Агонисты рецептора gpr120, их применение и композиции на их основе

АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА GPR120, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ Представлены соединения общей формулы являющиеся агонистами GPR120. Эти соединения подходят для лечения метаболических заболеваний, включая диабет II типа и заболевания, связанные со слабым гликемическим контролем. Уровень техники Существует два клинических синдрома сахарного диабета: сахарный диабет I и II типа. Диабет I типа, или инсулинзависимый сахарный диабет, является хроническим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся экстенсивной потерей бета-клеток в панкреатических островках Лангерганса (далее упоминаемых как "клетки панкреатических островков" или "островковые клетки"), вырабатывающих инсулин. При постепенном разрушении этих клеток снижается количество выделяемого инсулина, приводя, в конечном итоге, к гипергликемии (аномально высокому уровню глюкозы в крови), когда количество секретируемого инсулина падает ниже уровня, необходимого для эугликемии (нормальный уровень глюкозы в крови). Хотя точный пусковой механизм этой иммунной реакции не известен, пациенты с диабетом I типа имеют высокие уровни антител против панкреатических бета-клеток (далее упоминаемых как "бета-клетки"). Однако не у всех пациентов с высоким уровнем этих антител развивается диабетI типа. Диабет II типа, или инсулиннезависимый сахарный диабет, развивается при нарушении нормальной реакции мышечных, жировых клеток и клеток печени на инсулин. Это нарушение реакции (называемое резистентностью к инсулину), может быть обусловлено снижением количества инсулиновых рецепторов на этих клетках или дисфункцией сигнальных путей в клетке, или обоими этими факторами. Сначала бета-клетки компенсируют эту резистентность к инсулину за счет увеличения выработки инсулина. С течением времени эти клетки становятся неспособными производить достаточно инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы, что указывает на прогрессирование диабета II типа (Kahn S.E., Am.J. Med. (2000), 108 Suppl 6a, 2S-8S). Гликемия натощак, характерная для диабета II типа, возникает как результат комбинированного патологического изменения резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток. Поражение бета-клеток имеет две составляющие: первая составляющая, рост базальной секреции инсулина (возникающий в присутствии низких, не стимулирующих концентраций глюкозы), наблюдается при ожирении, на инсулинорезистентных пред-диабетных стадиях, а также при диабете II типа. Вторая составляющая представляет собой неспособность увеличивать секрецию инсулина выше уже увеличенного уровня базальной секреции в ответ на гипергликемический признак. Такое патологическое изменение отсутствует на преддиабетной стадии, и его появление определяет переход от нормогликемических инсулино-резистентных состояний к выраженному диабету. В настоящее время лекарств от диабета не существует. Общепринятые способы лечения диабета очень ограничены и сконцентрированы на попытках контроля уровня глюкозы в крови для минимизации или отсрочки осложнений. Существующие способы лечения направлены как на резистентность к инсулину (метформин, тиазолидиндионы ("ТЗД", так и на секрецию инсулина бета-клетками (сульфонилмочевины, эксенатид). Сульфонилмочевины и другие соединения, действующие за счет деполяризации бета-клетки, имеют побочный эффект в виде гипогликемии, поскольку они вызывают не зависящую от уровня циркулирующей глюкозы секрецию инсулина. Одно одобренное лекарство, Баета (Byetta, эксенатид), стимулирует секрецию инсулина только в присутствии глюкозы в высокой концентрации, но оно не может применяться перорального и должно вводиться путем инъекций. Янувия (Januvia, ситаглиптин) -другое недавно одобренное лекарство, увеличивающее содержание в крови гормонов инкретинов, которые могут увеличивать секрецию инсулина, снижать секрецию глюкагона и обладают другими менее выраженными эффектами. Однако Янувия и другие ингибиторы дипептидил пептидаз IV типа могут влиять также на содержание в тканях других гормонов и пептидов, а