогена, циано, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси;R1 и R2 каждый по отдельности выбирают из водорода и метила при условии, что когда Q является О-, то оба R1 и R2 представляют собой метил. Согласно второму аспекту данное изобретение предлагает соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую сольX, Y и Z каждый независимо выбирают из СН и N; А 1 выбирают из изобутила и 5 или 6-членного арила или гетероарила, причем указанный 5 или 6 членный арил или гетероарил выбирают из связанного по углероду фенила, пиридинила, пиримидинила,фурила, пирролила, тиенила или изоксазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из галогена, циано, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси; и один из R3 и R4 представляет собой водород и другой является метилом. Использованный здесь термин галоген означает атом фтора, хлора, брома и иода. В одном конкретном варианте, если не указано иное, любой галогенный заместитель является хлором или бромом. В одном варианте Y представляет собой СН. Использованный здесь термин "алкил" (при использовании группы или части группы) относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, образующемуся при удалении одного атома водорода из алкана, содержащего данное число атомов углерода. Например, d1-6-алкил означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один или максимально 6 атомов углерода. Алкил, например, может представлять собой, не ограничиваясь этим метил(Me), этил (Et), н-пропил (пропил), изопропил (1-метилэтил), н-бутил (бутил), изобутил, втор-бутил,трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил или изогексил. Использованный здесь термин "арил" относится к ароматической группе по меньшей мере с одним циклом и сопряженной -электронной системой. В одном аспекте "арил" может быть фенилом. Если это не оговорено особо, арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями. Использованный здесь термин "гетероарил" относится к циклической или бициклической группе,содержащей по меньшей мере один цикл с сопряженной -электронной системой, включающей по меньшей мере один, например один или два гетероатома, который выбирают из N, О и S. В одном аспекте "гетероарильная" группа представляет собой 5- или 6-членную циклическую группу. В одном аспекте"гетероарильную" группу выбирают из пиридинила (группа пиридина), пиримидинила (группа пиримидина), фурила (группа фурана), пирролила (группа пиррола), тиенила (группа тиофена) или изоксазолила(группа изоксазола). Каждая связанная по углероду гетероарильная группа может быть присоединена к любому атому углерода в цикле. Если это не оговорено особо, гетероарильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями. Все описанные ниже варианты являются вариантами либо первого, либо второго аспектов изобретения (в соответствующих случаях), пока не оговорено иное. В одном варианте первого аспекта данное изобретение предлагает соединение или его соль для лечения заболеваний и расстройств путем модулирования 7 никотинового ацетилхолинового рецептора(nAChR), причем такое соединение представляет собой соединение вышеуказанной формулы (I) за исключением следующих соединений: В другом варианте первого аспекта данное изобретение предлагает соединение или его соль для лечения заболеваний и расстройств путем модулирования 7 никотинового ацетилхолинового рецептора(nAChR), причем соединение представляет собой соединение вышеуказанной формулы (I) за исключением следующих соединений: В одном варианте второго аспекта данное изобретение предлагает соединение или его соль, причем это соединение представляет собой соединение вышеуказанной формулы (Ia) за исключением следующих соединений: В еще одном варианте второго аспекта изобретения изобретение предлагает соединение или его соль, причем соединение представляет собой соединение вышеуказанной формулы (Ia) за исключением В одном варианте первого аспекта данного изобретения Q выбирают из связи, -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -О-,-S-. В другом варианте, когда Q представляет собой -СН 2 СН 2-, то оба R1 и R2 являются Н. В следующем варианте, когда Q представляет собой -S-, то оба R1 и R2 являются Н. В еще одном варианте, когда Q представляет собой -СН 2-, то R1 выбирают из Н и метила и R2 представляет собой Н. В другом варианте,когда Q представляет собой связь, то оба R1 и R2 представляют собой Н. В еще одном варианте, когда Q представляет собой -СН 2 СН 2-, то R1 и R2 представляют собой Н. В конкретном варианте либо Q выбирают из связи, -CH2CH2- и -S-, и R1 и R2 оба Н; Q представляет собой -СН 2-, R1 выбирают из Н и метила иR2 представляет собой Н; либо Q представляет собой -О- и R1 и R2 оба являются метилами. В одном варианте изобретения, например в варианте второго аспекта изобретения Z представляет собой СН или N и либо оба X и Y являются СН, либо один из X и Y является СН, а другой представляет собой N. В одном варианте первого или второго аспектов данного изобретения А 1 представляет собой 5 или 6-членный арил или гетероарил, который выбирают из связанного по углероду фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, пирролила, тиенила или изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из галогена, циано, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси. В одном варианте первого или второго аспектов изобретения, когда А 1 представляет собой 5 или 6 членный арил или гетероарил, то 5 или 6-членный арил или гетероарил выбирают из фенила, пиридинила или фурила. В одном варианте, когда А 1 представляет собой 5 или 6-членный арил или гетероарил, то указанный арил или гетероарил будет необязательно замещен одной или двумя группами, которые выбирают из галогена (например, фтора или хлора), циано, метила, трифторметила и метокси. В другом варианте, когда А 1 представляет собой 5 или 6-членный арил или гетероарил, указанные арил или гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, которые выбирают из галогена (например, фтора),циано, метила и трифторметила. В одном варианте, когда А 1 представляет собой 5 или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил необязательно замещен одной или двумя группами, которые выбирают из фтора, хлора, метила и трифторметила. В другом варианте, когда А 1 представляет собой 5 или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил необязательно замещен одной или двумя группами, которые выбирают из фтора, метила и трифторметила. В еще одном варианте, когда А 1 представляет собой 5 или 6 членный гетероарил, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя метильными группами. В варианте, когда А 1 представляет собой фенил, указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, которые выбирают из галогена (например, фтора или хлора), циано, метила,трифторметила и метокси. В следующем варианте, когда А 1 представляет собой фенил, укзанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, которые выбирают из галогена (например, фтора),циано, метила и трифторметила. В одном варианте второго аспекта изобретения А 1 выбирают из изобутила и 5 или 6-членного арила или гетероарила, причем указанный арил или гетероарил выбирают из связанного по углероду фенила,пиридинила или фурина, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями,которые независимо выбирают из галогена, циано, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси,особенно галогена (например, фтора), циано, метила и трифторметила. В одном варианте первого аспекта изобретения А 2 представляет собой 5-или 6-членный гетероарил,необязательно замещенный одним или двумя заместителями, которые выбирают из метила, трифторметила, метокси и трифторметокси, например, метила или метокси, особенно метила. В другом варианте А 2 представляет собой 5 или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной метильной группой. В одном варианте А 2 представляет собой 5 или 6-членный гетероарил, который выбирают из связанного по углероду пиридинила, пиримидинила, фурила и изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен, как описано выше. В следующем варианте А 2 представляет собой 5 или 6-членный гетероарил,который выбирают из связанного по углероду пиридинила, пиримидинила, фурила и фурила, например,связанного по углероду пиридинила, каждый из которых замещен, как описано выше. В одном варианте А 2 выбирают из незамещенного пиридинила, пиридинила, необязательно замещенного одной метильной группой, пиримидинила, замещенного двумя метоксигруппами, фурила, замещенного одной метильной группой, и изоксазолила, необязательно замещенного одним метилом. В еще одном варианте А 2 выбирают из незамещенного пиридинила и пиридинила, замещенного одной метильной группой, особенно пиридинила, замещенного одним метилом. В еще одном варианте, когда А 2 представляет собой необязательно замещенный пиридинил, А 2 выбирают из 4-пиридинила, 2-метил-4-пиридинила, 3-метил-4-4 023137 пиридинила, 2-метил-3-пиридинила и 2-пиридинила, особенно 4-пиридинила, 2-метил-4-пиридинила или 3-метил-4-пиридинила, в частности 2-метил-4-пиридинила. В еще одном варианте, когда А 2 представляет собой необязательно замещенный пиридинил, А 2 является другой группой, отличной от незамещенного 3-пиридинила. В одном варианте второго аспекта изобретения R3 представляет собой метил и R4 представляет собой водород. Примеры соединений по изобретению включают соединения списка А: В одном варианте первого аспекта изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение из списка А или его фармацевтически приемлемую соль. Следующие примеры соединений по данному изобретению включают соединения из списка В: 4-(2-метил-3-фуранил)-2-(3-метил-1-пиперидинил)-5-(2-метил-4-пиридинил)пиримидин В одном варианте данное изобретение предлагает соединение из списка В или его соль, например гидрохлорид. В другом варианте изобретение предлагает соединение или его соль по любому из описанных ниже примеров 1-19. В еще одном варианте изобретение предлагает цис-4-[4-(6-фтор-4-метил-3 пиридинил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]-2,6-диметилморфолин или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид. Важно, что настоящее изобретение включает соединения, которые являются комбинацией описанных выше вариантов. Во избежание недоразумений термин "замещенный", пока не указано иное, означает замещенный одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы можно выбирать из различных альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Во избежание недоразумений термин "независимо" означает, что при выборе более одного заместителя из многих возможных эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Соединения формулы (I) могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, например солей нетоксичных кислот, включая неорганические кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная,иодисто-водородная, серная и фосфорная, карбоновые кислоты или органосульфоновые кислоты. Примеры включают соли кислот HCl, HBr, Hl, сульфат или бисульфат, нитрат, фосфат или кислый фосфат,ацетат, бензоат, сукцинат, сахарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, камсилат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. Обзоры подходящих фармацевтических солей см. Веrre et al., J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; Р. L. Tould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217 и Birhley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technolory, Marcel Dekker Inc,New York 1996, Vol. 13, pare 453-497. В одном варианте соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью, например солью с HCl. Ниже соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли называются "соединениями по данному изобретению". Для специалистов в данной области важно, что некоторые защищенные производные соединений по данному изобретению, которые можно синтезировать до конечной стадии снятия защиты, могут быть сами фармацевтически активными, но в некоторых случаях их можно вводить перорально или парентерально и затем они будут метаболизированы в организме с образованием соединений, которые указаны в первом аспекте как фармацевтически активные. Такие производные поэтому можно называть "пролекарственными средствами". Все защищенные производные и пролекарственные средства соединений, определенных в первом аспекте, входят в объем изобретения. Примеры подходящих пролекарств соединений по настоящему изобретению приведены в Drurs of Today, Volume 19, Number 9,1983, pp 499-538 и Topicsin Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 и "Desirn of Prodrurs" by H. Bundraard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (описания в этих работах включены здесь ссылкой). Для специалистов важно, что некоторые фрагменты, известные специалистам как "профрагменты", описанные, например, Н. Bundraard in "Desirn of Prodrurs"(описание в этой работе включено здесь ссылкой), могут быть помещены на соответствующие функциональные группы, если они присутствуют, в соединении, определенном в первом аспекте. Соединения по изобретению или их соли могут существовать в сольватированной или гидратированной форме. Соединения по данному изобретению или их соли либо сольваты/гидраты этих соединений или их солей могут существовать в кристаллической форме, например в одной или нескольких полиморфных формах. Поэтому согласно следующему аспекту данное изобретение предлагает сольват, гидрат или пролекарство соединений по данному изобретению. Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по данному изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, существуют во многих стереоизомерных формах. Соединения с одним хиральным центром могут существовать в виде энантиомеров или рацемической смеси энантиомеров. Соединения с двумя или несколькими хиральными центрами могут существовать в виде диастереомеров или энантиомеров. Все стереомеры (например, энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Рацемические смеси можно разделять на отдельные энантиомеры путем препаративной ВЭЖХ на колонке с хиральной стационарной фазой или получать отдельные энантиомеры с помощью методов, известных специалистам в данной области. Кроме того, можно выделять хиральные промежуточные соединения и применять для получения отдельных энантиомеров. Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений по данному изобретению. Соединения по данному изобретению можно получать различными способами. В последующих реакционных схемах и далее, пока не заявлено другое, Q, X, Y, Z, A1, A2, R1 и R2 имеют такие значения, как определено в первом аспекте изобретения. Эти способы составляют другие аспекты данного изобретения. В описании общие формулы обозначены римскими цифрами (I), (II), (III), (IV) и т.д. Подгруппы этих общих формул определены как (Ia), (Ib), (Ic) и т.д., (IVa), (IVb), (IVc) и т.д. Соединения формулы (Ib) представляют собой соединения формулы (I), где X и Z оба представляют собой N и Y представляет собой СН. Соединения формулы (Ib) можно получить по схеме 1 при взаимодействии соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), как показано на схеме 1. Схема 1. Например, соединения формулы (Ic), которые являются соединениями формулы (Ib), В которой А 1 представляет собой 4-пиридинил, необязательно замещенный в положении 2 метилом (т.е. R3 выбирают из водорода или метила) и А 2 представляет собой 2-метил-3-фуранил, можно получить согласно схеме 1 а по реакции соединений формулы (IIa), которые являются соединениями формулы (II), в которых А 1 представляет собой 4-пиридинил, необязательно замещенный в положении 2 метилом, и А 2 представляет собой 2-метил-3-фуранил, с соединениями формулы (III), как показано на схеме 1 А. Схема 1 А. Типичные условия реакции соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) включают обработку подходящим основанием типа трет-бутоксида калия в подходящем растворителе, таком как этанол, при кипячении с обратным холодильником. Соединения формулы (IIa) можно получить по реакции соединений формулы (IV) с ДМФА-ДМА(N,N-диметилформамид диметилацеталь), как показано на схеме 2. Соединения формулы (IV) можно получить по реакции соединений формулы (V) с соединениями формулы (VI). Соединения формулы (V) можно получить из соединений формулы (VII). Схема 2. Соединения формулы (III) можно получить по реакции соединений формулы (VIII) с соединениями формулы (IX), как показано на схеме 3. Схема 3. Типичные условия реакции соединений формулы (VIII) с соединениями формулы (IX) включают обработку подходящим основанием типа диизопропилэтиламина в подходящем растворителе, таком какN,N-диметилформамид, при комнатной температуре. Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (VIIIa) или(VIIIb) согласно схемам 4 а и 4b. Соединения формулы (Ха) или (Xb) включают уходящую группу L в-9 023137 центральном цикле арила или гетероарила, которая может быть замещена соответствующей группой А 1 или А 2. Схема 4 а. Соединения формулы (Ха) и (Xb) можно получить из соединений формулы (XIa) и (XIb) соответственно, как показано на схемах 5a и 5b. Схема 5 а. Соли можно получить традиционно по реакции с соответствующей кислотой или производной кислоты, например соляной кислотой. Применение соединений по данному изобретению Соединения по данному изобретению можно применять для лечения заболеваний и расстройств,включающих позитивное аллостерическое модулирование 7 nAChR, или заболеваний и расстройств,которые связаны с модулированием 7 nAChR. Заболевания и расстройства, включающие позитивное аллостеричекое модулирование 7 nAChR, или заболевания и расстройства, которые связаны с модулированием 7 nAChR, включают следующие (цифры в скобках после списка заболеваний ниже относятся к кодам классификации в Диагностическом и статистическом руководстве по умственным расстройствам(295.90) и остаточного типа (295.60; шизофреноформное расстройство (295.40); шизоаффективное расстройство (295.70) (включая подтипы биполярного типа и депрессивного типа); бредовое расстройство(297.1) (включая подтипы эротомании, мании величия, ревности, мании преследования, соматический тип, смешанный тип и неуточненный тип); кратковременное психическое расстройство (298.8); индуцированный психоз (297.3); психическое заболевание в результате общего медицинского заболевания(включая подтипы с бредом и галлюцинациями); психическое расстройство, индуцированное наркотиками (включая подтипы с бредом (293.81) и галлюцинациями (293.82; и неспецифическое психическое расстройство (298.9).ii) когнитивные нарушения, в том числе, например, нарушения когнитивных функций, в том числе внимания, ориентации, нарушения обучения, памяти (т.е. нарушение памяти, амнезия, амнестические расстройства, синдром перемежающейся глобальной амнезии и возрастное ухудшение памяти) и нарушения речевой функции; а также когнитивные нарушения в результате инсульта, болезни Альцгеймера,болезни Хантингтона, болезни Пика, ВИЧ-ассоциированная деменция или другие виды деменции, такие как мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция, гипотиреоидная деменция, и деменция, связанная с другими дегенеративными заболеваниями, такими как церебральная атрофия и латеральный амиотрофический склероз; другие острые или подострые состояния, которые могут вызвать когнитивное нарушение типа делириозной или депрессивной травмы (состояние псевдодеменции), травма головы, возрастное когнитивное ухудшение, инсульт, нейродегенерация, состояния, индуцированные лекарствен- 10023137 ными средствами, нейротоксическими реагентами, мягкое когнитивное нарушение, возрастные когнитивные нарушения, связанные с аутизмом когнитивные нарушения, синдром Дауна, когнитивный дефицит, связанный с другими заболеваниями типа шизофрении, биполярного расстройства, депрессии и других психиатрических заболеваний, а также постэлектрошоковые когнитивные нарушения и дискинетические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, нейролептически индуцированный паркинсонизм и тардивная дискинезия.iii) Депрессия и нарушения настроения, например эпизодическая депрессия (включая эпизодическую глубокую депрессию, эпизодическую манию, смешанное аффективное расстройство и эпизод гипомании); эпизоды депрессии (включая эпизод глубокой депрессии, дистимическое расстройство (300.4),неспецифическое депрессивное расстройство (311; биполярные расстройства (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (т.е. периодические эпизоды глубокой депрессии с эпизодами гипомании) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и неспецифическое биполярное расстройство (296.80; другие расстройства настроения (включая расстройства настроения в результате общего медицинского заболевания (293.83), которые включают подтипы с чертами депрессии, эпизодами типа глубокой депрессии, с чертами мании и смешанными чертами); расстройство настроения, индуцированные наркотиками (включая подтипы с чертами депрессии, чертами мании и смешанными чертами); неспецифические расстройства настроения (296.90).iv) Тревожные расстройства, например, социальное тревожное расстройство; паническая атака; агорафобия; паническое расстройство; агорафобия без предыстории панического расстройства (300.22); конкретная фобия (300.29) (включая подтипы фобии к животным, естественный экологический тип, фобия крови и уколов, ситуационный тип и другие типы); социальная фобия (300.23); синдром навязчивых состояний (300.3); посттравматический стресс (309.81); расстройство типа острого стресса (308.3); расстройства генерализованной тревоги (300.02); тревожное расстройство в результате общего медицинского заболевания (293.84); тревожное расстройство, индуцированное наркотиками; и неспецифическое тревожное расстройство (300.00).v) Наркотические расстройства, например наркотические расстройства (включая наркотическую зависимость, пристрастие к наркотикам и злоупотребление ими); наркотические расстройства (включая наркотическую интоксикацию, синдром отмены, наркотический делирий, сохраняющееся наркотическое амнестическое расстройство, наркотическое психическое расстройство, наркотическое расстройство настроения, наркотическое тревожное расстройство, наркотическая сексуальная дисфункция, наркотическое расстройство сна и сохраняющееся галлюциногенное расстройство восприятия (воспоминания); алкогольные расстройства (включая алкогольную зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем(305.00), алкогольную интоксикацию (303.00), синдром отказа от алкоголя (291.81), делирий от алкогольной интоксикации, делирий от отмены алкоголя, алкогольное сохраняющееся слабоумие, алкогольное сохраняющееся амнестическое расстройство, алкогольное психическое расстройство, алкогольное расстройство настроения, алкогольное тревожное расстройство, алкогольная сексуальная дисфункция,алкогольное расстройство сна и неспецифическое алкогольное расстройство (291.9; амфетаминовые(292.0), делирий амфетаминовой интоксикации, амфетаминовое психическое расстройство, амфетаминовое расстройство настроения, амфетаминовое тревожное расстройство, амфетаминовая сексуальная дисфункция, амфетаминовое расстройство сна и неспецифические амфетаминовые расстройства (292.9; кофеиновые расстройства (включая кофеиновую интоксикацию (305.90), кофеиновое тревожное расстройство, кофеиновое расстройство сна и неспецифическое кофеиновое расстройство (292.9; расстройства, вызванные марихуаной (включая зависимость от марихуаны (304.30), злоупотребление марихуаной (305.20), интоксикация марихуаной (292.89), делирий от интоксикации марихуаной, психическое расстройство от марихуаны, тревожное расстройство от марихуаны и неспецифические расстройства, вызванные марихуаной (292.9; расстройства, вызванные кокаином (включая кокаиновую зависимость (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), кокаиновую интоксикацию (292.89), синдром отмены кокаина (292.0), делирий в результате кокаиновой интоксикации, индуцированное кокаином психическое расстройство, индуцированное кокаином расстройство настроения, индуцированное кокаином тревожное расстройство, индуцированная кокаином сексуальная дисфункция, индуцированное кокаином нарушение сна и индуцированное кокаином неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные галлюциногенами (включая зависимость от галлюциногена (304.50), злоупотребление галлюциногеном (305.30), интоксикация галлюциногеном (292.89), галлюциногенное сохраняющееся расстройство восприятия (воспоминания) (292.89), делирий от интоксикации галлюциногеном, индуцированное галлюциногеном психическое расстройство, индуцированное галлюциногеном аффективное расстройство, индуцированное галлюциногеном тревожное расстройство и индуцированное галлюциногеном неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные вдыханием летучих средств (включая зависимость от вдыхаемых веществ (304.60), злоупотребление вдыхаемыми веществами (305.90), интоксикация вдыхаемыми веществами (292.89), делирий от вдыхаемых веществ, индуцированное вдыхаемыми веществами сохраняющееся слабоумие, индуцированное вдыхаемыми веществами психическое рас- 11023137 стройство, индуцированное вдыхаемыми веществами расстройство сна, индуцированное вдыхаемыми веществами тревожное расстройство и индуцированное вдыхаемыми веществами неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные никотином (включая никотиновую зависимость (305.1),синдром отмены курения (292.0) и вызванные никотином неспецифические расстройства (292.9; расстройства, вызванные опиоидами (включая опиоидную зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), интоксикация опиоидами (292.89), синдром отмены опиоидов (292.0), делирий вследствие интоксикации опиоидами, индуцированное опиоидами психическое расстройство, индуцированное опиоидами расстройство настроения, индуцированная опиоидами сексуальная дисфункция, индуцированное опиоидами расстройство сна и индуцированное опиоидами неспецифическое расстройство(292.9; расстройства, вызванные фенциклидином (или препаратами типа фенциклидина) (включая фенциклидиновую зависимость (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), интоксикация фенциклидином (292.89), делирий, вызванный интоксикацией фенциклидином, вызванное фенциклидином психическое расстройство, вызванное фенциклидином расстройство настроения, вызванное фенциклидином тревожное расстройство и вызванное фенциклидином неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, связанные с седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами (включая зависимость от седативных, гипнотических веществ или анксиолитиков (304.10), злоупотребление седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами (305.40), интоксикацию седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами (292.89), синдром отмены седативных, гипнотических или анксиолитических веществ (292.0), делирий при интоксикации седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами, делирий, вызванный отменой седативных, гипнотических или анксиолитических веществ, вызванное приемом седативных, гипнотических или анксиолитических веществ слабоумие, амнестическое расстройство, вызванное приемом седативных, гипнотических или анксиолитических веществ, психическое расстройство, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами, расстройство настроения, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами, тревожное расстройство, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами, сексуальная дисфункция, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами, расстройство сна, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами, и неспецифическое расстройство, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими веществами (292.9; политоксикомания (включая политоксикоманическую зависимость (304.80; и другие (или неизвестные) наркотические расстройства (включая расстройства от анаболических стероидов, вдыхаемых нитратов и закиси азота).vi) Расстройства сна, например, первичные нарушения сна типа диссомнии (включая первичную бессонницу (307.42), первичную гиперсомнию (307.44), нарколепсию (347), расстройства сна с нарушением дыхания (780.59), расстройства сна с циркадным ритмом (307.45) и неспецифическую диссомнию(307.47; первичные нарушения сна типа парасомнии (включая кошмарные сны (307.47), нарушения сна,связанные со страхом (307.46), сомнамбулические нарушения (307.46) и неспецифическую парасомнию(307.47; расстройства сна, связанные с другими психическими нарушениями (включая бессонницу, связанную с другими психическими заболеваниями (307.42) и гиперсомнию, связанную с другими психическими заболеваниями (307.44; расстройство сна в результате общего медицинского заболевания и нарушения сна, вызванные наркотиками (включая подтипы бессонницы, гиперсомнии, парасомнии и смешанного типа).vii) Нарушения приема пищи типа нервной анорексии (307.1) (включая подтипы ограничительного типа и булимии/принятия слабительного); нервная булимия (307.51) включая подтипы очистительного типа и неочистительного типа; ожирение, компульсивное нарушение приема пищи; булимия и неспецифические нарушения приема пищи (307.50).viii) Расстройство аутического спектра, включая аутическое расстройство (299.00), расстройство Аспергера, расстройство Ретта, дезинтегративное расстройство детского возраста и неспецифическое первазивное расстройство развития.ix) Расстройство типа дефицита внимания/гиперактивности (включая подтипы комбинированный тип дефицита внимания/гиперактивности (314.01), расстройство дефицита внимания/гиперактивности с преобладающим дефицитом внимания (314.00), расстройство типа дефицита внимания/гиперактивности с преобладающими гиперактивностью и импульсивностью (314.01) и неспецифическое расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью (314.9; гиперкинез; расстройство социального поведения типа расстройства поведения (включая подтипы расстройства, начало которого специфично для детского возраста (321.81), расстройство, характерное для подросткового возраста, (312.82) и неспецифическое расстройство начала заболевания (312.89), оппозиционно вызывающее расстройство (313.81) и расстройство агрессивного поведения неспецифической природы; тиковое расстройство типа болезни Жиль де ла Туретта (307.23). х) Личностное расстройство, включая подтипы: параноидальное личностное расстройство (301.0),шизоидное личностное расстройство (301.20), личностное расстройство шизотипического типа (301,22),антисоциальное личностное расстройство (301.7), пограничное личностное расстройство (301,83), театральное личностное расстройство (301.50), нарциссизм (301,81), личностное расстройство избегания(301.82), личностное расстройство зависимости (301.6), личностное расстройство навязчивого невроза(301.4) и неспецифическое личностное расстройство (301.9).xi) Сексуальные дисфункции, такие как расстройство сексуального влечения (включая расстройство гипоактивного сексуального влечения (302.71) и расстройство сексуального отвращения (302.79; расстройства сексуального возбуждения (включая расстройство женского сексуального возбуждения(302.72) и расстройство мужской эрекции (302.72; нарушения оргазма (включая расстройство женского оргазма (302.73), мужского оргазма (302.74) и преждевременную эякуляцию (302.75; расстройство сексуальных болей (включая диспареунию(302.76) и вагинизм (306.51; сексуальные дисфункции неспецифической природы (302.70); половые извращения (включая эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81),фроттеризм (302.89), педофилию (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84),фетишистский трансвестизм (302.3), вуайеризм (302.82) и неспецифическую парафилию (302.9; расстройства тендерной идентичности (включая расстройства тендерной идентичности у детей (302.6) и расстройства тендерной идентичности у подростков и взрослых (302.85; и неспецифические сексуальные расстройства (302.9). Соединения по данному изобретению можно также применять для лечения воспалений, боли,включая воспалительную и нейропатическую боль, боль при ревматоидном артрите и сепсисе. В одном варианте пациентом является человек. Термин "лечение" включает профилактику, когда оно соответствует окружающим условиям. В одном аспекте настоящее изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (Ia) или его соль для применения в качестве лекарственного средства. В другом аспекте изобретение предлагает соединение списка В или его соль для применения в качестве лекарственного средства. В одном аспекте настоящее изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для применения в лечении заболевания, которое связано с понижением функции 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. Например, настоящее изобретение предлагает соединение списка А или списка В или его соль в лечении заболевания, которое связано со снижением функции 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. В одном аспекте настоящее изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для применения в лечении заболевания, имеющее то преимущество, что оно вызывает позитивное аллостерическое модулирование 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. В одном аспекте настоящее изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для применения в качестве позитивного аллостерического модулятора 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. В другом аспекте данное изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для лечения психического расстройства. В одном варианте изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для лечения шизофрении. В одном варианте изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для лечения тревожного состояния или депрессии. Изобретение также предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для лечения когнитивного нарушения. Изобретение также предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для лечения болезни Альцгеймера. Изобретение также предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для лечения болевого синдрома, например воспалительной боли или нейропатической боли, особенно нейропатической боли. В другом аспекте изобретение предлагает вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения заболевания, связанного с понижением функции 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. В другом аспекте данное изобретение предлагает применять вышеописанное соединение формулы(I) или его соль для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, имеющее то преимущество, что оно вызывает позитивное аллостерическое модулирование 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. В другом аспекте данное изобретение предлагает применять вышеописанное соединение формулы(I) или его соль для изготовления лекарственного средства для позитивного аллостерического модулирования 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. В другом аспекте изобретение предлагает применять вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для изготовления лекарственного средства для лечения психических расстройств. В еще одном аспекте изобретение предлагает применять вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении. В следующем аспекте изобретение предлагает применять вышеописанное соединение формулы (I) или его соль для изготовления лекарственного средства для лечения тревожного состояния или депрессии. В следующем аспекте данное изобретение предлагает применять вышеописанное соединение фор- 13023137 мулы (I) или его соль для изготовления лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения. В другом аспекте данное изобретение предлагает применять вышеописанное соединение формулы(I) или его соль для изготовления лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера. В другом аспекте данное изобретение предлагает применять вышеописанное соединение формулы(I) или его соль для изготовления лекарственного средства для лечения болевого синдрома, например,воспалительной боли или нейропатической боли, особенно нейропатической боли. В еще одном аспекте данное изобретение предлагает способ лечения заболевания, связанного с понижением функции 7 никотинового ацетилхолинового рецептора, включающее