Способ лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КОГНИТИВНОГО РАССТРОЙСТВА, АССОЦИИРОВАННОГО С ШИЗОФРЕНИЕЙ Настоящее изобретение относится к способам лечения когнитивной дисфункции в связи с шизофренией и улучшения когнитивного функционирования, предусматривающим введение транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. Кроме того, изобретение относится к применению транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения когнитивного симптома шизофрении. Настоящее изобретение относится к применению транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)1,2,2-триметилпиперазина для лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией. Кроме того, изобретение относится к улучшенной фармацевтической композиции, содержащей 41R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин. Уровень техники Соединение, которое является предметом настоящего изобретения (соединение I, транс-4-1R,3S)6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин), имеет формулу (I) Международная публикацияWO 2005/016900 раскрывает это соединение (т.е. соединение I) в виде свободного основания и его соответствующих сукцинатной и малонатной солей. Сообщается, что это соединение имеет высокую аффинность в отношении рецепторов допамина D1 (в качестве антагониста) и D2 (в качестве антагониста), рецептора 5-НТ 2 (в качестве антагониста) и в отношении адреноцепторов 1. В WO 2005/016900, описано, что это соединение применимо для лечения нескольких заболеваний центральной нервной системы, в том числе психоза, в частности шизофрении (позитивных, негативных и/или депрессивных симптомов), или других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, таких как, например, шизофрения, шизофрениформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, коллективное психотическое расстройство, а также другие психотические расстройства или заболевания с психотическими симптомами, например мания в биполярном заболевании. В WO 2005/016900 описано также применение соединения I для лечения связанных с тревожностью расстройств, аффективных расстройств, включающих в себя депрессию, нарушение сна, мигрень, индуцированный нейролептиком паркинсонизм или злоупотребление кокаином, злоупотребление никотином, злоупотребление алкоголем, и других расстройств,связанных со злоупотреблением психоактивным веществом, и для поддержания биполярных расстройств. Другими публикациями, описывающими соединение I и родственные соединения, включающие вышеописанный фармакологический профиль, являются ЕР 638073; Bogeso K.P. et al. J. Med. Chem.,1995, 38, page 4380-4392 и Bogeso K.P. "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of l-Piperazino-3phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4 (см., например, соединение 69 в табл. 3,с. 47 и в табл. 9 А, с. 101). Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соединение I, т.е. транс-4-1R,3S)-6-хлор-3 фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин, обладает свойством усиливать познавательную способность,и, следовательно, настоящее изобретение направлено на этот результат и другие важные результаты. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивной дисфункции, ассоциированной с шизофренией, предусматривающему введение транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2 триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение относится также к применению транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1 ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению транс-4-1R,3S)-6-хлор-3 фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения когнитивной дисфункции в связи с шизофренией. Предпочтительно данное соединение используется для уменьшения когнитивных симптомов у пациента с шизофренией, имеющего когнитивные дефициты. Данное соединение может находиться в форме сукцинатной или малонатной соли. Перечень чертежей Фиг. 1 - действия соединения I на крысиной модели заболевания для шизофрении с когнитивными дефицитами: исполнительное функционирование в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения; фиг. 2 - действия соединения I на крысиной модели заболевания для шизофрении с когнитивными дефицитами: зрительное научение и зрительная память (научение) в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения; фиг. 3 - действия соединения I на крысиной модели заболевания для шизофрении с когнитивными дефицитами: зрительное научение и зрительная память (сохранение в памяти) в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения; фиг. 4 - действия соединения I на крысиной модели заболевания для шизофрении с когнитивными дефицитами: зрительное научение и зрительная память (индекс дискриминации) в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения; фиг. 5 - действия соединения I на крысиной модели заболевания для шизофрении с когнитивными расстройствами: зрительное научение и зрительная память (локомоторная активность) в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения; фиг. 6 - блок-схема способа приготовления покрытых пленкой таблеток и контролей способа. Подробное описание изобретения Ослабленные когнитивные процессы (т.е. расстройство познавательной способности, когнитивный дефицит, когнитивная дисфункция и т.п.) могут испытываться у нескольких групп пациентов, например у шизофренических, депрессивных или психотических пациентов и у пациентов с болезнью Паркинсона. Когнитивное расстройство включает в себя снижение когнитивных функций или когнитивных доменов, такое как трудности, связанные с вниманием, научением, памятью и исполнительной функцией(релевантных реакций на внешние стимулы). Когнитивное расстройство может также включать в себя дефициты внимания, дезорганизованное мышление, медленное мышление, трудность в понимании, плохое концентрирование, расстройство в решении проблем, плохую память, трудность в выражении мыслей и/или интеграции мыслей, чувств и поведения и/или торможения несущественных мыслей и трудность во внимательности и бдительности, вербальных научении и памяти, зрительных научении и памяти, скорости переработки информации в мозге, социальной когниции, аргументации и решении проблем,например исполнительного функционирования. В настоящее время на рынке отсутствуют эффективные лекарственные средства для лечения когнитивных расстройств, и существует большая необходимость и потребность в лекарственных средствах для лечения таких расстройств. Когнитивные расстройства, в том числе расстройства в таких сферах, как память, внимание и исполнительное функционирование, являются главной детерминантой и главным прогнозирующим фактором долгосрочной недееспособности в случае шизофрении. К сожалению, доступные в настоящее время антипсихотические лекарственные средства являются относительно неэффективными в улучшении познавательной способности. Шизофрения характеризуется тремя широкими группами типов симптомов, а именно положительных симптомов (например, галлюцинации), отрицательных симптомов (например, аффективной заторможенности и асоциального поведения), и расстройств в переработке информации в мозге и когнитивных функций (таких как, например, исполнительное функционирование, внимание и память). Исполнительное функционирование включает в себя такие процессы, как планирование, организация, умственная приспособляемость (гибкость) и координация заданий, и считается, что оно является доменом, в котором пациенты с шизофренией имеют наибольшие трудности. Когнитивные дефициты в шизофрении называют также "когнитивным расстройством, ассоциированным с шизофренией" (CIAS). Когнитивное расстройство наблюдается все-таки у многих пациентов перед появлением психотических симптомов и/или других клинических признаков. Кроме того, имеется тесная связь между когнитивным расстройством и функционированием в сообществе и неблагоприятным результатом у пациентов, и до сих пор не было найдено эффективное лечение этих симптомов. Инициатива MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) в США между Национальным институтом психического здоровья, Калифорнийским университетом ЛосАнжелеса и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США, нацеленная на создание согласованности в отношении природы когнитивных расстройств в шизофрении и того, каким образом они могут наилучшим образом оцениваться и лечиться, идентифицировала семь критических доменов познавательной способности, включающих в себя рабочую память,внимание и бдительность, исполнительное функционирование (т.