долговременные последствия такого обширного воздействия пока не до конца изучены. Существует неудовлетворенная потребность в пероральных лекарствах, стимулирующих секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы. Прогрессирующая резистентность к инсулину и уменьшение количества панкреатических бетаклеток, секретирующих инсулин, являются основными характеристиками диабета II типа. Обычно снижение чувствительности мышечных и жировых тканей к инсулину компенсируется увеличением секреции инсулина бета-клетками. Однако снижение функции и количества бета-клеток приводит к дефициту инсулина и диабету (Kahn B.B., Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan M.K., et al., J. Clin. Invest 106:329-333,2000; Saltiel A.R., Cell 104:517-529, 2001; Prentki M. and Nolan C.J., J. Clin. Invest 116:1802-1812 (2006) иKahn S.E., J. Clin. Endocrinol Metab 86:4047-4058, 2001). Гипергликемия дополнительно ускоряет снижение функции бета-клеток (UKPDS Group, JAMA 281:2005-2012, 1999; Levy J., et al., Diabetes Med. 15:290296, 1998 и Zhou Y.P., et al., J. Biol. Chem. 278:51316-23, 2003). Некоторые гены, в которых аллельная вариация связана с увеличенным риском диабета II типа, селективно представлены в бета-клетках (BellG.I. and Polonsky K.S., Nature 414:788-791 (2001); Saxena R., et al., Science (2007), Apr 26 и Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007), Apr 26). Секреция инсулина бета-клетками панкреатических островков вызвана увеличенным содержанием глюкозы в крови. Глюкоза проникает в бета-клетку, в основном, за счет селективного транспортера бетаклеток и печени GLUT2 (Thorens В., Mol. Membr. Biol., 2001 Oct-Dec; 18(4):265-73). Проникнув в клетку,глюкоза подвергается фосфорилированию глюкокиназой, которая является первичным рецептором глюкозы в бета-клетке, поскольку она катализирует необратимую лимитирующую стадию метаболизма глюкозы (Matschinsky F.M., Curr Diab Rep 2005, Jun; 5(3): 171-6). Скорость выработки глюкокиназой глюко-1 021515 за-6-фосфата зависит от концентрации глюкозы вокруг бета-клетки, поэтому этот фермент определяет прямую связь между уровнем глюкозы в крови и общей скоростью окисления глюкозы в клетке. Изменения в глюкокиназе приводят к аномалиям глюкозозависимой секреции инсулина в организме человека,дополнительно свидетельствуя о том, что этот член семейства гексокиназ играет ключевую роль в реакции островков на глюкозу (Gloyn A.L., et al., J. Biol. Chem. 2005, Apr 8; 280(14): 14105-13, Epub 2005 Jan 25). Активаторы глюкокиназы с небольшим размером молекулы улучшают секрецию инсулина и могут представлять собой способ терапевтического использования роли этого фермента (Guertin K.R. andGrimsby J., Curr Med. Chem 2006; 13(15):1839-43 и Matschinsky F.M., et al., Diabetes 2006 Jan; 55(1):1-12) при диабете. Метаболизм глюкозы через гликолиз и митохондриальное окислительное фосфорилирование, в конечном итоге, приводит к образованию АТФ, и количество вырабатываемого в бета-клетках АТФ напрямую связано с концентрацией глюкозы, воздействующей на бета-клетку. Глюкозозависимая секреция инсулина бета-клетками зависит от многочисленных нейромедиаторов и гормонов крови, а также от локальных, внутриостровочных факторов. Активация ЦНС вагальной иннервации островка может привести к высвобождению небольших молекул, таких как ацетилхолин и пептиды, например, вазоактивный интестинальный полипептид (VIP), гастриносвобождающий пептид(GRP) и гипофизарный активирующий аденилатциклазу пептид (РАСАР). Ацетилхолиновая активация фосфолипазы С через Gq-сопряженный мускариновый рецептор GPCR М 3 приводит к высвобождению Са 2+ из внутриклеточных пулов (Gilon P. and Henquin J.C., Endocr Rev 2001, Oct; 22(5):565-604). Холинэргические агонисты также приводят к слабой Na+-зависимой деполяризации клеточной мембраны, что может действовать совместно с инициированной глюкозой деполяризацией для усиления секреции инсулина (Gilon P. and Henquin J.C., Endocr Rev 2001 Oct; 22(5):565-604). VIP и PACAP связываются с перекрывающимся набором G-сопряженных GPCR (PAC1, VIPR1 и VIPR2) на бета-клетке, что приводит к стимуляции аденилатциклазы и увеличению внутриклеточного уровня cAMP (Filipsson K., et al., Diabetes 2001 Sep; 50(9): 1959-69; Yamada Н., et al., Regul Pept 2004 Dec 15; 123(1-3): 147-53 и Qader S.S., et al.,Am. J. Physiol Endocrinol Metab 2007 May; 292(5):E1447-55). Гормоны инкретины, такие как глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP, известный также как желудочный ингибиторный пептид) также связываются со специфическими Galphas-сопряженными рецепторами GPCR на поверхности островковых клеток,включая бета-клетки, и повышают внутриклеточный уровень cAMP (Drucker D.J., J. Clin. Invest 2007 Jan; 117(1):24-32). Несмотря на то что рецепторы для этих гормонов присутствуют в других клетках и тканях,общий результат воздействия этих пептидов является благотворным для контроля метаболизма глюкозы в организме (Hansotia T., et al., J. Clin. Invest 2007, Jan; 117(1):143-52, Epub 2006 Dec 21). GIP и GLP-1 вырабатываются и секретируются кишечными клетками K и L, соответственно, и эти пептидные гормоны секретируются в ответ на пищу как прямым действием питательных веществ в полости кишечника,так и нейтральной стимуляцией в результате проглатывания пищи. GIP и GLP-1 имеют короткий период полувыведения из организма человека из-за действия протеазы дипептидил-пептидазы IV (DPPIV), и ингибиторы этой протеазы могут понижать содержание глюкозы в крови из-за их способности повышать уровень активных форм пептидов инкретинов. Однако понижение уровня глюкозы, которое может быть достигнуто при действии ингибиторов DPPIV, является ограниченным, поскольку эти лекарства зависят от эндогенной секреции гормонов инкретинов. Пептиды (например, эксанатид (Баета и пептидконъюгаты, связывающиеся с рецепторами GIP или GLP-1, но устойчивые к расщеплению под действием протеазы сыворотки, также могут значительно понижать содержание глюкозы в крови (Gonzalez С, et al.,Expert. Opin. Investig Drugs 2006 Aug; 15(8):887-95), но эти инкретин-подобные вещества должны вводиться путем инъекций и склонны вызывать сильную тошноту, и поэтому не являются идеальными лекарственными средствами для общего применения среди больных диабетом II типа. Клинический успех ингибиторов DPPIV и инкретин-подобных веществ, хоть и далек от идеала, однако указывает на потенциальную полезность соединений, увеличивающих активность инкретинов в крови. В некоторых исследованиях показано, что восприимчивость бета-клеток к GIP ослабляется при диабете II типа (Nauck M.A.,et al., J. Clin. Invest 91:301-307 (1993) и Elahi D., et al., Regul Pept 51:63-74 (1994. Восстановление этой чувствительности (Meneilly G.S., et al., Diabetes Care 1993 Jan; 16(1): 110-4) может стать перспективным способом для улучшения функции бета-клеток in vivo. Поскольку увеличенная активность инкретинов имеет положительное влияние на глюкозозависимую секрецию инсулина и, возможно, другие механизмы, приводящие к снижению глюкозы в крови, то интерес представляет также использование тактики лечения для увеличения секреции инкретинов из кишечных клеток K и L. При диабете II типа ослабляется секреция GLP-1 (Vilsboll T., et al., Diabetes 50:609613), поэтому усиление секреции инкретинов может улучшить эту составляющую метаболической дисрегуляции. Питательные вещества, такие как глюкоза и жир, в полости кишечника ускоряют секрецию инкретинов за счет взаимодействия с апикальными рецепторами (Vilsboll Т., et al., Diabetes 50:609-613). Секреция GLP-1 и GIP также может быть результатом нейтральной стимуляции; ацетилхолин и GRP могут усиливать секрецию инкретинов таким же, возможно, способом, что и действие этих нейромедиаторов на бета-клетки по отношению к секреции инсулина (Brubaker P., Ann N Y Acad. Sci. 2006, Jul; 1070:10-26 и Reimann F., et al., Diabetes 2006 Dec; 55(Suppl 2):S78-S85). Соматостасин, лептин и свободные жирные кислоты также модулируют секрецию инкретинов (Brubaker P., Ann N Y Acad. Sci. 2006 Jul; 1070:10-26 и Reimann F., et al., Diabetes 2006 Dec; 55(Suppl 2):S78-S85). Сегодня, однако, не существует пути селективного использования этих способов для ускорения секреции инкретинов для благоприятного терапевтического эффекта. Существует необходимость в пероральных лекарствах, стимулирующих секрецию инкретинов при лечении диабета. Инкретины могут также увеличивать скорость разрастания бета-клеток и уменьшать скорость апоптических процессов бета-клеток в моделях на животных (Farilla L., et al., Endocrinology 2002 Nov; 143(11):4397-408) и островках организма человека in vitro (Farilla L., et al., Endocrinology 2003 Dec; 144(12):5149-58). Общий результат этих изменений заключается в увеличении количества бета-клеток и массы островков, что обеспечит увеличение инсулин-секреторной способности, которое является другой желательной целью лечения диабета. Показано также, что GLP-1 защищает островки от деструктивного влияния таких агентов, как стрептозотоцин, за счет блокирования апоптоза (Li Y., et al., J. Biol. Chem. 2003 Jan 3; 278(1):471-8). Циклин D1, основной регулятор развития в клеточном цикле, который активируется GLP-1 и другими агентами, увеличивающими активность сАМР и РКА, также обладает аналогичным эффектом (Friedrichsen B.N., et al., J. Endocrinol. 2006 Mar; 188(3):481-92 и Kim M.J., et al., J. Endocrinol 2006 Mar; 188(3):623-33). Повышенная транскрипция гена циклина D1 возникает в ответ на факторы транскрипции CREB (сАМР-зависимый связывающий белок) фосфорилирования РКА (Hussain M.A.,et al., Mol. Cell Biol. 2006 Oct; 26(20):7747-59). Существует потребность в пероральных лекарствах, увеличивающих количество бета-клеток и массу островков при лечении диабета. Рецепторы, сопряженные с G белком (GPCR), являются рецепторами поверхности клетки, играющими важную физиологическую роль за счет преобразования и усиления внеклеточных сигналов, таких как гормоны, факторы роста, нейромедиаторы и физиологически активные вещества. GPCR связаны с изменениями внутриклеточной концентрации Са 2+, а также с увеличением внутриклеточной концентрации инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3). Эти вторичные мессенджеры служат для концентрации событий преобразования сигнала и стимуляции других путей. Поэтому GPCR являются терапевтически важными целевыми классами в фармацевтической промышленности.GPR120 представляет собой GPCR для ненасыщенных длинноцепных свободных жирных кислот(FFA) и хорошо представлен в клетках легких, кишечника, адипоцитах и вкусовых клетках, а также в клеточных линиях аргентаффинных клеток, таких как STC-1 и GLUTag (Hirasawa et al., Nature Medicine 2005 Jan; 11: 90-94; and Iakoubov et al., Endocrinology 2007 Mar; 148(3): 1089-1098 и Katsuma et al., J. Biol.GPR120 при помощи FFA увеличивает выделение Са 2+ из внутриклеточных пулов, показывая, чтоGPR120 является Gaq-сопряженным рецептором. GPR120 является промежуточным звеном воздействия ненасыщенных длинноцепных свободных жирных кислот на стимулирование секреции GLP-1 и холецистокинина (ССК), увеличивает инсулин в плазме, усиливает активацию каскада внеклеточной сигналрегулируемой киназы (ERK), рост панкреатическихклеток, ингибирование апоптозиса и липогенеза,вызванного депривацией сыворотки (Katsuma et al., J. Biol. Chem. 2005 May; 280:19507-19515 и RayasamPharmacol 2008 Jun; 377(4-6):515-522 и Gotoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007 Mar; 354(2): 591-597). Показано, что свободные жирные кислоты являются лигандами недавно идентифицированных редких GPCR (Rayasam et al., Expert. Opin. Ther Targets 2007 May; 11(5):661-671). GPR120 разделяет специфичность лигандов с другими рецепторами жирных кислот и существует необходимость в разработке агентов с небольшим размером молекулы, являющихся специфичными модуляторами функции GPR120. В частности, GPR120 является перспективным средством для лечения диабета, ожирения и метаболического синдрома, учитывая значительную роль GLP-1 и ССК в секреции инсулина, опорожнении желудка и контроле аппетита. Сущность изобретения Представлены новые соединения агонисты GPR120, методы их приготовления и родственные синтетические промежуточные продукты и композиции. Новые агонисты GPR120 применимы при лечении диабета и других родственных заболеваний, включая метаболический синдром, дислипидемию, резистентность к инсулину и осложнения диабета. