Имидазо[4.5-c]хинолины в качестве ингибиторов днк-пк

в которых R1, R2, R3, R4, R5, R8, X и m имеют значение, указанное в формуле изобретения,и/или их физиологически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Соединения формулы (I) могут применяться для ингибирования серин/ треонин-протеинкиназ и для сенсибилизации раковых клеток к противораковому препарату и/или ионизирующему излучению. Изобретение также относится к применению соединений формулы(I) для профилактики, лечения или борьбы с развитием рака, опухолей, метастазов или нарушений ангиогенеза в комбинации с радиотерапией и/или противораковым препаратом. Изобретение далее относится к способу получения соединений формулы (I) по реакции соединений формулы (II) и,необязательно, превращения соединений - оснований или кислот формулы (I) в одну из их солей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) в которых R1, R2, R3, R4, R5, R8, X и m имеют значение, указанное в формуле изобретения, и/или их физиологически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Соединения формулы (I) могут применяться для ингибирования серин/треонин-протеинкиназ и для сенсибилизации раковых клеток к противораковому препарату и/или ионизирующему излучению. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для профилактики, лечения или борьбы с развитием рака, опухолей, метастазов или нарушений ангиогенеза в комбинации с радиотерапией и/или противораковым препаратом. Изобретение далее относится к способу получения соединений формулы (I) по реакции соединений формулы (II) и, необязательно, превращения соединений - оснований или кислот формулы (I) в одну из их солей. ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК) является серин/треонин-протеинкиназой, которая активируется при взаимодействии с ДНК. Биохимические и генетические данные показывают, что ДНК-ПК состоит из (а) каталитической подъединицы, которую называют ДНК-ПКкп, и (b) двух регулятивных компонентов (Ku70 и Ku80). В функциональном выражении ДНК-ПК является ключевой составной частью, с одной стороны, восстановления ДНК двухнитевых разрывов (ДНР) и, с другой стороны, соматической или V(D)J рекомбинации. Кроме того, ДНК-ПК и ее компоненты связывают с рядом дальнейших физиологических процессов, включая модуляцию структуры хроматина и сохранение теломер (SmithCancer Res. 69:2100). Генетический материал человека в виде ДНК постоянно подвергается воздействию активных форм кислорода (АФК), которые образуются главным образом в качестве побочных продуктов окислительного метаболизма. АФК способны вызывать ДНК повреждение в виде однонитевых разрывов. Двухнитевые разрывы могут возникать, если предшествующие однонитевые разрывы происходят в непосредственной близости. Кроме того, одно- и двухнитевые разрывы могут возникать в случае, если ДНК репликативная вилка встречает поврежденные основные структуры. Кроме того, внешние влияния, такие как ионизирующее излучение (например, облучениелучами или тяжелыми ионами), и определенные противораковые лекарственные средства (например, блеомицин) способны вызывать ДНК двухнитевые разрывы. ДНР могут, кроме того, встречаться в форме промежуточных продуктов соматической рекомбинации,процесса, который является важным для образования функциональной иммунной системы всех позвоночных животных. Если ДНК двухнитевые разрывы не устраняются или устраняются с ошибками, могут происходить мутации и/или хромосомные аберрации, которые могут в результате приводить к некрозу клеток. Для того чтобы противостоять серьезным опасностям в результате ДНК двухнитевых разрывов,эукариотические клетки развили ряд механизмов их восстановления. Высшие эукариоты используют преимущественно так называемое негомологичное соединение концов (НГСК), в котором ДНКзависимая протеинкиназа принимает ключевую роль. Биохимические исследования показали, что ДНКПК активируется наиболее эффективно наличием ДНК-ДНР. Клеточные линии, чьи ДНК-ПК компоненты мутировали и являются нефункциональными оказались чувствительными к облучению (Smith и Jackson, 1999). Из-за каталитического домена, который находится на С-концевой каталитической подъединице(ДНК-ПКкп), которая насчитывает около 500 аминокислот, ДНК-ПК относят к семейству фосфатидилинозитол-3-киназазависимых киназ (ФИКК), где ДНК-ПК не является липидкиназой (Hartley и др. (1995)Cell 82: 849; SmithJackson (1999) Genes and Dev 13: 916; LempiainenHalazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067). Протеинкиназа ATM (атаксии-телеангиэктазии-мутировавшая киназа) подобным образом относятся к ФИКК семейству. Она тоже имеет центральное значение в распознавании ДНК повреждения. Пациенты, страдающие от атаксии-телеангиэктазии, демонстрируют, среди прочего, повышенную чувствительность к ионизирующему излучению. (LavinShiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; RotmanShilohLY294002 ингибирует функцию ДНК-ПК в in-vitro экспериментах. Значение IC50 (концентрация, при которой 50% активности фермента ингибируется) указывает на относительно низкую эффективность,1,25 мкМ (5,0 мМ АТФ). Хотя доказательства того, что ингибитор LY294002 позволяет клеткам млекопитающего стать более чувствительными к облучению, то есть цитотоксичность ионизирующего излучения увеличивается, в принципе подразумевают применение для лучевой терапии, например терапии солидных раковых опухолей, лишь слабое увеличение чувствительности к ионизирующему излучению было продемонстрировано для LY294002 в клеточных условиях (Rosenzweig и др. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). В KuDOS Pharmaceuticals Ltd. оптимизировали направляющую структуру LY294002 и представили различные ингибиторы ДНК-ПК. Введение дибензотиофенильной группы приводит к ингибитору NU7441, АТФ-конкурентному соединению, обладающему значением IC50 20,0 нМ (Hardcastle и др. (2005) J.Med. Chem. 48: 7829). KU-0060648 сочетает в себе ингибирующие свойства по отношению к ДНК-ПК с улучшенным профилем растворимости в водной среде, но подобным образом и киназы PI3K изоферментного семейства сильно ингибируются KU-0060648. Следовательно, давно существующая потребность в сильных и селективных ингибиторах ДНК-ПК не удовлетворена до настоящего времени. Изобретение основано на цели преодоления недостатков, указанных в известном уровне техники, и разработки эффективных ингибиторов ДНК-ПК, которые являются селективными в отношении зависимых киназ семейства ФИКК и обладают небольшим размером молекул и, в частности, позволяют эффективное применение в терапии рака в качестве радио- и хемосенсибилизаторов с целью повышения терапевтической эффективности при одновременном уменьшении побочных действий. Цель изобретения достигается в соответствии с независимыми пунктами формулы. Зависимые пункты содержат предпочтительные варианты. В соответствии с изобретением, обеспечиваются соединения формулы (I)R1 означает Y или -(CY2)n-Ar,R2 означает Y, -(CY2)p-(C[YR6])s-R7 или -alk-R7,R3 означает Y или CN,R4 означает Y, Hal, -(CY2)p-COOY или -(CY2)p-CO-NYY,R5 означает A, Hal, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY или -(CY2)p-NYCOY,R6 означает Y, Hal, -(CY2)n-NYY, -(CY2)n-NY-COO-(CY2)n-SiA3, -(CY2)n-COOY, -CO-NYY, -CO-NY(CY2)n-OY, -CO-NY-(CY2)n-NYY или SO2A,R7 означает -(CY2)p-Ar или -(CY2)p-Het1,X означает CH2, O, S или одинарную связь,Y означает Н или А,А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С, где 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal,Alk означает алкенил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где 1, 2, 3 или 4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal и/или OY,Ar означает фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, CN,-(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY или -(CY2)p-NY-COY,Het1 означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов С и 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY или-SO2-Het2,Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов С и 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещен посредством А,Hal означает F, Cl, Br или I,m означает 0, 1, 2, 3 или 4, иn, р, s независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением обеспечиваются с ингибирующими свойствами в отношении серин/треонин-протеинкиназ. Соединения формулы (I) разработаны таким образом, что благодаря структуре своего ядра - 2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, к которому присоединен по меньшей мере один алкоксизаместитель, предпочтительно метоксизаместитель и необязательно замещенный фенил, происходит сильное и селективное ингибирование ДНК-ПК. Соединения в соответствии с изобретением, таким образом, открывают совершенно новые возможности относительно антиканцерогенного действия противораковых препаратов. Удивительно, что соединения формулы (I) играют терапевтическую роль радио- и хемосенсибилизаторов при лечении рака. На сегодняшний день только из WO 1992/07844 известно, что 2,4-диаминохиназолиновые производные являются усилителями химиотерапевтических агентов при лечении рака. Производные адресованы на множественную устойчивость опухолевых клеток как следствие сверхэкспрессии гена mdr1, чей генный продукт Р гликопротеиновый эффлюксный насос, поддерживает низкой внутриклеточную концентрацию активного соединения. Ингибиторы фосфатидилинозитол 3-киназы, которые не обладают ни специфической структурой формулы (I) в соответствии с изобретением, ни алкоксизамещением, в общем также описаны в WO 2009/155527. Ни один ни другой документ уровня техники не раскрывает физикохимические или фармакологические данные. Равным образом, неизвестно рыночное лекарственное средство. В противоположность этому настоящее изобретение показывает, что определенные соединения формулы (I) способны специфически ингибировать серин/треонин-протеинкиназы, такие как ДНК-ПК. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, следовательно, обладают ценными фармакологическими свойствами, и в то же время хорошо переносятся. Для целей изобретения соединения формулы (I) определяются таким образом, чтобы под ними также подразумевались фармацевтически применимые производные, соли, гидраты, сольваты, предшественники соединений, таутомеры и оптически активные формы (такие как, например, стереоизомеры,диастереоизомеры, энантиомеры, рацематы). Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Под фармацевтически применимыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением и так называемые предшественники соединений. Под предшественниками подразумевают, например,соединения формулы (I), модифицированные с помощью алкильной или ацильной групп, сахаров или олигопептидов, которые быстро расщепляются в организме с получением действующих соединений в соответствии с изобретением. Они также включают поддающиеся биологическому разложению полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Любое соединение, которое может превращаться in vivo в биологически активный компонент, то есть соединения формулы (I), является предшественником в смысле данного изобретения. Любое биологически активное соединение, которое получается вследствие in-vivo метаболизирования соединения в соответствии с изобретением, является метаболитом в смысле настоящего изобретения. Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько хиральных центров и вследствие этого встречаются в различных стереоизомерных формах. Формула (I) охватывает все такие формы. Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы (I), например смесей двух диастереоизомеров, например в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особое предпочтение отдают в данном случае смесям стереоизомерных соединений. Выше и ниже радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, A, Alk, Ar, Het1, Het2 и Hal, так же как и m,n, p и s, принимают значения, указанные для формулы (I), если явно не указано иное. Если отдельные радикалы встречаются несколько раз в рамках соединения или радикала, такие радикалы принимают независимо друг от друга указанные значения, если явно не указано иное. Например, радикалы YY в радикале R4, в котором они встречаются несколько раз, являются одинаковыми или разными, но предпочтительно в каждом случае их выбирают независимо друг от друга из значений, указанных выше, и/или ниже (например метил и/или этил), если явно не указано иное. Подобным образом само собой разумеется,например, что индекс m в обозначении (R5)m указывает частоту замещения радикалом R5, то есть фенильный радикал может нести до 4 радикалов R5 в разных положениях (но не объединение до 4 радикалов в одном и том же положении), где соответствующие радикалы R5 выбирают одинаково или поразному, но предпочтительно в каждом случае независимо друг от друга из значений, указанных выше и/или ниже. Кроме того, радикалы R5 в подформулах (IA) и (IB), в которых они встречаются несколько раз, выбирают одинаково или по-разному, но предпочтительно в каждом случае независимо друг от друга из значений, указанных выше и/или ниже (например А и/или Hal). Если R5 встречается несколько раз,радикал альтернативно также может быть обозначен посредством R5', R5", R5"' и R5. Термины, использованные в данном случае для определения соединений, обычно базируются на правилах организации ИЮПАК для химических соединений и, в частности, органических соединений. Термины для пояснения вышеупомянутых соединений изобретения всегда имеют следующие значения, если не указано иное в описании или формуле изобретения. Термин "незамещенный" означает, что радикал, группа или остаток не несет заместителей. Термин"замещенный" означает, что радикал, группа или остаток несет один или несколько заместителей."Алкил" или "А" в смысле изобретения означает насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, который является неразветвленным (линейным), разветвленным или циклическим и предпочтительно содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С, то есть С 1-10-алканил. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, пропил, изопропил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1 этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2 этилбутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, гексил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "А" означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С, где независимо друг от друга 1, 2,3, 4, 5, 6 или 7 атомов Н могут быть заменены на Hal. "А" особенно предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где 1, 2, 3, 4 или 5 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal. Особое предпочтение отдают C1-4-алкилу, где независимо друг от друга 1-3 атомов Н могут быть заменены на Hal. C1-4-алкилом этого типа является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1-трифторэтил или бромметил, наиболее предпочтительно метил,этил или трифторметил. Совершенно очевидно, что соответствующие значения "А" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением. Термин "Alk" в смысле изобретения означает неразветвленный или разветвленный алкилен, алкенил или алкинил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, то есть C1-6-алкилены, С 2-6-алкенилы и С 2-6 алкинилы. Алкенилы содержат по меньшей мере одну С-С двойную связь, а алкинилы содержат по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкинилы могут дополнительно содержать по меньшей мере одну С-С двойную связь. Примерами пригодных алкиленов являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, изопропилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-, 2- или 3-метилбутилен, 1,1-, 1,2-или 2,2-диметилпропилен, 1-этилпропилен, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентилен, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3 диметилбутилен, 1- или 2-этилбутилен, 1-этил-1-метилпропилен, 1-этил-2-метилпропилен, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропилен. Примерами пригодных алкенилов являются аллил, винил, пропенил(-СН 2 СН=СН 2; -СН=СН-СН 3; -С(=СН 2)-СН 3), 1-, 2- или 3-бутенил, изобутенил, 2-метил-1- или 2-бутенил,3-метил-1-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метил-1,3-бутадиенил, 2,3-диметил-1,3-бутадиенил, 1-, 2-, 3- или 4 пентенил и гексенил. Примерами пригодных алкинилов являются этинил, пропинил (-СН 2-ССН; -СССН 3), 1-, 2- или 3-бутинил, пентинил, гексинил или пент-3-ен-1-инил, в частности пропинил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "Alk" означает алкенил, содержащий 1-6 атомов С, то есть метенил, этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal и/или OY. Особенно предпочтительно, если "Alk" означает алкенил, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal и/или ОН. Чрезвычайно предпочтительными примерами такого радикала являются метенил, этенил и пропенил. Совершенно очевидно, что соответствующие значения "Alk" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением. Скелет формулы (I) является любой родовой или неродовой структурой, к которой может быть присоединен любой радикал в смысле изобретения, такой как, например, Ar, Het1 или Het2, с целью получения соединения формулы (I) в соответствии с изобретением. Термин "арил", "карбоарил" или "Ar" в смысле изобретения означает моно- или полициклическую ароматическую углеводородную систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, предпочтительно 4-10, особенно предпочтительно 5-8 атомов С, которая необязательно может быть замещенной. Термин "арил" включает системы, в которых ароматическое кольцо является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенный и/или ароматической системы, например, когда ароматическое кольцо приконденсировано к "арилу", "гетероарилу" или "гетероциклилу" через любой желаемый член кольца арильного радикала. Присоединение к основной структуре формулы (I) может происходить через любой член кольца арильной группы. Примерами пригодного "арила" являются фенил, бифенил,нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, в частности фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил,о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или пбромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или пметилсульфонилфенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или пметиламинофенил, о-, м- или п-диметиламинофенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или пметиламиносульфонилфенил, о-, м- или п-аминокарбонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или пформилфенил, о-, м- или п-цианофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "Ar" означает фенил, который незаме-4 022095 щен или моно, ди- или тризамещен посредством Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY,-(CY2)p-CO-NYY или -(CY2)p-NY-COY. Особенно предпочтительно, если "Ar" означает фенил, который незамещен или моно- или дизамещен посредством Hal. Совершенно очевидно, что соответствующие значения "Ar" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением. Термин "гетероарил" в смысле изобретения означает 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15,предпочтительно 2-9, особенно предпочтительно 5-, 6- или 7-членный моно- или полициклический ароматический углеводородный радикал, который содержит по меньшей мере 1, если уместно, также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в частности, азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Число атомов азота предпочтительно составляет 0, 1, 2, 3 или 4, и число атомов кислорода и серы составляет независимо друг от друга 0 или 1. Термин "гетероарил" включает системы, в которых ароматическое кольцо является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, когда ароматическое кольцо приконденсировано к "арилу","гетероарилу" или "гетероциклилу" через любой желаемый член кольца гетероарильного радикала. Присоединение к основной структуре формулы (I) может происходить через любой член кольца гетероарильной группы, при условии, что оно представляется разумным с взгляда на законы химии, причем присоединение через атомы С предпочтительно."Гетероарил" означает независимо от дальнейших замещений, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3 тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5 оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1-или 5 тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил,1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-,5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7 индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7 бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7 бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-цинолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 82 Н-бензо-1,4-оксазинил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5 ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, имидазолил, триазинил, фталазинил, индолизинил, птеридинил, карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил или акридинил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Незамещенный гетероарил может, таким образом, например, также означать 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5 фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро 2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5 пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4 или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4 тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4 пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил,2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, 2,3-метилендиоксифенил, 3,4 метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2 Н-1,5 бензодоксепин-6- или -7-ил, 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил."Гетероарил" в смысле "Het1" предпочтительно означает моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов С и 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)pNYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY или -SO2-Het2. Особенно предпочтительно, если"Het1" означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов С и 1, 2 или 3 атома N и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещен посредством Hal,A, OY или -SO2-Het2. Совершенно очевидно, что соответствующие значения "Het1" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением. Термин "гетероцикл" в смысле изобретения означает моно- или полициклическую систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов в кольце, предпочтительно 3-14 атомов в кольце, особенно предпочтительно 3-10 атомов в кольце, включающую атомы С и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в частности, азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Циклическая система может быть насыщенной или моно- или полиненасыщенной. Термин "гетероарил" включает системы, в которых ароматическое кольцо является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенный и/или ароматической системы, например, когда ароматическое кольцо приконденсировано к "арилу", "гетероарилу" или "гетероциклилу" через любой желаемый член кольца гетероцикла. Присоединение к основной структуре формулы (I) может происходить через любой член кольца гетероцикла. Примерами пригодных гетероциклов являются пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил. В одном варианте осуществления изобретения "Het2" означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов С и 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещен посредством А. Предпочтительно "Het2" означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 3, 4 или 5 атомов С и 1 или 2 атома N и/или О. Термин "галоген", "атом галогена", "галогенный заместитель" или "Hal" в смысле изобретения означает один или несколько атомов фтора (F), брома (Br), хлора (Cl) или йода (I). Термины "дигалоген","тригалоген" и "пергалоген" относится к двум, трем или четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо друг от друга из группы, включающей F, Cl, Br или I. "Галоген" предпочтительно означает F, Cl или Br. F и Cl являются особенно предпочтительными, в частности, если галогены являются заместителями на алкильной (галогеналкил) или алкоксигруппе (например, CF3 иCF3O). Радикал R1 предпочтительно означает Н или А, особенно предпочтительно А. Радикал R2 предпочтительно означает Н, A, -(CY2)p-C(YR6)-R7, R7, -Alk-Ar или -Alk-Het1, особенно предпочтительно Н, A, -CH(R6)-R7, Het1 или -Alk-Het1. Радикал R3 предпочтительно означает Н или CN, особенно предпочтительно CN. Радикал R4 предпочтительно означает Н или А, особенно предпочтительно А. Радикал R5 предпочтительно означает Y или Hal, особенно предпочтительно Н или Hal, чрезвычайно предпочтительно Hal. Радикал R6 предпочтительно означает Y, -(CY2)n-NYY, -CO-NYY или -CO-NY-(CY2)n-OY, особенно предпочтительно Н, -CH2-NH2, -CO-NH2 или -CO-NH-(CH2)n-ОА, чрезвычайно предпочтительно Н. Радикал R7 предпочтительно означает Ar или Het1. Радикал X предпочтительно означает О или одинарную связь. Индекс m предпочтительно означает 0, 1 или 2, особенно предпочтительно 1 или 2. Индекс n предпочтительно означает 0, 1, 2 или 3, особенно предпочтительно 1 или 2. Индекс р предпочтительно означает 0, 1, 2 или 3, особенно предпочтительно 0. Индекс s предпочтительно означает 0, 1, 2 или 3, особенно предпочтительно 0 или 1. Соответственно, изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой по меньшей мере один из вышеуказанных радикалов имеют одно из значений, указанных выше. Подразумевается, что радикалы, которые не отмечены более подробно в рамках варианта осуществления формулы (I), ее подформулы или любого остатка на ней, имеют значение, указанное для формулы (I), как раскрыто в данном документе, с целью достижения цели изобретения. Это означает, что упомянутые радикалы могут принимать все значения, определенные для них, как описано выше или ниже, включая любые предпочтительные варианты осуществления, без ограничения последними, и независимо от их присутствия в другом определенном контексте. Само собой разумеется, в частности, что каждый вариант осуществления определенного радикала можно комбинировать с каждым вариантом осуществления одного или нескольких других радикалов. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются имидазолонилхинолиновые производные подформулы (IA)R2 означает Y или -(CY2)p-C(YR6)-R7,R5 означает Y или Hal,R6 означает Y, -(CY2)n-NYY, -CO-NYY или -CO-NY-(CY2)n-OY,R7 означает Ar или Het1,Y означает Н или А,А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С, где 1, 2 или 3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal,Ar означает фенил, который незамещен или моно- или дизамещен посредством Hal,Het1 означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов С и 1, 2 или 3 атома N и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещен посредствомHal, A, OY или -SO2-Het2,Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 3, 4 или 5 атомов С и 1 или 2 атома N и/или О,Hal означает F, Cl, Br или I иn, p независимо друг от друга означают 0, 1, 2 или 3,и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются имидазолонилхинолиновые производные подформулы (IB)R2 означает R7, -alk-Ar или -alk-Het1,R5 означает Y или Hal,R7 означает -(CY2)p-Ar или -(CY2)p-Het1,Y означает Н или А,А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С, где 1, 2 или 3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal,Alk означает алкенил, содержащий 1, 2 или 3 атома С, где 1 или 2 атома Н могут быть заменены наHal и/или ОН,Ar означает фенил, который незамещен или моно- или дизамещен посредством Hal,Het1 означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов С и 1, 2 или 3 атома N и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещен посредствомHal, A, OY или -SO2-Het2,Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 3, 4 или 5 атомов С и 1 или 2 атома N и/или О,Hal означает F, Cl, Br или I и р независимо друг от друга означает 0, 1, 2 или 3,и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются имидазолонилхинолиновые производные подформулы (IB-1) А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С, где 1, 2 или 3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal,Alk означает алкенил, содержащий 1 или 2 атома С,Ar означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством Hal,Het1 означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов С и 1, 2 или 3 атома N и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещен посредствомHal означает F, Cl, Br или I,и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. Особое предпочтение отдают соединениям формул (I), (IA), (IB) и (IB-1), которые сведены в табл. 1. Таблица 1 Особенно предпочтительные соединения формул (I), (IA), (IB) и (IB-1) и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях Соединения формулы (I), а также исходные вещества для их получения получают методами, сами по себе известными, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт) и/или методами, известными специалисту в данной области техники, и при реакционных условиях, которые известны и являются подходящими для упомянутых реакций. Также можно применять варианты,которые сами по себе известны и не упомянуты здесь более подробно. В зависимости от применяемых условий, время протекания реакций находится в диапазоне от нескольких минут до 14 дней, реакционная температура находится между -15 и 150 С, обычно между 10 и 100 С, особенно предпочтительно между 20 и 70 С. Реакцию проводят в инертном растворителе и обычно в присутствии связывающего кислоту агента,предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин,хинолин, пиперидин или диэтаноламин. Также может быть благоприятным добавление гидроксида щелочного металла или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Пригодными основаниями являются оксиды металлов, такие как, например, оксид алюминия, гидроксиды щелочных металлов (включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития), гидроксиды щелочно-земельных металлов (например, гидроксид бария и гидроксид кальция) и алкоголяты щелочных металлов (например, этилат калия и пропилат натрия). Пригодными инертными растворителями являются, среди прочего, углеводороды, такие как гексан,петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол,этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликолей, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особое предпочтение отдают простым эфирам гликолей, таким как монометиловый эфир этиленгликоля, ТГФ, дихлорметан и/или ДМФА. Способ и последующее выделение продукта реакции из реакционной смеси можно в основном осуществлять в форме периодической или непрерывной методики проведения реакции. Непрерывная методика проведения реакции включает, например, реакцию в котлообразном реакторе непрерывного действия с мешалкой, котлообразном каскадном реакторе с мешалкой, петлевом реакторе или реакторе с поперечным потоком, в проточной трубке или в микрореакторе. Реакционные смеси необязательно обрабатывают при необходимости путем фильтрования через твердые фазы, хроматографии, разделения между несмешивающимися фазами (например, экстрагирования), адсорбции на твердых подложках, удаления растворителей и/или азеотропных смесей путем перегонки, селективной перегонки, сублимации,кристаллизации, сокристаллизации или путем нанофильтрования на мембранах. Соединения формулы (I) предпочтительно можно получить по реакции соединения формулы (II). Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I),ее подформул и/или их физиологически приемлемых солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, состоящему из следующих стадий:(а) реакция соединения формулы (II)R1 означает А,R2 означает А или -(CH2)p-(CH2)s-Ar,R3 означает CN,R5 означает Hal,R8 означает NH2,А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С, где 1, 2 или 3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal,Ar означает фенил, который незамещен или моно- или дизамещен посредством Hal,Hal означает F, Cl, Br или I иm, р, s независимо друг от друга означают 0, 1 или 2,предпочтительно в которойR1, R2, R3, R5, R6, R7, Y, A, Alk, Ar, Het1, Het2 и Hal, так же как m, n, p и s имеют значение, указанное выше для формулы (I),с галогенангидридом карбоновой кислоты и с органическим основанием, предпочтительно основание Хюнига, в растворителе,с получением соединений подформулы (IC) в которой R1, R2, R3, R5 и m имеют значение, указанное выше для формулы (II),и, необязательно,(b') реакция соединений подформулы (IC) с соединением формулы Hal-R4, в которой R4 и Hal имеют значение, указанное выше,с получением соединений подформулы (ID) в которой R1, R2, R3, R5 и m имеют значение, указанное выше для формулы (II), и R4 имеет значение,указанное выше,(b") превращение R1, -O-R2, R3, R4 и/или R5 соединений подформулы (ID) и/или введение по меньшей мере одного R5, который имеет значение, указанное выше, в фенильное кольцо соединений подформулы (ID) с получением соединений формулы (I)(b) превращение соединений - оснований или кислот формулы (I) или подформул (IC) или (ID) в одну из их физиологически приемлемых солей. Для целей изобретения здесь совершенно очевидно, что рассматриваемый радикал может принимать все значения, приведенные ранее в описании для такого радикала путем ссылки на "значения, ука- 15022095 занные выше" без более подробной их детализации. Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (II)R8 означает NO2 или NYY,R1, R2, R3, R5, Y и m имеют значение, указанное выше,и/или их солям, таутомерам и/или стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются промежуточные соединения формулы (II), в которойR1 означает А,R2 означает А или -(CH2)p-(CH2)s-Ar,R3 означает CN,R5 означает Hal,R8 означает NH2,А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С, где 1, 2 или 3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal,Ar означает фенил, который незамещен или моно- или дизамещен посредством Hal,Hal означает F, Cl, Br или I, иm, р, s независимо друг от друга означают 0, 1 или 2, и/или их соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. Изобретение также относится к способу получения промежуточных соединений формулы (II) и/или их солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, состоящему из следующих стадий:(а) реакция соединения формулы (III) в которой R3, R5 и m имеют значение, указанное выше,с получением соединений формулы (II) в которой R1, R2, R3, R5, R8 и m имеют значение, указанное выше. и, необязательно,(b) превращение соединений - оснований или кислот формулы (II) в одну из их солей. Исходные соединения обычно известны. Если они являются новыми, они могут быть получены с помощью методов, которые сами по себе известны. Соединения формул (III) и (IV) могут быть получены с помощью известных методов. При желании, исходные вещества могут быть образованы in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а вместо этого тотчас превращают далее в соединения в соответствии с изобретением. Подобным образом можно проводить реакцию постадийно. Вышеуказанные соединения в соответствии с изобретением могут применяться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из разнообразных органических и неорганических кислот и оснований с помощью методик, известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (I) и ее подформул получают, главным образом, с помощью обычных методов. В случае, если соединения содержат карбоксильную группу, то одна из их пригодных солей может быть образована с помощью реакции соединения с пригодным основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия,гидроксид натрия и гидроксид лития), гидроксиды щелочно-земельных металлов (например, гидроксид бария и гидроксид кальция), алкоголяты щелочных металлов (например, этилат калия и пропилат натрия) и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Основание формул (I) и (II) и их подформул может быть превращено в ассоциативную соль присоединения кислоты с использованием кислоты, например, по реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как, например, этанол, с последующим упариванием. Пригодными кислотами для этой реакции являются, в частности, те кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли, такие как, например, галогеноводороды (например, хлороводород, бромоводород или йодоводород), другие минеральные кислоты и их соответствующие соли (например, сульфат, нитрат или фосфат и т.п.), алкил- и моноарилсульфонаты (например, этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат) и другие органические кислоты и их соответствующие соли (например, ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п.). Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений формулы (I). Что касается изложенного выше, можно видеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в данной связи следует понимать в значении активного соединения, которое включает соединение формулы (I) в виде одной из ее солей, в частности, если эта солевая форма придает улучшенные фармакокинетические свойства активному соединению, по сравнению со свободной формой активного соединения. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного соединения также может обеспечивать впервые это активное соединение желаемыми фармакокинетическими свойствами и может даже оказать положительное влияние на фармакодинамику этого активного соединения, что касается его терапевтической эффективности в организме. Соединения в соответствии с изобретением могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и могут, соответственно, встречаться в различных энантиомерных формах. Они, вследствие этого, могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Так как фармацевтическая эффективность рацематов или стереоизомеров соединений формулы (I) может отличаться, может быть желательным применение энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточный продукт может быть разделен на энантиомерные соединения с помощью химических или физических мер,известных специалисту в данной области техники или уже использованных в качестве таковых в синтезе. Неожиданно, было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением вызывают специфическое ингибирование серин/треонин-протеинкиназ. Вследствие этого изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или ее подформул и/или их физиологически приемлемых солей,таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для ингибирования серин/треонин-протеинкиназ, предпочтительно ФИКК и/или ATM, особенно предпочтительно ДНК-ПК. Термин "ингибирование" относится к любому снижению активности, которое основано на действии спе- 17022095 цифических соединений в соответствии с изобретением в том смысле, что последние способны взаимодействовать с целевой молекулой таким образом, что делается возможным распознавание, связывание и блокировка. Соединения отличаются высоким сродством по меньшей мере к одной из серин/треонин протеинкиназ, обеспечивающим надежное связывание и предпочтительно полную блокировку киназной активности. Эти соединения особенно предпочтительно являются моноспецифическими, что гарантирует исключительное и прямое распознавание выбранной киназы. Термин "распознавание" относится в данном случае к любому типу взаимодействия между соединением и указанными целевыми молекулами, в частности ковалентным или нековалентным связям, таким как, например, ковалентная связь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, силы Ван-дер-Ваальса, притяжение ионов, водородные связи, лиганд/рецепторные взаимодействия, взаимодействия пар оснований нуклеотидов или взаимодействия между эпитопом и сайтом связывания антитела. Соединения в соответствии с изобретением демонстрируют полезную биологическую активность,которая может быть продемонстрирована в ходе тестов, описанных в данной заявке, таких как, например, ферментные анализы. Измерение киназной активности представляет собой способ, хорошо известный специалисту в данной области техники. Общие тестовые системы для определения киназной активности с использованием субстратов, например гистона (Alessi и др. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) или основного миелинового белка описаны в литературе (Campos-GonzalezGlenney (1992) JBC 267: 14535). Различные системы для анализа доступны для идентификации ингибиторов киназы. В анализе сцинтилляционной схожести (Sorg и др. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) и анализе флэш-планшетов радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата измеряют с использованием АТФ. В присутствии ингибиторного соединения выявляется снижение радиоактивного сигнала или не выявляется никакого сигнала вообще. Кроме того, в качестве аналитических методов полезны методы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) (Sills и др. (2002) J Biomolecular Screening 191). В других нерадиоактивных методах анализа на основе ELISA используются специфические фосфоантитела (фосфо-АТ). Фосфо-АТ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с помощью хемолюминисценции с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного с пероксидазой. Вышеупомянутое применение соединений может иметь место в in-vitro или in-vivo моделях. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями в соответствии с изобретением может быть определена путем тестирования in vitro. Как правило, культуру клеток инкубируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение времени, которого достаточно для индуцирования активными агентами некроза клеток или ингибирования пролиферации клеток, жизнеспособности клеток или миграции, обычно в диапазоне между одним часом и одной неделей. Для тестирования in vitro могут быть использованы культивируемые клетки из биопсийного образца. Затем определяют количество клеток, оставшихся после обработки. Применение in vitro имеет место, в частности,на образцах видов млекопитающих, которые страдают от рака, опухолей, метастазов, нарушений ангиогенеза, ретровирусных заболеваний, иммунопатологических заболеваний и/или патогенных процессов старения. Организм "хозяина" или пациента может принадлежать к любому виду млекопитающих, например приматам, в частности людям, а также грызунам (включая мышей, крыс и хомячков), кроликам,лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболевания человека. Тестирование множества специфических соединений позволяет выбрать активное соединение, которое представляется наиболее пригодным для лечения пациента. Дозу in-vivo выбранного соединения преимущественно подбирают исходя из восприимчивости киназы и/или тяжести заболевания пациента, с учетом данных in-vitro, в результате чего терапевтическая эффективность заметно возрастает. Доза варьирует в зависимости от конкретно используемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Терапевтической дозы обычно достаточно для существенного уменьшения популяции нежелательных клеток в целевой ткани, в то время как жизнеспособность пациента сохраняется. Следующая идея изобретения и ее варианты, относящиеся к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики, лечения и/или борьбы с развитием, являются действенными и могут применяться без ограничения для применения соединений для ингибирования киназной активности, если это представляется подходящим. Лечение, как правило, продолжают до достижения значительного сокращения, например, по меньшей мере около 50% сокращения клеточной нагрузки и может быть продолжено до тех пор, пока в организме, по существу, не будут обнаруживаться нежелательные клетки. В тестах этого типа соединения в соответствии с изобретением демонстрируют и вызывают ингибирующее действие, которое, как правило, подтверждается значениями IC50 в пригодном диапазоне, предпочтительно в микромолярном диапазоне и более предпочтительно в наномолярном диапазоне. Киназа ингибируется, в частности, до степени 50%, если концентрация соединений составляет меньше 1 мкМ, предпочтительно равна или меньше 0,5 мкМ, особенно предпочтительно меньше 0,1 мкМ. Эту концентрацию называют значением IC50. Изобретение также относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно со- 18022095 единение формулы (I) или ее подформул и/или его физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного соединения эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или ее подформул и/или его физиологически приемлемых солей,таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, вместе с фармацевтически переносимыми вспомогательными средствами."Лекарственное средство", "лекарство" и "фармацевтическая композиция" или "фармацевтический состав" в данном случае означает любую композицию, которая может использоваться для профилактики,лечения, борьбы с развитием или дополнительного лечения пациентов, которые, по меньшей мере временно, демонстрируют патогенное изменение общего состояния или состояния отдельных частей организма, предпочтительно в результате рака, опухолей, метастазов, нарушений ангиогенеза, ретровирусных заболеваний, иммунопатологических заболеваний и/или ускоренных процессов старения, особенно предпочтительно в результате рака, опухолей, метастазов и/или нарушений ангиогенеза. С целью усиления защитного или лечебного действия соединений в соответствии с изобретением могут быть добавлены фармацевтически переносимые адъюванты. В целях изобретения любое вещество,которое содействует, усиливает или модифицирует действие соединений в соответствии с изобретением,является "адъювантом". Известными адъювантами являются, например, соединения алюминия, такие как, например, гидроксид алюминия или фосфат алюминия, сапонины, такие как, например, QS 21, мурамил-дипептид или мурамил-трипептид, белки, такие как, например, гамма-интерферон или TNF, MF 59, фосфатидилхолин, сквален или полиолы. Совместно применение яичного альбумина в полном адъюванте Фрейнда может подобным образом приводить к повышенному клеточно-опосредованному иммунитету и таким образом поддерживать действие сформированных нейтрализующих антител. Кроме того,ДНК, которая обладает иммуностимулирующим свойством, или которая кодирует белок с адъювантным действием, такой как, например, цитокин, может применяться параллельно или в конструкции. Введение фармацевтической композиции в клетку или организм можно провести в соответствии с изобретением любым способом, который обеспечивает контактирование киназ с соединениями, присутствующими в композиции, в результате чего вызывается ответ. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть введена перорально, трансдермально, чресслизисто, трансуретрально, вагинально, ректально, пульмонально, энтерально и/или парентерально. Путь введения выбирают в зависимости от показаний, дозы, подлежащей введению, индивидуально-специфических параметров и т.д. В частности, различные пути введения облегчают сайт-специфическую терапию, что сводит к минимуму побочные действия и снижает дозу активного соединения. Чрезвычайно предпочтительными инъекциями являются внутрикожные, подкожные, внутримышечные или внутривенные инъекции. Введение может осуществляться, например, с помощью так называемых прививочных пистолетов или с помощью шприцов. Кроме того, можно приготовить вещество в виде аэрозоля, который вдыхают организмом, предпочтительно пациентом-человеком. Лекарственные формы фармацевтической композиции приготовляют соответствующими желаемому типу введения в пригодной дозировке и способом, самим по себе известным, с использованием обычных твердых или жидких носителей и/или разбавителей и обычно используемых вспомогательных средств. Таким образом, фармацевтически приемлемые эксципиенты, известные специалисту в данной области техники, могут в основном формировать часть фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, где количество эксципиента - вещества, которое комбинируют с активным соединением с целью приготовления разовой дозы, варьируется в зависимости от представителя, подвергающегося лечению, и пути введения. Такие фармацевтически переносимые добавки включают соли, буфера, наполнители, стабилизаторы, комплексообразующие вещества, антиоксиданты, растворители, связующие вещества, смазывающие вещества, покрытия для таблеток, вкусовые ароматизирующие вещества, красители, консерванты, регуляторы и т.п. Примерами эксципиентов этого типа являются вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как, например, лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. Фармацевтический состав может находиться в виде таблетки, таблетки с пленочной оболочкой,драже, пастилки, капсулы, пилюли, порошка, гранул, сиропа, сока, капель, раствора, дисперсии, суспензии, суппозитория, эмульсии, имплантата, крема, геля, мази, пасты, лосьона, сыворотки, масла, спрея,аэрозоля, адгезива, пластыря или повязки. Приготовляемыми пероральными лекарственными формами предпочтительно являются таблетки, таблетки с пленочной оболочкой, драже, пастилки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, сиропы, соки, капли, растворы, дисперсии или суспензии - в том числе в форме депо. Кроме того, следует рассматривать парентеральные формы лекарственных средств, такие как, например, суппозитории, суспензии, эмульсии, имплантаты или растворы, предпочтительно масляные или водные растворы. Для местного применения активное соединение лекарственного средства вводят в состав обычным способом по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как,например, микрокристаллическая целлюлоза, и необязательно дополнительными вспомогательными средствами, такими как, например, увлажняющие вещества, с получением твердых составов, которые можно наносить на кожу, таких как, например, кремы, гели, мази, пасты, порошки или эмульсии, или с получением жидких составов, которые можно наносить на кожу, таких как, например, растворы, суспензии, лосьоны, сыворотки, масла, спреи или аэрозоли. Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в форме раствора для инъекции. Для получения раствора для инъекции можно использовать водную среду, такую как, например, дистиллированная вода или физиологические растворы, где последние включают дополнительные кислые и основные соли. Фармацевтическая композиция также может находиться в виде твердой композиции, например в лиофилизированном состоянии, и может быть позже,перед применением, приготовлена в конечной форме путем добавления растворяющего агента, такого как, например, дистиллированная вода. Специалист в данной области техники знаком с основными принципами приготовления лиофилизатов. Концентрация активного соединения в составе может составлять от 0,1 до 100 мас.%. Ключевым является то, что фармацевтическая композиция включает в качестве активного соединения эффективное количество соединения вместе с фармацевтически переносимыми вспомогательными средствами. Термины "эффективное количество" или "эффективная доза" используются здесь взаимозаменяемо и означают количество фармацевтического активного соединения, которое имеет профилактически или терапевтически подходящее действие на заболевание или патологическое изменение в клетке, ткани, органе или млекопитающем. "Профилактическое действие" предотвращает появление заболевания или даже заражение патогеном после проникновения отдельных представителей таким образом, что последующее их распространение значительно уменьшается или они даже полностью деактивируются. "Профилактическое действие" также включает усиление нормальной физиологической функции. Профилактика является целесообразной, в частности если у отдельного представителя есть предрасположенность к возникновению вышеупомянутых заболеваний, такая как, например, семейный анамнез, генный дефект или недавно перенесенное заболевание. "Терапевтически подходящее действие" освобождает частично или полностью от одного, более чем одного или всех симптомов заболевания или приводит к частичной или полной реверсии одного, более чем одного или всех физиологических или биохимических параметров,которые связаны с или причинно участвуют в заболевании или патологическом изменении, в нормальное состояние. Борьба с развитием также считается типом терапевтического лечения, если соединения вводят в определенные промежутки времени, например, для того, чтобы полностью устранить симптомы заболевания. Соответствующая доза или диапазон доз для введения соединений в соответствии с изобретением является достаточно большой(им) для достижения желаемого профилактического или терапевтического эффекта индукции биологического или медицинского ответа. В общем, доза варьируется в зависимости от возраста, конституции и пола пациента, но также принимается во внимание и тяжесть заболевания. Само собой разумеется, что конкретная доза, частота и длительность введения, кроме того, зависят от ряда факторов, таких как, например, нацеливающая и связывающая способность соединений, особенности питания отдельного представителя, подвергающегося лечению, тип введения, скорость экскреции и комбинация с другими лекарствами. Индивидуальная доза может быть установлена как в отношении первичного заболевания, так и в связи с возникновением любых осложнений. Точная доза может быть установлена специалистом в данной области техники с помощью известных средств и методов. Эта идея изобретения действенна и может применяться без ограничения к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I), если это представляется подходящим. В одном варианте осуществления изобретения соединения вводят в дозе от 0,01 мг до 1 г на единицу дозирования, предпочтительно от 1 до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 до 100 мг. Суточная доза находится, в частности, в диапазоне от 0,02 до 100 мг/кг веса тела. С целью поддержки лечебного действия фармацевтическая композиция может в одном варианте осуществления изобретения также включать одно или несколько дополнительных активных соединений,причем является возможным одновременное или последовательное введение. Терапевтический эффект фармацевтической композиции в соответствии с изобретением может выражаться, например, в определенных противораковых препаратах, обладающих лучшим действием посредством ингибирования ДНКПК, в виде желаемого побочного действия или в ряде побочных действий этих лекарственных средств,уменьшаемом снижением дозы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением комбинируют с противораковым препаратом. В данном контексте термин "противораковый препарат" относится к любому препарату, который вводят пациенту, имеющему рак, опухоли, метастазы и/или нарушения ангиогенеза, с целью лечения рака. Противораковый препарат особенно предпочтительно выбирают из группы, включающей цитокины, хемокины, проапоптозные агенты,интерфероны, радиоактивные соединения, модуляторы эстрогеновых рецепторов, модуляторы андрогенных рецепторов, модуляторы ретиноидных рецепторов, цитотоксических агентов, цитостатиков, ингибиторов пренил-протеин трансферазы и ингибиторов ангиогенезы или их комбинаций. Предпочтительно противораковый препарат модифицирует, в частности снижает, метаболизм нуклеиновых кислот и/или белков, клеточное деление, репликацию ДНК, биосинтез пуринов, пиримидинов и/или аминокислот, экспрессию генов, процессинг мРНК, синтез белков, апоптоз или их комбинации. Изобретение также может быть осуществлено в виде набора, который включает соединения в соответствии с изобретением. Набор состоит из отдельных пакетов (а) эффективного количества соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (b) эффективного количества дополнительного активного соединения. Набор включает пригодные контейнеры, такие как, например, коробочки или картонные коробки, отдельные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может, например, включать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы (I) и/или его фармацевтически применимых солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного соединения лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме. Набор изобретения также может содержать вкладыш, который содержит письменные инструкции или указывает потребителю на письменные инструкции, которые разъясняют обращение с соединениями изобретения. В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или ее подформул и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, применяют для профилактики, лечения и/или борьбы с развитием заболеваний, которые вызываются, стимулируются и/или распространяются активностью серин/треонин протеинкиназ. Настоящее изобретение вследствие этого также относится к применению соединений формулы (I) или ее подформул и/или их физиологически приемлемых солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для получения лекарственного средства для профилактики, лечения и/или борьбы с развитием заболеваний, которые вызываются, стимулируются и/или распространяются активностью серин/треонин протеинкиназ. В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или ее подформул и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, пригодны для применения для профилактики, лечения и/или борьбы с развитием заболеваний, которые вызываются, стимулируются и/или распространяются активностью серин/треонин протеинкиназ. Для определения соответствующего пути передачи сигналов и с целью обнаружения взаимодействия между различными путями передачи сигналов были разработаны пригодные модели или модельные системы, например модели культур клеток (Khwaja и др. (1997) ЕМВО 16: 2783) и модели трансгенных животных (White и др. (2001) Oncogene 20: 7064). С целью определения определенных стадий в сигнальном каскаде, взаимодействующие соединения могут применяться с целью модулирования сигнала (Stephens и др. (2000) Biochemical J. 351: 95). Кроме того, соединения в соответствии с изобретением также могут применяться в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназ путей передачи сигналов в животных моделях и/или в модели культур клеток или при клинических заболеваниях, упомянутых в этой заявке. Как уже было указано здесь, эти пути передачи сигналов являются важными для различных заболеваний. Соответственно, соединения в соответствии с изобретением полезны для профилактики, лечения и/или борьбы с развитием заболеваний, которые зависят от путей передачи сигналов с участием серин/треонин протеинкиназ. В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или ее подформул и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, пригодны для применения для профилактики, лечения и/или борьбы с развитием рака, опухолей, метастазов,нарушений ангиогенеза, ретровирусных заболеваний и/или иммунопатологических заболеваний, в частности рака, опухолей, метастазов и/или нарушений ангиогенеза. В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или ее подформул и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, также пригодны для применения для замедления процессов старения, где замедление имеет место в отношении сравнения продолжительности жизни получающих лечение/обработанных организма "хозяина" или клеток, культур клеток, тканей или органов с соответствующими положительными или отрицательными контролям и/или статистикой. Само собой разумеется, что "хозяин" фармацевтических соединений также включен в объем настоящего изобретения. Опухоль означает, в частности, опухоль, выбранную из группы заболеваний чешуйчатого эпителия,мочевого пузыря, желудка, почек, головы, шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, гортани, легкого, кожи, крови и иммунной системы, и/или рак, выбранный из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы,карциномы кишечника, карциномы молочной железы, острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза,острого лимфолейкоза, хронического лимфолейкоза, лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы. Дальнейший вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с изобретением в комбинации с радиотерапией и/или по меньшей мере с одним дополнительным активным соединением, предпочтительно в комбинации с радиотерапией и/или противораковым препаратом. Индустриальные методы облучения, которые используются в клинической практике, предпочтительно включают фотонное облучение (классическое, электромагнитное рентгеновское/гаммаизлучение), протонное облучение, облучение тяжелыми ионами (ионизированный углерод) и нейтронное облучение, без ограничения перечисленным. Радиотерапия и другие виды пригодной лучевой терапии в смысле изобретения известны специалисту в данной области техники, как, например, из работы 4-е изд., 67-68; BhideNutting (2010) ВМС Medicine 8: 25; ChoiHung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172. В качестве метода, применяющегося наиболее часто, фотонное облучение было усовершенствовано технически посредством метода IMRT (модулированная по интенсивности радиотерапия) и методов визуализации (трехмерная конформная радиотерапия), что касается планирования облучения и выполнения наиболее точной фокусировки. Соединения в соответствии с изобретением демонстрируют синергетическое действие с существующими методами химиотерапии рака и облучения и/или восстанавливают эффективность существующих методов химиотерапии рака и облучения. Синергическое действие ингибирования VEGF в комбинации с радиотерапией описано в уровне техники (WO 00/61186). Дополнительные активные соединения лекарственного средства особенно предпочтительно представляют собой химиотерапевтические агенты, которые ингибируют ангиогенез и, таким образом, ингибируют рост и распространение опухолевых клеток. Примерами таких агентов являются ингибиторы VEGF рецепторов, включающие рибозимы и антисмысловые агенты, которые направлены на рецепторы VEGF, и ангиостатин и эндостатин. Дальнейшие примеры антинеопластичных агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями в соответствии с изобретением, обычно включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, эпидофиллотоксины, антинеопластические ферменты, ингибитор топоизомеразы,прокарбазин, митоксантрон или координационные комплексы платины. В другом варианте осуществления противораковый препарат особенно предпочтительно выбирают из группы модулятора эстрогенового рецептора, модулятора андрогенного рецептора, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксического агента, цитостатика, ингибитора пренил-протеин трансферазы и ингибитора ангиогенеза. Кроме того, предыдущая идея изобретения и ее варианты, относящиеся к фармацевтической композиции, являются действенными и могут применяться без ограничения ко второму медицинскому показанию, если это представляется подходящим. Чрезвычайно предпочтительный вариант осуществления охватывает соединения в соответствии с изобретением в комбинации с радиотерапией и/или цитостатиком. Еще один дальнейший вариант осуществления изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для сенсибилизации раковых клеток к противораковому препарату и/или ионизирующему излучению, при условии, что сенсибилизация не имеет место in vivo в организме человека или животного. Сенсибилизация предпочтительно имеет место exvivo или in vitro при введении соединений в клетки, культуры клеток, ткани или органы, которые содержат серин/треонин протеинкиназы. ex-vivo использование применяют, в частности, в случае клеток животного, которые происходят из организма животного, который поражен заболеванием, которое выбрано из группы рака, опухолей, метастазов и/или нарушений ангиогенеза. Клетки, обработанные ex vivo, можно либо продолжать сохранять в культуре для последующих исследований, либо переносить в животное,которое может быть животным-"хозяином" или другим животным. Сенсибилизация ex-vivo в соответствии с изобретением является особенно полезной для тестирования специфического действия соединений,так что in-vivo доза может быть установлена предварительно соответствующим образом путем оценки таких ex-vivo данных. Как результат этого, терапевтический эффект существенно возрастает. Альтернативно, изобретение также рассчитано на in-vivo применение и относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или его физиологически приемлемым солям, таутомерам и/или стереоизомерам,включая их смеси во всех соотношениях, для применения для сенсибилизации раковых клеток к противораковому препарату и/или ионизирующему излучению. Изобретение, кроме того, раскрывает способ профилактики, лечения и/или борьбы с развитием рака, опухолей, метастазов, нарушений ангиогенеза, ретровирусных заболеваний, иммунопатологических заболеваний и/или процессов старения, в котором эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением и/или его физиологически приемлемых солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, вводят субъекту, получающему лечение. Предпочтительными субъектами в смысле изобретения являются люди или животные, особенно предпочтительно люди. В этом случае специалисту в данной области техники известно, что он может вводить соединения в соответствии с изобретением, которые могут, несомненно, также применяться в виде фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, в различных дозах в организм, в частности,пациентам-людям. Эффективное количество и тип введения могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью обычных экспериментов. Предыдущая идея изобретения и ее варианты являются действенными и могут применяться без ограничения в способах лечения, если это представляется подходящим. Все вышеуказанные и дополнительные составные части или компоненты знакомы специалисту в данной области техники, и может проверяться на практике специфический вариант осуществления идеи в соответствии с изобретением в обычных экспериментах. Все документы, приведенные в описании, таким образом предназначены для включения в полном объеме в раскрытие настоящего изобретения в качестве ссылки. В рамках изобретения, представленного здесь, новые 2,3-дигидро-1H-имидазол[4,5-с]хинолиновые соединения формулы (I) обеспечиваются впервые. Соединения в соответствии с изобретением контролируют серин/треонин протеинкиназы, в частности ДНК-ПК, родственно и/или селективно. Соединения формулы (I) и их производные отличаются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью получения и удобством в обращении. Эти свойства служат основой для воспроизводимого образа действия, включая отсутствие перекрестной реактивности, а также надежное и безопасное взаимодействие с соответствующими целевыми структурами. Изобретение также включает применение настоящих 2,3-дигидро-7H-имидазол[4,5-с]хинолиновых производных для ингибирования, регулирования и/или модуляции сигнального каскада серин/треонин протеинкиназ, в частности ДНК-ПК, и таким образом предлагает новые инструменты для исследования и/или диагностики. Кроме того, лекарственные средства и фармацевтические композиции, которые включают вышеуказанные соединения, и применение таких соединений для лечения киназа-промотированных расстройств представляют(ет) весьма перспективный подход для широкого спектра методов лечения, обеспечивающих прямое и немедленное облегчение симптомов, необходимое в случае людей и животных. Для эффективной борьбы с тяжелыми заболеваниями, такими как рак, особенно полезно осуществление монотерапии или комбинации с другими противоопухолевыми терапиями. Ключевое участие ДНК-ПК в процессах восстановления ДНК и очевидность того, что ДНК-ПК ингибиторы позволяют клеткам млекопитающих стать более чувствительными к облучению, делает возможным терапевтическое применение ДНК-ПК или ДНК-ПК/АТМ или ATM-специфических ингибиторов в качестве части лечения, например,солидных раковых опухолей, с помощью радиотерапии и/или химиотерапии, направленной на ДНКДНР. Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты являются эффективными не только в случае вышеуказанных клинических картин заболеваний, но, подобным образом и в диагностике и терапии всех заболеваний, связанных с ДНК-ПК сигнальным каскадом, в частности, что касается ингибирования клеточной пролиферации и миграции. Кроме того, ингибиторы в соответствии с изобретением могут применяться для лечения ретровирусных заболеваний путем подавления ретровирусной интеграции (R. Daniel (1999)Science 284: 644). Наконец, ингибиторы в соответствии с изобретением могут использоваться в качестве иммуномодуляторов и модуляторов сохранения теломер. Ингибиторы с низкой молекулярной массой применяются отдельно и/или в комбинации с другими мерами лечения, такими как, например, хирургические вмешательства, иммунотерапия, радиотерапия и/или химиотерапия. Последняя относится к направленной терапии любым желаемым NME (т.е. NCE и/или NBE) в качестве монотерапии и/или направленной/ненаправленной комбинированной терапии. Благодаря неожиданно сильному и/или селективному ингибированию ферментов, которые регулируют клеточные процессы через восстановление двухцепочечной ДНК, соединения изобретения могут быть введены в преимущественно низкой дозе, в то время как они позволяют достичь подобной или даже лучшей биологической эффективности по сравнению с менее сильными или менее селективными ингибиторами уровня техники. Сниженная доза также сопровождается снижением или полным устранением медицинских побочных действий. Кроме того, высокоселективное ингибирование соединениями в соответствии с изобретением также отражается снижением нежелательных побочных действий, которые не зависят от дозы. Само собой разумеется, что данное изобретение не ограничивается конкретными соединениями,фармацевтическими композициями, применениями и способами, описанными здесь, так как такие обстоятельства могут быть различными. Кроме того, само собой разумеется, что терминология, используемая в данном случае, служит исключительно цели описания отдельных вариантов и не предназначена для ограничения объема изобретения. Как используется здесь в описании, в том числе формуле изобретения, словоформы в единственном числе включают эквивалент и во множественном числе, при условии,что в контексте конкретно не указывают на иное. Например, ссылка на "соединение" включает одно соединение или несколько соединений, которые в свою очередь могут быть одинаковыми или разными,или ссылка на "способ" включает эквивалентные стадии и способы, которые известны специалисту в данной области техники. Изобретение разъясняется ниже более подробно со ссылкой на неограничивающие примеры отдельных вариантов осуществления. Примеры должны, в частности, интерпретироваться в качестве не ограничиваемых комбинациями признаков, конкретно проиллюстрированных, а вместо этого, иллюстративные признаки могут сами свободно комбинироваться при условии, что достигается цель изобретения. Выше и ниже все температуры указаны в С. В следующих примерах "обычное выделение продукта" означает: при необходимости добавляют воду, рН устанавливают при необходимости на значения между 2 и 10 в зависимости от характера концевого продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Значения Rf установлены на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. ЯМР (1H) проводили со следующими параметрами. Приборы: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300. Эталон: ТМС.TD (временной интервал = число точек данных или цифровое разрешение): 65536. Растворитель: ДМСО d6.SF (частота спектрометра = частота передачи): 500 МГц. ТЕ (температура): 303 К. ЖХВР-МС проводили со следующими параметрами. Прибор: Agilent Technologies 1200 series. Методы: ESI1ROD.M и POLAR.M (3,8 мин, градиент растворителей). Колонка: ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6. Растворитель: ацетонитрил + 0,05% НСООН/деионизованная вода + 0,04% НСООН. Детектируемая длина волны: 220 нм. МС тип: API-ES. Пример 1. Синтез 3-фтор-4-(8-гидрокси-7-метокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бензонитрилаSinica 2008, 29(12), 1529-1538) суспендировали в сухом N,N-диметилформамиде (70 мл). Потом добавляли фосфорилхлорид (2,82 мл, 30,68 ммоль), и смесь нагревали при 100 С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь при перемешивании добавляли к воде со льдом (500 мл) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 6-бензилокси-4-хлор-7-метокси-3-нитрохинолина (9,57 г, 27,76 ммоль) в виде твердого вещества. МС: 345.1 (М+Н+), ТСХ (ВЭТСХ): Rf = 0.44 (циклогексан/этилацетат 2:1, частей по объему). 6-Бензилокси-4-хлор-7-метокси-3-нитрохинолин (6,75 г, 19,58 ммоль) и 4-амино-3-фторбензонитрил (2,46 г, 18,1 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (106 мл) и перемешивали при 50 С в течение 18 ч в течение ночи. Полученную суспензию потом добавляли к воде (1 л) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 4-(6-бензилокси-7-метокси-3-нитрохинолин-4- 24022095(ВЭТСХ): Rf = 0.31 (циклогексан/этилацетат 2:1, частей по объему). 4-(6-Бензилокси-7-метокси-3-нитрохинолин-4-иламино)-3-фторбензонитрил (6,50 г, 14,62 ммоль) и дигидрат хлорида олова(II) (14,70 г, 65,15 ммоль) растворяли в этаноле (780 мл). Реакционный раствор потом перемешивали при 70 С в течение 30 мин. Когда реакция завершилась (ТСХ, ЖХ-МС), добавляли воду (2 л) и этилацетат (1,5 л) и смесь энергично перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Полученную суспензию фильтровали через кизельгур. Водную фазу вновь экстрагировали этилацетатом (1 л) и объединенные органические фазы промывали водой (500 мл). После того как органическая фаза была высушена над Na2SO4, твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и фильтрат упаривали досуха в вакууме с получением 4-(3-амино-6-бензилокси-7-метоксихинолин-4-иламино)-3-фторбензонитрила (3,40 г, 8,2 ммоль) в виде твердого вещества. МС: 415.1 (М+Н+), ТСХ (ВЭТСХ): Rf = 0.47 (этилацетат). 4-(3-Амино-6-бензилокси-7-метоксихинолин-4-иламино)-3-фторбензонитрил (2,99 г, 7,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (69 мл) вместе с основанием Хюнига (iPr2EtN, 1,43 мл). Полученный раствор потом по каплям добавляли при охлаждении на ледяной бане к смеси трихлорметилхлорформиата (дифосген, 938 мкл, 7,72 ммоль) и дихлорметана (42 мл). Когда добавление было завершено, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Потом добавляли насыщенныйNa2CO3 (30 мл) и воду (170 мл). После перемешивания в течение дополнительных 30 мин смесь дважды экстрагировали этилацетатом (225 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывали один раз водой (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле для флэш-хроматографии (градиент растворителей этилацетат/0-17 об.% этанола) с получением 4-(8-бензилокси-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3 фторбензонитрила (1,87 г, 4,3 ммоль) в виде твердого вещества. МС: 441.1 (М+Н+), ТСХ (ВЭТСХ): Rf = 0.44 (этилацетат/этанол 8:1, частей по объему). Бензилокси-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторбензонитрил (1,73 г,3,93 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл). Потом добавляли йодметан (294 мкл, 4,7 ммоль) и K2CO3 (1,09 г, 7,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Суспензию затем добавляли к воде (600 мл) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали водой и хроматографировали на силикагеле для флэш-хроматографии (градиент растворителей дихлорметан/0-15 об.% метанола) с получением 4-(8 бензилокси-7-метокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторбензонитрила(1,64 г, 3,61 ммоль) в виде твердого вещества. МС: 455.1 (M+Н+), ТСХ (ВЭТСХ): Rf = 0.34 (этилацетат/ этанол 8:1, частей по объему). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО)= 8.78 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 2 Н), 7.46 (s, 1H), 7.40 7.29 (m, 3 Н), 7.18 - 7.10 (m, 2 Н), 6.27 (s, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2 Н), 3.92 (s, 3 Н), 3.54 (s, 3 Н). Раствор трибромида бора в дихлорметане (1,0 М, 14,5 мл, 14,5 ммоль) медленно добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане в сухой атмосфере азота к раствору 4-(8-бензилокси-7-метокси-3 метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторбензонитрила (1,45 г, 3,19 ммоль) в трифторуксусной кислоте (29 мл). Когда добавление было завершено, смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Когда реакция завершилась (ВЭЖХ-МС контроль), реакционную смесь осторожно добавляли к воде (700 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (290 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл) и полунасыщенным раствором NaHCO3 (150 мл), потом сушили, используя Na2SO4, и фильтровали с отсасыванием. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле для флэш-хроматографии (градиент растворителей этилацетат/0-33 об.% этанола) с получением 3-фтор-4-(8-гидрокси-7-метокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5 с]хинолин-1-ил)бензонитрила (1,10 г, 3,03 ммоль), в виде твердого вещества. МС: 365.1 (М+Н+), ТСХ(ВЭТСХ): Rf = 0.46 (этилацетат/этанол 2:1, частей по объему). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО)= 9.93 (s, 1 Н), 8.73 (s, 1 Н), 8.32 (dd, J = 9.7, 1.5, 1 Н), 8.09 - 7.93 (m, 2H),7.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.89 (s, 3 Н), 3.54 (s, 3 Н). Соединения, которые были получены в соответствии с примером 1, приведены в табл. 2 ниже. 3-Фтор-4-(8-гидрокси-7-метокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бензонитрил (80 мг, 220 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) в сухой атмосфере аргона. Потом добавляли карбонат калия (85 мг, 618 мкмоль) и 3-хлорметилтиофен (112 мг, 845 мкмоль; получен из 3-тиофенметанола с использованием SOCl2 в CH2Cl2). Реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 18 ч в течение ночи. Когда реакция завершилась, смесь выливали в воду (60 мл), перемешивали в течение 30 мин и дважды экстрагировали этилацетатом (75 мл каждый раз). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл), потом сушили над Na2SO4, фильтровали с отсасыванием и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле для флэш-хроматографии (градиент растворителей этилацетат/0-17 об.% этанола) с получением 3-фтор-4-(7-метокси-3-метил-2-оксо-8-(тиофен-3 илметокси)-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бензонитрила (64 мг, 139 мкмоль) в виде твердого вещества. МС: 461.1 (М+Н+), ТСХ (ВЭТСХ): Rf = 0.33 (этилацетат/этанол 5:1, частей по объему). Соединения, которые были получены в соответствии с методикой синтеза из примера 2, приведены в табл. 3 ниже. Таблица 3 Соединения формул (I) и (IA)