е. аргументацию и решение проблем),вербальное научение, визуальное научение, скорость переработки информации (в мозге) и социальную когницию. Существующие антипсихотические средства в значительной степени лечат позитивные симптомы шизофрении и имеют ограниченное действие на негативные или когнитивные симптомы. Кроме того, многие антипсихотические средства, существующие сейчас на рынке, даже провоцируют индуцированные лекарственным средством когнитивные расстройства. Таким образом, существует реальная необходимость в развитии лучших терапий для улучшения когнитивной дисфункции, ассоциированной с шизофренией. Авторы настоящего изобретения обнаружили теперь, что транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1 ил)-1,2,2-триметилпиперазин ослабляет расстройство связанной со вниманием активности, индуцированное в модели животного, что свидетельствует об усиливающих познавательную способность свойствах этого соединения (см., например, пример 1 настоящего описания). Парадигмой установки-смещения внимания является модель животного, которая позволяет оценивать исполнительную функцию через научение дискриминации (различения) интрамерного (ID) против экстрамерного (ED) смещения и является функционально аналогичной чувствительному тесту лобной функции у людей, viz. the WisconsinCard Sorting Test (WCST), или компьютеризованного интрамерного экстрамерному тесту. Конкретно, это задание требует, чтобы крысы решали ряд проблем различения (дискриминации) распознаванием, который из двух предлагаемых горшков содержит вознаграждение в виде корма, на основе запаха, копания субстрата и/или консистенции субстрата). Использовали подобную шизофреническому заболеванию модель животного с введением субхронического фенциклидина (РСР) плюс периодом вымывания. Повидимому, субхронический РСР со схемой лечения, предусматривающей вымывание, индуцирует наиболее селективное расстройство с дефицитом активности, ограниченным только активностью EDсмещения; показывая, следовательно, что эта конкретная фармакологическая манипуляция может моделировать более эффективно дефицит исполнительной функции, наблюдаемой в пациентах с шизофренией в первичном эпизоде. Далее авторы изобретения неожиданно обнаружили, что транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1 ил)-1,2,2-триметилпиперазин ослабляет расстройство зрительного научения и зрительной памяти, индуцированное в модели животного, указывая также на усиливающие научение свойства этого соединения(см., например, пример 3 настоящего описания). Таким образом, в общем и целом, описанные выше открытия теста установки-смещения внимания крыс и тесты узнавания новых объектов указывают на то, что транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1 ил)-1,2,2-триметилпиперазин имеет улучшающие научение свойства. Кроме того, ожидается, что транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин должен быть применим в лечении расстройств, касающихся функции сенсорных каналов (каналов чувственного восприятия), которая, как хорошо известно, является нарушенной при шизофрении (см., например, Adler, L.E. et al. Schizophrenia Bulletin, vol. 24, No. 2, 1998, page 189-202). Функция сенсорных каналов (каналов чувственного восприятия) является процессом, при помощи которого головной мозг корректирует его реакцию на стимулы. Она является в значительной степени автоматическим процессом. В случае присутствия стимула реакция имеет место. Но когда за ним вскоре следует второй стимул, реакция на этот второй стимул притупляется. Это является адаптивным механизмом для предотвращения сверхстимуляции. Этот механизм помогает мозгу сфокусироваться на одном стимуле среди множества других отвлекающих вариантов. Этот механизм функции сенсорных каналов включает в себя ингибирование по типу прямой связи и обратной связи полученного стимула. Он включает в себя GABAергическое и 7-никотинергическое опосредованное рецептором ингибирование пирамидных нейронов в области района cornu ammonis (САЗ) гиппокампа. Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, наряду с его уже известным фармакологическим профилем,транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2 триметилпиперазин обнаруживает сильное антагонистическое in vitro действие при рецепторах 5-НТ 6,который является рецептором-мишенью, который ассоциировался с усиливающими научение действиями как в нормальном, так и в патологическом состояниях (см., например, пример 2 настоящего описания). Это основано на неклинических исследованиях, показывающих, что лечение антисмысловыми олигонуклеотидами 5-НТ 6, а также антагонистами 5-НТ 6 имеет усиливающий познавательную способность потенциал (Mitchell E.S., Neuraaier J.F. "5-НТ 6 receptors: a novel target for cognitive enhancement". Pharmacol Ther. 2005; 108:320-33). Подобно антагонистам 5-НТ 6, соединение I обращает дефициты активностиED-смещения, индуцированные при помощи РСР в крысах, что указывает на прокогнитивный потенциал этого соединения. Далее авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение I является терапевтически эффективным в низких дозах, таких как количество 4-14 мг в расчете на свободное основание. Соединение формулы I является предположительным антипсихотическим соединением с аффинностью в отношении как рецептора D1, так и рецептора D2 допамина. Преклинические эксперименты на крысах с использованием модели реакции обусловленного избегания (CAR) (экспериментальной процедуры, ранее описанной в: Hertel P., Olsen C.K., Arnt. J.). Повторяемое введение аналога нейротензинаNT69L индуцирует толерантность к его супрессорному действию на поведение обусловленного избегания. В Eur. J. Pharmacol. 2002; 439(1-3): 107-11 было показано, что соединение формулы I имеет антипсихотическую активность при очень низких уровнях занятости рецептора D2. В исследовании позитрон-эмиссионной томографии (PET) в здоровых субъектах с использованием 11C-SCH23390 и 11C-раклоприда в качестве индикаторов рецепторов D1 и D2 было обнаружено, что соединение формулы I индуцирует степень занятости рецептора D2 11-43% в путамене (наружной (латеральной) части чечевицеобразного ядра (nucleus lentiformis при увеличении дозы от 2 до 10 мг/день,предоставляемых один раз в день в течение 18 дней. Такой уровень занятости рецептора D2 является низким в сравнении с уровнем занятости конкретно используемых в настоящее время антипсихотических лекарственных средств, которые обычно требуют уровня занятости рецептора D2 около или более 50%,чтобы он был терапевтически эффективным (Stone J.M., Davis J.M., Leucht S., Pilowsky L.S. Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient DataMetaanalysis of the SPECT and PET In Vivo, Schizophr Bull. 26 февраля 2008 г. [Epub до публикации]). В том же самом РЕТ-исследовании было обнаружено, что соединение формулы I индуцирует увеличение занятости рецептора D1 с 32 до 69% в путамене при увеличении дозы с 2 до 10 мг/день, предоставляемой один раз в день в течение 18 дней. Такой высокий уровень занятости D1 обычно не наблюдаются с суще-3 018927 ствующими антипсихотическими лекарственными средствами (Farde L., Nordstrom A.L., Wiesel F.A.,Pauli S., Halldin C., Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central Dl and D2 dopamine receptorArch Gen Psychiatry. 