Новые производные замещенного бициклического триазола в качестве модуляторов гамма-секретазы

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО БИЦИКЛИЧЕСКОГО ТРИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ Изобретение относится к новым производным замещенного бициклического триазола формулы(I), где Het1, R1, R2, A1, A2, A3, A4, L1 и L2 имеют значения, определяемые в пунктах формулы изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению применяют в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение также относится к способам получения таких новых соединений,фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства. Де Клейн Михел Анна Йозеф, Ван Брандт Свен Францискус Анна,Гейсен Хенрикус Якобус Мария,Бертело Дидье Жан-Клод, Оельрих Дэниел (BE) Медведев В.Н. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым производным замещенного бициклического триазола, применяемым в качестве модуляторов гамма-секретазы. Кроме того, изобретение относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства. Уровень техники Болезнь Альцгеймера (AD) является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся нарушением памяти, когнитивной деятельности и стабильности поведения. Болезнь Альцгеймера поражает 6-10% населения старше 65 лет и до 50% старше 85 лет. Она является основной причиной деменции и третьей среди главных причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В настоящее время отсутствует эффективная терапия болезни Альцгеймера. Общие чистые расходы, относящиеся к болезни Альцгеймера, в США превышают 100 миллиардов долларов в год. Болезнь Альцгеймера не имеет явной этиологии, однако, ее связывают с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; другие факторы включают токсические вещества из окружающей среды и низкие уровни образования. Специфические нейропатологические повреждения в лимбических и церебральных кортикальных слоях включают внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточных отложений фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидных бляшек). Основным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета-пептиды (А-бета, Абета или А) различной длины. Считается, что их разновидность, являющаяся А 1-42-пептидом (Абета-42), представляет собой главный этиологический фактор для амилоидного образования. Другой разновидностью является А 140-пептид (Абета-40). A представляет собой протеолитический продукт белка-предшественника, бетаамилоидного белка-предшественника (бета-АРР или АРР). Семейные аутосомные доминантные формы болезни Альцгеймера с ранним началом связывали с миссенс-мутациями в -амилоидном белке-предшественнике (-АРР или АРР) и в белках пресенилинах 1 и 2. У некоторых пациентов формы болезни Альцгеймера с поздним началом увязывали со специфическим аллельным геном аполипопротеином Е (АроЕ), и, совсем недавно, с обнаружением мутации в альфа 2- макроглобулине, с которой может быть связано, по меньшей мере, 30% случаев болезни Альцгеймера. Несмотря на эту разнородность, все формы болезни Альцгеймера характеризуются одинаковыми результатами патологического исследования. Генетический анализ дает наилучшую информацию для логического терапевтического подхода при болезни Альцгеймера. Все обнаруженные к настоящему времени мутации влияют на количественное или качественное продуцирование амилоидогенных пептидов,называемых Абета-пептидами (А), в частности А 42, и наиболее признанной гипотезой возникновения болезни Альцгеймера является "гипотеза амилоидного каскада" (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вероятная связь между образованием А пептида и патологией при болезни Альцгеймера подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов продуцирования А и убедительно обосновывает терапевтический подход, заключающийся в модулировании уровней А. Высвобождение А пептидов модулируется, по меньшей мере, двумя протеолитическими активностями, называемыми распадом - и -секретазы на N-конце (связь Met-Asp) и С-конце (остатки 37-42) А пептида соответственно. Существует доказательство, что первой на секреторном пути распадается секретаза, что приводит к секреции s-APP (s) и удерживанию мембраносвязанного карбоксиконцевого фрагмента (CTF) с молекулярной массой 11 кДа. Считается, что последний дает в результате А пептиды после распада под действием -секретазы. Количество более длинной изоформы, А 42, селективно увеличивается у пациентов, имеющих конкретные мутациив конкретном белке (пресенилине), и эти мутации увязывают с семейной болезнью Альцгеймера с ранним началом. Поэтому, многие исследователи считают, что А 42 является важным звеном в патогенезе болезни Альцгеймера. В настоящий момент становится очевидным, что активность -секретазы не может быть приписана только одному белку, и на самом деле она связана с набором различных белков. Активность -секретазы распространяется на полибелковый комплекс, содержащий, по меньшей мере, четыре компонента: гетеродимер пресенилина (PS), никастрин, aph-1 и pen-2. Гетеродимер пресенилина состоит из амино- и карбокситерминальных фрагментов пресенилина, образованных в результате эндопротеолиза белка-предшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на поверхности этого гетеродимера. Недавно было сделано предположение, что никастрин служит в качестве рецептора субстрата гамма-секретазы. Функции других членов гамма-секретазы неизвестны, но они все являются необходимыми для ее активности (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким образом, несмотря на то, что молекулярный механизм второй стадии распада остается до сих пор неясным, -секретаза-комплекс стал одной из первоочередных целей при поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера.-1 021776 Были предложены различные стратегии направленного воздействия на -секретазу при болезни Альцгеймера, начиная от направленного воздействия непосредственно на каталитический сайт, и до разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности -секретазы (Marjaux et al,2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Соответственно был описан ряд соединений, для которых мишенями являлись секретазы (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD:patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). И на самом деле, этот подход был подтвержден биохимическими исследованиями, в которых было показано воздействие некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) на секретазу (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенциальными ограничениями применения нестероидных противовоспалительных препаратов для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера являются их ингибирующая активность в отношении ферментов циклооксигеназ (СОХ),которая может приводить к нежелательным побочным эффектам, и их низкая способность к проникновению в ЦНС (Peretto et al, 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Совсем недавно нестероидный противовоспалительный препарат R-флурбипрофен, энантиомер, не обладающий ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы и сопутствующей желудочной токсичностью, показал отрицательные результаты при обширных исследованиях фазы III, так как лекарственное средство не улучшало в значительно большей степени способность пациентов к мышлению или способность пациентов осуществлять повседневную деятельность, чем в случае пациентов, которым вводили плацебо. Патентный документ WO-2009/103652 относится к производным 1 Н-1,2,4-триазол-3-амина в качестве модуляторов для А; патентный документ WO-2009/032277 относится к гетероциклическим соединениям, применяемым в качестве модуляторов -секретазы; патентный документ WO-2009/050227 относится к производным пиридазина для ингибирования восстановления бета-амилоидного пептида; патентный документ WO-2004/110350 относится к производным тиазолила и их применению при модулировании А; патентный документ WO-2010/010188 относится к соединениям [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,включающим 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, 5-(4 метоксифенил)-N-[4-(3-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амин, и 5-(4-метоксифенил)N-[6-(1 Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, применяемым для лечения дегенеративных заболеваний суставов и воспалительных заболеваний; патентный документ WO-2010/098495 относится к производным имидазолилпиразина в качестве терапевтических средств при болезни Альцгеймера; и патентный документ WO-2010/083141 относится к бициклическим соединениям для снижения бета-амилоидного продуцирования. Существует большая необходимость в новых соединениях, которые модулируют активность секретазы, в силу этого открывая новые подходы при лечении болезни Альцгеймера. Задачей настоящего изобретения является преодоление или исправление по меньшей мере одного из недостатков прототипа,или предложение полезной альтернативы. Соответственно задачей настоящего изобретения является разработка таких новых соединений. Сущность изобретения Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве модуляторов -секретазы. Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;R7a представляет собой водород или С 1-4 алкил;R7b и R7c, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;Xa представляет собой СН или N;-2 021776 А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН или N; при условии, что максимум два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;L1 представляет собой NR10, NH-(С=O) или (С=O)-NH; где R10 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1),(b-2), (b-3), (b-4) или (b-5): где (b-1) или (b-2) может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1 и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1, 1 пиперидинила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;Y представляет непосредственную химическую связь, NR14 или О; где R14 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;n имеет значение 1; где каждый арил 1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, NR11eR12e и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; каждый R11e, R12e независимо представляет собой С 1-4 алкил,и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты; при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином или 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(3-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амином. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и содержащих их фармацевтических композиций. Было обнаружено, что настоящие соединения модулируют активность -секретазы in vitro и in vivo,и поэтому могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга (TBI), умеренного когнитивного нарушения (MCI), старческой дряхлости, деменции,деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом,предпочтительно болезни Альцгеймера и других заболеваний с бета-амилоидной патологией (например,глаукомы). Из упомянутой выше фармакологии соединений формулы (I) следует, что они могут применяться в качестве лекарственного средства. Более конкретно, соединения могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна. Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I),его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей и его сольватов для получения лекарственного средства для модулирования активности -секретазы. Предпочтительным является применение соединения формулы (I) для модулирования активности секретазы, приводящее к снижению относительного количества продуцируемых А 42-пептидов. Одним преимуществом соединений или части соединений настоящего изобретения может являться их повышенная способность к проникновению в ЦНС. Далее настоящее изобретение будет описано более подробно. В следующих разделах более детально определяются различные аспекты изобретения. Каждый определяемый таким образом аспект может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если однозначно не указано иначе. В частности, любой характерный признак, указанный в качестве предпочтительного или подходящего, может-3 021776 быть объединен с любым другим характерным признаком или признаками, указанными в качестве предпочтительных или подходящих. Подробное описание изобретения При описании соединений изобретения, применяемые термины истолковываются в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иначе. Всякий раз, когда в настоящем изобретении используют термин "замещенный", подразумевается,что если не указано иначе или иное не ясно из контекста, то этот термин указывает на то, что один или несколько водородов, в частности от 1 до 4 водородов, предпочтительно от 1 до 3 водородов, более предпочтительно 1 водород, на атоме или радикале, указанном в выражении, в котором используется термин "замещенный", заменен с помощью заместителя, выбранного из указанной группы, при условии,что не превышается нормальная валентность и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, то есть соединение, которое достаточно устойчиво в процессе его выделения с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси и приготовления из него лекарственного средства. Термин "галоген" в качестве группы или части группы обозначает фтор, хлор, бром, йод, если не указано иначе или иное не ясно из контекста. Термин "С 1-6 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет число от 1 до 6. С 1-6 алкильные группы включают от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до 2 углеродных атомов. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, и, как указано в описании, могут быть замещенными. Когда в описании используют подстрочный индекс после углеродного атома, подстрочный индекс относится к числу углеродных атомов, которое может содержать названная группа. Так, например, С 1-6 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом углеродных атомов от 1 до 6 и, таким образом,включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и третбутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и другие подобные группы. Термин "С 1-4 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет число от 1 до 4. С 1-4 алкильные группы включают от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 2 углеродных атомов. C1-4 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом углеродных атомов от 1 до 4, и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например н-бутил, изобутил и третбутил) и другие подобные группы. Термин "С 2-6 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n имеет значение от 2 до 6. С 2-6 алкильные группы включают от 2 до 6 углеродных атомов, в частности от 2 до 4 углеродных атомов, более конкретно, от 2 до 3 углеродных атомов. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, и, как указано в описании, могут быть замещенными. Когда в описании используют подстрочный индекс после углеродного атома, подстрочный индекс относится к числу углеродных атомов, которое может содержать названная группа. Так, например, С 2-6 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом углеродных атомов от 2 до 6, и, таким образом, включает такие группы, как, например, этил, н-пропил, изопропил, 2 метилэтил, бутил и его изомеры (например н-бутил, изобутил и третбутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и другие подобные группы. Термин "С 1-4 алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу ORc, где Rc представляет собой С 1-4 алкил. Неограничивающие примеры подходящего С 1-4 алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, вторбутилокси и третбутилокси. Термин "тиофенил" является эквивалентом "тиенил". Когда L1 определяют, например, как NH-(С=О), это означает, что азот соединен с 6-членной кольцевой структурой, содержащей А 1, А 2, А 3 и А 4, и что карбонильная группа присоединена к триазольному фрагменту. Когда L1 определяют, например, как (С=О)-NH, это означает, что карбонильная группа соединена с 6- членной кольцевой структурой, содержащей А 1, А 2, А 3 и А 4, и что азот присоединен к триазольному фрагменту. Символ обозначает точку присоединения к оставшейся части молекулы. Химические названия соединений настоящего изобретения образовывали в соответствии с правилами номенклатуры, введенными Chemical Abstracts Service, используя программный продукт фирмыAdvanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006). В случае таутомерных форм, следует иметь в виду, что другая неизображенная таутомерная форма также входит в объем настоящего изобретения. Когда любая переменная появляется более чем один раз в любой структурной составляющей, каждое ее определение является независимым.-4 021776 Следует иметь в виду, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм. Используемый выше термин "стереоизомерные формы" обозначает все возможные изомерные формы, которыми соединения формулы (I) могут обладать. Если не упомянуто или указано иначе, то химическое наименование соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Соединения, содержащие в себе двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем этого изобретения. Когда указывается конкретная стереоизомерная форма, то это означает, что указанная форма практически не содержит, т.е. содержит менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, еще более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% другого изомера (изомеров). Когда указывается конкретная региоизомерная форма, то это означает, что указанная форма практически не содержит, т.е. содержит менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, еще более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% другого изомера (изомеров). Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются солями, в которых является фармацевтически приемлемым противоион. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что упомянутые выше или упоминаемые далее фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно- или основно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли могут быть легко получены путем обработки формы основания с помощью соответствующей кислоты. Соответствующие кислоты включают,например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и другие подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропионовую, гидроксиуксусную,молочную, пировиноградную, щавелевую (то есть этандикислоту), малоновую, янтарную (то есть бутандикислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памовую и другие подобные кислоты. В свою очередь указанные солевые формы могут быть превращены путем обработки с помощью соответствующего основания в форму свободного основания. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также превращены в их формы аддитивных солей нетоксичного металла или амина путем обработки с помощью соответствующих органических и неорганических оснований. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия,калия, магния, кальция и другие подобные соли, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин,этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинукледин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина,N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и другими подобными аминокислотами. В свою очередь, солевая форма может быть превращена путем обработки с помощью кислоты в форму свободной кислоты. Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I), так же как и их соли. Примерами таких форм являются, например,гидраты, алкоголаты и другие подобные сольваты. Соединения формулы (I), полученные описанными ниже способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть разделены друг от друга с помощью известных в технике методов разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы(I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция проходит стереоспецифично. Если требуется конкретный стереоизомер, то предпочтительно, чтобы указанное соединение синтезировали с помощью стереоспецифических методов получения. Предпочтительно, чтобы в этих методах использовали энантиомерно чистые исходные материалы. Соединения формулы (I) или часть соединений настоящего изобретения могут иметь улучшенную-5 021776 растворимость по сравнению с соединениями, раскрытыми в прототипе. В рамках этой заявки предполагается, что соединение согласно изобретению, по существу, включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках этой заявки химический элемент, в частности, когда он упоминается в связи с соединением согласно формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента. Например, следует иметь в виду, что когда упоминается водород, то это относится к 1 Н, 2 Н, 3 Н и их смесям. Поэтому соединение согласно изобретению, по существу, включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смесями, включая радиоактивное соединение, называемое также меченым радиоизотопом соединением, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены на один из его радиоактивных изотопов. Под термином "меченое радиоизотопом соединением" подразумевают любое соединение согласно формуле (I), или его фармацевтически приемлемую соль, которые содержат по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть помечено с помощью позитрона или с помощью гамма-излучающих радиоактивных изотопов. Для методов радиолигандного связывания атомом, который выбирают для замены, является 3 Н-атом или 125I-атом. Для визуализации наиболее широко используемыми позитронно-активными (PET) радиоактивными изотопами являются 11 С, 18F, 15O и 13N, каждый из которых получают с помощью ускорителя и которые имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин, соответственно. Так как периоды полураспада этих радиоактивных изотопов составляют такую небольшую величину, их можно применять только в учреждениях, которые имеют на месте ускоритель для их получения, что в результате ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми из них являются 18F, 99mTc, 201Tl и 123I. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу хорошо известно специалисту в этой области. В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы 3 Н, 11 С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br,76Br, 77Br и 82Br. Используемые в описании и в прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если только из контекста не следует иное. Например, "соединение" означает одно соединение или более чем одно соединение. Описанные выше и другие термины, применяемые в описании, являются хорошо известными в технике терминами. Далее описываются предпочтительные характерные признаки соединений этого изобретения. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулыR4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;R7a представляет собой водород или С 1-4 алкил;R7b и R7c, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;Xa представляет собой СН или N;Xb представляет собой О; А 1 представляет собой CR9 или N; где R9 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН или N; при условии, что максимум два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;L1 представляет собой NR10, NH-(С=O) или (С=O)-NH; где R10 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1),(b-2), (b-3), (b-4) или (b-5) где (b-1) или (b-2) может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1 и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где (b-3), (b-4), или (b-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1,1-пиперидинила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;Y представляет непосредственную химическую связь, NR14 или О; где R14 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил или C1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;n имеет значение 1; где каждый арил 1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, NR11eR12e и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; каждый R11e, R12e независимо представляет собой С 1-4 алкил,и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты; при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(5-оксазолил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином или 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(3-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-амином. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стериоизомерным формам, в которых Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1),(а-2) или (а-3);R5 представляет собой водород или С 1-4 алкил; в частности водород или метил;R6 представляет собой водород или С 1-4 алкил; в частности водород или метил;R7a представляет собой водород или С 1-4 алкил; в частности водород или метил;R7b представляет собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей, в частности водород, метил, трифторметил;R7c представляет собой водород или С 1-4 алкил; в частности водород или метил;Xa представляет собой СН или N;Xb представляет собой О; А 1 представляет собой CR9; где R9 представляет собой водород, галоген, или С 1-4 алкилокси; в частности, где R9 представляет собой водород, фтор или метокси; А 2 представляет собой СН или N; А 3 и А 4 представляют собой СН;L1 представляет собой карбонил, NR10, NH-(С=O) или (С=O)-NH; где R10 представляет собой водород или С 1-4 алкил; в частности, где R10 представляет собой водород или метил;R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала R1-R2-L2, где R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), CH=CH-N=C(арил 1), СН=СН-C(С 1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-СН(С 1-4 алкил)-CH(арил 1), (СН 2)2-NR14-CH(арил 1),(СН 2)2-О-CH(арил 1), СН=СН-C(арил 1)=СН, СН=СН-СН=С(1-пиперидинил) и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где R14 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил; в частности R14 представляет водород, метилкарбонил или метил; арил 1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкилокси,NR11eR12e и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; в частности, арил 1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного, двух-7 021776 или трех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора,метокси, N(CH3)2 и метила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких атомов фтора;R11e представляет собой водород или С 1-4 алкил; в частности водород, изопропил или метил; каждый R12e независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; в частности водород или метил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам, при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(5-оксазолил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к тем соединениям формулыR4, R5, и R6, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил;R7a представляет собой водород или С 1-4 алкил;R7b и R7c, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил;Xa представляет собой СН или N;Xb представляет собой O; А 1 представляет собой CR9; где R9 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН или N; при условии, что максимум два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;L1 представляет собой NR10, карбонил или (С=O) -NH; где R10 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала R1-R2-L2, имеющего формулу (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4): где (b-1) или (b-2) могут быть замещены на одном углеродном атоме с помощью одного арил 1 заместителя; где (b-3) или (b-4) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного арил 1 заместителя;Y представляет непосредственную химическую связь, О или NR14; где R14 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил;n имеет значение 1; арил 1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкилокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам, при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стериоизомерным формам, в которыхR4, R5, R6 и R8, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;R7b и R7c, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, циано, С 1-4 алкилокси, цикло С 3-7 алкил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;Xa представляет собой СН или N;Xb представляет собой О или S; А 1 представляет собой CR9 или N; где R9 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН или N; при условии, что максимум два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;L1 представляет собой О, карбонил, NR10, NH-(С=O) или (С=O)-NH; где R10 представляет собой водород или C1-4 алкил;R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала R1-R2-L, имеющего формулу где (b-1) или (b-2) может содержать одну ненасыщенную связь; где (b-1), (b-2) или радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1, (С=O)-арила 1, О-арила 1, NR13dарила 1, С 1-4 алкилкарбонила, галогена, гидрокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1, 1 пиперидинила, 1-пирролидинила, 4-морфолинила, (С=O)-арил 1, O-арила 1, NR13f-арила 1, С 1-4 алкилкарбонила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где указанный 1-пиперидинил, 1-пирролидинил или 4-морфолинил могут быть замещены с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; и где Y представляет NR14 или О; где R14 представляет собой водород, арил 1, (С=O) -арил 1, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;n имеет значение 1; где каждый арил 1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, NR11eR12e, морфолинила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;R12e представляет собой водород или С 1-4 алкил; и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам; при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амином, 5-(4-метоксифенил)-N-[4-(3-пиридинил)фенил][1,2,4]-триазоло-[1,5-а]пиридин-2-амином или 5-(4-метоксифенил)-N-[6-(1 Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амином. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, на которые накладываются одно или несколько из следующих ограничений:(c) R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил;(d) R7a представляет собой водород или С 1-4 алкил;(e) R7b и R7c, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил;(h) А 2 представляет собой СН или N; и А 3 и А 4 представляют собой СН;(i) L1 представляет собой NR10, карбонил или (С=O)-NH; где R10 представляет собой водород или С 1-4 алкил;(j) R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала R1-R2-L2, имеющего формулу (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4); в частности (b-1) или (b-2);(k) (b-1) или (b-2) могут быть замещены на одном углеродном атоме с помощью одного арил 1 заместителя;(l) (b-3) или (b-4) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного арил 1 заместителя;(m) Y представляет непосредственную химическую связь, О или NR14;(о) арил 1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантов-9 021776 осуществления, на которые накладываются одно или несколько из следующих ограничений:(c) R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или метил;(d) R7a представляет собой водород или метил;(e) R7b и R7c, каждый независимо, представляют собой водород или метил;(h) А 2 представляет собой СН или N; и А 3 и А 4 представляют собой СН;(i) L1 представляет собой NR10, карбонил или (С=O)-NH; где R10 представляет собой водород или метил;(j) R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала R1-R2-L2, имеющего формулу (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4);(k) (b-1) или (b-2) могут быть замещены на одном углеродном атоме с помощью одного арил 1 заместителя;(l) (b-3) или (b-4) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного арил 1 заместителя;(m) Y представляет непосредственную химическую связь, О или NR14.