введение пациенту эффективного количество вышеописанное соединение формулы (I) или его соли. В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, отличающееся тем преимуществом, что этот способ осуществляет позитивное аллостерическое модулирование 7 никотинового ацетилхолинового рецептора, включающее введение пациенту эффективного количество вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ позитивного аллостерического модулирования 7 никотинового ацетилхолинового рецептора, включающий введение пациенту эффективного количество вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. В другом аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психического заболевания, который включает введение пациенту эффективного количества вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. В одном аспекте данное изобретение предлагает способ лечения шизофрении, который включает введение пациенту эффективного количества вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. В одном аспекте данное изобретение предлагает способ лечения тревожного состояния или депрессии, который включает введение пациенту эффективного количество вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. Изобретение также предлагает способ лечения когнитивного нарушения, который включает введение пациенту эффективного количества вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. Изобретение также предлагает способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту эффективного количества вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. Изобретение также предлагает способ лечения болевого синдрома, например, воспалительной боли или нейропатической боли, особенно нейтропатической боли, который включает введение пациенту эффективного количество вышеописанного соединения формулы (I) или его соли. В целом соединения формулы (I) или их соли можно вводить в дозах от примерно 0.1 мг до примерно 1000 мг в сутки одноразово или в отдельных дозах (т.е. от 1 до 4 доз в сутки), хотя возможны вариации в зависимости от массы, возраста и заболевания пациента, а также выбранного конкретного способа введения. В одном варианте доза вводится однократно в сутки. В одном варианте доза составляет от примерно 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг массы тела в сутки. В другом варианте доза составляет примерно от 0,1 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Соединения формулы (I) и их соли можно также применять в комбинации с другими активными веществами для лечения психических расстройств, такими как типичные и атипичные антипсихотики,стабилизаторы настроения, антидепрессанты, транквилизаторы, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивные усилители. В одном аспекте данное изобретение предлагает комбинацию соединения формулы (I) или его соли и другого активного компонента. В одном варианте таким активным компонентом является дополнительный терапевтический агент. Комбинированное лечение согласно настоящему изобретению представляет собой, например, совместное введение. Совместное введение означает одновременное или перекрестное введение каждого компонента в виде отдельных фармацевтических композиций или методов. Такой режим терапевтического введения двух или более терапевтических агентов специалисты в данной области называют совместным терапевтическим введением; он известен также как дополнительное терапевтическое введение. Любые и все различные режимы лечения, в которых пациента лечат путем раздельного, но одновременного или перекрестного терапевтического введения соединения формулы (I) или его соли и по меньшей мере одного антипсихотического агента, стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора,лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов или когнитивного усилителя,также входят в объем настоящего изобретения. В одном варианте совместного терапевтического введения, как описано здесь, пациента обычно стабилизируют на терапевтическом введении одного или нескольких компонентов в течение некоторого времени и затем ему дают другойкомпонент. Соединения формулы (I) или его соль можно вводить для совместного терапевтического лечения пациентам, которые получают по меньшей мере один антипсихотический агент, стабилизатор настроения, антидепрессант,транквилизатор, лекарственное средство от экстрапирамидальных побочных эффектов или когнитивный усилитель, но в объем настоящего изобретения включено также совместное терапевтическое введение по меньшей мере одного антипсихотического агента, стабилизатора настроения, антидепрессанта, транкви- 14023137 лизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов или когнитивного усилителя пациентам, которым дают соединения формулы (I) или их соли. Комбинированное лечение согласно настоящему изобретению представляет собой, например, одновременное введение. Под одновременным введением понимают режим лечения, при котором отдельные компоненты вводят вместе либо в форме одной фармацевтической композиции, либо по методике, включающей оба компонента, либо отдельных композиций или методов, каждый из которых содержит один из компонентов, вводимых одновременно. Такие комбинации отдельных компонентов для одновременного комбинирования может быть предложено в виде комплекта. Поэтому в другом аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительного терапевтического введения соединения формулы (I) или его соли пациенту,получающему терапевтическое лечение по меньшей мере одним антипсихотическим агентом. В следующем аспекте изобретение предлагает применять соединение формулы (I) или его соли при изготовлении лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего по меньшей мере один антипсихотический агент. Кроме того,данное изобретение предлагает соединение формулы (I) или его соли для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего по меньшей мере один антипсихотический агент. В другом аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительного терапевтического введения по меньшей мере одного антипсихотического агента пациенту, который получает соединение формулы (I) или его соль. Изобретение также предлагает по меньшей мере один антипсихотический агент для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего соединение формулы (I) или его соль. В другом аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем одновременного терапевтического введения соединения формулы (I) или его соли в комбинации по меньшей мере с одним антипсихотическим агентом. Изобретение также предлагает применять комбинацию соединения формулы (I) или его соли и по меньшей мере одного антипсихотического агента в изготовлении лекарственного средства для одновременного терапевтического введения при лечении психического расстройства. Изобретение также предлагает применять соединение формулы (I) или его соль в изготовлении лекарственного средства для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним антипсихотическим агентом при лечении психического расстройства. Изобретение также предлагает применять соединение формулы (I) или его соль для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним антипсихотическим агентом при лечении психического расстройства. Изобретение также предлагает применять по меньшей мере один антипсихотический агент в изготовлении лекарственного средства для одновременного терапевтического введения с соединением формулы (I) или его солью при лечении психического расстройства. В другом аспекте данное изобретение предлагает набор для лечения психического расстройства,включающий первую дозу, содержащую соединение формулы (I) или его соль, и одну или несколько других доз, каждая из которых включает антипсихотический агент, для одновременного терапевтического введения. В другом аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительного терапевтического введения соединения по настоящему изобретению пациенту, который получает активный агент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения,антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. В следующем аспекте данное изобретение предлагает применять соединение по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения психического расстройства у пациента,получающего активный агент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения,антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. Настоящее изобретение также предлагает применять соединение по данномуму изобретению для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения,антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. Настоящее изобретение также предлагает применять соединение по данному изобретению для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения,антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. В следующем аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительного терапевтического введения активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - пациенту, получающему соединение по настоящему изобретению. В другом аспекте данное изобретение предлагает применять активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - в изготовлении лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, который получает соединение по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также предлагает применять активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего в виде терапевтического введения соединение по настоящему изобретению. В другом аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем одновременного терапевтического введения соединения по настоящему изобретению в комбинации с активным ингредиентом, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. Настоящее изобретение также предлагает применять комбинацию соединения по данному изобретению и активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения,антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - в производстве медикамента для одновременного терапевтического введения при лечении психического расстройства. Настоящее изобретение также предлагает применять комбинацию соединения по данному изобретению и активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения,антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя для одновременного терапевтического введения при лечении психического расстройства. Настоящее изобретение также предлагает применять соединение по данному изобретению в изготовлении лекарственного средства для одновременного терапевтического введения вместе с активным ингредиентом, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта,транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - при лечении психического расстройства. Настоящее изобретение также предлагает применять соединение по данному изобретению для одновременного терапевтического введения вместе с активным ингредиентом, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - в лечении психического расстройства. Настоящее изобретение также предлагает применять соединение по данному изобретению для одновременного терапевтического введения с активным ингредиентом, который выбирают из группы, состоящей из: стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - в лечении психического расстройства. Настоящее изобретение также предлагает применять активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - в изготовлении лекарственного средства для одновременного терапевтического введения вместе с соединением по данному изобретению при лечении психического расстройства. Настоящее изобретение также предлагает применять активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя для одновременного терапевтического введения с соединением по данному изобретению при лечении психического расстройства. В другом аспекте данное изобретение предлагает набор для применения в лечении психического расстройства, включающий первую дозу, состоящую из соединения по настоящему изобретению, и одну или несколько других доз, каждая из которых содержит активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарственного средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя - для одновременного терапевтического введения. Примеры антипсихотических лекарств, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, блокаторы натриевых каналов; смешанные 5 НТ/антагонисты допаминовых рецепторов; позитивные модуляторы mGluR5; антагонисты D3; антагонисты 5 НТ 6; никотиновые альфа-7 модуляторы; ингибиторы переносчиков глицина GlyT1; D2 частичный агонист/антагонистD3/антагонисты Н 3; АМРА модуляторы; антагонисты NK3 типа осанетанта и талнетанта; атипичные антипсихотики, например клозапин, оланзапин, рисперидон, кетиапин, арипиразол, зипразидон и амисульприд; бутирофеноны, такие как галоперидол, пимозид и дроперидол; фенотиазины, такие как хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, перфеназин, флуфеназин, трифлупромазин, прохлорперазин и ацетофеназин; тиоксантены, такие как тиотиксен и хлорпротиксен; тиенобензодиазепины,дибензодиазепины; бензизоксазолы; дибензотиазепины; имидазолидиноны; бензизотиазолил-пиперазин; триазин типа ламотригина; дибензоксазепины типа локсапина; дигидроиндолоны, такие как молиндол; арипипразол; и их производные с антипсихотической активностью. Таким образом, конкретные примеры выбранных антипсихотических лекарств, которые можно применять в настоящем изобретении, включают клозапин; оланзапин; зипразидон; рисперидон; кетиапин фумарат; сертиндол; амисульпрайд; галоперидол деканоат; галоперидол лактат; хлорпромазин; флуфеназин; флуфеназин деканоат; флуфеназин энантат; флуфеназин гидрохлорид; тиотиксен; тиотиксен гидрохлорид; трифлуперазин (10-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)фенотиазин дигидрохлорид; перфеназин; перфеназин и амитриптилин гидрохлорид; тиоридазин; молиндон; молиндон гидрохлорид; локсапин; локсапин гидрохлорид и локсапин сукцинат. Кроме того можно применять бенперидол, перазин или мелперон. Другие подходящие антипсихотические лекарственного средства включают промазин, трифлупромазин, хлорпротиксен, дроперидол, ацетофеназин, прохлорперазин, метотримепразин, пипотиазин, илоперидон, пимозид и флупентиоксол. Подходящие антипсихотические агенты включают оланзапин, рисперидон, кетиапин, арипипразол,галоперидол, клозапин, зипразидон, талнетант и осанетант. Стабилизаторы настроения, которые можно применять в терапии по настоящему изобретению,включают литий, натрий вальпроат/вальпроевая кислота/дивальпроекс, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат, окскарбазепин и тиагабин. Антидепрессанты, которые можно применять в терапии по настоящему изобретению, включают антагонисты серотонина, антагонисты CRF-1, Сох-2 ингибитор/SSRI двойные антагонисты; тройные ингибиторы повторного захвата допамина/норадреналина/серотонина; антагонисты NK1; двойные антагонисты NK1 и NK2; двойные антагонисты NK1/SSRI; антагонисты NK2; агонисты серотонина (такие как раувольсин, иохимбин и метоклопрамид); ингибиторы повторного захвата серотонина (такие как циталопрам, экситалопрам, флуоксетин, флувоксамин, фемоксетин, индалпин, зимелдин, пароксетин и сертралин); двойные ингибиторы повторного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин,ребоксетин, дулоксетин и мильнаципран); ингибиторы повторного захвата норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид,моклобемид, фенелзин и транилципромин); антагонисты 5 НТ 3 (такие как пример ондансетрона и гранисетрона); и другие примеры (такие как бупропион, аминептин, радафаксин, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон). Транквилизаторы, которые можно применять в терапии по настоящему изобретению, включают антагонисты V1b, антагонисты 5 НТ 7 и бензодиазепины типа альпразолама и лоразепама. Лекарственные средства от экстрапирамидальных побочных эффектов, которые можно применять в терапии по настоящему изобретению, включают антихолинэргики (такие как бензтропин, бипериден,проциклидин и тригексифенидил), антигистамины (такие как дифенгидрамин) и допаминэргики (такие как амантадин). Когнитивные усилители, которые можно применять в терапии по настоящему изобретению, включают примеры ингибиторов холинэстеразы (такие как такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин),антагонисты Н 3 и мускариновые агонисты М 1 (такие как цевимелин). В одном варианте активным ингредиентом, который можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является атипичный антипсихотик, например клозапин, оланзапин, рисперидон, кетиапин, арипиразол, зипразидон или амисульпрайд. В одном варианте активным ингредиентом, который можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является типичный антипсихотик, например хлорпромазин, тиоридазин,мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуперазин, тиотиксин, галоперидол, трифлупромазин, пимозид, дроперидол, хлорпротиксен, молиндон или локсапин. В другом варианте активным ингредиентом, который можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является стабилизатор настроения, например литий, натрий вальпроат/вальпроевая кислота/дивальпроекс, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат, окскарбазепин или тиагабин. В другом варианте активным ингредиентом, который можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является антидепрессант, например, агонист серотонина (такой как раувольсин, йохимбин и метоклопрамид); ингибиторы повторного захвата серотонина (такие как циталопрам, экситалопрам, флуоксетин, флувоксамин, фемоксетин, индальпин, зимелдин, пароксетин и сертралин); двойные ингибиторы повторного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин,ребоксетин, дулоксетин или мильнаципран); ингибиторы повторного захвата норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин или тримипрамин); ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид,моклобемид, фенелзин или транилципромин) и другие (такие как бупропион, аминептин, радафаксин,миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон). В другом варианте активным ингредиентом, который можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является транквилизатор,например, бензодиазепин типа альпразолама или лоразепама. В медицине соединения по настоящему изобретению обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Поэтому настоящее изобретение предлагает в следующем аспекте фармацевтическую композицию, включающую вышеописанное соединение формулы (Ia) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтическую композицию можно применять в лечении любых указанных выше заболеваний. Поэтому в другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую вышеописанное соединение формулы (Ia) или его соль для лечения любого указанного выше заболевания. В одном варианте фармацевтическая композиция по изобретению содержит также дополнительный терапевтический агент. Соединения по данному изобретению можно вводить любым удобным способом, например перорально, парентерально (например, внутривенно), защечно, сублингвально, назально, ректально или чрескожно, для соответствующей адаптации фармацевтической композиции. Соединения по данному изобретению, активные при пероральном введении, могут быть жидкими или твердыми, например, это могут быть сиропы, суспензии или эмульсии, таблетки, капсулы и леденцы. Жидкий препарат обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в подходящем жидком носителе, например, в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может также содержать суспендированный реагент, консервант, отдушку или краситель. Композицию в виде таблетки можно приготовить с помощью любых подходящих фармацевтических носителей, как правило, используемых для приготовления твердых препаратов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу и целлюлозу. Композицию в форме капсулы можно приготовить путем обычных процедур инкапсулирования. Например, таблетки с активным ингредиентом можно приготовить с применением стандартных носителей и затем поместить в жесткую желатиновую капсулу; альтернативно дисперсию или суспензию можно приготовить с использованием любых фармацевтических носителей, например, водных камедей, целлюлозы, силикатов или масел, и затем дисперсию или суспензию поместить в мягкую желатиновую капсулу. Типичные парентеральные композиции представляют собой раствор или суспензию соединения или его соли в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно раствор можно лиофилизовать и затем восстановить подходящим растворителем прямо перед введением. Композиции для назального введения можно готовить в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты обычно содержат раствор или тонкую суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно содержит одно- или многодозовое количество стерильного препарата в запаянном контейнере, который может быть в виде картриджа или дозаправки для применения в распыляющем устройстве. Альтернативно запаянный контейнер может быть одноразовым диспергирующим устройством, таким как назальный ингалятор с единичной дозой или аэрозольный распылитель, снабженный мерным краном для выделения содержимого контейнера. Если дозирующая форма включает аэрозольный распылитель, он содержит пропеллент, который может быть сжатым газом, например, сжатым воздухом, или органическим пропеллентом, таким как фторхлоруглеводород. Аэрозольный дозатор может также быть в виде пульверизатора. Композиции для защечного или сублингвального введения включают таблетки, леденцы и пастилки, причем активный ингредиент готовят вместе с носителем, таким как сахар и акация, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального введения удобно иметь в виде суппозитариев, содержащих традиционную основу суппозитария типа масла какао. Композиции для чрескожного введения включают мази, гели и пластыри. Композиция может содержать единичную дозу в виде таблетки, капсулы или ампулы. Каждая доза для перорального введения может содержать, например, 1-500 мг (для парентерального введения содержит, например, 0,1-50 мг) соединения формулы (I) или его соли в расчете на свободное основание. В одном варианте единичная доза для перорального введения содержит 50-450 мг. В другом варианте единичная доза содержит 100-400 мг. Для обеспечения совместимости при дополнительном введении композиция каждого компонента или комбинации компонентов содержит, например, единичную дозу. Приведенные ниже примеры являются иллюстративными по настоящему изобретению и никоим образом не ограничивают его объем. Примеры Ниже приведены методики синтеза различных соединений по данному изобретению. Соединения по данному изобретению и промежуточные соединения обозначены по терминологииACD/Name PRO 6.02 chemical naming software (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario,M5H2L3, Canada). Аббревиатуры ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия ЯМР - ядерный магнитный резонанс ТГФ - тетрагидрофуран ДМСО - диметилсульфоксид ДМФА - N,N-диметилформамид ЖХВР - препаративная жидкостная хроматография высокого разрешения мин - минутыBINAP - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил. Исходные реактивы приобретали у коммерческих поставщиков химреактивов (Aldrich, Alfa Aesar,Apollo Scientific, Avocado, Frontier Scientific Inc. or Lancaster) и применяли без дополнительной очистки,пока не указано иное. Флэш-хроматографию проводили с использованием предварительно набитых силикагелевых колонок Isolute Flash или Biotare в качестве стационарной фазы и растворителей аналитической степени чистоты в качестве элюентов, если не указано иное. Спектры ЯМР снимали при 298K, 303.2K или 300K на частоте, установленной для спектрометраBruker DPX400 или AV400, в разбавленном растворе соответствующих дейтерированных растворителей. Все ЯМР спектры записаны относительно триметилсилана (TMS H0, C0). Все константы взаимодействия указаны в герцах (Гц), мультиплетность обозначена символами с (синглет), ушс, (уширенный синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов) и м (мультиплет). Очистка Многие соединения очищали методом препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) с использованием хроматографа ВЭЖХ и масс-спектрометра Waters ZQ. Промежуточное соединение 1. N,2-Диметил-N-(метилокси)-3-фуранкарбоксамид Смесь метоксиметиламин гидрохлорида (5.85 г, 60.0 ммоль) и триэтиламина (16.73 мл, 120 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при 0 С. Добавили раствор 2-метил-3-фуранкарбонилхлорида(7,23 г, 50 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой. Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, высушили, упарили и получили целевое соединение в виде масла (6,7 г, 79%); ЖХ/МС [М+Н]+ = 170. Промежуточное соединение 2. 1-(2-Метил-3-фуранил-2-(4-пиридинил)этанон К раствору диизопропиламида лития (2 М раствор в смеси ТГФ/гептан/этилбензол) (12.00 мл, 24.00 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78 С под аргоном добавили 4-пиколин (1.946 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 15 мин и добавили по каплям раствор N,2 диметил-N-(метилокси)-3-фуранкарбоксамида (3.38 г, 20.00 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Раствор довели до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавили рассол и смесь проэкстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, высушили, упарили и получили целевое соединение в виде твердого вещества (3.72 г, 92%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 202. Промежуточное соединение 3. 3-(Диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(4-пиридинил)-2-пропен-1-он Смесь 1-(2-метил-3-фуранил)-2-(4-пиридинил)этанон (1.006 г, 5 ммоль) в диметилацетале N,Nдиметилформамида (0.664 мл, 5 ммоль) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и отогнали растворитель. Остаток обработали этилацетатом и водой. Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, высушили,упарили и получили целевое соединение в виде масла (1.1 г, 86%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 257. Промежуточное соединение 4. 3-Метил-1-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид Смесь 3-метилпиперидина (2.347 мл, 20 ммоль), диизопропилэтиламина (3.49 мл, 20.00 ммоль) и 1,H-1,2,4-тиазол-1-карбоксимидамид гидрохлорида (2.444 г, 22.00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение суток. К реакционной смеси добавили эфир (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Отделили эфирный слой и слой с ДМФА перемешивали с эфиром (50 мл) при 5 С (на ледяной бане) в течение 10 мин, эфирный слой отделили от остатка. К остатку добавили эфир (20 мл) и смесь перемешивали при 5 С. Полученное твердое вещество растирали с эфиром, собрали, промыли эфиром, высушили и получили целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (2.95 г, 83%). ЖХ/МС [М+Н]+=142. Промежуточное соединение 5. 1-(2-Метил-3-фуранил)-2-(3-пиридинил)этанон Раствор диизопропиламида лития (2 М раствор в ТГФ/гептане/этилбензоле) добавили при перемешивании к раствору 3-пиколина (0.584 мл, 6.00 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0 С под аргоном. Через 30 мин по каплям добавили раствор N,2-диметил-N-(метилокси)-3-фуранкарбоксамида (1.015 г, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Добавили воду и смесь проэкстрагировали дихлорметаном. Отделили органический слой и промыли насыщенным раствором гидрокарбоната кальция, водой и рассолом, высушили, упарили и получили целевое соединение в виде масла (1.21 г), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХ/МС [М+Н]+ = 202. Промежуточное соединение 6. 3-(Диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(3-пиридинил)-2 пропен-1-он Смесь 1-(2-метил-3-фуранил)-2-(3-пиридинил)этанона (1207 мг, 6 ммоль) с диметилацеталем N,Nдиметилформамида (797 мкл, 6.00 ммоль) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и отогнали растворитель. Остаток обработали этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, промыли водой и рассолом, высушили, упарили и получили целевое соединение в виде оранжевого масла (750 мг, 49%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 257. Промежуточное соединение 7. 1-(2-Метил-3-фуранил)-2-(2-метил-4-пиридинил)этанон Раствор диизопропиламида лития (2 М раствор в ТГФ/гептане/этилбензоле) (10.00 мл, 20.00 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при -30 С под аргоном. Добавили по каплям раствор 2,4 лутидина (2.312 мл, 20.00 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -30 С, реакционную смесь перемешивали при -10 С в течение 1 часа и затем охладили до -78 С. Добавили по каплям раствор N,2-диметил-N(метилокси)-3-фуранкарбоксамида (3.38 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре смеси ниже -60 С. Смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч и затем нагрели до комнатной температуры. Добавили воду и проэкстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой отделили,промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, высушили и упарили. Остаток очистили методом хроматографии на силикагеле, элюент 25-50% этилацетат-изогексан и получили целевое соединение в виде твердого вещества (2.56 г, 60%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 216. Смесь 1-(2-метил-3-фуранил)-2-(2-метил-4-пиридинил)этанона (0.430 г, 2.000 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилформамида (0.266 мл, 2 ммоль) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, отогнали растворитель и получили целевое соединение (540 мг), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХ/МС [М+Н]+ = 271. Промежуточное соединение 9. 1-Пиперидинкарбоксимидамид гидрохлорид Смесь пиперидина (4.95 мл, 50 ммоль), диизопропилэтиламина (8.73 мл, 50.0 ммоль) и 1H-1,2,4 триазол-1-карбоксимидамид гидрохлорида (6.11 г, 55.0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. К реакционной смеси добавили эфир (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Эфирный слой отделили, слой ДМФА перемешивали с эфиром (50 мл) при 5 С (на бане с ледяной водой) в течение 10 мин, затем эфирный слой отделили от остатка. К остатку добавили эфир (30 мл) и смесь перемешивали при 5 С. Полученное твердое вещество растирали с эфиром, собрали, промыли эфиром, высушили и получили целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (3.55 г, 43%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 128. Промежуточное соединение 10. 2,6-Диметил-4-морфолинкарбоксимидамид гидрохлорид Смесь 2,6-диметилморфолина (6.16 мл, 50.0 ммоль) (Fluka, смесь 2.5:1 цис:транс изомеров), диизопропилэтиламина (8.73 мл, 50.0 ммоль) и 1 Н-1,2,4-триазол-1-карбоксимидамид гидрохлорида (6.11 г, 55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию разбавили эфиром (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Эфирный слой отделили декантацией. Добавили эфир (50 мл) и процедуру повторили дважды. Твердый остаток промыли эфиром, высушили и получили целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (7.1 г, 73%), которое является смесью цис- и транс-изомеров в соотношении 2.3:1. ЖХ/МС [М+Н]+ = 158. Промежуточное соединение 11. 1-(2-Метил-3-фуранил)-2-(2-пиридинил)этанон К раствору диизопропиламида лития (2 М раствор в смеси ТГФ/гептан/этилбензол) (3.60 мл, 7.20 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78 С под аргоном добавили 2-пиколин (0.593 мл, 6.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 15 мин и добавили по каплям раствор N,2 диметил-N-(метилокси)-3-фуранкарбоксамида (1.015 г, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Раствор нагрели до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавили рассол и смесь проэкстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделили и промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой,рассолом, высушили, упарили и получили целевое соединение в виде масла, которое использовали на следующей стадии (1.3 г). ЖХ/МС [М+Н]+ = 202. Промежуточное соединение 12. 3-(Диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(2-пиридинил)-2 пропен-1-он Смесь 1-(2-метил-3-фуранил)-2-(2-пиридинил)этанона (1.207 г, 6 ммоль) в диметилацетале N,Nдиметилформамида (0.797 мл, 6.00 ммоль) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и отогнали растворитель. Остаток обработали этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, промыли водой и рассолом, высушили, упарили и получили целевое соединение в виде темно-оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии (1.1 г, 72%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 257. Смесь гексагидро-1 Н-азепина (5.63 мл, 50.0 ммоль), диизопропилэтиламина (8.73 мл, 50.0 ммоль) и 1 Н-1,2,4-триазол-1-карбоксимидамид гидрохлорида (6.11 г, 55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. К реакционной смеси добавили эфир(100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Эфир отделили декантацией от твердого осадка. Остаток перемешивали с эфиром (50 мл) при 5 С (баня с ледяной водой) в течение 10 мин и отделили эфирный слой от остатка. К остатку добавили эфир (50 мл) и смесь перемешивали при 5 С. Собрали полученное твердое вещество, промыли эфиром, высушили и получили целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (6.8 г, 77%). ЖХ/МС [М+Н]+=142. Промежуточное соединение 14. цис-4-(6-Хлор-2-пиразинил)-2,6-диметилморфолин цис-2,6-Диметилморфолин (0.850 г, 7.38 ммоль) добавили к суспензии 2,6-дихлорпиразина (1 г, 6.71 ммоль) и карбоната калия (2.78 г, 20.14 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90 С в течение 3 ч. По данным ЖХ/МС в реакционной смеси находится целевой продукт и отсутствуют исходные реагенты. К реакционной смеси добавили этилацетат (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделили и водный слой проэкстрагировали этилацетатом (2100 мл). Объединенный органический слой высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+М, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 0100%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде белого твердого вещества (742 мг, 3.10 ммоль, выход 46.1%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 228/230. Промежуточное соединение 15. цис-2,6-Диметил-4-[6-(2-метил-3-фуранил)-2-пиразинил]морфолин(17 мл), воды (2.83 мл) и карбоната натрия (577 мг, 5.45 ммоль). Раствор дезаэрировали током аргона и затем добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (315 мг, 0.272 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100 С в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит целевой продукт и исходные реагенты. Затем реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 100 С в микроволновой печи. По данным ЖХ/МС, в реакционной смеси находится целевой продукт и отсутствуют исходные реагенты. Реакционную смесь промыли этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл),профильтровали и упарили досуха. Остаток растворили в дихлорметане (5 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+М, элюирование в системе этилацетатизогексаны, 0-50%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение (441 мг, 1.533 ммоль, выход 3%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 274. Промежуточное соединение 16. цис-4-[5-Бром-6-(2-метил-3-фуранил)-2-пиразинил]-2,6-диметилморфолинN-Бромсукцинимид (272 мг, 1.529 ммоль) добавили порциями к раствору цис-2,6-диметил-4-[6-(2 метил-3-фуранил)-2-пиразинил]морфолина (418 мг, 1.529 ммоль) в хлороформе (13 мл) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС в реакционной смеси содержится целевой продукт и отсутствуют исходные реагенты. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и промыли водой (50 мл), рассолом (50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (5 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе BiotareSP4 (картридж 40+М, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 0-100%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соеди- 22023137 нение (210 мг, 0.566 ммоль, выход 37.0%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 352/354. Промежуточное соединение 17. цис-4-(4-Хлор-2-пиридинил)-2,6-диметилморфолин цис-2,6-Диметилморфолин (2.029 г, 17.62 ммоль) добавили к суспензии 2,4-дихлорпиридина (2.37 г,16.01 ммоль) и карбоната калия (6.64 г, 48.0 ммоль) в безводном ацетонитриле (120 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100 С в течение суток. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит исходные реагенты и целевой продукт. К реакционной смеси добавили цис-2,6-диметилморфолин (0.500 эквивалентов) и еще перемешивали при 100 С в течение суток. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит исходные реагенты и целевой продукт. К реакционной смеси добавили цис-2,6 диметилморфолин (0.500 эквивалентов) и еще перемешивали при 100 С в течение суток. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит исходные реагенты и целевой продукт. К реакционной смеси добавили цис-2,6-диметилморфолин (0.500 эквивалентов) и перемешивали при 100 С в течение суток. По данным ЖХ/МС, реакционная смесь содержит целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделили и водный слой проэкстрагировали этилацетатом (2100 мл). Объединенные органические вытяжки высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+М, элюирование этилацетат-изогексаны, 0-100%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде бесцветного масла (1 г, 4.15 ммоль, выход 25.9%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 227/229. Промежуточное соединение 18. цис-2,6-Диметил-4-[4-(2-метил-3-фуранил)-2-пиридинил]морфолин 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метил-3-фуранил)-1,3,2-диоксаборолан (0.918 г, 4.41 ммоль) добавили к раствору цис-4-(4-хлор-2-пиридинил)-2,6-диметилморфолина (1 г, 4.41 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (17 мл), воды (2.83 мл) и карбоната натрия (0.935 г, 8.82 ммоль). Раствор дезаэрировали током аргона и добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.510 г, 0.441 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100 С в течение 4 ч. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь промыли этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл), профильтровали и упарили досуха. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+М, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 0-50%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение (336 мг, 1.172 ммоль, выход 26.6%). ЖХ/МСN-Бромсукцинимид (133 мг, 0.749 ммоль) добавили порциями к раствору цис-2,6-диметил-4-[4-(2 метил-3-фуранил)-2-пиридинил]морфолина (204 мг, 0.749 ммоль) в хлороформе (6 мл) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС в реакционной смеси содержится целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой, рассолом, водой и рассолом. Органический слой высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (5 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 25+М, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 0-50%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение (295 мг, 0.798 ммоль, выход 107%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС [М+Н]+= 351/353. Промежуточное соединение 20. цис-4-(6-Бром-2-пиридинил)-2,6-диметилморфолин цис-2,6-Диметилморфолин (0.535 г, 4.64 ммоль) добавили к суспензии 2,6-дибромпиридина (1 г,4.22 ммоль) и карбоната калия (1.750 г, 12.66 ммоль) в безводном ацетонитриле (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120 С в течение суток. По данным ЖХ/МС, реакционная смесь содержит исходные реагенты и целевой продукт. К реакционной смеси добавили цис-2,6-диметилморфолин (185 мг,1.61 ммоль) и перемешивали при 120 С в течение суток. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделили и водный слой проэкстрагировали этилацетатом (2100 мл). Объединенные органические вытяжки высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл), очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+М, элюирование в системе этилацетатизогексаны, 0-100%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде бесцветного масла (705 мг, 2.340 ммоль, выход 55.4%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 271/273. Промежуточное соединение 21. цис-2,6-Диметил-4-[6-(2-метил-3-фуранил)-2-пиридинил]морфолин(15 мл), воды (2.500 мл) и карбоната натрия (420 мг, 3.96 ммоль). Раствор дезаэрировали током аргона и добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (229 мг, 0.198 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100 С в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит исходные реагенты и целевой продукт. К реакционной смеси добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (229 мг, 0.198 ммоль), карбонат натрия (420 мг, 3.96 ммоль) и 4,4,5,5 тетраметил-2-(2-метил-3-фуранил)-1,3,2-диоксаборолан (412 мг, 1.980 ммоль) и перемешивали при 100 С в микроволновой печи в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь обработали этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл), профильтровали и упарили досуха. Остаток растворили в дихлорметане (5 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+М, элюирование в системе этилацетатизогексаны, 0-50%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде бесцветного масла (270 мг, 0.942 ммоль, выход 47.6%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 273. Промежуточное соединение 22. цис-4-[5-Бром-6-(2-метил-3-фуранил)-2-пиридинил]-2,6-диметилморфолинN-Бромсукцинимид (137 мг, 0.771 ммоль) добавили порциями к раствору цис-2,6-диметил-4-[6-(2 метил-3-фуранил)-2-пиридинил]морфолина (210 мг, 0.771 ммоль) в хлороформе (7 мл) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и промыли водой (10 мл), рассолом (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+S, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 0-100%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде бесцветного масла (280 мг, 0.678 ммоль, выход 88%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 351/353. Промежуточное соединение 23. цис-4-(3-Хлорфенил)-2,6-диметилморфолин(0.145 г, 0.648 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником при 130 С под аргоном в течение суток. По данным ЖХ/МС, реакционная смесь содержит целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь профильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат разбавили водой,отделили водную фазу и проэкстрагировали еще раз этилацетатом (3). Объединенные органические слои промыли рассолом, отделили, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под давлением. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 65i, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 035%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде желтого масла (1.785 г, 7.51 ммоль, выход 58.0%). ЖХ/МС 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метил-3-фуранил)-1,3,2-диоксаборолан (1.645 г, 7.91 ммоль) добавили к раствору цис-4-(3-хлорфенил)-2,6-диметилморфолина (1.785 г, 7.91 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (17 мл),воды (2.83 мл) и карбоната натрия (1.676 г, 15.82 ммоль). Раствор дезаэрировали в токе аргона и добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.914 г, 0.791 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100 С в течение 48 ч. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит целевой продукт и только 26% исходных реагентов. Реакционную смесь промыли этилацетатом (200 мл) и водой(100 мл), профильтровали и затем упарили досуха. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 65i, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 0-50%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде бесцветного масла (0.74 г, 2.59 ммоль, выход 32.8%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 272. Промежуточное соединение 25. цис-4-[4-Бром-3-(2-метил-3-фуранил)фенил]1-2,6-диметилморфолинN-Бромсукцинимид (380 мг, 2.137 ммоль) добавили порциями к раствору цис-2,6-диметил-4-[3-(2 метил-3-фуранил)фенил]морфолина (580 мг, 2.137 ммоль) в хлороформе (10 мл) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС реакционная смесь содержит целевой продукт и нет исходных реагентов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой, рассолом, водой и рассолом. Органический слой высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и очистили на оксиде кремния в хроматографической системе Biotare SP4 (картридж 40+М, элюирование в системе этилацетат-изогексаны, 0-50%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединили, сконцентрировали при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде бесцветного масла (320 мг, 0.868 ммоль, выход 40.6%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 350/352. Промежуточное соединение 26. 5-Бром-2-хлор-4-(метилокси)пиримидин К раствору 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (17.82 г, 78.2 ммоль) в метаноле (100 мл) при перемешивании при 0 С добавили твердый метоксид натрия (4.22 г, 78 ммоль) порциями в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 23 С в течение суток. К органической фазе добавили воду (25 мл), отогнали метанол и проэкстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, упарили в вакууме и получили целевое соединение в виде белого твердого вещества (17.2 г, 67.6 ммоль, выход 86%). ЖХ/МС [М+Н]+= 223/225. Промежуточное соединение 27: цис-4-[5-Бром-4-(метилокси)-2-пиримидинил]-2,6-диметилморфолин К раствору 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидина (17.2 г, 77 ммоль), перемешиваемому при 0 С, добавили по каплям в течение 10 мин чистый цис-2,6-диметилморфолин (24.5 г, 213 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45 С в течение 30 мин. Органическую фазу упарили в вакууме и получили сырой продукт в виде белого твердого вещества. Сырой продукт поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью гексан/этилацетат (20/1). Собранные фракции упарили и получили целевое соединение в виде белого твердого вещества (17.4 г, 49.3 ммоль, выход 4.1%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 302/304. Промежуточное соединение 28: цис-2,6-Диметил-4-[4-(метилокси)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2 пиримидинил]морфолин К суспензии цис-4-(5-бром-4-метоксипиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолина (671 мг, 2.22 ммоль),2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (632 мг, 2.89 ммоль) и карбоната калия (798 мг, 5.77 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0.5 мл) добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (128 мг, 0.111 ммоль) при перемешивании на воздухе при 20 С. Реакционную смесь перемешивали под аргоном при 100 С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом (3). Этилацетатные вытяжки объединили, высушили над сульфатом магния и упарили при пониженном давлении. Сырой продукт поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью дихлорметан/метанол/триэтиламин(20:1:0.5). Собранные фракции упарили и получили целевое соединение (120 мг, 0.031 ммоль, выход 1.393%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 318. Промежуточное соединение 29. 2-[цис-2,6-Диметил-4-морфолинил]-5-(2-метил-4-пиридинил)4(1H)пиримидинон 2,6-Диметил-4-[4-(метилокси)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]морфолин (1.42 г, 4.52 ммоль) растворили в растворе 33% бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте (45.4 мл, 836 ммоль) и нагревали при 80 С в течение 18 ч. О завершении реакции судили по данным ЖХ/МС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Затем продукт разбавили метанолом и пропустили через колонку 50 г SCX. Примеси отмыли метанолом и затем элюировали продукт 2 М раствором аммиака в метаноле. Фракции, содержащие продукт, объединили, упарили при пониженном давлении и получили целевое соединение в виде белого твердого вещества (760 мг, 2.53 ммоль, выход 56.0%). ЖХ/МС К твердому 2-(цис-2,6-диметилмлофолино)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-олу (8.3 г, 27.6 ммоль) при 20 С добавили чистый оксихлорид фосфора (79 мл, 848 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110 С в течение 3 ч. После охлаждения до 30 С удалили большую часть оксихлорида фосфора и добавили 20 мл дихлорметана. Раствор вылили в ледяную воду. Установили рН 8 с помощью бикарбоната натрия. Дихлорметановый слой отделили, промыли водой, высушили и упарили. Сырой продукт поместили в колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном и затем смесью дихлорметан/метанол (5:1). Собранные фракции упарили и получили целевое соединение (680 мг, 1.960 ммоль,выход 7.09%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 319/321. Промежуточное соединение 31. 