Пиразолы в качестве антагонистов crth2

Настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении CRTH2, где значения W, L1, L2, X, L3, Y, R1 и R2 являются такими, как определено в описании и формуле изобретения, к применению указанных соединений в качестве лекарственных средств и к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении CRTH2, в которой W, L1, L2, L3, Y, R1 и R2 обладают одним из значений, приведенных в описании, к применению указанных соединений в качестве лекарственных средств; к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения. Уровень техники Простагландин D2 (PGD2) представляет собой эйкозаноид, образующийся в результате метаболизма арахидоновых кислот при стимуляции воспалительных клеток аллергенами, воспалительными факторами или при повреждении тканей. PGD2 в первую очередь высвобождается мастоцитами с клеткамиTh2, дендритными клетками, и его вторичным источником являются макрофаги. PGD2 является главным метаболитом арахидоновой кислоты, продуцирующимся мастоцитами при стимуляции аллергеном (Lewis et al., J. Immunol. 1982, 129:1627-1631), и его обнаружили в высокой концентрации в дыхательных путях пациентов, страдающих астмой (Murray et al., N Engl J Med, 1986, 315:800-804; Liu et al., Am Rev Respir Dis, 1990, 142 126-132; Zehr et al., Chest, 1989, 95:1059-63; Wenzel et al., J Allergy Clin Immunol, 1991,87540-548). Продуцирование PGD2 усиливается также у пациентов, страдающих системным мастоцитозом (Roberts N. Engl. J. Med. 1980, 303, 1400-1404; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol,2008,147:338-343) аллергическим ринитом (Naclerio et al., Am Rev Respir Dis, 1983, 128:597-602; Brown etal., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1987, 113:179-183; Lebel et al., J Allergy Clin Immunol, 1988, 82:869877), уртикарной сыпью (Heavy et al., J Allergy Clin Immunol, 1986, 78:458-461), хроническим риносинуситом (Yoshimura et al., Allergol Int, 2008, 57:429-436), хроническим обструктивным заболеванием легких(Csanky et al., Electrophoresis, 2009, 30:1228-1234), и во время анафилаксии (Ono et al., Clin Exp Allergy,2009, 39:72-80). Введение PGD2 в дыхательные пути может вызвать реакцию, характерную для астматического ответа, включая бронхостеноз (Hardy et al., 1984, N Engl J. Med 311:209-213; Sampson et al. 1997, Thorax 52: 513-518) и накопление эозинофилов (Emery et al., 1989, J. Applied Physiol 67: 959-962). СпособностьPGD2 инициировать воспалительные ответы подтверждена сверхэкспрессированием PGD2 синтазы человека у мышей, приводящему к усилению эозинофильного воспаления легких и продуцированию цитокинов Th2 в ответ на аллерген (Fujitani et al., 2002 J. Immunol. 168:443-449).PGD2 является агонистом двух типов содержащих 7 трансмембранных спиралей сшитых с белкомG рецепторов, рецептора PGD2 DPI (Boie et al., J Biol Chem, 1995, 270:18910-6) и недавно идентифицированного рецептора CRTH2 (хемотаксический рецептор-гомологическая молекула, экспрессирующийся в клетках Th2) (также называющийся рецептором DP2) (Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162:1278-86).CRTH2 инициирует клеточные процессы, что приводит к рекрутменту и активации воспалительных клеток (Spik et al., J. Immunol., 2005;174:3703-8; Shiraishi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312:954-60; Monneretet al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304:349-355). С использованием селективных антагонистов CRTH2 было установлено, что можно ослабить воспалительные ответы и патофизиологические изменения в экспериментальных моделях на животных таких заболеваний, как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких) (Uller et al., Respir Res. 2007, 8:16;Pharmacol Exp Ther. 2009). Кроме того, генетическая делеция CRTH2 у мышей ослабляет воспалительные ответы в экспериментальных моделях на животных аллергии (Shiraishi et al., J Immunol. 2008;180:541549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 2008, 38:1357-66; Satoh et al., J Immunol, 2006,177: 2621-9). В отличие от этого, селективный по отношению к DPI агонист BW245C не содействует воспалительным ответам, таким как миграция или активация лимфоцитов Th2, базофилов или эозинофилов (Yoshimura-Uchiyama et al.,Clin Exp Allergy, 2004, 34:1283-90; Xue et al., Immunol, 2005, 175:6531-6; Gervais et al., J Allergy Clin Immunol, 2001, 108:982-8). Поэтому средства, которые противодействуют влиянию PGD2 на рецепторCRTH2, должны быть пригодны для лечения патологических состояний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, а также воспалительных заболеваний суставов и аллергических заболеваний носоглотки, глаз и кожи. В WO 2004/096777 описаны производные пиримидина формулы (а) и их соли в которой R6 обозначает карбоксигруппу, карбоксамид, нитрил или тетразолил, указанные производные обладают антагонистической активностью в отношении RTH2 и их можно использовать для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2. В WO 2009/042138 заявлены замещенные алкилтиогруппой пиримидины формулы (b) указанные соединения обладают антагонистической активностью в отношении CRTH2. В WO 2009/042139 заявлены 2-S-бензилпиримидины формулы (с) указанные соединения обладают антагонистической активностью в отношении CRTH2. В ЕР 0480659 заявлены соединения общей формулы (d) в которой Z2, в частности, может обозначать карбокси-C1-C10-алкил-С= и Y может обозначать замещенный бензил, указанные соединения могут быть пригодны для лечения гиперурикемии. В WO 2005/040128 заявлены соединения общей формулы (е) указанные соединения могут быть пригодны для лечения патологических состояний, таких как боль, или воспалительных, иммунологических, нарушений костей, нейродегенеративных или почечных нарушений. В WO 01/38325 заявлены соединения общей формулы (f) в которой А обозначает ароматическое кольцо и В обозначает азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, указанные соединения обладают гипогликемической и гиполипидемической активностью. Задачей настоящего изобретения является получение дополнительных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношению CRTH2. Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают улучшенной химической стабильностью, улучшенными фармакокинетическими характеристиками (ФК) и/или улуч-2 022280 шенной активностью при исследовании целых клеток. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солямL1 обозначает метилен, который является незамещенным или содержит 1 или 2 радикала, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, C1-C6-алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-галогеналкоксигруппу и C3-C8-циклоалкил;L2 обозначает метилен, который является незамещенным или содержит 1 или 2 радикала, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил и C3-C6-циклоалкил, или два из указанных радикалов, связанных с одним и тем же атомом углерода L2 вместе с указанным атомом углерода могут образовать 3-6-членное кольцо;X обозначает фен-1,4-илен или пиридин-2,5-илен, которые являются незамещенными или могут содержать 1, 2 или 3 радикала, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-галогеналкоксигруппу иRb и Rc независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, C1-C6-алкил, C3-C8 циклоалкил, и где два радикала Rb и Rc, связанные с одним и тем же атомом углерода, вместе с указанным атомом углерода могут образовать 3-8-членное кольцо, где указанное кольцо может содержать в качестве элементов кольца 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, и где элементы указанного кольца необязательно могут быть независимо замещены гидроксигруппой, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6-алкоксигруппой, C1-C6-галогеналкоксигруппой и C3-C8-циклоалкилом, и гдеRd и Re независимо друг от друга обозначают Н или C1-C6-алкил;Y выбран из группы, включающей Н, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C3-С 8-циклоалкил-С 1-C6 алкил, C3-C8-циклоалкил-С 2-C6-алкенил, фенил, фенил-C1-C6-алкил, фенил-C2-C6-алкенил, нафтил, нафтил-С 1-C6-алкил, нафтил-C2-C6-алкенил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-C6-алкил и гетероциклил-C2-C6 алкенил, где гетероциклильные фрагменты выбраны из группы, включающей пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, диоксолан, пиперидин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран,пиперазин, морфолин, тиоморфолин, оксазепан, дигидропирролизин, пирролизин, тетрагидрохинолин,тетрагидроизохинолин, тетрагидроимидазопиридин, тетрагидропиразолопиридин, бензопиран, бензодиазепин, фуран, тиазол, пиррол, тиофен, пиразол, имидазол, тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, оксазол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензотиазол, бензоизотиазол,пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин, имидазопиридин, пиразолопиридин, и где C1-C6-алкильные и C2-C6-алкенильные фрагменты в указанных выше радикалах Y являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, С 1 С 4 алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-С 2-галогеналкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, С 1-С 2-галогеналкоксигруппу, С 1 С 4-алкиламиногруппу и ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу, и где C3-C8-циклоалкильные, фенильные, нафтильные или гетероциклильные фрагменты в указанных выше радикалах Y являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C2-галогеналкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, C1 С 2-галогеналкоксигруппу, C1-C4-алкиламиногруппу и ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу; и гдеR1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил,фенил и нафтил. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значительной антагонистической активностью в отношении CRTH2. Кроме того, согласно изобретению было установлено, что указанные соединения обычно обладают улучшенной химической стабильностью, улучшенными фармакокинетическими характеристиками (ФК) и/или улучшенной активностью при исследовании целых клеток. Таким образом, пиразолы формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, являются подходящими для лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к применению пиразолов формулы(I), предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с активностьюCRTH2. Точнее, настоящее изобретение относится к применению пиразолов формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения воспалительных,инфекционных и иммунорегуляторных нарушений, заболеваний или патологических состояний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов и аллергических заболеваний носоглотки, глаз и кожи. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), предназначенным для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с активностьюCRTH2. Точнее, настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), предназначенным для применения в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений, заболеваний или патологических состояний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов и аллергических заболеваний носоглотки, глаз и кожи. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим один или более пиразолов формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве единственного активного вещества. Активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в исследовании изменения формы цельных клеток эозинофилов можно определить, например, по методикам, описанным в следующих публикациях: (i) Mathiesen J.M., Ulven T., Martini L., Gerlach L.O., Heinemann A., Kostenis E. Identification(устойчивость к гидролизу в кислой среде); (ii) инкубация в буферном растворе, обладающем pH 4,0, при 60C в течение 3 дней (устойчивость к гидролизу в слабокислой среде); (iii) инкубация в буферном растворе, обладающем pH 7,4, при 60C в течение 3 дней (устойчивость к гидролизу в среде, обладающей физиологическим значением pH); (iv) инкубация в 0,3% растворе пероксида водорода при 20C в течение 3 дней (устойчивость к воздействию окислительных реагентов); (v) инкубация в воде при обработке УФизлучением (ультрафиолетовое излучение) (лямбда = 300 - 800 нм, Р = 250 Вт/м 2) в течение 24 ч (устойчивость к воздействию света). Кинетику разложения можно исследовать, например, с использованием анализа с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Фармакокинетические характеристики (ФК) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении,можно определить с использованием доклинических исследований видов животных, например мышей,крыс, собак, морских свинок, мини-свиней, макак-крабоедов, макак-резусов. Фармакокинетические характеристики соединения можно описать, например, с помощью следующих параметров: среднее время удерживания, период полувыведения, объем распределения, ППК (площадь под кривой), клиренс, биологическая доступность после перорального введения. Термины и определения Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения,которые им придал бы специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Однако,если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения. В определенных ниже группах, радикалах или фрагментах перед группой часто указано количество атомов углерода. Например, "C1-C6-алкил" означает алкильную группу или алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя названная группа является положением присоединения радикала. Если не указано иное, то для всех формул и групп предполагаются обычные значения терминов и обычные валентности стабильных атомов. Обычно в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, а именно отдельные геометрические изомеры или оптические изомеры, или рацемические или нерацемические смеси изомеров химической структуры или соединения, если в названии или структуре соединения не указанная конкретная стереохимическая конфигураций или изомерная форма. Термин "замещенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что у указанного атома, фрагмента или радикала любой один или более атомов водорода замещены элементом из указанной группы радикалов при условии, что не превышена нормальная валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. В объем настоящего изобретения входят соединения в виде солей, включая соли присоединения с кислотами. Подходящие соли включают образованные и с органическими, и с неорганическими кислотами. Такие соли присоединения с кислотами обычно являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли с фармацевтически неприемлемыми кислотами можно использовать для приготовления и очистки используемого соединения. Также можно получить соли присоединения с основаниями и они являются фармацевтически приемлемыми. Более полное обсуждение получения и выбора солей приведено в публикацииPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCH, Zurich, Switzerland,2002). Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящем изобретении означает соли или цвиттерионные формы соединений, раскрытых в настоящем изобретении, которые растворяются или диспергируются в воде или масле и являются фармацевтически приемлемыми, как это определено в настоящем изобретении. Соли можно получить при окончательном выделении и очистке соединений или отдельно по реакции соответствующего соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой. Типичные соли присоединения с кислотами включают ацетат, адипат, альгинат, L-аскорбат,аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат,диглюконат, формиат, фумарат, гентизат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат,гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, малонат, DL-манделат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфонат, пикрат,пивалат, пропионат, пироглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, L-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат (п-тозилат) и ундеканоат. Кроме того, основные группы в соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, можно кватернизировать метил-, этил-,пропил- и бутилхлоридами, -бромидами и -йодидами; диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатами; децил-, лаурил-, миристил- и стерилхлоридами, -бромидами и -йодидами; и бензил- и фенетилбромидами. Примеры кислот, которые можно использовать для получения терапевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Соли также можно получить путем координации соединений с ионом щелочного или щелочно-земельного металла. Таким образом, в объем настоящего изобретения входят соли натрия, калия, магния и кальция соединений, раскрытых в настоящем изобретении, и т.п. Соли присоединения с основаниями можно получить при окончательном выделении и очистке соединений по реакции карбоксигруппы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают катионы лития, натрия, калия,кальция, магния и алюминия, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, такие как аммоний,тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин,дихлоргексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин, 1-эфенамин и N,N'дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, применимые для получения солей присоединения с основаниями, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин. Хотя соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде самого вещества,их также можно использовать в виде фармацевтического препарата. В соответствии с этим настоящее изобретение относится фармацевтическому препарату, который содержит одно или более некоторых соединений, раскрытых в настоящем изобретении, или одну или более их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, пролекарств, амидов или сольватов вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей и необязательно одним или более других терапевтических ингредиентов. Носитель (носители) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами препарата и не оказывать вредного воздействия на его реципиента. То, какой препарат используется, зависит от выбранного пути введения. Можно использовать любые из хорошо известных подходящих методик, носителей и инертных наполнителей, известных в данной области техники; например, описанных в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences. Фармацевтические композиции,раскрытые в настоящем изобретении, можно приготовить по любой методике, известной в данной области техники, например, с помощью обычных методик смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, включения или прессования. Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении означает галогенидный замести-5 022280 тель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром или йод. Термин "C1-C6-алкил" при использовании в настоящем изобретении (включая алкильные фрагменты C1-C6-алкоксигруппы, C1-C6-алкиламиногруппы, ди-С 1-C6-алкиламиногруппы, C1-C6-алкилтиогруппы и т.п.) означает разветвленные и неразветвленные алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных к оставшейся части молекулы соединения в любом положении алкильной цепи. Термин "С 1-С 4-алкил" соответственно означает разветвленный или неразветвленный алкильный фрагмент, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. "C1-C4-Алкил" обычно является предпочтительным. Примеры "C1-C4-алкила" включают: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил. Если не указано иное, то определения пропила,бутила, пентила и гексила включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например,пропил включает н-пропил и изопропил, бутил включает изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.п. Термин "C1-C6-галогеналкил" при использовании в настоящем изобретении (включая алкильные фрагменты C1-C6-галогеналкоксигруппы, C1-C6-галогеналкиламиногруппы, ди-C1-C6-галогеналкиламиногруппы, C1-C6-галогеналкилтиогруппы и т.п.) означает разветвленные и неразветвленные алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, в которых один или более атомов водорода заменены атомом галогена, выбранным из группы, включающей фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор и хлор, особенно предпочтительно фтор. Термин "C1-C4-галогеналкил" соответственно означает разветвленные и неразветвленные алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, в которых один или более атомов водорода заменены аналогично тому, как указано выше. C1-C4-галогеналкил обычно является предпочтительным. Примеры включают: CH2F, CHF2, CF3. Термин "C2-C6-алкенил" при использовании в настоящем изобретении (включая алкенильные фрагменты других радикалов) означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, присоединенных к оставшейся части молекулы соединения в любом положении алкенильной цепи, и содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Термин "C2-C4-алкенил" соответственно означает разветвленные и неразветвленные алкенильные фрагменты, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Предпочтительными являются алкенильные фрагменты, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают этенил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, то определения пропенила, бутенила, пентенила и гексенила включают все возможные изомерные формы указанных фрагментов. Так, например, пропенил включает 1-пропенил и 2-пропенил,бутенил включает 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил и т.п. Термин "С 2-C6-алкинил" при использовании в настоящем изобретении (включая алкинильные фрагменты других радикалов) означает разветвленные и неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, присоединенных к оставшейся части молекулы соединения в любом положении алкенильной цепи, и содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Термин "С 2-С 4 алкинил" соответственно означает разветвленные и неразветвленные алкинильные фрагменты, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Алкинильные фрагменты, содержащие от 2 до 4 атомов углерода являются предпочтительными. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил. Если не указано иное, то определения пропинила, бутинила, пентинила и гексинила включают все возможные изомерные формы соответствующих фрагментов. Так, например, пропинил включает 1-пропинил и 2 пропинил, бутинил включает 1-, 2- и 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил, 1-метил-2-пропинил и т.п. Термин "C3-C8-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении (включая циклоалкильные фрагменты других радикалов) означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными являются циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклопентил и циклогексил. Термин "C3-C8-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении (включая циклоалкенильные фрагменты других радикалов) означает карбоциклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода и содержащие по меньшей мере одну, предпочтительно одну или две, несопряженные двойные связи. Примерами являются циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогексадиенил. Термин"гетероциклил" при использовании в настоящем изобретении (включая гетероциклильные фрагменты других радикалов) означает 5-7-членные гетероциклические радикалы и 5-10-членные бициклические гетероциклические радикалы, содержащие в качестве элементов кольца 1, 2 или 3 гетероатома,выбранных из О, N и S. Гетероциклил может быть связан с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Термин "гетероциклил" при использовании в настоящем изобретении включает насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, а также гетероарил. Термин "насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил" при использовании в настоящем изобретении (включая гетероциклильные фрагменты других радикалов) означает 5-7-членные моноциклические гетероциклические радикалы, определенные выше, содержащие такое количество двойных связей, что не образуется ароматическая система, а также 5-10-членные бициклические гетероциклические радикалы, определенные выше, содержащие такое количество двойных связей, что по меньшей мере в одном из циклов не образуется ароматическая система. Примеры моноциклических насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклилов включают пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, диоксолан, пиперидин, тетрагидропиран,тетрагидротиопиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, оксазепан и т.п. Примеры бициклических насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклилов включают дигидропирролизин, пирролизин, тетрагидрохинолин,тетрагидроизохинолин, тетрагидроимидазопиридин, тетрагидропиразолопиридин, бензопиран, бензодиазепин и т.п. Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении (включая гетероциклильные фрагменты других радикалов) означает 5-7-членные моноциклические гетероциклические радикалы, определенные выше, содержащие такое количество двойных связей, что образуется ароматическая система,а также 5-10-членные бициклические гетероциклические радикалы, определенные выше, содержащие такое количество двойных связей, что в обоих циклах образуется ароматическая система. Примеры моноциклических ароматических гетероциклилов включают фуран, тиазол, пиррол, тиофен, пиразол, имидазол, тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, оксазол, оксадиазол, пиридин,пиридазин, пиримидин, пиразин и т.п. Примеры бициклических ароматических гетероциклилов включают пирролизин, индол, индолизин,изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензотиазол, бензоизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин, имидазопиридин, пиразолопиридин и т.п. Термин "конденсированный карбоциклический или гетероциклический фрагмент" при использовании в настоящем изобретении означает C3-C8-циклоалкильные, C3-C8-циклоалкенильные, бензильные и гетероциклильные фрагменты, определенные выше, где указанные фрагменты содержат по меньшей мере одну общую связь с циклическим фрагментом, с которым они связаны. Например, бензол, сконденсированный с бензолом, означает нафталин. Предпочтительными являются конденсированные циклические фрагменты, содержащие одну общую связь с циклическим фрагментом, с которым они сконденсированы. Другим предпочтительным конденсированным фрагментом является бензол. Термин "3-8-членное кольцо, образованное двумя радикалами вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, где указанное кольцо может содержать в качестве элементов кольца 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S" при использовании в настоящем изобретении означает C3-C8 циклоалкильные, C3-C8-циклоалкенильные и гетероциклильные фрагменты, определенные выше. Термин "циклический амин, образованный двумя радикалами вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где указанное кольцо может содержать в качестве элемента кольца дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S" при использовании в настоящем изобретении означает циклические амины, содержащие от 3 до 8, предпочтительно 5 или 6 элементов кольца. Примерами таких образовавшихся аминов являются пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол, имидазол и т.п. Термины "гетероциклил-C1-C6-алкил", "C3-C8-циклоалкил-С 1-C6-алкил", "фенил-С 1-C6-алкил" и"нафтил-C1-C6-алкил" при использовании в настоящем изобретении означают алкильные фрагменты,определенные выше, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, где любой из атомов водорода заменен циклическим фрагментом, определенным выше. В этих терминах алкильный фрагмент предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4-алкил). Более предпочтительным алкильным фрагментом является метил или этил, и наиболее предпочтительным является метил. Предпочтительными примерами фенил-C1-C6-алкила являются бензил или фенетил. Термины "гетероциклил-C2-C6-алкенил", "C3-C8-циклоалкил-C2-C6-алкенил", "фенил-C2-C6-алкенил" и "нафтил-C2-C6-алкенил" при использовании в настоящем изобретении означают алкенильные фрагменты, определенные выше, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, где любой из атомов водорода заменен циклическим фрагментом, определенным выше. В этих терминах алкенильный фрагмент предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов углерода (С 2-С 4-алкенил). Более предпочтительным алкенильным фрагментом является этенил. Предпочтительным примером фенил-C2-C6-алкенила являются фенетинил. Конкретные и предпочтительные определения, приведенные ниже в настоящем изобретении для отдельных радикалов и фрагментов W, L1, L2, X, L3, Y, R1 и R2, используются по отдельности, а также в комбинации. Следует понимать, что предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой один или более отдельных радикалов и фрагментов W, L1, L2, X, L3, Y, R1 и R2 обладают одним из значений, указанных ниже в настоящем изобретении в качестве предпочтительных и в которой остальные радикалы и фрагменты являются такими, как указано выше в настоящем изобретении. Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой все отдельные радикалы и фрагменты W, L1,L2, X, L3, Y, R1 и R2 обладают одним из значений, указанных ниже в настоящем изобретении в качестве предпочтительных. Предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых W обозначает гидроксикарбонил и -C(O)-NH-S(O)2-Ra. Содержащийся в радикале W радикал Ra предпочтительно выбран из группы, включающей С 1-С 4-алкил, C1-C2-галогеналкил, циклопропил, фенил и толил. Более предпочтительно, если Ra выбран из группы, включающей метил, этил, трифторметил,циклопропил, фенил и толил. В контексте настоящего изобретения более предпочтительными являются соединения формулы (I),-7 022280 в которых W обозначает гидроксикарбонил. Предпочтительными также являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых L1 обозначает метилен, который является незамещенным или содержит 1 или 2 радикала,определенных выше. Радикалы, содержащиеся во фрагменте L1, если они имеются, предпочтительно выбраны из группы,включающей C1-C4-алкил и C3-C6-циклоалкил. Более предпочтительные указанные радикалы, если они имеются, выбраны из числа C1-C4-алкилов. Более предпочтительными являются пиразолы формулы (I), в которой L1 является незамещенным,предпочтительно такие, в которых L1 обозначает незамещенный метилен. Предпочтительными также являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых L2 обозначает метилен, который является незамещенным или содержит 1 или 2 радикала,определенных выше. Радикалы, содержащиеся во фрагменте L2, если они имеются, предпочтительно выбраны из группы,включающей C1-C4-алкил и C3-C6-циклоалкил, или два из указанных радикалов, связанные с одним и тем же атомом углерода фрагмента L2, вместе с указанным атомом углерода образуют 3-6-членное кольцо. Более предпочтительные указанные радикалы, если они имеются, выбраны из числа C1-C4-алкилов. Более предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых L2 является незамещенным, предпочтительно такие, в которых L2 обозначает незамещенный метилен. Предпочтительными также являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых X обозначает фен-1,4-илен или пиридин-2,5-илен, которые являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 радикала, определенных выше. Радикалы, содержащиеся во фрагменте X, если они имеются, предпочтительно выбраны из группы,включающей галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил и C3-C8-циклоалкил. Более предпочтительными радикалами, содержащимися во фрагменте X, являются C1-C4-алкил, C1-C2-галогеналкил или C3-C6 циклоалкил. Более предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых X обозначает фен-1,4-илен, который является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 радикала, определенных выше. Предпочтительно, если X обозначает незамещенный фен-1,4-илен. Предпочтительными также являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых L3 выбран из группы, включающей -CH=CH-, -СС-, -CRbRc-O-, -CRbRc-S(O)m-, -CH(ОН)-,-С(О)-, -C(O)-NRd-, -О-, -NRd-, -NRd-C(O)-, -NRdC(O)O-, -NRd-C(O)-NRe-, -NRd-S(O)n-, -S(O)p- и -S(O)qNRd-, где m, n, p, q, Rb, Rc, Rd и Re являются такими, как определено выше. Более предпочтительными являются пиразолы формулы (I), в которой L3 выбран из группы, включающей -CRbRc-O-, -C(O)-NRd-, -О-, -NRd-C(O)-, -NRdC(O)O-, -NRdC(O)-NRe-, -NRd-S(O)n- и -S(O)q-NRd-,где n, q, и Rb, Rc, Rd и Re являются такими, как определено выше. Особенно предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых L3 обозначает -C(O)-NRd-, -NRd-C(O)-, -NRdC(O)O- или -S(O)2-NRd-, где Rd является таким, как определено выше. Содержащиеся в указанных выше фрагментах L3 радикалы Rb, Rc предпочтительно обозначают Н или C1-C6-алкил. Более предпочтительно, если Rb и Rc обозначают Н или C1-C4-алкил. Особенно предпочтительно, если Rb и Rc обозначают Н. Содержащиеся в указанных выше фрагментах L3 радикалы Rd, Re предпочтительно обозначают Н или C1-C6-алкил. Более предпочтительно, если Rd и Re обозначают Н или С 1-С 4-алкил. Особенно предпочтительно, если Rd и Re обозначают Н. В одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), предлагаемым в настоящем изобретении, в которых L3 обозначает -C(O)-NRd-, где Rd является таким, как определено выше. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), предлагаемым в настоящем изобретении, в которых L3 обозначает -NRd-С(О)-, где Rd является таким, как определено выше. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), предлагаемым в настоящем изобретении, в которых L3 обозначает -NRdC(O)O-, где Rd является таким, как определено выше. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), предлагаемым в настоящем изобретении, в которых L3 обозначает -S(O)2-NRd-, где Rd является таким, как определено выше. Предпочтительными также являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых Y выбран из группы, включающей фенил, фенил-C1-C6-алкил, фенил-C2-C6-алкенил, нафтил, нафтил-C1-C6-алкил, нафтил-C2-C6-алкенил, где фенильные или нафтильные фрагменты в указанных выше радикалах Y являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, определенный выше. Более предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых Y выбран из группы, включающей фенил, бензил, фенетил, фенетенил, нафтил, нафтилметил, нафтилэтил, нафтилэтенил, где фенильные и нафтильные фрагменты в указанных выше радикалахY являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, выбранный из числа определенных выше. Особенно предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых Y выбран из группы, включающей фенил и нафтил, где фенильные и нафтильные фрагменты в указанных выше радикалах Y являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, определенный выше. Радикалы, содержащиеся во фрагменте Y, если они имеются, предпочтительно выбраны из группы,включающей гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1C6-галогеналкил, С 1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-галогеналкоксигруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди-C1-C6 алкиламиногруппу, C1-C6-алкилсульфонил, фенил и 5- или 6-членный гетероциклил. Более предпочтительные радикалы, содержащиеся во фрагменте Y, если они имеются, выбраны из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C2-галогеналкил, C1-C4-алкоксигруппу,C1-C2-галогеналкоксигруппу, C1-C4-алкиламиногруппу и ди-C1-C4-алкиламиногруппу. Предпочтительными также являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C8 циклоалкил, фенил и нафтил. Более предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей C1-C4-алкил, C3-C6 циклоалкил и фенил. Особенно предпочтительными являются пиразолы формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых по меньшей мере один из радикалов R1 и R2 обозначает С 1-С 4-алкил. Более предпочтительно, если по меньшей мере один из радикалов R1 и R2 обозначает метил. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), в которой L1 обозначает метилен, X обозначает 1,4-фенилен и L2, L3, W, Y, R1, R2 обладают одним из указанных выше значений (пиразолы формулы I.A). В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), в которой L1 и L2 обозначают незамещенный метилен, X обозначает 1,4-фенилен и L3 обозначает -C(O)-NRd-, где Rd обозначает Н или C1-C6-алкил, и W, Y, R1, R2 обладают одним из указанных выше значений (пиразолы формулы I.A1). В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), в которой L1 и L2 обозначают незамещенный метилен, X обозначает 1,4-фенилен, L3 обозначает -NRd-С(О)-, где Rd обозначает Н или C1-C6-алкил и W, Y, R1 и R2 обладают одним из указанных выше значений (пиразолы формулы I.A2). В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), в которой L1 и L2 обозначают незамещенный метилен, X обозначает 1,4-фенилен, L обозначает -NRd-С(О)О-, где Rd обозначает Н или C1-C6-алкил, и W, Y, R1 и R2 обладают одним из указанных выше значений (пиразолы формулы I.A3). В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразолам формулы (I), в которой L1 и L2 обозначают незамещенный метилен, X обозначает 1,4-фенилен, L3 обозначает -S(O)2-NRd-, где Rd обозначает Н или C1-C6-алкил, и W, Y, R1 и R2 обладают одним из указанных выше значений (пиразолы формулы I.A4). Предпочтительными являются пиразолы формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) или (I.A4), в которых Y выбран из группы, включающей фенил и нафтил, где фенильные и нафтильные фрагменты в указанных выше радикалах Y являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, определенный выше. Предпочтительными также являются пиразолы формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) или (I.A4), в которых W обозначает гидроксикарбонил. Предпочтительными также являются пиразолы формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) или (I.A4), в которых R1 2 и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С 1-С 4-алкил, C3-C6-циклоалкил и фенил. Предпочтительными также являются пиразолы формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) или (I.A4), в которых по меньшей мере один из радикалов R1 и R2 обозначает С 1-С 4-алкил. Особенно предпочтительными также являются пиразолы формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) или (I.A4), в которых Y выбран из группы, включающей фенил и нафтил, где фенильные и нафтильные фрагменты в указанных выше радикалах Y являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, определенный выше, W обозначает гидроксикарбонил, R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил и фенил, и в которых по меньшей мере один из радикалов R1 и R2 обозначает С 1-С 4-алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),которые содержатся в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, предпочтительно в виде энантиомерно чистых соединений. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),которые содержатся в виде солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, а также необязательно в виде сольватов и/или гидратов. Получение Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам синтеза, которые известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе по органическому синтезу. Эти соединения предпочтительно получают по методикам, аналогичным методикам получения, более подробно описанным ниже в настоящем изобретении, предпочтительно описанным в экспериментальном разделе. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которой L3 обозначает -NRd-С(О)-, можно получить в соответствии со схемой 1. Схема 1 В соответствии со схемой 1, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием в качестве исходных веществ -производных (1 Н-пиразол-4-ила), которые содержат в качестве заместителей R1, R2 и группу L1-W', в которой W' обозначает соответствующим образом защищенное производное W. В некоторых случаях эти соединения можно приобрести у поставщиков или их можно получить по методикам, описанным в литературе, например, в WO 2007/141267. Подходящие защитные группы описаны в публикации Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition, 1999. Предпочтительными защитными группами для W, обозначающего гидроксикарбонил, являются метильная, этильная, трет-бутильная. Промежуточный продукт II можно получить алкилированием исходного вещества I нитрозамещенными галогенидами, например, 4-нитробензилгалогенидами, предпочтительно 4-нитробензилбромидом,в присутствии основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонаты, предпочтительно карбонат калия. Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0C до температуры кипения реакционной смеси. Если R1 отличается от R2, то реакция алкилирования может привести к получению смеси региоизомеров. Отдельные изомеры можно выделить по методикам, которые известны специалисту в данной области техники,например, с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящего растворителя или смеси растворителей или препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием подходящих растворителей в градиентном режиме, или растиранием или кристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей. Промежуточный амин III можно получить из промежуточного продукта II восстановлением нитрогруппы, например, путем гидрогенолиза в присутствии катализатора, такого как палладий на угле. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, уксусная кислота, этилацетат, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 50C. Предпочтительное давление, при котором проводят реакцию, находится в диапазоне от атмосферного давления до 100 бар. Восстановление нитрогруппы промежуточного продукта II также можно провести по альтернативным методикам, описанным в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 12161217. Промежуточный амид IV можно получить из промежуточного амина III по реакции сочетания с карбоновой кислотой Y-COOH в присутствии реагента сочетания, такого как 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU), и основания, такого как диизопропилэтиламин. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид,тетрагидрофуран, дихлорметан, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 30C. Реакцию сочетания карбоновой кислоты с содержащим аминогруппу промежуточным продуктом III также можно провести по альтернативным методикам, описанным в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4edition, 1992, p. 419-421. Альтернативно, вместо карбоновой кислоты Y-COOH и реагента сочетания можно использовать соответствующий ацилхлорид Y-CO-Cl или ангидрид Y-CO-O-CO-Y. Соединения формулы (I), содержащие карбаматный мостик вместо амидного мостика, можно получить из промежуточного продукта III по реакции с хлорформиатом Y-O-CO-Cl в присутствии основания,такого как диизопропилэтиламин. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 30C. Соединения формулы (I), содержащие мочевиновый мостик вместо амидного мостика, можно получить из промежуточного продукта III по реакции с изоцианатом Y-N=C=O. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 30C. Соединения формулы (I), содержащие сульфонамидный мостик вместо амидного мостика, можно получить из промежуточного продукта III по реакции с сульфонилхлоридом Y-SO2Cl в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилформамид, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 30C. Соединения формулы (I), содержащие аминометиленовый мостик вместо амидного мостика, можно получить из промежуточного продукта III по реакции с альдегидом Y-CHO в присутствии восстановительного реагента, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилформамид, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 30C. Восстановительное аминирование также можно провести по альтернативным методикам, описанным в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 898-900. Соединения формулы (I) можно получить из промежуточного продукта IV путем удаления защитной группы. В случае, если гидроксикарбонильная группа защищена с помощью CH3 или С 2 Н 5, это превращение можно провести в водной среде в присутствии неорганического основания, такого как NaOH или LiOH. Реакцию предпочтительно проводят в воде или в смеси воды и CH3OH, C2H5OH, тетрагидрофурана или диоксана. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0C до температуры кипения реакционной смеси. Отщепление защитной группы также можно провести по альтернативным методикам, описанным в публикации J. March,Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 378-383, или в публикации Т. W. Greene, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition, 1999. Соединения формулы (I), содержащие фрагмент производного (1 Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты,можно получить в соответствии с процедурой, представленной на схеме 1, с использованием в качестве исходного вещества производного (1 Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты. Соединения формулы (I), содержащие фрагмент производного (1 Н-пиразол-4-ил)-пропионовой кислоты, можно получить в соответствии с процедурой, представленной на схеме 1, с использованием в качестве исходного вещества производного (1 Н-пиразол-4-ил)-пропионовой кислоты. Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых L3 обозначает-C(O)NRd-, можно получить в соответствии со схемой 2. Схема 2 Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, в которых L3 обозначает C(O)NRd-, можно получить с использованием в качестве исходных веществ производных 1 Н-пиразол-4 ила, которые содержат в качестве заместителей R1, R2 и фрагмент -L1-W', в котором W' обозначает защищенную форму W. Промежуточный продукт V можно получить алкилированием исходного вещества I подходящим галогенидом, например алкиловыми эфирами 4-бромметилбензойной кислоты, в присутствии основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонаты, предпочтительно карбонат калия. Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0C до температуры кипения реакционной смеси. Если R1 отличается от R2, то реакция алкилирования может привести к получению смеси региоизомеров. Отдельные изомеры можно разделить по методикам, которые известны специалисту в данной области техники, например, с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящего растворителя или смеси растворителей или препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием подходящих растворителей в градиентном режиме, или растиранием или кристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей. Защитная группа, использующаяся для W', и PG2 на схеме 2 должны быть "ортогональными" в соответствии с публикацией Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition, 1999, это означает, что одну защитную группу можно удалить при таких условиях, при которых другая группа остается неизмененной (и наоборот). Промежуточный продукт VI можно получить из промежуточного продукта V путем селективного удаления защитной группы PG2. В случае, если PG2 = Me или Et, это превращение можно провести в водной среде в присутствии неорганического основания, такого как NaOH или LiOH. Реакцию предпочтительно проводят в воде или в смеси воды и МеОН, EtOH, тетрагидрофурана или диоксана. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0C до температуры кипения реакционной смеси. В случае, если PG2 = трет-бутил, удаление защитной группы можно провести в кислой среде, например с использованием трифторуксусной кислоты. Реакцию можно провести в неразбавленной трифторуксусной кислоте или в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 30C. Отщепление защитной группы PG2 также можно провести по альтернативным методикам, описанным в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 378-383, или в публикации Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3rdedition, 1999. Промежуточный амид VII можно получить из промежуточной карбоновой кислоты VI по реакции сочетания с амином H-NYR2 в присутствии реагента сочетания, такого как TBTU, и основания, такого как диизопропилэтиламин. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе,таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, или в смеси растворителей. Реакцию обычно проводят в течение от 1 до 48 ч. Предпочтительная температура проведения реакции составляет от 0 до 30C. Реакцию сочетания амина с карбоновой кислотой также можно провести по альтернативным методикам, описанным в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4th edition, 1992, p. 419-421. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить из промежуточного продукта VII путем удаления защитной группы W. Отщепление защитной группы W также можно провести по альтернативным методикам, описанным в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4thedition, 1999. Показания Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора CRTH2. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к приготовлению лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения самых различных воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений, заболеваний или патологических состояний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов и аллергических заболеваний носоглотки, глаз и кожи. Такие нарушения, заболевания и патологические состояния включают астму и аллергические заболевания, эозинофильные заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких, инфицирование патогенными микробами (которые по определению включают вирусы), а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Предпочтительным является приготовление лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения воспалительных или аллергических заболеваний и патологических состояний,включая аллергический или неаллергический ринит или синусит, хронический синусит или ринит, назальный полипоз, хронический риносинусит, острый риносинусит, астму, астму у детей, аллергический бронхит, альвеолит, болезнь фермера, гиперреактивность дыхательных путей, аллергический конъюнктивит, бронхит или пневмонит, вызванный инфекцией, например бактериями или вирусами, или гельминтами, или грибками, или простейшими, или другими патогенными микроорганизмами, бронхоэктаз,респираторный дистресс-синдром у взрослых, отек бронхов и легких, бронхит или пневмонит, или интерстициальный пневмонит различной этиологии, например, вызванный аспирацией, вдыханием токсичных газов, паров, бронхит или пневмонит, или интерстициальный пневмонит, вызванный сердечной недостаточностью, рентгеновским излучением, радиоактивным излучением, химиотерапией, бронхит или пневмонит, или интерстициальный пневмонит, связанный с коллагенозом, например, красную волчанку,системную склеродермию, фиброз легких, идиопатический фиброз легких (ИФЛ), интерстициальные заболевания легких или интерстициальный пневмонит различной этиологии, включая асбестоз, силикоз,болезнь Бека или саркоидоз, гранулематоз, кистозный фиброз или муковисцидоз, или 1 антитрипсиновая недостаточность, эозинофильный целлюлит (например, синдром Велла), эозинофильные пневмонии (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония), атонический фасциит (например, синдром Шульмана), гиперчувствительность замедленного типа, неаллергическую астму; вызванный физической нагрузкой бронхостеноз; хроническое обструктивное заболевание легких(ХОЗЛ), острый бронхит, хронический бронхит, кашель, эмфизему легких; общую анафилактическую реакцию или реакции гиперчувствительности, лекарственные аллергии (например, на пенициллин, цефалоспорин), эозинофильную миалгию, вызванную потреблением загрязненного триптофана, аллергические реакции на укус насекомого; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, злокачественная миастения, иммунная тромбоцитопения (ИТП) (ИТП взрослых, тромбоцитопения новорожденных, ИТП у детей), иммунная гемолитическая анемия (аутоиммунная и вызванная лекарственным средством), синдром Эванса(тромбоцитарная и эритроцитарная иммунные цитопении), гемолитическая анемия новорожденных сRhg-фенотипом, синдром Гудпасчера (отложение антител к базальной мембране клубочков почек), забо- 13022280 левания брюшной полости, аутоиммунная кардиомиопатия, юношеский диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации),включая отторжение аллотрансплантата или реакцию "трансплантант против хозяина"; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатию; склеродермию; псориаз (включая опосредуемый Т-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, уртикария; васкулит (например, некротический, кожный и аллергический васкулит); нодозную эритему; эозинофильный миозит,атонический фасциит, раковые заболевания с инфильтрацией лейкоцитов в кожу или органы. Способ лечения В соответствии с этим соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для предупреждения и/или лечения самых различных воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний. Такие нарушения и заболевания включают, но не ограничиваются только ими, астму и аллергических заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких, инфицирование патогенными микробами (которые по определению включают, инфицирование патогенными микробами (которые по определению включают вирусы), аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Например, соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, которое ингибирует одну или более функций рецептора CRTH2 млекопитающих (например, рецептора CRTH2 человека),можно вводить для ингибирования (т.е. ослабления или предупреждения) воспаления и бронхостеноза. В результате подавляется один или более воспалительных процессов, таких как эмиграция лейкоцитов,адгезия, хемотаксис, экзоцитоз (например, ферментов, факторов роста, гистамина, цитотоксических белков), высвобождение воспалительного медиатора, выживание или пролиферация экспрессирующихCRTH2 клеток. Например, способом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно подавить активацию или рекрутмент клеток Th2, мастоцитов, базофилов и эозинофилов в центрах воспаления (например,при астме или аллергическом рините). В частности, по данным указанных выше исследований соединения, указанные в приведенных ниже примерах, обладают активностью, обеспечивающей блокирование активации и миграции клеток, экспрессирующих рецептор CRTH2 с использованием соответствующих агонистов CRTH2. Заболевания и патологические состояния у людей, которые можно лечить с помощью ингибиторов функции рецептора CRTH2, включают, но не ограничиваются только ими, воспалительные или аллергические заболевания и патологические состояния, включая аллергический или неаллергический ринит или синусит, хронический синусит или ринит, назальный полипоз, хронический риносинусит, острый риносинусит, астму, астму у детей, аллергический бронхит, альвеолит, болезнь фермера, гиперреактивность дыхательных путей, аллергический конъюнктивит, бронхит или пневмонит, вызванный инфекцией, например, бактериями или вирусами, или гельминтами, или грибками, или простейшими, или другими патогенными микроорганизмами, бронхоэктаз, респираторный дистресс-синдром у взрослых, отек бронхов и легких, бронхит или пневмонит, или интерстициальный пневмонит различной этиологии, например,вызванный аспирацией, вдыханием токсичных газов, паров, бронхит или пневмонит, или интерстициальный пневмонит, вызванный сердечной недостаточностью, рентгеновским излучением, радиоактивным излучением, химиотерапией, бронхит или пневмонит, или интерстициальный пневмонит, связанный с коллагенозом, например, красную волчанку, системную склеродермию, фиброз легких, идиопатический фиброз легких (ИФЛ), интерстициальные заболевания легких или интерстициальный пневмонит различной этиологии, включая асбестоз, силикоз, болезнь Бека или саркоидоз, гранулематоз, кистозный фиброз или муковисцидоз, или 1-антитрипсиновая недостаточность, эозинофильный целлюлит (например, синдром Велла), эозинофильные пневмонии (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония), атонический фасциит (например, синдром Шульмана), гиперчувствительность замедленного типа, неаллергическую астму; вызванный физической нагрузкой бронхостеноз; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), острый бронхит, хронический бронхит, кашель, эмфизему легких; общую анафилактическую реакцию или реакции гиперчувствительности, лекарственные аллергии (например, на пенициллин, цефалоспорин), эозинофильную миалгию, вызванную потреблением загрязненного триптофана, аллергические реакции на укус насекомого; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка,злокачественная миастения, иммунная тромбоцитопения (ИТП) (ИТП взрослых, тромбоцитопения новорожденных, ИТП у детей), иммунная гемолитическая анемия (аутоиммунная и вызванная лекарственным средством), синдром Эванса (тромбоцитарная и эритроцитарная иммунные цитопении), гемолитическая анемия новорожденных с Rhg-фенотипом, синдром Гудпасчера (отложение антител к базальной мембране клубочков почек), заболевания брюшной полости, аутоиммунная кардиомиопатия, юношеский диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата или реакцию "трансплантант против хозяина"; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатию; склеродермию; псориаз (включая опосредуемый Т-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, ур- 14022280 тикария; васкулит (например, некротический, кожный и аллергический васкулит); нодозную эритему; эозинофильный миозит, атонический фасциит, раковые заболевания с инфильтрацией лейкоцитов в кожу или органы. Комбинации Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности или в комбинации с другими соединениями формулы (I). Соединения формулы (I) также необязательно можно объединять с другими фармакологически активными веществами. Такие фармакологически активные вещества, использующиеся в фармацевтической композиции,содержащей соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть выбраны из классов, включающих, но не ограничивающихся только ими, агонисты 2-адренорецептора (бетамиметики кратковременного и длительного действия), антихолинергетики (кратковременного и длительного действия), противовоспалительные стероиды (кортикостероиды для перорального и местного введения), диссоциированные глюкокортикоидмиметики, ингибиторы PDE3, ингибиторы PDE4, ингибиторы PDE7, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, антагонисты PAF, производные липоксина А 4, модуляторы FPRL1, антагонисты рецептора LTB4 (BLT1, BLT2), антагонисты гистаминового рецептора, ингибиторы киназы PI3, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, такие как, например, LYN, LCK, SYK,ZAP-70, FYN, ВТК или ITK, ингибиторы киназ MAP, такие как, например, р 38, ERK1, ERK2, JNK1,JNK2, JNK3 или SAP, ингибиторы сигнального пути NF-В, такие как, например, ингибиторы киназыIKK2, ингибиторы iNOS, ингибиторы MRP4, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как, например,ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), ингибиторы cPLA2, ингибиторы лейкотриен-А 4-гидролазы или ингибиторы FLAP, нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), модуляторы рецептораICAM-1, агонисты SHIP, антагонист рецептора GABAa, ингибиторы ENaC, модуляторы меланокортинового рецептора (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), антагонисты CGRP, антагонисты эндотелина, мукорегуляторы, иммунотерапевтические средства, соединения, препятствующие отеку дыхательных путей, противокашлевые соединения, агонисты СВ 2, ретиноиды, иммуносупрессивные средства, стабилизаторы мастоцитов, метилксантин, агонисты опиоидного рецептора, слабительные средства, противовспенивающие агенты, противоспазматические средства, агонисты 5-НТ 4, а также комбинации двух или трех активных веществ. Предпочтительными являются комбинации двух или трех активных веществ, такие как антагонистыCCR3 или антагонистами LTD4,антагонисты CRTH2 с антихолинергетиками и бета-миметиками, кортикостероидами, ингибиторами PDE4, антагонистами CCR3 или антагонистами LTD4,антагонисты CRTH2 с кортикостероидами и ингибиторами PDE4, антагонистами CCR3 или антагонистами LTD4 антагонисты CRTH2 с ингибиторами PDE4 и антагонистами CCR3 или антагонистами LTD4. В фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в зависимости от конкретного соединения антагонисты CRTH2 формулы (I) могут содержаться в форме, выбранной из группы, включающей таутомеры, оптические изомеры, энантиомеры, рацематы, диастереоизомеры, фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами, сольваты или гидраты, если такие формы существуют. Фармацевтические композиции, включающие одно или более, предпочтительно одно соединение 1 в форме в основном чистого энантиомера, являются предпочтительными. В фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, может содержаться более одного антагониста CRTH2 формулы (I) и более одного дополнительного фармакологически активного соединения. Фармацевтические формы Препараты, подходящие для введения соединений формулы (I), включают, например, таблетки,- 15022280 капсулы, суппозитории, растворы и порошки и т.