(о) арил 1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, метокси и метила,необязательно замещенного с помощью одного или нескольких заместителей фтора. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, на которые накладываются одно или несколько из следующих ограничений:(vii) L1 представляет собой NH. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) или (b-5); в частности (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4); более конкретно (b-1) или (b-2); где (b-1) или (b-2) может содержать одну ненасыщенную связь; где (b-1), (b-2) или радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления; где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) или (b-5); в частности (b-1), (b-2), (b-3) или (b-4); более конкретно (b-1) или (b-2); где (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-3), (b-4) или (b-5); в частности (b-4) или (b-5); где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1) или (b-2), где (b-1) и (b-2) могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I)- 10021776 и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, выбранный из группы, состоящей из (СН 2)4, (СН 2)2-NH-CH2, (СН 2)2-N(CH3)-CH2,(CH2)2-N(COCH3)-СН 2,(СН 2)2-О-СН 2, СН=СН-СН=СН и CH=CH-N=CH; где каждая из этих групп может быть замещена с помощью одного арил 1 заместителя. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, выбранный из группы, состоящей из (СН 2)3-СН (арил 1), (СН 2)2-NH-CH(арил 1), (CH2)2-N(CH3)-СН(арил 1),(СН 2)2-N(COCH3)-СН(арил 1),(СН 2)2-О-СН(арил 1),СН=СН-СН=С(арил 1)-иN=C(арил ). Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(С 1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-СН(С 1-4 алкил)-CH(арил 1), (CH2)2-Y-СН(арил 1),СН=СН-С(арил 1)=СН, СН=СН-СН=С(1-пиперидинил) и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(С 1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-СН(С 1-4 алкил)-СН(арил 1), (CH2)2-Y-СН (арил 1),СН=СН-С(арил 1)=СН, СН=СН-СН=С(1-пиперидинил) и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2-; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где Y представляет NR14 или О. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(С 1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-CH(С 1-4 алкил)-CH(арил 1), (СН 2)2-NR14-CH(арил 1), (СН 2)2-О-СН(арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН, СН=СН-СН=С(1-пиперидинил) и (СН 2)2 СН(арил 1)-СН 2; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где R14 представляет водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=C(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(С 1-4 алкил)=С(арил 1),(CH2)2-CH2-CH(арил 1),(СН 2)2-СН(С 1-4 алкил)-СН(арил 1),(СН 2)2-NR141 1 1CH(арил ), (СН 2)2-О-СН(арил ), СН=СН-С(арил )=СН, СН=СН-СН=С(1-пиперидинил), (СН 2)2 СН(арил 1) -СН 2 и CH(арил 1)-(СН 2)3-; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где R14 представляет водород, С 1-4 алкилкарбонил или C1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1R2-L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=C(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СНС(С 1-4 алкил)=С(арил 1)-, (СН 2)2-СН(С 1-4 алкил) -CH(арил 1), (СН 2)2-NR14-CH(арил 1), (СН 2)2-ОCH(арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН, СН=СН-СН=C(1-пиперидинил) и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2,где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где R14 представляет водород, С 1-4 алкилкарбонил или C1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-C(С 1-4 алкил)=С(арил 1),(СН 2)2-NR14-СН(арил 1),(СН 2)2-О-СН(арил 1),СН=СН-С(арил 1)=СН,1 СН=СН-СН=C(1-пиперидинил) и (СН 2)2-СН (арил )-СН 2,- 11021776 где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где R14 представляет водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=C(арил 1), СН=СН-N=C(арил 1), СН=СН-С(С 11 14 1 1 1 4 алкил)=C(арил ), (СН 2)2-NR -CH(арил ), (СН 2)2-О-СН(арил ), СН=СН-С(арил ) =СН и СН=СН-СН=С(1-пиперидинил), где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где R14 представляет водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2-представляет собой (СН 2)2-NR14-CH(арил 1) или (СН 2)2-О-СН(арил 1). Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1R2-L2 представляет собой (СН 2)2-СН(С 1-4 алкил)-СН (арил 1) или (СН 2)2-СН(арил 1) -СН 2, в частности(СН 2)2-СН (арил 1)-СН 2. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где (b-3) ограничивается СН=СН-СН=С(арил 1), где (b-4) ограничивается CH=CHN=C(арил 1), и где (b-5) ограничивается CH=N-CH=C(арил 1). Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из(СН 2)2-CH(С 1-4 алкил)-СН(арил 1), (CH2)2-NR14-CH(арил 1),(СН 2)2-О-СН(арил 1), (СН 2)2-CH(арил 1)-СН 2, (b-3), (b-4) и (b-5), где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть дополнительно замещены согласно любому из других вариантов осуществления; в частности, R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из (CH2)2-NR14-CH(арил 1),(СН 2)2-ОСН(арил 1), (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2, (b-3), (b-4) и (b-5), где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть дополнительно замещены согласно любому из других вариантов осуществления; еще более конкретно, R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из(СН 2)2-NR14-CH(арил 1) ,(СН 2)2-О-СН(арил 1), (b-3), (b-4) и (b-5), где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть дополнительно замещены согласно любому из других вариантов осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2; более конкретно, R1-R2-L2 представляет собой (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1). Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН и (СН 2)2-СН (арил 1)-СН 2; более конкретно, R1-R2-L2 представляет собой (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1); где Y представляет NR14 или О. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(С 1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-CH(арил 1), (СН 2)2-СН(С 1-4 алкил)-СН(арил 1), (СН 2)2-NR14 СН(арил 1), (СН 2)2-О-СН(арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2; где R14 представляет водород, C1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(С 1- 12021776 1 4 алкил)=С(арил ), СН=СН-С(арил 1)=СН и СН=СН-СН=С(1-пиперидинил), где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1), (b-3) или (b-4); более конкретно, R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-3), (b-4), или (b-1), где (b-1) представляет собой (СН 2)4,(CH2)2-NH-CH2, (CH2)2-N(CH3)-CH2, (СН 2)2-N(COCH3)-СН 2 или (СН 2)2-О-СН 2,где указанные двухвалентные радикалы могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1) или (b-2); в частности (b-1); более конкретно, (СН 2)4, (CH2)2-NH-CH2, (CH2)2N(CH3)-CH2, (СН 2)2-N(COCH3)-CH2 или (СН 2)2-О-СН 2; еще более конкретно, (СН 2)4; где указанные двухвалентные радикалы могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1) или (b-2), где (b-1) или (b-2) могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления; и где Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-3); в частности, Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-3 а). Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1) или (а-3); в частности, (а 1) или (а-3 а). Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-3), в частности, (а-3 а). Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-2) или (а-3); в частности, (а 2) или (а-3 а). Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3). Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3). Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Y представляетNR14 или О. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R14 представляет собой водород, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R9 представляет собой водород или С 1-4 алкилокси; в частности С 1-4 алкилокси. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Y представляет непосредственную химическую связь. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где, по меньшей мере, один из А 1, А 2, А 3 и А 4 не является СН. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где, по меньшей мере, один из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляет собой N; предпочтительно где только один из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляет собой N. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где А 3 и А 4 пред- 13021776 ставляют собой СН. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где максимум один из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляет собой N. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R4, R5, R6 и R8,каждый независимо, представляют собой водород или C1-4 алкил. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где каждый арил 1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, NR11eR12e, морфолинила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; в частности, каждый арил 1 независимо представляет фенил, замещеннный с помощью трифторметила или галогена в орто-положении; более конкретно, каждый арил 1 независимо представляет фенил, замещенный с помощью трифторметила или хлора в орто-положении. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, гдеR1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1),(b-2), (b-3), (b-4), (b-5); где (b-1) или (b-2) могут содержать одну ненасыщенную связь; в частности, где (b-1) или (b-2) содержат только насыщенные связи; где (b-1), (b-2) или, когда это применимо, радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, замещен на одном углеродном атоме с помощью одного арил 1 заместителя; и где необязательно (b-1), (b-2) или,когда это применимо, радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, дополнительно замещен на одном из других углеродных атомов с помощью одного С 1-4 алкильного фрагмента; где (b-3), (b-4) или (b-5) замещен с помощью одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из арила 1 и 1-пиперидинила; и где необязательно (b-3), (b-4) или (b-5) дополнительно замещен с помощью одного С 1-4 алкильного фрагмента; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; в частности, где (b-3), (b-4) или (b-5) замещен с помощью одного арил 1 заместителя, и где необязательно (b-3), (b-4) или (b-5) дополнительно замещен с помощью одного С 1-4 алкильного фрагмента. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, гдеR1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=C(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(C1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-СН (C1-4 алкил)-CH(арил 1), (СН 2)2-Y-CH(арил 1),СН=СН-С(арил 1)=СН,(СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2-и СН=СН-СН=С(1-пиперидинил); где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; в частности, где R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1),СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С (C1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН (арил 1), (СН 2)2-СН(C1-4 алкил)-CH(арил 1), (СН 2)2-Y-CH(арил 1), СН=СН-С (арил 1)=СН и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2-. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где(СН 2)2-Y-CH(арил ), СН=СН-С(арил )=СН, (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2 и СН=СН-СН=С(1 пиперидинил); где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где Y представляет NR14 или О; в частности, где R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1),CH=CH-N=C(арил 1), СН=СН-С(С 1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-СН(С 1-4 алкил)-СН(арил 1), (СН 2)2-Y-CH (арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН и (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2-; где Y представляет NR14 или О. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, гдеR1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, где R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=С(арил 1), СН=СН-N=С(арил 1), СН=СН-С(С 1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-СН (С 1-4 алкил)-СН(арил 1), (СН 2)2-NR14-CH(арил 1),(СН 2)2-О-CH(арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН, (СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2 и СН=СН-СН=С(1 пиперидинил); где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где R14 представляет Н, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил; в частности, где R1-R2-L2 выбирают из группы, состоящей из СН=СН-СН=C(арил 1),CH=CH-N=C(арил 1), СН=СН-С(C1-4 алкил)=С(арил 1), (СН 2)2-СН 2-СН(арил 1), (СН 2)2-СН (C1-4 алкил)-СН(арил 1), (СН 2)2-NR14-CH(арил 1), -(СН 2)2-О-СН(арил 1), СН=СН-С(арил 1)=СН и(СН 2)2-СН(арил 1)-СН 2; где R14 представляет Н, С 1-4 алкилкарбонил или С 1-4 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Het1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1). Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2 взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) или (b-5), где (b-1) или (b-2) может содержать одну ненасыщенную связь; где (b-1), (b-2) или радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, могут быть замещены на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей,каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1, и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1, 1-пиперидинила,и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; и где Y представляет NR14 или О. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R1 и L2-R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал R1-R2-L2, имеющий формулу (b-3), (b-4) или (b-5), где (b-3), (b-4) или (b-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила 1, 1 пиперидинила, и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, на которые накладывается одно ограничение:(i) m имеет значение 3 или 4; в частности 3; или в частности m имеет значение 4. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где R4, R5, R6 и R8,каждый независимо, представляют собой водород или C1-4 алкил. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где L1 представляет собой NH. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где арил 1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или несколь- 15021776 ких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, NR11eR12e, и С 1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где структура гетероцикла (а-3) ограничивается (а-3 а) Следует иметь в виду, что любой двухвалентный радикал, в частности двухвалентный радикал R1R -L , в любом из приведенных выше вариантах осуществления может быть замещен с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где выражение "на одной или нескольких СН 2 группах" ограничивается "на одной или двух СН 2 группах". В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей:[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,5,6,7,8-тетрагидро-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин 1,8HCl3 Н 2 О,их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их свободные основания и сольваты. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей 5,6,7,8-тетрагидро-N-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их свободные основания и сольваты. Считается, что все возможные комбинации указанных выше представляющих интерес вариантов осуществления входят в объем этого изобретения. Получение соединений Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и их подгрупп. В описываемых реакциях может возникать необходимость в защите реакционноспособных функциональных групп, например, гидроксильных, амино или карбоксильных групп, когда они должны присутствовать в конечном продукте, для того чтобы исключить их нежелательное участие в реакциях. Могут быть использованы традиционные защитные группы в соответствии с общепринятой практикой, например,смотрите монографию Т. W. Greene and Р. T. М. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley and Sons, 1999. Соединения формулы (I) и их подгруппы могут быть получены с помощью описанной здесь последовательности стадий. Их обычно получают из исходных реагентов, которые либо приобретают у их производителей, либо получают стандартными методами, очевидными для специалистов в этой области. Соединения настоящего изобретения могут быть также получены путем использования стандартных методик синтеза, широко используемых специалистами в области органической химии. Типичные примеры общих методов получения некоторых соединений приведены ниже. Все переменные определяются так, как они определены выше, если не указано иначе. Экспериментальная методика 1 Обычно соединения формулы (I), где L1 представляет NH, называемые в данном случае соединениями формулы (I-а), могут быть получены, как показано ниже на схеме 1, где Halo обозначает Cl, Br или I, и где все другие переменные определяются так, как указано выше: Соединения формулы (I-а) могут быть получены в результате реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (II) и промежуточным соединением формулы (III), или, в качестве варианта, в результате реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V) (схема 1). Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3 или трет-бутоксид натрия. Реакция может быть проведена в инертном растворителе, таком как, например, толуол, DMF, третбутанол (t-BuOH) или диоксан. Реакцию обычно проводят в присутствии каталитической системы, включающей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2) или трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (Pd2(dba)3), и лиганд, такой как (9,9-диметил-9 Н-ксантен-4,5-диил)бис[дифенилфосфин] (Xantphos), [1,1'-бинафталин]2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP), или дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилзтил)[1,1'-бифенил]-2 ил]-фосфин (X-phos). Эту реакцию предпочтительно проводить в инертной атмосфере, такой как азот или аргон. Скорость реакции и выход могут быть увеличены путем нагревания с помощью микроволнового излучения. Экспериментальная методика 2 Соединения формулы (I), где L1 представляет (С=O)-NH, называемые в данном случае соединениями формулы (I-b), могут быть получены с помощью стандартной реакции образования амидной связи,используя промежуточное соединение формулы (V) в качестве исходного амина и промежуточное соединение формулы (VI) в качестве исходной карбоновой кислоты. В качестве варианта, соединения формулы (I-b) могут быть получены в результате катализируемой Pd реакции введения СО между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V). Обе методики синтеза показаны на схеме 2, где halo обозначает Cl, Br или I, и где все другие переменные определяются так, как указано выше. Перемешивание при повышенных температурах (например, 150 С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции. В реакцию может вводиться газообразный СО, и обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как THF. Реакция может катализироваться Pd-содержащим соединением, таким как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh3)4), Pd(OAc)2 или Экспериментальная методика 3 Соединения формулы (I), где L1 представляет NH-(С=О), называемые в данном случае соединениями формулы (I-c), могут быть получены в результате катализируемой Pd реакции введения СО между промежуточным соединением формулы (III) и промежуточным соединением формулы (II) согласно схеме 3, где Halo обозначает Cl, Br или I, и где все другие переменные определяются так, как указано выше. Перемешивание при повышенных температурах (например, 150 С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции. В реакцию вводят газообразный СО, и обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как, например, THF. Реакция может катализироваться Pd-содержащим соединением,таким как, например, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 или Pd(PPh3)4. В реакционную смесь может быть добавлен соответствующий лиганд. Схема 3 В качестве варианта, соединение формулы (I-c) может быть также получено с помощью стандартной реакции образования амидной связи, используя исходный амин формулы (II) и соответствующее производное карбоновой кислоты промежуточного соединения формулы (III). Эта реакцию осуществляют при типичных реакционных условиях, аналогичных условиям, описанным в экспериментальной методике 2. Экспериментальная методика 4 Промежуточное соединение формулы (IV), где все переменные определяются так, как указано выше, может быть получено путем конверсии аминного фрагмента в промежуточном соединении формулы(II) в галогенную группу, известной как реакция Зандмейера (схема 4). На схеме 4 Halo обозначает I, Br или Cl, и все другие переменные определяются так, как указано выше. Промежуточное соединение (II) сначала превращают в соответствующую соль диазония путем обработки с помощью нитритного соединения, такого как NaNO2, в кислотных условиях, затем обработки с помощью галогенидсодержащего соединения, такого как, например, KI, CuBr или CuCl. Могут быть использованы типичные условия реакции, известные специалистам в этой области. Схема 4 Экспериментальная методика 5 Промежуточное соединение формулы (II), где все переменные определяются так, как указано выше,может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (VII) в соответствии со схемой 5. Восстановление промежуточного соединения формулы (VII) в промежуточное соединение формулы (II) может быть осуществлено традиционным методом, таким как восстановительное гидрирование, с помощью металла или соли металла и кислоты [например, такого металла как Fe, или такой соли металла, как SnCl2, и такой кислоты, как неорганическая кислота (HCl, H2SO4 или другие подобные кислоты), или органическая кислота (уксусная кислота или другие подобные кислоты)]. В качестве варианта, могут быть использованы другие хорошо известные методы превращения нитрогруппы в ее соответствующий амин. Схема 5 Экспериментальная методика 6 Промежуточные соединения формулы (VII) или (II), где Het1 ограничивается гетероциклами, имеющими формулу (а-1), где Ra определяется как NO2 или NH2, и где другие переменные определяются так,как указано выше, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (X), может быть получено путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро промежуточного соединения формулы (IX) с помощью промежуточного соединения формулы (VIII) в соответствии со схемой 6, где LG обозначает уходящую группу, такую как, например, F, Cl, Br, I, тозилат, мезилат или трифлат, в частности F,Cl, Br или I, более конкретно Cl, Br или I; и где все другие переменные определяются так, как указано выше. Реакция может быть осуществлена в инертной атмосфере, такой как, например, N2. Перемешивание при повышенных температурах (например, 70-170 С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как DMSO, DMF или NMP (Nметилпирролидинон), в присутствии основания, такого как K2CO3, Cs2CO3, или Et3N. Реакция может быть проведена в присутствии медного катализатора. Могут быть использованы соли меди, такие как, например, Cu2O, CuI или CuBr, в каталитических или стехиометрических количествах. Схема 6 Экспериментальная методика 7 Промежуточное соединение формулы (VII), где Het1 ограничивается оксазолом, замещенным с помощью R6, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XIII), может быть получено путем реакции конденсации промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII), как показано на схеме 7. Промежуточное соединение (XI) может быть приобретено у его производителей или может быть получено в соответствии с традиционными методиками синтеза,обычно известными в технике. Эту реакцию конденсации проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3 или этоксид натрия (NaOEt). Реакция может быть проведена в протонном растворителе, таком как, например, метанол (МеОН) или этанол (EtOH). Перемешивание и/или повышенные температуры (например, 70-110 С) могут увеличивать скорость реакции. На схеме 7 все переменные определяются так, как указано выше. Схема 7 Экспериментальная методика 8 Промежуточное соединение формулы (VII), где Het1 ограничивается оксазолом, замещенным с помощью R5 в 2-положении и с помощью СН 3 в 4-положении, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XIV), может быть получено путем реакции конденсации промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XV) в соответствии со схемой 8, где все переменные определяются так, как указано выше. Оба промежуточных соединения могут быть приобретены у их производителей или могут быть получены в соответствии с традиционными методиками синтеза, обычно известными в технике. Эту реакцию конденсации обычно проводят в растворителе, таком как пиридин. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, 70-110 С) могут увеличивать скорость реакции. Схема 8 Экспериментальная методика 9 Промежуточные соединения формулы (VII) или (II), где Het1 ограничивается гетероциклами (а-2),(а-3) или (а-4), называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XVII), может быть получено путем реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры между промежуточным соединением формулы (XVI), где Het1 ограничивается гетероциклом формулы (а-2), (а-3) или (а-4), и промежуточным соединением формулы (IX), где Ra может представлять собой NO2 или NH2, в соответствии со схемой 9. В формуле (IX) LGa обозначает уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, I, тозилат, мезилат или трифлат, в частности Cl, Br или I; и в формуле (XVI) В(OR)2 обозначает бороновую кислоту В(ОН)2 или ее соответствующий боронатный эфир, такой как пинаколовый эфир. Эту реакцию катализирует Pd катализатор, такой как, например, Pd(PPh3)4 или [1,1'-бис(дифенилфосфино-kP) ферроцен]дихлорпалладий(PdCl2(dppf. Реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например K2CO3; или K3PO4 и в инертном растворителе, таком как толуол, DMF, MeCN, и который может также включатьH2O. Перемешивание при повышенных температурах (например, 50-120 С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания. Схема 9 Экспериментальная методика 10 Промежуточное соединение формулы (IV), где по меньшей мере один из А 1 или А 3 представляет N,и где Het1 ограничивается формулой (а-1), и где все другие переменные определяются так, как указано выше, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XIX), может быть получено путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро промежуточного соединения формулы (XVIII),- 22021776 где по меньшей мере один из А 1 или А 3 представляет N, с помощью необязательно замещенного имидазола или триазола формулы (VIII) в соответствии со схемой 10, где LG определяется так, как указано выше, где Halo обозначает Br, Cl или I, и где все другие заместители определяется так, как указано выше. Реакция может быть проведена при таких же условиях, как описанные для экспериментальной методике 4. Схема 10 Экспериментальная методика 11 Промежуточное соединение формулы (IV), где Het1 представляет группу формулы (а-1), где Xa ограничивается СН и где все другие переменные определяются так, как указано выше, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XXIV), может быть получено путем ацилирования промежуточного соединения (XX) с получением промежуточного соединения (XXI) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, THF, и, необязательно, подходящего основания, такого как Et3N, в соответствии со схемой 11. Затем может быть получено промежуточное соединение формулы(XXIII) путем алкилирования промежуточного соединения формулы (XXI) с помощью промежуточного соединения формулы (XXII) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, DMF, и подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3 или K2CO3; и, необязательно, в присутствии каталитического количества йодидной соли, такой как, например, KI или NaI. И наконец, реакция конденсации промежуточного соединения (XXIII) с аммоний содержащим соединением, таким как, например, ацетат аммония (NH4OAc) дает соединение формулы (XXIV). На схеме 11, halo обозначает Cl, Br или I, Haloa обозначает Cl или Br, и все другие переменные определяются так, как указано выше. Схема 11 Экспериментальная методика 12 Промежуточное соединение формулы (III), где все переменные определяются так, как указано выше, может быть получено путем конверсии аминного фрагмента в промежуточном соединении (V) в галогеновую группу путем реакции Зандмейера (схема 12). На схеме 12, Halo обозначает I, Br или Cl, и все другие переменные определяются так, как указано выше. Промежуточное соединение (V) сначала превращают в соответствующую соль диазония путем обработки с помощью нитритного соединения, такого как, NaNO2, в кислотных условиях, или изоамилнитрит или третбутилнитрит, в органическом растворителе, таком как CH3CN, затем обрабатывают с помощью галогенсодержащего соединения, такого как KI,CuBr или CuCl. Могут быть использованы типичные условия реакции, известные специалистам в этой области. Схема 12 Экспериментальная методика 13 Промежуточное соединение формулы (V), где R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала, как показано на схеме 13, при t равным 0 или 1, и где все другие переменные определены так, как в соединениях формулы (I), называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (V-b1), может быть получено путем реакции конденсации между промежуточным соединением формулы (XXXI) и аминогуанидиновыми соединениями (XXXII) в соответствии со схемой 13. Перемешивание при повышенных температурах (например, 40-160 С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания. Обычно может быть использован спиртовой растворитель, такой как 2-пропанол. Экспериментальная методика 14 В качестве варианта, промежуточное соединение формулы (V-b1), может быть получено через промежуточное соединение формулы (XXXII-a), получаемое в результате реакции замещения с гидразином(стадия а) и затем реакции конденсации с амедином, несущим уходящую группу LGb, такую как бензотриазол (стадия b). Реакцию замещения проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например NaH, и в инертном растворителе, таком как DMF. Эту реакцию обычно проводят при низкой температуре или при комнатной температуре, хотя повышенные температуры (например, 40-160 С) и/или давление могут увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания. Этот тип реакции обычно может быть проведен в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол. Схема 14 Экспериментальная методика 15 Промежуточное соединение формулы (V), где R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала формулы СН=СН-СН=СН или CH=CH-N=CH, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (V-b2) (Za представляет N, СН или С-С 1-4 алкил (например, ССН 3, может быть получено сначала путем реакции конденсации между промежуточным соединением формулы (XXXV) и изотиоцианатными соединениями формулы (XXXVI) в инертном растворителе, таком как диоксан, при комнатной температуре, в соответствии со схемой 15. Эту реакцию обычно проводят при низкой температуре или при комнатной температуре, хотя повышенные температуры (например,40-160 С) и/или давление могут увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания. Реакция конденсации между промежуточным соединением формулы (XXXVII) и