1992; 49(7): 538-44). Таким образом, соединение формулы I обнаруживает уникальное отношение степени занятости рецепторов D1 к D2 при низких суточных дозах. На основании предыдущего описания ожидается, что соединение формулы I имеет клинически значимые терапевтические эффекты у пациентов с когнитивным расстройством и/или открыванием сенсорных каналов (каналов чувственного восприятия) в ассоциации с шизофренией при дозах (от 2 до 14 мг/день), которые индуцируют только низкий уровень занятости рецептора D2. Это вполне может быть следствием высокой занятости рецептора D1 и уникального отношения степени занятости рецептора D1 по отношению к степени занятости рецептора D2, проявляемой соединением формулы I. Низкая степень занятости рецептора D2 при терапевтически эффективных дозах будет благоприятной в смысле уменьшенной тенденции индуцирования экстрапирамидных побочных действий и гиперпролактинемии. Соединение формулы I в терапевтически эффективном количестве от 2 до 14 мг, в частности 4-14 мг, в расчете на свободное основание, вводят перорально, и оно может присутствовать в любой форме,подходящей для такого введения, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов. В одном варианте осуществления соль соединения формулы I вводят в форме твердого фармацевтического вещества, предпочтительно в виде таблетки или капсулы. Способы приготовления твердых фармацевтических композиций или препаратов хорошо известны в данной области. Так, таблетки могут быть приготовлены смешиванием активного ингредиента с общепринятыми адъювантами, наполнителями и разбавителями и затем прессованием этой смеси в подходящей таблетировочной машине. Примеры адъювантов, наполнителей и разбавителей включают в себя кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, камеди и т.п. Типичные наполнители выбирают из лактозы, маннита, сорбита, целлюлозы и микрокристаллической целлюлозы. Могут быть использованы также любой другой адъювант или любая другая добавка, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с данным активным ингредиентом. Таким образом, настоящее изобретение относится к некоторым фармацевтическим применениям транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (соединения I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей эту соль. Соединение формулы I (или соединение I) в контексте всего настоящего описания предназначено для обозначения любой формы этого соединения, такой как свободное основание, его фармацевтически приемлемых солей, например фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, такие как сукцинатные и малонатные соли, гидратов или сольватов свободного основания или его солей, а также безводных форм, аморфных форм или кристаллических форм. Соединение формулы I, которое должно содержаться в композиции настоящего изобретения, содержит также его соли, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли включают в себя соли неорганических кислот, а также органических кислот. Репрезентативные примеры подходящих неорганических кислот включают в себя хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную,фосфорную, серную, сульфамовую, азотную кислоты и т.п. Репрезентативные примеры подходящих органических кислот включают в себя муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТА, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую,п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин и т.п. Далее соединение формулы I может существовать в несольватированной форме, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Обычно считается, что сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам для целей настоящего изобретения. В следующем варианте композиции, применения или способа лечения композиция дополнительно содержит повидон или коповидон, такой как Коллидон Kollidone VA64, в качестве связующего агента. Связующий агент обычно присутствует в диапазоне концентраций 2-10% (мас./мас.), например 2-4%, 46%, 6-8%, 8-10%, 2-8%, 4-8%, 4-10% или 6-10% (мас./мас.). В следующем аспекте настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции соединения формулы (I) и повидона или коповидона в качестве связующего агента. Обычно этим связующим агентом является Kollidone VA64. В конкретном варианте указанная фармацевтическая композиция является композицией для лечения когнитивного расстройства или шизофрении, в частности для лечения когнитивного расстройства в ассоциации с шизофренией. В одном варианте связующий агент присутствует в диапазоне концентраций 2-10% (мас./мас.),-4 018927 обычно в диапазоне концентраций 2-4%, 4-6%, 6-8% или 8-10% (мас./мас.). Когда связующим агентом является повидон или коповидон, типичные наполнители выбирают из гидрофосфата кальция, лактозы,маннита, сорбита, целлюлозы и микрокристаллической целлюлозы и предпочтительно лактозы, маннита,сорбита, целлюлозы и микрокристаллической целлюлозы, например лактозы. В одном варианте осуществления наполнитель, такой как любой из описанных выше, находится в диапазоне концентраций от 15 до 50% (мас./мас.). В одном варианте этот наполнитель, такой как любой наполнитель из лактозы, маннита, сорбита, целлюлозы и микрокристаллической целлюлозы, находится в диапазоне концентраций 1525%, 20-50%, 30-45% (мас./мас.). В данном контексте фразы "когнитивный дефицит (когнитивные дефициты)", "когнитивное расстройство (когнитивные расстройства)" и "когнитивная дисфункция (когнитивные дисфункции)" предназначены для указания одного и того же расстройства и используются взаимозаменяемо. Как таковые,такие фразы относятся к нарушению или разрушению одного или нескольких когнитивных процессов,когнитивных функций и/или когнитивных доменов. В некоторых случаях фразы "когнитивный дефицит(когнитивные дефициты)", "когнитивное расстройство (когнитивные расстройства)" и "когнитивная дисфункция (когнитивные дисфункции)" относятся к одному или нескольким функциональным расстройствам или ассоциированы с одним или несколькими функциональными расстройствами, которые часто приводят к слабой социальной адаптации и нетрудоспособности. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения когнитивного функционирования, предусматривающему введение эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. В данном контексте термины "улучшает", "улучшение" и т.п. означают улучшение, усиление. В некоторых случаях этот термин относится к усилению когнитивной (творческой) активности на основе согласованной батареи (согласованного комплекса) тестов в качестве конечного результата (например, общего суммарного балла согласованной когнитивной батареи MATRICS (Consensus Cognitive Battery'soverall composite score), который состоит из приписывания равных весов (стат.) баллам (оценкам) семи доменам, в качестве первичной точки измерения в измерении улучшенного когнитивного функционирования) (взвешивания по методу Мюллера-Урбана). Настоящее изобретение относится также к способу лечения когнитивной дисфункции в связи с шизофренией, предусматривающему введение эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. В данном контексте термины "лечение", "проведение лечения" и т.п. обозначают ведение пациента и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием (здесь, без ограничения, когнитивной дисфункцией). Предполагается, что этот термин включает в себя весь спектр мер лечения для конкретного заболевания, расстройства или состояния, описанного в настоящем описании,от которого страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения или ослабления симптома (симптомов) или осложнения (осложнений) указанного заболевания, расстройства или состояния, для задержки прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, а также предупреждения заболевания, расстройства или состояния, где предупреждение должно пониматься как ведение пациента и уход за пациентом с целью борьбы с указанным заболеванием, состоянием или расстройством и включает в себя введение активного соединения для предупреждения появления симптома (симптомов) или осложнения (осложнений). Термины "лечение", "проведение лечения" и т.п. обозначают также лечение или элиминацию указанного заболевания, расстройства или состояния. Тем не менее, профилактические(превентивные) и терапевтические (лечебные) меры являются двумя раздельными аспектами настоящего изобретения. Подлежащим лечению пациентом является, например, млекопитающее, такое как человек. В данном контексте фраза "эффективное количество", при применении к соединению настоящего изобретения, обозначает количество, достаточное для вызывания предполагаемого биологического эффекта. Фраза "терапевтически эффективное количество", при применении к соединению настоящего изобретения, обозначает количество указанного соединения, достаточное для уменьшения интенсивности,облегчения, стабилизации, обращения, замедления или задержки прогрессирования заболевания, расстройства или состояния или симптома заболевания, расстройства или состояния. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе настоящего изобретения, где указанный способ предназначен для улучшения когнитивного функционирования, например, без ограничения, у пациента, страдающего от когнитивной дисфункции. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для улучшения когнитивной деятельности, например, без ограничения, у пациента, который имеет когнитивную дисфункцию (т.е. страдает от когнитивной дисфункции). Настоящее изобретение относится также к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения когнитивной дисфункции в связи с шизофренией. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией (CIAS), предусматривающий введение терапевтически эффективного ко-5 018927 личества транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически активной соли пациенту, нуждающемуся в этом. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый адъювант, наполнитель, разбавитель, добавку или их комбинацию для описанного в настоящем описании применения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью является сукцинатная соль или малонатная соль. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль находится в форме кристаллической гидросукцинатной соли соединения I или кристаллической гидромалонатной соли соединения I, например кристаллической форме -гидросукцинатной соли соединения I или кристаллической форме -гидромалонатной соли соединения I, и их получения описаны в WO 2005/016900. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I или его фармацевтически приемлемая соль находится в очищенной форме. Термин "очищенная форма" предназначен для указания,что соединение I или его соль являются, по существу, свободными от других соединений или других форм соединения (таких как полиморфные формы), в зависимости от обстоятельств. В одном варианте осуществления пациент настоящего изобретения является пациентом с первичным эпизодом шизофрении. В одном варианте осуществления пациент настоящего изобретения был диагностирован как имеющий когнитивное расстройства, в отношении которого пациент лечится. В одном варианте осуществления способ настоящего изобретения предусматривает введение эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. Соединение I или его фармацевтически приемлемую соль используют для лечения когнитивной дисфункции в связи с шизофренией. В одном варианте осуществления когнитивной дисфункцией является CIAS. В одном варианте осуществления применение уменьшает когнитивный симптом у шизофренического пациента. В одном варианте осуществления пациент имеет по меньшей мере один когнитивный симптом шизофрении. В одном варианте осуществления пациент имеет два или более когнитивных симптомов шизофрении. В данном контексте фраза "когнитивный симптом" ("когнитивные симптомы") относится к когнитивному дефициту (когнитивным дефицитам), когнитивной дисфункции (когнитивным дисфункциям) и когнитивному нарушению (когнитивным расстройствам), часто ассоциированным с шизофренией. В данном контексте термины "уменьшает", "уменьшение" и т.п. относится к ослаблению или уменьшению, например, в тяжести, эффекте и присутствии. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с заболеванием, как описано в настоящем описании, например шизофренией, дополнительно предусматривает, когда когнитивное расстройство проявляется как снижение по меньшей мере одной функции или домена, выбранных из группы, состоящей из рабочей памяти, внимания, вербальных (словесных) научения и памяти, решения проблемы (например, исполнительной функции), скорости переработки информации (в мозге) и социальной когниции. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения подлежащие лечению когнитивная дисфункция (когнитивные дисфункции) (т.е. когнитивное расстройство (когнитивные расстройства),когнитивная дисфункция (когнитивные дисфункции включают в себя снижение когнитивной функции или когнитивного домена, например функции или домена, выбранных из группы, состоящей из рабочей памяти, внимания и бдительности, вербальных (словесных) научения и памяти, зрительных научения и памяти, аргументации и решения проблемы (например, испольнительной функции), скорости переработки информации, социальной когниции и их комбинации, такой как внимательное поведение в комбинации со зрительными научением и памятью. Кроме того, когнитивные дефициты, когнитивное расстройство и т.п. могут указывать на дефициты внимания, дезорганизованное мышление, медленное мышление,трудности в понимании, слабое концентрирование, расстройство решения проблем, плохую память, дефициты планирования, организации, дефициты в умственной приспособляемости (гибкости), дефициты в координации задач, трудности в выражении мыслей, трудности в интеграции мыслей, чувств и поведения, трудности в торможении несущественных мыслей или их комбинации. Синтез соединения I, включающий в себя определения Соединение I, в том числе его сукцинатная и малонатная соли, могут быть получены, как описано вWO 2005/016900. Понятно, что при указании стереоизомерной формы стереизомер является главным компонентом указанного соединения. Например, при указании энантиомерной формы указанного соединения соединение имеет энантиомерный избыток указанной энантиомерной формы. В настоящем изобретении в случае фармацевтических применений понятно, что при указании энантиомерной формы соединения транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина,как это делается в формуле (I), соединение является относительно стереохимически чистым, например энантиомерный избыток составляет по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизи-6 018927 тельно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 96% или по меньшей мере приблизительно 98%, где, например, "энантиомерный избыток равен по меньшей мере приблизительно 80%" означает, что отношение соединения I к его энантиомеру равно 90:10 в рассматриваемой смеси соединений. В одном варианте осуществления диастереомерный избыток соединения I (т.е. отношение цис/транс) равно по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97% или по меньшей мере приблизительно 98%, где, например,90% диастереомерный избыток означает, что отношение соединения I к цис-4-1S,3S)-6-хлор-3 фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазину равно 95:5. Энантиомерный избыток соединения I может быть определен, например, как описано в WO 2005/016900, вкратце, при помощи капиллярного электрофореза (СЕ) с конденсированным диоксидом кремния с использованием следующих условий. Капилляр: внутренний диаметр 50 мкмдлина 64,5 см,буфер для электрофореза: 1,25 мМ -циклодекстрин в 25 мМ дигидрофосфате натрия, рН 1,5, напряжение: 16 кВ, температура: 22 С, инжекция: 50 мбар в течение 5 с, детектирование: колоночная диодная матрица 192 нм, концентрация пробы: 500 мкг/мл. В этой системе соединение I имеет время удерживания приблизительно 33 мин, а другой энантиомер имеет время удерживания приблизительно 35 мин. Диастереомерный избыток соединения I может быть, например, определен, как описано в Bogeso et al., J.Med. Chem. 1995, 35, 4380-4392 (стр. 4388, правый столбец). В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли включают в себя любую фармацевтически приемлемую соль соединения I. Не ограничивающими изобретение примерами таких солей являются кристаллическая гидросукцинатная соль и кристаллическая малонатная соль соединения I. Введение и доза соединения I. Соединение I или его соль могут вводиться любым подходящим способом, например перорально,буккально, сублингвально или парентерально; и эта соль может быть представлена в любой подходящей форме для такого введения, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекций. В одном варианте осуществления соль настоящего изобретения вводят в форме твердой фармацевтической частицы, предпочтительно в виде таблетки или капсулы. Способы получения твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Так, таблетки могут быть приготовлены смешиванием активного ингредиента с ординарными адъювантами, наполнителями и разбавителями и затем прессованием смеси в подходящей таблетировочной машине. Неограничивающие примеры адъювантов, наполнителей и разбавителей включают в себя кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, камеди и т.п. Могут быть также использованы любые другие адъювант или добавка, такие как красители, ароматизатор, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с указанными активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением соли настоящего изобретения и возможных добавок в части растворителя для инъекции, такого как стерильная вода, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и заполнением ампул или флаконов. Может быть добавлена любая подходящая добавка, обычно используемая в данной области, такая как агенты тоничности, консерванты, антиоксиданты, солюбилизирующие агенты и т.д. Суточная доза соединения I в расчете на свободное основание равна предпочтительно приблизительно 2 - приблизительно 55 мг или приблизительно 3 - приблизительно 55 мг. Таким образом, в настоящее изобретение включен способ лечения когнитивного расстройства, описанного в настоящем описании, предусматривающий введение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту,нуждающемуся в этом, где суточная доза соединения в расчете на свободное основание равна приблизительно 2 - приблизительно 55 мг или приблизительно 3 - приблизительно 55 мг. В некоторых вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 4-14 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 4-12 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 5-14 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 4-6 мг, например 5 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 6-8 мг, например 7 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 8-10 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 10-12 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 12-14 мг, например 14 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соедине-7 018927 ния I в расчете на свободное основание равно 5-7 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 7-9 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 9-11 мг, например 10 мг. В дополнительных вариантах композиции, применения или способа лечения количество соединения I в расчете на свободное основание равно 11-13 мг. Когда настоящее изобретение относится к применению или способу лечения, доза, указанная выше,4-14 мг, например 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 мг, является суточной дозой. В одном предпочтительном варианте доза равна 5, 7 или 10 мг. В конкретном варианте осуществления доза является такой низкой, как 2 или 3 мг соединения I в день. Настоящее изобретение будет иллюстрировано в следующих не ограничивающих изобретение примерах. Примеры Пример 1. Модель заболевания крысы для шизофрении с когнитивными дефицитами, с оценкой исполнительного функционирования. Исполнительное функционирование включает в себя такие процессы, как планирование, организация, ментальная приспособляемость и координация заданий, и считается, что оно является доменом, в котором пациенты с шизофренией испытывают наибольшие трудности. Парадигма установки-смещения внимания является моделью животного, которая позволяет оценивать исполнительное функционирование через научение дискриминации (различения) интрамерного (ID) против экстрамерного (ED) смещения. Применяют модель животного с подобным шизофрении заболеванием с введением субхронического фенциклидина (РСР) плюс периодом вымывания. По-видимому, субхронический фенциклидин со схемой лечения с вымыванием индуцирует наиболее селективное расстройство с дефицитом активности, ограниченным только ED-смещением активности, показывая, что конкретная фармакологическая манипуляция может моделировать более эффективно дефициты исполнительного функционирования, наблюдаемые у пациентов с первичным эпизодом шизофрении. Таким образом, усиливающие когнитивную функцию свойства соединения могут быть исследованы тестированием, ослабляет ли соединение "расстройство связанной со вниманием активности", индуцированное введением субхронического РСР крысам. Методология. Оценивание in vivo "связанной со вниманием активности при установке-смещении" проводили, как описано Rodefer et al. (Eur. J. Neurosci. 21:1070-1076 (2005, и на основе модифицированной версии задачи, поставленной BirrellBrown (J. Neurosci. 20:4320-4324 (2000. Вкратце, использовали самцов крыс Long-Evans (Harlan, Indianapolis, IN) с массой приблизительно 250 г в начале исследования в четырех группах (каждая группа n=12). После привыкания к среде камеры для колонии крысы получали серию субхроническых инъекций РСР (5 мг/кг, i.p.) или солевого раствора дважды в день в течение 7 дней с последующим периодом вымывания 10 дней перед началом процедуры установкисмещения, в которой животные должны были рыться в горшке для получения пищевого вознаграждения(половины Honey Nut Cheerio (General Mills, Minneapolis, MN, USA с использованием либо выкапывания земли, либо пахучего запаха в качестве пространственной подсказки. Тест-камерой был бокс из Плексигласа (5037,525 см) с непрозрачным барьером, отделяющим одну треть этого бокса от остального пространства бокса (вдоль продольной оси этого бокса). В каждом испытании (в каждой попытке) два горшка для копания помещали смежно один с другим в большой секции бокса, в то время как крыса ожидала в малой секции. Крысе предоставляли доступ к горшкам подниманием перегородки, которую затем опускали, как только начиналось испытание. Привыкание проводили в течение нескольких дней перед тестированием; горшок, наполненный подстилкой из древесной стружки, используемой в домашних клетках крыс, и содержащий приманки с несколькимиCheerios, помещали в клетке каждой крысы для привыкания крыс к нахождению пищевых вознаграждений из горшков. Затем крыс помещали в тест-бокс ежедневно в течение нескольких дней и предоставляли доступ к двум горшкам, наполненным подстилкой из древесных стружек и содержащим несколько приманок Cheerios. Чашки непрерывно пополняли, пока крысы не начинали копаться достаточно надежно для извлечения пищевых вознаграждений. В конце этого периода крыс дрессировали на двух простых проблемах различения (SD) для достижения критерия из шести последовательных правильных испытаний (попыток): проблемы, включающей в себя размерность (величину) запаха и субстрата (среды) соответственно. Во всех проблемах различения копание определяли как сильное выбрасывание субстрата для копания, так как вознаграждение зарывали глубоко (приблизительно на 2,5 см) в горшке. Таким образом, крыса могла бы обследовать субстрат для копания лапками или носом перед выполнением реакции "копания", и эти выборы не оценивались. Поскольку крысам позволяли пробовать субстраты посредством прикосновения перед копанием, они могли иметь тактильные или визуальные характеристики (или и те, и другие) сред, достаточные для выполнения их выбора на основе размерности. Все среды включали в себя небольшое количество порошкообразных Cheerios для того, чтобы отбить охоту пытаться обнаружить спрятанное вознаграждение только по запаху. Целью предварительной фазы было ознакомление крыс с процедурой научения дискриминации (различению) и с двумя возможными релевантными размерностями запаха и среды. Общее время, проведенное в фазе дрессировки, варьировалось (приблизительно 5-7 дней дрессировки, в среднем) в зависимости от того, как быстро каждое животное обучалось надежно сильно копать для нахождения пищевых вознаграждений. Эта процедура была развита для гарантии того, что все животные могли бы надежно копать сильным и последовательным образом, который позволил бы каждой крысе выполнить полную задачу в одном тест-сеансе. Таким образом, тестсеанс имел место по меньшей мере через приблизительно 2-3 недели после завершения субхронического введения доз РСР. В день тестирования дозу транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина(1,25 или 2,5 мг/кг, s.c.) или носителя (5% водного раствора гидроксипропилциклодекстрина) вводили крысам за 30 мин до тест-сеанса. Первые четыре попытки каждого различения составляли период открытия, в котором крысам позволяли копать в обоих горшках независимо от того, где крыса начинала копать сначала. Регистрировали ошибку, если крыса сначала копала в горшке без приманки. После завершения первых четырех попыток, когда крыса копала сначала в горшке без приманки, крысу возвращали в малую секцию бокса и не позволяли ей искать вознаграждение в виде пищи во втором горшке. Тестирование продолжали, пока крыса не добивалась критерия шести последовательных правильных попыток. В единственном тест-сеансе крысы выполняли ряд различений параллельно процедуре, используемой ранее (BirrellBrown J Neurosci. 20:4320-4324 (2000); Rodefer et al. Neuropsychopharmacol. 33:26572666 (2008. Сначала предоставляли простое различение (SD) либо между двумя запахами, либо между двумя копаниями субстрата с последующим различением соединения (CD) с тем же самым положительным стимулом, что и в начальном различении. В CD вводили новый параметр, но он не был надежным предсказывающим фактором местоположения пищевого вознаграждения. Затем CD-проблему обращали(Rev1), так что то, что было прежде неподкрепляемым (вознаграждением) стимулом, делали подкрепляемым стимулом, с нерелевантным параметром, не предсказывающим местоположение вознаграждения. Затем предоставляли проблему различения интрамерного смещения (IDS); IDS-проблема была различением соединения, в котором конкретные стимулы как в релевантных, так и в нерелевантных параметрах изменяли, но релевантный параметр (или запах, или субстрат) оставался тем же самым. Эту IDSпроблему затем обращали (Rev2) так, что то, что было прежде неподкрепляемым (вознаграждением) стимулом, делали подкрепляемым стимулом, с нерелевантным параметром, не предсказывающим местоположение вознаграждения. Затем крысам предоставляли проблему экстрамерного смещения (EDS), в которой прежде нерелевантный параметр становился релевантным параметром, а первоначально релевантный параметр больше не имел предсказательной ценности. Наконец, EDS-проблему обращали(Rev3) так, что то, что было прежде неподкрепляемым (вознаграждением) стимулом, делали подкрепляемым стимулом. Анализ данных. На основании прежних данных (Rodefer et al. Int J. Neuropsychopharmacol 9:S140141 (2006); Rodefer et al. Eur. J. Neurosci. 21:1070-1076 (2005 была выдвинута гипотеза, что субхроническое введение РСР могло бы селективно нарушать выполнение задачи EDS. Таким образом, сначала испытывали выполнение установки-смещения (попытки до достижения критерия) крыс, получавших субхронический РСР или солевой раствор, с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) с 2 факторами между объектами (проблемой различения, предобработкой лекарственным средством) и взаимодействия проблемалекарственное средство. Затем для тестирования средних различий использовали корректированные Бонферони апостериорные (post hoc) анализы. Описание результатов. Действие субхронической обработки РСР. Субхроническая РСР-обработка производила значимое основное действие в отношении проблемы различения (F (6, 132)=22,06, р 0,01), но незначимое основное действие в отношении состояния предобработки (F (1, 132)=2,92, р 0,05). Взаимодействие между состоянием предобработки и проблемой различения было значимым (F (6, 132)=4,04, р 0,01). Апостериорные (post hoc) анализы Бонферони выявили значимое различие между получавшими РСР и солевой раствор животными только в попытках, необходимых для достижения критерия, в проблеме различенияEDS (t=4,51, p0,01) (см. фиг. 1). Не было предположений РСР-индуцируемого расстройства в испытаниях для достижения критерия в любой из других проблем различения (все р 0,05). Таким образом, данные подтверждали гипотезу авторов настоящего изобретения, что субхроническое введение РСР могло селективно нарушать выполнение задачи EDS. Действия соединения I. Затем испытывали действия дозы соединения I на обращении РСРиндуцированного дефицита функции EDS (см. непосредственно выше). Анализы выявили значимое основное действие на проблему различения (F (6, 198)=20,54, р 0,01), но не на дозу соединения I (F (2,198)=0,23, р 0,05). Однако не было значимого взаимодействия между дозой соединения I и проблемой различения (F (12, 198)=2,07, р 0,05). Апостериорные (post hoc) анализы Бонферони выявили значимые различия (см. фиг. 1) на выполнении различения EDS между группой РСР+носитель и как группой, об-9 018927(t=3,80, p0,01). Не было обнаружено доказательство, что любая доза соединения I влияла на поведение при всех других проблемах различения (все р 0,05). Таким образом, соединение I значимо ослабляло РСР-индуцированный дефицит в EDS-научении при обеих испытанных дозах. Действия лекарственного средства на время для завершения задачи. По-видимому, соединение I производило задержку в завершении задачи. Однофакторный ANOVA (F (2, 33)=11,95, р 0,01) выявил,что различия во времени были значимыми. Крысы, которые получали 2,5 мг/кг соединения I (М=3,33 ч,SD=1,5), занимали в среднем значимо больше времени для завершения задания установки-смещения, чем крысы, которые получали 1,25 мг/кг соединения I (М=2,05 ч, SD 1,1; t=2,89, p0,05), или получавшие носитель крысы (М=1,18 ч, SD=0,25; t=4,86, p0,01). Крысы, которые получали 1,25 мг/кг соединения I,не отличались значимо от получавших носитель крыс (t=1,97, p0,05). Наблюдения предполагали, что получавшие соединение I крысы действовали со вспышками активности с паузами во время периода тестирования. Таким образом, несмотря на значимое ослабление РСР-индуцированного дефицита, выбранные дозы лекарственного средства производили также увеличенную продолжительность сеанса. Но всетаки увеличенные периоды времени не влияли на общую точность в EDS или других фазах задания. Кроме того, животные с более продолжительными периодами сеанса наблюдались ранее со старыми животными, с животными, которые получали повреждения, которые влияли на моторную координацию, и после введения фармакологических соединений. Было обнаружено, что в противоположность клозапину, рисперидону и галоперидолу, которые, как было показано, являются неэффективными в обращении РСР-нарушенного связанного со вниманием функционирования при резком предоставлении (см., например, Rodefer et al. (2008, транс-4-1R,3S)-6 хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин значимо ослабляет РСР-индуцированный дефицит вEDS-научении при обеих использованных дозах. Хотя выбранные дозы транс-4-1R,3S)-6-хлор-3 фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина, по-видимому, увеличивают период времени для завершения задания, увеличенные периоды времени не влияют на точность в TDS или других фазах задания, и такие увеличенные периоды времени могут быть обусловлены другими неизвестными переменными. Таким образом, общие открытия связанного со вниманием теста смещения установки крыс свидетельствуют о том, что транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин обладает свойством усиливать познавательную способность. Пример 2. Антагонистическое действие in vitro соединения I при рецепторах 5-НТ 6. Рецепторы 5-НТ 6 ассоциировались с усиливающими когнитивную деятельность эффектами как в нормальных, так и в патологических состояниях. Антагонистическое действие in vitro транс-4-1R,3S)-6 хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина при рецепторах 5-НТ 6 оценивали при помощи следующего радиолигандсвязывающего анализа. Клетки HeLa, стабильно трансфицированные рецептором 6 5-гидрокситриптамина человека (NHI,Nov. 1994), культивировали в чашках для скрининга. При достижении конфлюэнтности (5-7 дней) клетки собирали в охлажденный на льду В-ЗФР (забуференный фосфатом солевой раствор Дульбекко) с использованием клеточного скрепера, центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 мин и ресуспендировали в 1 мл Д-ЗФР на чашку. Клеточные мембраны хранили при -80 С. Перед экспериментом мембраны быстро оттаивали и гомогенизировали в охлажденном на льду 50 мМ Трис-буфере рН 7,7 с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax (IKA Werke GmbHCo. KG,Staufen, Germany). Кроме того, перед экспериментом все тест-соединения разбавляли в 50 мМ Трисбуфере рН 7,7. Аликвоты, состоящие из 10 мкл тест-соединения/общего/неспецифического, 10 мкл радиолиганда,[3 Н]5-LSD ([N-метил-3 Н]лизергиновой кислоты, диэтиламида) (TRK1041, конечная концентрация 1 нМ;GE Healthcare, Hillerod, Denmark, ранее Amersham Biosciences) и 180 мкл суспензии мембран (конечная концентрация 10 мкг), инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Связанный лиганд отделяли от свободного лиганда фильтрованием на харвестере Tomtec Harvester 96 Mach 3u (Tomtec,Hamden, CT). Фильтры промывали 2 раза 0,5 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-буфера рН 7,7. Фильтры сушили 20 мин (37 С) перед добавлением смеси OptiPhase SuperMix (Perkin Elmer Wallac,Gaithersburg, MD, USA) и считали в счетчике MicroBeta TriLux 1450 (Perkin Elmer Wallac, Gaithersburg,MD, USA) в течение 1 мин. Общее связывание определяли с использованием Трис-буфера и неспецифическое связывание определяли с использованием 10 мкМ 5-фтор-1-(4-фторфенил)-3-[1-[2-(2-имидазолидинон-1-ил)этил]-4 пиперидил-1 Н-индола (Н. Lundbeck A/S, Valby, Denmark). Величины IC50 определяли при помощи построения нелинейной кривой с использованием XlFit(IDBS) и величины Ki рассчитывали из уравнения Ченга-Прусоффа где [L] является концентрацией радиолиганда и KD является его константой диссоциации при рецепторе,полученной из изотермы насыщения. Величина Ki для трех различных партий соединения I была 0,78, 1,4 и 0,84 нМ. Таким образом, со- 10018927 единение I обнаруживает сильное антагонистическое действие in vitro при рецепторах 5-НТ 6, что указывает на усиливающее когнитивную функцию действие. Пример 3. Крысиная модель заболевания для шизофрении с когнитивными дефицитами. Демонстрировалось (Grayson В. et al. Behavioural Brain Research 184 (2007) 31-38), что субхроническое лечение РСР (фенциклидином) в комбинации с тестом узнавания нового объекта (NOR) является полезной моделью для детектирования соединений с терапевтическим потенциалом в лечении симптоматики когнитивной дисфункции, ассоциированной с шизофренией. Тест NOR выполняли, как описано в цитируемой выше ссылке (Grayson 2007). Испытание научения. Все группы крыс проводили эквивалентное время, исследуя идентичные объекты (А и В) в фазе научения. Фиг. 2 показывает среднее время обследования идентичных объектов в фазе научения задания узнавания нового объекта (NOR) после экстренного (острого) транс-4-1R,3S)-6 хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (0,5-2,5 мг/кг, s.c.) или клозапина (2,5 мг/кг, i.p.) в обработанных субхроническим РСР или носителем крысах. Данные выражали в виде среднегоs.e.m.(n=9-10 на группу) и анализировали при помощи ANOVA и апостериорного (post-hoc) t-критерия Стьюдента. Статистический анализ не показал значимого различия во времени, проводимом при обследовании идентичных объектов в фазе научения в любой группе. Испытание сохранения в памяти. Фиг. 3 показывает среднее время исследования знакомых и новых объектов в фазе сохранения в памяти задания узнавания нового объекта (NOR) после экстренного (острого) транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (0,5-2,5 мг/кг, s.c.) или клозапина (2,5 мг/кг, i.p.) в получавших субхронический РСР и носитель крысах. Данные выражали в виде среднегоs.e.m (n=9-10 на группу) и анализировали при помощи ANOVA и апостериорного (post-hoc) tкритерия Стьюдента. Статистический анализ показал значимое различие между временем, проведенным при исследовании знакомого и нового объекта Р 0,05-Р 0,001. Крысы, получавшие субхронически носитель, проводили значимо (р 0,001) более продолжительное время при исследовании нового объекта в сравнении со знакомым объектом (фиг. 3). Способность различения знакомых и новых объектов уничтожалась после субхронического введения РСР, вследствие чего не было значимого различия в исследовании новых и знакомых объектов (фиг. 3). Острая обработка клозапином при дозе 2,5 мг/кг значимо ослабляла индуцированное субхроническим РСР расстройство, так что опять наблюдали значимое увеличение во времени, проводимом при исследовании нового объекта в сравнении с исследованием знакомого объекта (р 0,05). Острая обработка транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазином при всех трех дозах (0,5 мг/кг - 1,25 мг/кг - 2,5 мг/кг) значимо ослабляла индуцированное субхроническим РСР расстройство, так что опять наблюдали значимое увеличение во времени, проводимом при исследовании нового объекта в сравнении с исследованием знакомого объекта. Ослабление было даже более выраженным с обработкой транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазином, чем с обработкой клозапином. Фиг. 4 показывает действие введения транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2 триметилпиперазина (0,5-2,5 мг/кг, s.c.) или клозапина (2,5 мг/кг, i.p.) на индекс дискриминации (различения) в обработанных субхронически РСР крысах. Данные выражали в виде среднегоs.e.m (n=9-10 на группу) и анализировали при помощи ANOVA с последующим апостериорным (post-hoc) t-критерием Дуннета. Индекс дискриминации значимо (р 0,05 в сравнении с носителем) уменьшался после субхронической обработки РСР, тогда как этот эффект значимо (р 0,05 - р 0,01 в сравнении с РСР) ослаблялся после обработки транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазином при двух из этих доз (1,25 мг/кг - 2,5 мг/кг). Это противоречит обработке клозапином, где не наблюдали значимого действия этой обработки (2,5 мг/кг). Локомоторная активность. Фиг. 5 показывает действие введения транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2 триметилпиперазина (0,5-2,5 мг/кг, s.c.) или клозапина (2,5 мг/кг, i.p.) на обработанных субхронически РСР крысах на общее число пересеканий линий в задании узнавания нового объекта. Данные выражали в виде среднегоs.e.m (n=9-10 на группу) и анализировали при помощи ANOVA с последующим апостериорным (post-hoc) t-критерием Дуннета. Крысы, обработанные субхронически РСР, обнаруживали значимо (р 0,05 в сравнении с носителем) более высокую локомоторную активность, тогда как локомоторная активность значимо уменьшалась (р 0,05 в сравнении с носителем) после обработки транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)1,2,2-триметилпиперазином при наивысшей из этих доз (2,5 мг/кг). Не наблюдали значимого действия других обработок на локомоторную активность. Таким образом, общие открытия приведенных выше тестов NOR свидетельствуют о том, что транс 4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин имеет усиливающие познавательную функцию свойства. Пример 4. Приготовление покрытой пленкой таблетки немедленного высвобождения, предназначенной для перорального введения I. Фармацевтическая разработка. Исследование совместимости эксципиентов и соединения формулы I продемонстрировало, что компоненты, используемые в приготовлении таблетки, были совместимы с этим соединением. На основании этого разрабатывали традиционную мокрую грануляцию, таблетирование и способ покрытия пленкой с использованием стандартных способов и эксципиентов. Описание продукта лекарственного средства. Соединение формулы I готовят в виде покрытой пленкой таблетки немедленного высвобождения,предназначенной для перорального введения. Таблетки, содержащие соединение формулы I, в этом примере готовят в двух дозах, 5 и 7 мг. Продукт, содержащий соединение формулы I, является белой покрытой пленкой таблеткой, инкапсулированной в коричневато-красной жесткой капсуле. Другие дозы, такие как 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 мг, могут быть приготовлены таким же образом. Состав. Составы таблеток 5 и 7 мг приведены ниже в табл. 1. Таблица 1 Состав таблеток 5 и 7 мг Использовали существующую фармакопею Летучий материал Составы партий для репрезентативного размера партии из 10000 таблеток представлены в табл. 2. Таблица 2 Состав партии для покрытых пленкой таблеток (размер партии 10000 таблеток) Описание способа приготовления и контролей способа. Способ грануляции является традиционным способом мокрой грануляции с использованием коповидона (Коллидона VA64) в качестве сухого связующего вещества и воды в качестве жидкости для грануляции. В мешалке с большими сдвиговыми усилиями РМА 1 на 10 л способ для партии 2 кг является следующим. Смешайте сукцинат соединения формулы I, безводный гидрофосфат кальция, кукурузный крахмал и коповидон в течение 2 мин при 500 об/мин. Добавьте очищенную воду для инициирования агломерации. Гранулируйте при 800 об/мин в течение приблизительно 4 мин для достижения подходящего размера гранул. Просейте мокрые гранулы. Сушите гранулы в полочной сушилке при 50 С, пока этот продукт не будет иметь относительную влажность (RH) 25-55% RH. Просейте сухие гранулы. Смешайте гранулы с микрокристаллической целлюлозой, натрий-кроскармеллозой и тальком в мешалке. Добавьте стеарат магния в мешалку и смешайте. Спрессуйте гранулят в таблетки на таблетирующей машине. Покройте таблетки пленкой в машине для нанесения пленочных покрытий с использованием параметров этого процесса, приведенных в табл. 3. Таблица 3 Оборудование и условия процесса для способа нанесения Блок-диаграмма процесса (способа) приготовления и контроли процесса показаны на фиг. 6. Неожиданные действия связующего вещества в приготовлении таблеток I. Для оптимизации процесса агломерации производили два различных приготовления таблеток и оценивали их действия на химическую стабильность соединения формулы I. Состав таблеток приведен в табл. 4, и способ приготовления сходен со способом, описанным выше. Таблица 4 Состав партии покрытых пленкой таблеток с 2 различными связующими веществами Применение коповидона в качестве связующего вещества приводит к таблеткам с лучшими фармацевтическими техническими свойствами, например к способности получения более твердых таблеток с низкой потерей хрупкости без ухудшения времени дезинтеграции, как показано в табл. 5. Таблица 5 Сравнение фармацевтических технических данных для таблеток, содержащих сукцинат соединения формулы I, с составом, приведенным в табл. 4 Кроме того, различие в связующем веществе приводит к неожиданным различиям стабильности,как показано в табл. 6. Таблица 6 Разрушение сукцината соединения формулы I в препаратах, в которых в качестве связующего вещества использовали мальтодекстрин и коповидон, состав таблеток, приведенный в табл. 4 Пример 5. Приготовление покрытой пленкой таблетки немедленного высвобождения, предназначенной для перорального введения II. Фармацевтическая разработка. Исследование совместимости эксципиентов и соединения формулы I продемонстрировало, что компоненты, используемые в приготовлении таблетки, были совместимы с этим соединением. На основании этого разрабатывали традиционную мокрую грануляцию, таблетирование и способ покрытия пленкой с использованием стандартных способов и эксципиентов. Описание продукта лекарственного средства. Соединение формулы I готовят в виде покрытой пленкой таблетки немедленного высвобождения,предназначенной для перорального введения. Таблетки, содержащие соединение формулы I, в этом примере готовят в двух дозах, 2,5 и 5 мг. Продукт, содержащий соединение формулы I, является белой покрытой пленкой таблеткой, инкапсулированной в коричневато-красной жесткой капсуле. Другие дозы,такие как 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 мг, могут быть приготовлены таким же образом. Состав. Составы таблеток 2,5 и 5 мг приведены ниже в табл. 7. Таблица 7 Состав таблеток 2,5 и 5 мг (кальцийфосфатный препарат) Использовали существующую фармакопею Летучий материал Составы партий для репрезентативного размера партии из 10000 таблеток представлены в табл. 8. Таблица 8 Состав партии для покрытых пленкой таблеток (размер партии 10000 таблеток) Способ приготовления и контроли способа являются такими же, что и в примере 4. Блок-диаграмма процесса (способа) приготовления и контроли процесса показаны на фиг. 6. Неожиданные действия связующего вещества в приготовлении таблеток II. Для оптимизации процесса агломерации производили приготовление одной таблетки (2,5 мг) для каждого связующего вещества и оценивали их действия на химическую стабильность соединения формулы I. Состав таблеток приведен в табл. 9, и способ приготовления сходен со способом, описанным выше. Таблица 9 Состав партии покрытых пленкой таблеток с 7 различными связующими веществами Таблица 9 (продолжение) Состав партии покрытых пленкой таблеток с 7 различными связующими веществами Применение коповидона в качестве связующего вещества (препарат 6) приводит к таблеткам с хорошими фармацевтическими техническими свойствами, например относительно продолжительным временем дезинтеграции, позволяющим проглатывание таблеток в виде целых таблеток (как показано в табл. 10), и приемлемыми данными стабильности (как показано в табл. 11). Таблица 10 Сравнение фармацевтических технических данных для таблеток, содержащих сукцинат соединения формулы I, с составом, приведенным в табл. 9 Некоторые различия в стабильности продуктов, содержащих разные связующие вещества, могут быть видны в табл. 11. Таблица 11 Разрушение соединения препаратов 1-6 - используются различные связующие вещества, состав таблеток, приведенный в табл. 9 н.о. - не определено Таблица 11 (продолжение) Разрушение соединения препарата 7, в котором в качестве связующего вещества используется мальтодекстрин, состав таблеток, приведенный в табл. 9 Пример 6. Приготовление покрытой пленкой таблетки немедленного высвобождения, предназначенной для перорального введения III. Фармацевтическая разработка. Исследование совместимости эксципиентов и соединения формулы I продемонстрировало, что компоненты, используемые в приготовлении таблетки, были совместимы с этим соединением. На основании этого разрабатывали традиционную мокрую грануляцию, таблетирование и способ покрытия пленкой с использованием стандартных способов и эксципиентов. Описание продукта лекарственного средства. Соединение формулы I готовят в виде покрытой пленкой таблетки немедленного высвобождения,предназначенной для перорального введения. Таблетки, содержащие соединение формулы I, в этом примере готовят в двух дозах, 2,5 и 5 мг. Продукт, содержащий соединение формулы I, является белой покрытой пленкой таблеткой, инкапсулированной в коричневато-красной жесткой капсуле. Другие дозы,такие как 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 мг, могут быть приготовлены таким же образом. Состав. Составы таблеток 2,5 и 5 мг приведены ниже в табл. 12 и 13. Таблица 12 Состав таблеток 2,5 и 5 мг (кальций-фосфатный препарат) Использовали существующую фармакопею Летучий материал Использовали существующую фармакопею Летучий материал ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения когнитивной дисфункции в связи с шизофренией, предусматривающий введение эффективного количества транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. 2. Применение транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения когнитивной дисфункции в связи с шизофренией. 3. Применение по п.2 для уменьшения когнитивных симптомов у пациента с шизофренией, имеющего когнитивные дефициты. 4. Способ по п.1, где соединение формулы (I) находится в форме сукцинатной или малонатной соли. 5. Применение по п.2, где соединение формулы (I) находится в форме сукцинатной или малонатной соли. 6. Применение транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения когнитивного симптома шизофрении. 7. Способ лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией (CIAS), предусматривающий введение эффективного количества транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2 триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. 8. Применение транс-4-1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией (CIAS).