2-Хлор-4-(2-метил-3-фуранил)пиримидин 2,4-Дихлорпиримидин (1.0 г, 6.71 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метил-3-фуранил)-1,3,2 диоксаборолан (1.397 г, 6.71 ммоль), карбонат натрия (1.067 г, 10.07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.388 г, 0.336 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (42 мл) и воде (7.00 мл) и полученную смесь нагревали при 85 С под аргоном в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и трижды проэкстрагировали этилацетатом. Этилацетатные вытяжки объединили, высушили над сульфатом магния и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографически на колонке Biotare SP4, градиентное элюирование в системе этилацетатизогексан, 0-30%. Фракции, содержащие продукт, объединили, упарили при пониженном давлении и получили целевое соединение (686 мг, 3.52 ммоль, выход 52.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [М+Н]+ = 195/197. Промежуточное соединение 32: цис-2,6-Диметил-4-[4-(2-метил-3-фуранил)-2-пиримидинил]морфолин 2-Хлор-4-(2-метил-3-фуранил)пиримидин (686 мг, 3.52 ммоль), цис-2,6-диметилморфолин (447 мг,3.88 ммоль) и карбонат калия (536 мг, 3.88 ммоль) добавили к этанолу (16 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавили еще цис-2,6-диметилморфолина (122 мг,1.057 ммоль) и карбоната калия (146 мг, 1.057 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и оставили на ночь. Реакционную смесь профильтровали, фильтрат упарили при пониженном давлении и остаток очистили хроматографически на колонке Biotare SP4, градиентное элюирование в системе этилацетат-изогексан, 030%. Фракции, содержащие продукт, объединили, упарили при пониженном давлении и получили целевое соединение (737 мг, 2.70 ммоль, выход 76%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС [М+Н]+ = 274. Промежуточное соединение 33. цис-4-[5-Бром-4-(2-метил-3-фуранил)-2-пиримидинил]-2,6 диметилморфолин 2,6-Диметил-4-[4-(2-метил-3-фуранил)-2-пиримидинил]морфолин (737 мг, 2.70 ммоль) растворили в хлороформе (13 мл), охладили на водяной бане и добавили N-бромсукцинимид (480 мг, 2.70 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой и дважды проэкстрагировали этилацетатом. Этилацетатные вытяжки объединили, высушили над сульфатом магния и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографически на колонке SP4 Biotare, градиентное элюирование в системе этилацетат-изогексан, 0-20%. Фракции, содержащие продукт, объединили, упарили при пониженном давлении и получили целевое соединение (719 мг, 2.041 ммоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [М+Н]+ = 352/354. Пример 1. 4-(2-Метил-3-фуранил-2-(3-метил-1-пиперидинил-5-(4-пиридинил)пиримидин гидрохлорид Смесь 3-(диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(4-пиридинил)-2-пропен-1-она (256 мг, 1 ммоль) и 3-метил-1-пиперидинкарбоксимидамид гидрохлорида (267 мг, 1.500 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавили трет-бутоксид калия (224 мг, 2.000 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водойи проэкстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединили,промыли водой и рассолом, высушили и упарили. Остаток очистили хроматографически на силикагеле,градиентное элюирование в системе этилацетат-изогексан, 25-50%, и получили 4-(2-метил-3-фуранил)-2(3-метил-1-пиперидинил)-5-(4-пиридинил)пиримидин (195 мг, 58%). Раствор 4-(2-метил-3-фуранил)-2-(3 метил-1-пиперидинил)-5-(4-пиридинил)пиримидина (167 мг, 0.5 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обработали соляной кислотой (1 М в диэтиловом эфире, 0.6 мл). Растворитель отогнали, остаток дважды упарили досуха с добавлением эфира. Остаток растерли с диэтиловым эфиром, твердый остаток промыли диэтиловым эфиром, высушили и получили целевое соединение в виде желтого твердого вещества (121 мг,65%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 335. 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):8.76 (1 Н, д), 8.57 (1 Н, с), 7.80 (2 Н, д), 7.51 (1 Н, д), 6.00 (1 Н, д), 4.674.60 (2 Н, м), 3.06-2.99 (1 Н, м), 2.67-2.76 (1 Н, м), 2.37 (3H, с), 1.91-1.19 (5 Н, м), 0.93 (3H, д). Пример 2. 4-(2-Метил-3-фуранил)-2-(3-метил-1-пиперидинил)-5-(3-пиридинил)пиримидин гидрохлорид Смесь 3-(диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(3-пиридинил)-2-пропен-1-она (256 мг, 1 ммоль) и 3-метил-1-пиперидинкарбоксимидамид гидрохлорида (267 мг, 1.5 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавили трет-бутоксид калия (224 мг, 2 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединили, промыли водой и рассолом, высушили и упарили. Остаток очистили хроматографически на силикагеле, элюирование 25% смесью этилацетат-изогексан, и получили 4-(2-метил-3-фуранил)-2-(3-метил-1-пиперидинил)-5(3-пиридинил)пиримидин (28 мг, 8%). Раствор 4-(2-метил-3-фуранил)-2-(3-метил-1-пиперидинил)-5-(3 пиридинил)пиримидина (28 мг, 0.084 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обработали соляной кислотой (1M в диэтиловом эфире, 0.1 мл). Растворитель отогнали, остаток дважды упарили с добавлением эфира и упарили досуха. Твердый остаток высушили и получили целевое соединение в виде твердого вещества (24 мг, 77%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 335. 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):8.75-8.73 (2 Н, м), 8.45 (1 Н, с), 8.17 (1 Н, д), 7.86-7.82 (1 Н, м), 7.45 Смесь 3-(диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(2-метил-4-пиридинил)-2-пропен-1-она (541 мг,2,000 ммоль) и 3-метил-1-пиперидинкарбоксимидамид гидрохлорид (533 мг, 3 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавили трет-бутоксид калия (449 мг, 4,00 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отогнали, остаток разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединили, промыли водой и рассолом, высушили и упарили. Остаток очистили хроматографически на силикагеле, элюирование 25% смесью этилацетат-изогексан и получили 4-(2-метил-3-фуранил)2-(3-метил-1-пиперидинил)-5-(2-метил-4-пиридинил)пиримидин в виде смолы (460 мг, 66%). Раствор 4(2-метил-3-фуранил)-2-(3-метил-1-пиперидинил)-5-(2-метил-4-пиридинил)пиримидин (460 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обработали соляной кислотой (1M в диэтиловом эфире, 1.5 мл). Растворитель отогнали, остаток дважды упарили с добавлением эфира и упарили досуха. Остаток растерли с диэтиловым эфиром, твердый остаток собрали, промыли диэтиловым эфиром, высушили и получили целевое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (450 мг, 89%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 349. 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):8.59 (1 Н, д), 8.54 (1 Н, с), 7.81 (1 Н, с), 7.57-7.52 (1 Н, м), 7.51 (1 Н, д),6.02 (1 Н, д), 4.70-4.60 (2 Н, м), 3.06-2.98 (1 Н, м), 2.70-2.77 (1 Н, м), 2.66 (3H, с), 2.39 (3H, с), 1.84-1.19 (5 Н,м), 0.93 (3H, д). Пример 4. 4-(2-метил-3-фуранил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-(1-пиперидинил)пиримидин гидрохлорид Смесь 3-(диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(2-метил-4-пиридинил)-2-пропен-1-она (270 мг, 1 ммоль) и 1-пиперидинкарбоксимидамид гидрохлорида (245 мг, 1.500 ммоль) в этаноле (4 мл) перемешали при комнатной температуре. Добавили трет-бутоксид калия (224 мг, 2,000 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отогнали, остаток разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединили, промыли водой и рассолом, высушили и упарили. Остаток очистили хроматографически на силикагеле, элюирование в системе этилацетат-изогексан, 30-100%. Полученное масло растворили в дихлорметане (2 мл) и обработали соляной кислотой (1M в диэтиловом эфире, 1 мл). Растворитель отогнали,остаток дважды упарили с добавлением эфира и упарили досуха. Остаток растерли с диэтиловым эфиром, твердый остаток промыли диэтиловым эфиром, высушили и получили целевое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (114 мг, 31%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 335. 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):8.60 (2 Н, д), 8.55(1 Н, с), 7.83 (1 Н, б), 7.58-7.54 (1 Н, м), 7.51 (1 Н, д),6.03 (1 Н, д), 3.90-3.85 (4 Н, м), 2.67 (3H, с), 2.38 (3H, с), 1.70-1.53 (6 Н, м). Смесь 3-(диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(2-метил-4-пиридинил)-2-пропен-1-она (1352 мг,5 ммоль) и 2,6-диметил-4-морфолинкарбоксимидамид гидрохлорида (1453 мг, 7.50 ммоль) (смесь цис:транс изомеров примерного состава 2.3:1) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавили трет-бутоксид калия (1122 мг, 10.00 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отогнали, остаток разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединили, промыли водой и рассолом, высушили и упарили. Остаток очистили хроматографически на силикагеле, элюировали смесью этилацетат-изогексан (50%) и получили цис-2,6-диметил-4-[4-(2-метил-3-фуранил)-5-(2-метил-4 пиридинил)-2-пиримидинил]морфолин в виде масла (200 мг). Прошедшие через колонку фракции (800 мг) очистили методом ВЭЖХ и получили дополнительное количество цис-2,6-диметил-4-[4-(2-метил-3 фуранил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]морфолина (200 мг) и транс-2,6-диметил-4-[4-(2 метил-3-фуранил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]морфолина (49 мг). Раствор цис-2,6 диметил-4-[4-(2-метил-3-фуранил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]морфолина (200 мг, 0.55 ммоль) растворили в дихлорметане (2 мл) и добавили соляную кислоту (1M в эфире, 0.6 мл). Растворитель отогнали, остаток дважды упарили с эфиром и затем растерли с эфиром. Твердый остаток промыли эфиром, высушили и получили целевое соединение (178 мг). ЖХ/МС [М+Н]+ = 365. 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):8.61 (1 Н, д), 8.56 (1 Н, с), 7.82 (1 Н, б), 7.58-7.53 (1 Н, м), 7.52 (1 Н, д),6.04 (1 Н, д), 4.65-4.58 (2 Н, м), 3.64-3.55 (2 Н, м), 2.72-2.63 (2 Н, м), 2.66 (3H, с), 2.36 (3H, с), 1.18 (6 Н, д). Пример 6. транс-2,6-Диметил-4-[4-(2-метил-3-фуранил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]морфолин Раствор транс-2,6-диметил-4-[4-(2-метил-3-фуранил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]морфолина (49 мг, 0.13 ммоль), выделенного из сырого продукта, полученного в примере 5 при хроматографической очистке на силикагеле и методом ВЭЖХ, как описано выше, растворили в дихлорметане (2 мл) и добавили соляную кислоту (1M в эфире, 0.15 мл). Растворитель отогнали, остаток дважды упарили с добавлением эфира и затем растерли остаток с эфиром. Твердый остаток промыли эфиром,высушили и получили целевое соединение (38 мг). ЖХ/МС [М+Н]+ = 365. 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):8.61 (2 Н, д), 8.55 (1 Н, с), 7.81 (1 Н, б), 7.58-7.54 (1 Н, м), 7.51 (1 Н, д),6.02 (1 Н, д), 4.08-4.01 (2 Н, м), 3.98-3.91 (1 Н, м), 3.62-3.52 (2 Н, м), 1.16 (6 Н, д). Пример 7. 1-[4-(2-Метил-3-фуранил )-5-(2-пиридинил)-2-пиримидинил]гексагидро-1 Н-азепин гидрохлорид Смесь 3-(диметиламино)-1-(2-метил-3-фуранил)-2-(2-пиридинил)-2-пропен-1-она (205 мг, 0.8 ммоль) и гексагидро-1 Н-азепин-1-карбоксимидамид гидрохлорида (213 мг, 1.200 ммоль) в этаноле (4 мл) смешали при комнатной температуре. Добавили трет-бутоксид калия (180 мг, 1.600 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединили,промыли водой и рассолом, высушили и упарили. Остаток очистили методом ЖХВР. Продукт растворили в смеси дихлорметана (2 мл) и метанола (0.5 мл), добавили соляную кислоту (1 М в эфире, 0.5 мл) и растворитель отогнали. К остатку добавили эфир, упарили и растерли с эфиром. Твердый остаток высушили и получили целевое соединение (67 мг, 23%). ЖХ/МС [М+Н]+ = 335. 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):8.74 (2 Н, д), 8.54 (1 Н, с), 8.12-8.10 (1 Н, м), 7.65-7.55 (2 Н, м), 7.43