соединением амина, таким как, гидроксиламин, с получением промежуточного соединения (V-b2) обычно может быть проведена в соответствующем спиртовом растворителе, таком как EtOH или МеОН, при комнатной температуре, хотя повышенные температуры (например, 40-160 С) при микроволновом излучении и/или давление может увеличивать скорость реакции. Схема 15 Можно использовать аналогичную методику синтеза для получения промежуточных соединений формулы (V-b2), где двухвалентный радикал R1-R2-L2 формулы СН=СН-СН=СН или СН=СНN=СН- дополнительно замещен с помощью заместителей, определенных для соединений формулы (I). В этом случае обычно проводят катализируемую Pd реакцию сочетания промежуточного соединения формулы (XXXIV) с, например, соответствующим амином, фенолом, бороновой кислотой или эфирными соединениями, с получением промежуточного соединения формулы (XXXV-a), которое затем может быть подвергнуто реакции по схеме 15. Halo обозначает Br, Cl или I; Za определяется так, как указано выше. Это методика показана ниже на схеме 15 а. Схема 15 а В качестве варианта, промежуточные соединения формулы (V-b2), где двухвалентный радикал R1R -L - - формулы СН=СН-СН=СН или CH=CH-N=CH- дополнительно замещен с помощью заместителей, определенных для соединений формулы (I), называемые в данном случае промежуточными соединениями формулы (V-b4), могут быть получены путем превращения промежуточного соединения,такого как, например, промежуточное соединение формулы (XXXIV), в промежуточное соединение 2- 24021776 формулы (V-b3) с помощью методики синтеза, описанной на схеме 15. Затем промежуточное соединение формулы (V-b3) может быть превращено в промежуточное соединение формулы (V-b4) путем катализируемой Pd реакции сочетания, например, с соответствующим амином, фенолом или бороновой кислотой или эфирными соединениями. Это методика показана ниже на схеме 15b. Все переменные определены так, как на схеме 15 а. Схема 15b В случае, когда заместителем в формуле (XXXV-a) или (V-b4) является арил 1, промежуточное соединение формулы (XXXIV) или (V-b3) соответственно может реагировать с бороновой кислотой (арил 1 В(ОН)2) или эфирной производной (арил 1-В (OR)2). Эта реакция сочетания может быть проведена в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, в присутствии Pd катализатора, такого какPd(PPh3)4, и основания, такого как NaHCO3, в присутствии H2O. Реакция может быть проведена с использованием микроволнового облучения или обычного нагревания (например, 150 С). В случае, когда заместителем в формуле (XXXV-a) или (V-b4) является NR13f-арил 1, промежуточное соединение формулы (XXXIV) или (V-b3) соответственно обычно может реагировать с аминным производным (Н 2N-арил 1) арила 1. Эта реакция сочетания может быть проведена в подходящем растворителе,таком как, например, t-BuOH, в присутствии Pd катализатора, такого как Pd2(dba)3, и основания, такого как Cs2CO3. Реакция может быть проведена в присутствии лиганда, такого как, например, X-Phos. Обычно, реакция может быть проведена с использованием обычного нагревания (например, 100 С). В случае, когда заместителем в формуле (XXXV-a) или (V-b4) является О-арил 1, промежуточное соединение формулы (XXXIV) или (V-b3) соответственно обычно может реагировать с фенольным производным (HO-арил 1) арила 1. Эта реакция сочетания может быть проведена в подходящем растворителе,таком как N,N-диметилацетамид (DMA), в присутствии медного катализатора. Могут быть использованы соли меди, такие как, например, Cu2O, CuI или CuBr. Обычно к реакционной смеси добавляют основание, такое как K2CO3. Обычно, реакция может быть проведена с использованием обычного нагревания(например, 150-175 С). В случае, когда заместителем в формуле (XXXV-а) или (V-b4) является (С=O)-арил 1 или С 1-4 алкилкарбонил, промежуточное соединение формулы (XXXIV) или (V-b3) соответственно обычно может реагировать с соответствующим альдегидом арила 1 (арил 1-(С=О)Н) или С 1-4 алкил (С 1-4 алкил-(С=О)Н). Эта реакция сочетания обычно может быть проведена в присутствии металлорганического соединения, в частности литийорганического реагента, такого как н-бутиллитий. Обычно реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как, например, THF. На последней стадии гидроксильная группа может быть окислена в соответствующий кетон при реакционных условиях, известных специалистам в этой области. В случае, когда заместителем в формуле (XXXV-а) или (V-b4) является С 1-4 алкил, промежуточное соединение формулы (XXXIV) или (V-b3) соответственно обычно может реагировать с соответствующим альдегидом. Эта реакция сочетания обычно может быть проведена в присутствии металлорганического соединения, в частности литийорганического реагента, такого как н-бутиллитий. Обычно реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как, например, THF. Затем гидроксильная группа может быть превращена в тозилат путем реакции с тозилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, Et3N, в подходящем растворителе, обычно, в таком как DCM. На последней стадии тозилатная группа может быть удалена с помощью восстановителя, такого как, например, NaBH4, в присутствии спиртового растворителя, такого как МеОН. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при повышенных температурах. Экспериментальная методика 16 Ароматические промежуточные соединения формулы (V-b2), (V-b3) и (V-b4) могут быть восстановлены до соответствующих восстановленных форм с помощью традиционных методов, таких как, например, восстановительное гидрирование или восстановление с помощью металла или соли металла и кислоты [например, металл, такой как Fe, или соль металла, такая как SnCl2, и кислота, такая как неорганическая кислота (HCl, H2SO4 или другие подобные кислоты) или органическая кислота (уксусная кислота или другие подобные кислоты)]. В качестве варианта, могут быть использованы другие хорошо известные методы превращения ароматического соединения в его соответствующую восстановленную форму. Аналогичная методика синтеза может быть использована для превращения соединений формулы(I), где R1 и L2-R2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала формулы СН=СН-СН=СН-или CH=CH-N=CH, в их соответствующие восстановленные формы. Исходные реагенты в описанных выше схемах могут быть приобретены у их производителей или могут быть синтезированы специалистами в этой области.- 25021776 В случае необходимости или когда это желательно могут быть осуществлены любая одна или более из следующих дополнительных стадий в любом порядке. Соединения формулы (I), любая их подгруппа, их аддитивные соли, сольваты и стереохимические изомерные формы могут быть превращены в дополнительные соединения согласно изобретению с использованием известных в технике методов. Для специалистов в этой области является очевидным, что функциональные группы промежуточных соединений в описанных выше методах могут нуждаться в блокировании с помощью защитных групп. В случае, когда функциональные группы промежуточных соединений блокируют с помощью защитных групп, защита с них может быть снята после проведения стадии реакции. Фармакология Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения модулируют активность -секретазы. Поэтому соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга,умеренных когнитивных нарушений, старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера. Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из группы,состоящей из болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга, умеренных когнитивных нарушений, старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом. Используемый в описании изобретения термин "модулирование активности -секретазы относится к воздействию -секретаза-комплекса на процессинг белка-предшественника амилоида (АРР). Предпочтительно, чтобы этот термин относился к воздействию, при котором суммарная скорость процессинга АРР остается практически такой же, как и без применения указанных соединений, но при котором изменяются относительные количества продуктов процессинга, более предпочтительно, чтобы уменьшалось количество продуцируемого А 42-пептида. Например, могут продуцироваться различные виды Абета(например, Абета-38 или другие виды Абета пептида с более короткой аминокислотной последовательностью вместо Абета-42) или могут различаться относительные количества продуктов (например, изменяется отношение Абета-40 к Абета-42, предпочтительно увеличивается). Ранее было показано, что комплекс -секретазы принимает участие в процессинге белка Notch.Notch является сигнальным белком, который играет решающую роль в процессах развития (например,рассмотренных в обзорной статье Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Что касается применения модуляторов-секретазы в терапии, то, по-видимому, особенно предпочтительно, чтобы они не оказывали отрицательного влияния на активность-секретазы при Notch-процессинге, для того чтобы исключить возможные нежелательные побочные эффекты. Хотя ингибиторы -секретазы и проявляют побочные эффекты вследствие их сопутствующего ингибирования Notch-процессинга, модуляторы секретазы могут иметь преимущество, связанное с селективным снижением продукции в высокой степени агрегируемых и нейротоксичных форм А, то есть А 42, без снижения продукции меньших по размеру менее агрегируемых форм А, то есть А 38, и без сопутствующего ингибирования Notchпроцессинга. Таким образом, предпочтительными являются соединения, которые не оказывают влияния на активность -секретаза-комплекса при Notch-процессинге. Предполагается, что применяемый в описании изобретения термин "лечение" относится ко всем процессам, при которых может достигаться замедление, прерывание, купирование или остановка развития заболевания, но этот термин однозначно не указывает на полное устранение всех симптомов. Изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для применения при модулировании активности -секретазы. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для применения при лечении или предотвращении заболеваний или состояний, выбранных из группы,состоящей из болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга, умеренных когнитивных нарушений, старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом. В одном варианте осуществления предпочтительно, чтобы указанным заболеванием или состояни- 26021776 ем являлась болезнь Альцгеймера. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для применения при лечении указанных заболеваний. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для лечения или предотвращения указанных заболеваний. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для лечения или предотвращения, в частности лечения, опосредованных -секретазой заболеваний или состояний. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям или основания и его сольватам, для приготовления лекарственного средства. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для приготовления лекарственного средства для модулирования активности -секретазы. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения любого одного из упомянутых выше болезненных состояний. Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам,для приготовления лекарственного средства для лечения любого одного из упомянутых выше болезненных состояний. Особое предпочтение в изобретении отдается соединениям формулы (I) или любой их подгруппе с величиной IC50 для ингибирования продукции А 42-пептида меньшей чем 1000 нМ, предпочтительно меньшей чем 100 нМ, более предпочтительно меньшей чем 50 нМ, еще более предпочтительно меньшей чем 20 нМ, определяемой с помощью соответствующего исследования, например, такого исследование,которое используют ниже в примерах. Соединения настоящего изобретения могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предотвращения любого одного из упомянутых выше заболеваний. Принимая во внимания полезность соединения формулы (I), предлагается способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого одного из упомянутых выше заболеваний,или способ предотвращения любого одного из упомянутых выше заболеваний у теплокровных животных, включая людей. Указанные способы включают введение, то есть системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его сольвата теплокровным животным, включая людей. При лечении таких заболеваний специалисты смогут определить суточное эффективное терапевтическое количество из представленных далее результатов испытаний. Суточное эффективное терапевтическое количество может составлять приблизительно от 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,05 до приблизительно 1 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в описании изобретения активным ингредиентом,которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, зависеть в каждом конкретном случае, например, от конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех введений в сутки. В этих способах лечения предпочтительно, чтобы соединения согласно изобретению приготавливали перед введением. Описанные ниже подходящие фармацевтические составы приготавливают известными методами с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов. Соединения настоящего изобретения, которые могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера или ее симптомов, могут быть введены сами по себе или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единственной лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических средств, так же как и введение соединения формулы (I) и каждых до- 27021776 полнительных терапевтических средств в их собственных отдельных лекарственных формах. Например,соединение формулы (I) и терапевтическое средство может быть введено пациенту вместе в одной пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, или каждое средство может быть введено в отдельных пероральных лекарственных формах. Несмотря на то, что активный ингредиент можно вводить в чистом виде, тем не менее его предпочтительно вводить в виде фармацевтической композиции. Соответственно настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I). Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в смысле их совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вредного воздействия на реципиентов. Для облегчения введения представленные соединения могут быть приготовлены для целей введения в виде различных лекарственных форм. Соединения согласно изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, их стериохимически изомерная форма, или любая подгруппа или их комбинация могут быть приготовлены для целей введения в виде различных лекарственных форм. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций этого изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно, в форме аддитивной соли в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции, желательно в форме разовой дозы, применяют, в частности, для перорального, ректального, подкожного введения, парентеральной инъекции или ингаляции. Например, при приготовлении композиций в пероральной лекарственной форме, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и другие подобные среды,; или в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток, могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, скользящие вещества, связующие, разрыхлители и другие подобные вещества. В связи с легкостью введения таблетки и капсулы представляют собой самые предпочтительные пероральные формы разовых доз, в случае которых очевидно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно может включать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, могут быть приготовлены инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I), для пролонгированного действия могут быть приготовлены в масле. Подходящими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло,синтетические эфиры глицерина длинноцепочных жирных кислот и смеси этих и других масел. Могут быть также приготовлены инъецируемые растворы, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и другие подобные вещества. Кроме того, применяются твердые формы препаратов, которые предназначены для их превращения в жидкие формы препаратов непосредственно перед применением. В композициях, применяемых для подкожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно объединенные с незначительными количествами подходящих добавок любой природы, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать подкожное введение и/или могут быть полезными при приготовлении требуемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, инъекции в точно указанное место, в виде мази. Кислотно- или основноаддитивные соли соединений формулы (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной или кислотной формой являются более подходящими при приготовлении водных композиций. Особенно предпочтительно приготавливать упомянутые выше фармацевтические композиции в форме разовой дозы для облегчения введения и постоянства дозы. Используемая в изобретении форма разовой дозы относится к физически дискретным единицам, применяемым в качестве разовой дозы, при этом каждая единица содержит рассчитанное заданное количество активного ингредиента для достижения требуемого терапевтического эффекта вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм разовой дозы являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и другие подобные формы разовой дозы, и их разделенные кратные дозы. Так как соединения согласно изобретению являются сильнодействующими соединениями при пероральном введении, фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, для перорального введения являются особенно предпочтительными.- 28021776 Для того чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть предпочтительным использование -, - или -циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-циклодекстрина или сульфобутилциклодекстрина. Кроме того, растворимость и/или стабильность соединений согласно изобретению в фармацевтических композициях могут улучшить сорастворители. В зависимости от способа введения предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция включала от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения формулы (I) и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%,еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все проценты указаны от суммарной массы композиции. Далее настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих примеров. Примеры В дальнейшем в этом описании заявки термин "THF" обозначает тетрагидрофуран; "DCM" обозначает дихлорметан; "МеОН" обозначает метанол; "EtOH" обозначает этанол; "ВЭЖХ" обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию; "EtOAc" обозначает этилацетат; "НОАс" обозначает уксусную кислоту; "Et3N" обозначает триэтиламин; "мин" обозначает минуту (минуты); "ч" обозначает час"Pd2(dba)3" обозначает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; "X-Phos" обозначает дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин; "Xantphos" обозначает (9,9-диметил-9 Н-ксантен-4,5-диил)бис[дифенилфосфин]; "реагент Теббе" обозначает -хлорбис (5-2,4-циклопентадиен-1-ил)(диметилалюминий)метилентитан; "периодинан Десс-Мартина" обозначает 1,1,1-трис(ацетилокси)1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1 Н)-он; и "iPrOH" обозначает 2-пропанол. Абсолютную стереохимическую конфигурацию для некоторых соединений определяли с помощью колебательного кругового дихроизма (VCD). Описание по использованию колебательного кругового дихроизма для определения абсолютной конфигурации можно найти в публикации Dyatkin А.В. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002). А. Получение промежуточных соединений. Пример А 1. а) Получение промежуточного соединения 1 4-Фторфенилбороновую кислоту (1,21 г, 8,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,42 г, 0,36 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-3-бромпиридина (1,25 г, 7,20 ммоль) в DMF (10 мл), воде (4 мл) и K2CO3 (3,00 г, 21,70 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 160 С в течение 30 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и DCM. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент:DCM/MeOH от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 1,20 г промежуточного соединения 1 (88%).b) Получение промежуточного соединения 2 Этоксикарбонилизотиоцианат (1,92 г, 15 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения 1 (2,4 г, 13 ммоль) в диоксане (125 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворители затем выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в DIPE, фильтровали и сушили под вакуумом с получением 2,9 г промежуточного соединения 2 (71%). с) Получение промежуточного соединения 3DIPEA (3,4 г, 26 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к перемешиваемой смеси гидроксиламина гидрохлорида (3,05 г, 44 ммоль) в МеОН (100 мл) и EtOH (10 мл). Реакционную смесь