п. Содержание фармацевтически активного соединения(соединений) должно находиться в диапазоне от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом. Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев. Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из веществ, обычно использующихся для нанесения на таблетки, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения или предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки также может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток. Сиропы или эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты. Растворы готовят обычным образом, например путем добавления изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно с использованием эмульгаторов и/или диспергирующих агентов и при использовании воды в качестве разбавителя, например, органические растворители необязательно можно использовать в качестве солюбилизаторов или средств, способствующих растворению, и растворы можно помещать во флаконы или ампулы для инъекций или в бутыли для вливания. Капсулы, содержащие одно или более активных веществ или комбинации активных веществ можно изготовить, например, путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина. Подходящие суппозитории можно изготовить, например, путем смешивания с носителями, предназначенным для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные. Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются только ими, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например,фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк,стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия). Разумеется, в случае перорального введения наряду с указанными выше носителями таблетки могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат совместно с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, для изготовления таблеток одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединять с различными усилителями вкуса и красителями. Соединения формулы (I) также можно вводить в качестве препаратов или фармацевтических композиций, пригодных для ингаляции. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозирующие аэрозоли или растворы для ингаляции без пропеллента. В объеме настоящего изобретения термин "растворы для ингаляции без пропеллента" также включает концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Препараты, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, более подробно описаны в последующей части описания. Порошки для ингаляции, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, могут содержать соединение формулы (I) в чистом виде или в смеси с подходящими физиологически приемлемыми инертными наполнителями. Если активные соединения (I) содержатся в смеси с физиологически приемлемыми инертными наполнителями, то для приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении,можно использовать следующие физиологически приемлемые инертные наполнители: моносахариды сахариды (например, декстраны), многоатомные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих инертных наполнителей. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, но особенно предпочтительно использовать лактозу или глюкозу,предпочтительно, но не исключительно, в виде их гидратов. Для настоящего изобретения особенно предпочтительным инертным наполнителем является лактоза, и моногидрат лактозы является наиболее предпочтительным. В порошках для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, инертные наполнители обладают частицами с максимальным размером, равным до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. Иногда может оказаться целесообразным добавлять к указанному выше инертному наполнителю более мелкие фракции инертного наполнителя, обладающие частицами со средним размером, равным от 1 до 9 мкм. Эти более мелкие инертные наполнители также выбраны из группы возможных инертных наполнителей, перечисленных выше в настоящем изобретении. Кроме того, для приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, к смеси инертных наполнителей добавляют микронизированное активное вещество 1, предпочтительно обладающее частицами со средним размером, равным от 0,5 до 10 мм, более предпочтительно от 1 до 5 мм. Методики приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, путем размола и микронизации с заключительным смешиванием ингредиентов известны из предшествующего уровня техники. Порошки для ингаляции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с помощью ингаляторов, известных из предшествующего уровня техники. Аэрозоли для ингаляции, содержащие газообразный пропеллент, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать соединения формулы (I), растворенные в газообразном пропелленте или в диспергированной форме. Соединения формулы (I) могут содержаться в отдельных препаратах или в общем препарате, в котором соединения формулы (I) оба растворены, оба диспергированы или в каждом случае только один компонент растворен и другой диспергирован. Газообразные пропелленты, которые можно использовать для приготовления аэрозолей для ингаляции, известны из предшествующего уровня техники. Подходящие газообразные пропелленты выбраны из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше газообразные пропелленты можно использовать в чистом виде или в смесях друг с другом. Особенно предпочтительными газообразными пропеллентами являются галогенированные производные алканов, выбранные из группы, включающей TG134a и TG227 и их смеси. Приводимые в действие пропеллентом аэрозоли для ингаляции также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты,смазывающие вещества и регуляторы pH. Все эти ингредиенты известны в данной области техники. Приводимые в действие пропеллентом аэрозоли для ингаляции, предлагаемые в настоящем изобретении, указанные выше, можно вводить с использованием ингаляторов, известных в данной области техники (МДИ = мерные дозирующие ингаляторы). Кроме того, активные соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в форме растворов и суспензий для ингаляции без пропеллента. Использующийся растворитель может быть водным или спиртовым, предпочтительно использовать этанольный раствор. Растворителем может быть чистая вода или смесь воды и этанола. Относительное содержание этанола по сравнению с водой не ограничивается, но максимальное предпочтительно составляет до 70 об.%, более предпочтительно до 60 об.% и еще более предпочтительно до 30 об.%. Остальной объем составляет вода. ЗначениеpH растворов или суспензий, содержащих соединение формулы (I), доводят до равного от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 с помощью подходящих кислот. Значение pH можно установить с использованием кислот, выбранных из числа неорганических или органических кислот. Примеры особенно подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Примеры особенно подходящих органических кислот включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или припионовую кислоту и т.п. Предпочтительными неорганическими кислотами являются хлористоводородная и серная кислоты. Также можно использовать кислоты, которые уже образовали соль присоединения с кислотой одного из активных веществ. Из органических кислот предпочтительными являются аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При необходимости можно использовать смеси указанных выше кислот, в особенности в случае кислот, которые в дополнение к способности подкислять обладают другими характеристиками, например, являются вкусовыми добавками, антиоксидантами или комплексообразующими реагентами, такие как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. В контексте настоящего изобретения для регулирования pH особенно предпочтительно использовать хлористо-водородную кислоту. При необходимости для этих препаратов можно исключить добавление этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, этилендиаминтетраацетата натрия в качестве ста- 17022280 билизатора или комплексообразующего реагента. Другие варианты осуществления могут содержать это соединение или эти соединения. В предпочтительном варианте осуществления содержание в пересчете на этилендиаминтетраацетат натрия составляет менее 100 мг/100 мл, предпочтительно менее 50 мг/100 мл, более предпочтительно менее 20 мг/100 мл. Обычно растворы для ингаляции, в которых содержание этилендиаминтетраацетата натрия составляет от 0 до 10 мг/100 мл, являются предпочтительным. В растворы для ингаляции без пропеллента можно добавить сорастворители и/или другие инертные наполнители. Предпочтительными сорастворителями являются такие, которые содержат гидроксигруппы или другие полярные группы, например спирты - предпочтительно изопропиловый спирт, гликоли предпочтительно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля,глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот. Термины инертные наполнители и добавки в этом контексте обозначают любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является активным веществом, но которые можно приготовить вместе с активным веществом или веществами в физиологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик композиции активного вещества. Предпочтительно, если эти вещества не оказывают фармакологического воздействия или в связи с необходимым лечением не оказывают существенного или, по меньшей мере, нежелательного фармакологического воздействия. Инертные наполнители и добавки включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как лецитин сои, олеиновую кислоту, сложные эфиры сорбита, такие как полисорбаты, поливинилпирролидон, другие стабилизаторы, комплексообразующие реагенты, антиоксиданты и/или консерванты, которые обеспечивают или увеличивают срок годности готового фармацевтического препарата, вкусовые добавки, витамины и/или другие добавки, известные в данной области техники. Добавки также включают фармакологически приемлемые соли, такие как хлорид натрия, в качестве изотонических реагентов. Предпочтительные инертные наполнители включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, например, при условии, что ее уже не использовали для регулирования значения pH, витамин А,витамин Е, токоферолы и аналогичные витамины и провитамины, содержащиеся в организме человека. Консерванты можно использовать для защиты композиции от заражения патогенами. Подходящими консервантами являются известные в данной области техники, в частности цетилпиридиний хлорид, бензалконий хлорид или бензойная кислота или бензоаты, такие как бензоат натрия в концентрации, известной из предшествующего уровня техники. Указанные выше консерванты предпочтительно содержатся в концентрациях, составляющих до 50 мг/100 мл, более предпочтительно от 5 до 20 мг/100 мл. Доза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, разумеется, сильно зависит от методики введения и подвергающегося лечению заболевания. При введении путем ингаляции соединения формулы(I) характеризуются высокой активностью даже при дозах, находящихся в микрограммовом диапазоне. Соединения формулы (I) также можно эффективно использовать в количествах, превышающих находящиеся в микрограммовом диапазоне. Кроме того, доза может находиться, например, в граммовом диапазоне. Другим объектом настоящего изобретения являются указанные выше фармацевтические составы сами по себе, которые характеризуются тем, что они содержат соединение формулы (I), предпочтительно указанные выше фармацевтические составы, которые можно вводить путем ингаляции. Приведенные ниже примеры препаратов иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем: Примеры фармацевтических препаратов: Смешивают тонкоизмельченное активное вещество, лактозу и часть кукурузного крахмала. Смесь просеивают, затем увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, замешивают, подвергают влажной грануляции и сушат. Гранулы, оставшийся кукурузный крахмал и стеарат магния просеивают и смешивают. Смесь прессуют в таблетки подходящей формы и размера. Смешивают тонкоизмельченное активное вещество, часть кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон, смесь просеивают и обрабатывают оставшимся кукурузным крахмалом и водой с получением гранулята, который сушат и просеивают. Добавляют натриевую соль карбоксиметилкрахмала и стеарат магния и смешивают и смесь прессуют в таблетки подходящего размера. С) Раствор для расфасовки в ампулы Активное вещество растворяют в воде при ее собственном pH или необязательно при pH, равном от 5,5 до 6,5, и добавляют хлорид натрия для получения изотонического раствора. Полученный раствор фильтруют для удаления пирогенов и фильтрат в асептических условиях переносят в ампулы, которые затем стерилизуют и термически герметизируют. Ампулы содержат 5, 25 и 50 мг активного вещества. Суспензию переносят в обычный контейнер для аэрозоля с дозирующим клапаном. Предпочтительно, чтобы при каждом включении подавалось 50 мкл суспензии. Активное вещество при желании также можно подавать в более значительных дозах (например, 0,02 мас.%). Е) Растворы (в мг/100 мл) Это раствор можно приготовить обычным образом. Порошок для ингаляции готовят обычным образом путем смешивания отдельных ингредиентов. Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения, без ограничения его объема. Примеры Примеры синтеза Пример 1.1. 3,5-Диметил-1-[4-(4-трифторметилбензоиламино)бензил]-1 Н-пиразол-4-илуксусная кислота(1-Бензил-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-уксусную кислоту (1,00 г, 4,1 ммоль) растворяли в 3 н. метанольном растворе HCl (7,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Выход: 963 мг Масс-спектр (МС) ИЭР (ионизация электрораспылением): [М+Н]+ = 259 Время удерживания ВЭЖХ: 2,05 мин (методика А) Промежуточный продукт 1.1.2 (получение путем нитрования). Метиловый эфир [3,5-диметил-1-(4 нитробензил)-1 Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты Метиловый эфир (1-бензил-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (промежуточный продукт 1.1.1, 3,10 г, 12,0 ммоль) при охлаждении растворяли в концентрированной H2SO4 (7 мл). Смесь охлаждали до -7C и при перемешивании по каплям добавляли HNO3 (65%, 0,77 мл), поддерживая температуру ниже 0C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, экстрагировали дихлорметаном и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт представлял собой смесь региоизомеров, основным продуктом являлся изомер, содержащий 4 нитрогруппу. Выход: 3,90 г Масс-спектр ИЭР: [М+Н]+ = 304 Время удерживания ВЭЖХ: 2,08 мин (методика А) Альтернативно, промежуточный продукт 1.1.2 можно получить по следующей методике. Промежуточный продукт 1.1.2 (получение путем алкилирования). Метиловый эфир [3,5-диметил-1(4-нитробензил)-1 Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты К раствору метилового эфира (3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (3,90 г, 23 ммоль,Enamine EN300-15247) и 4-нитробензилбромида (4,60 г, 20,7 ммоль) в ацетонитриле добавляли K2CO3(2,76 г, 19,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO4 и выпаривали при пониженном давлении. Выход: 7,50 г (количественный) Масс-спектр ИЭР: [М+Н]+ = 304 Промежуточный продукт 1.1.3. Метиловый эфир [1-(4-аминобензил)-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4 ил]уксусной кислоты К раствору метилового эфира [3,5-диметил-1-(4-нитробензил)-1 Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты(промежуточный продукт 1.1.2, 3,90 г, 10,3 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% палладий на древесном угле (500 мг) и смесь гидрировали. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим, метанол в воде + 0,1% NH3). Выход: 1,18 г Масс-спектр ИЭР: [М+Н]+ = 274 Время удерживания ВЭЖХ: 2,13 мин (методика В) Пример 1.1. 3,5-Диметил-1-[4-(4-трифторметилбензоиламино)бензил]-1 Н-пиразол-4-илуксусная кислота Реакция сочетания: К раствору метилового эфира [1-(4-аминобензил)-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4 ил]уксусной кислоты (промежуточный продукт 1.1.3, 85 мг, 0,26 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли 4-(трифторметил)бензойную кислоту (62 мг, 0,32 ммоль), диизопропилэтиламин (90 мкл, 0,53 ммоль) и TBTU (94 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором К 2 СО 3 (2 М, 0,15 мл) и фильтровали через Alox В при элюировании с помощью 10% метанола в дихлорметане. Омыление: летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывали водным раствором NaOH (4 М,0,2 мл). Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим,метанол в воде + 0,1%NH3). Выход: 44 мг Масс-спектр ИЭР: [М+Н]+ = 432 Время удерживания ВЭЖХ: 1,94 мин (методика А) Приведенные ниже соединения примеров получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 1.1, с использованием соответствующих карбоновых кислот в качестве компонентов реакции сочетания. Промежуточный продукт 2.1.1. трет-Бутиловый эфир [3,5-диэтил-1-(4-нитробензил)-1H-пиразол-4 ил]уксусной кислоты трет-Бутиловый эфир [3,5-диэтил-1-(4-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]уксусной кислоты получали в соответствии с получением промежуточного продукта 1.1.2 с использованием в реакции алкилирования трет-бутиловый эфир (3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (получали в соответствии с WO 2007/141267) вместо метилового эфира (3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)уксусной кислоты. Промежуточный продукт 2.1.2. трет-Бутиловый эфир [1-(4-аминобензил)-3,5-диэтил-1H-пиразол-4 ил]уксусной кислоты трет-Бутиловый эфир [1-(4-аминобензил)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты получали в соответствии с получением промежуточного продукта 1.1.3 с использованием в реакции гидрирования промежуточного продукта 2.1.1 вместо промежуточного продукта 1.1.2. Масс-спектр ИЭР: [М+Н]+= 344 Время удерживания ВЭЖХ: 1,90 мин (методика А) Пример 2.1. 3,5-Диэтил-1-[4-(4-трифторметилбензоиламино)бензил]-1H-пиразол-4-илуксусная кислота Реакция сочетания. К раствору трет-бутилового эфира [1-(4-аминобензил)-3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (промежуточный продукт 2.1.2, 99 мг, 0,29 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли 4(трифторметил)бензойную кислоту (67 мг, 0,34 ммоль), диизопропилэтиламин (90 мкл, 0,53 ммоль) иTBTU (82 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором K2CO3 (2 М, 0,15 мл) и фильтровали через Alox В при элюировании с помощью 10% метанола в дихлорметане. Отщепление трет-бутильной группы. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл). Через 42 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим, метанол в воде + 0,1% NH3). Выход: 39 мг Масс-спектр ИЭР: [М+Н]+ = 460 Время удерживания ВЭЖХ: 2,03 мин (методика В) Приведенные ниже соединения примеров получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 2.1, с использованием соответствующих карбоновых кислот в качестве компонентов реакции сочетания.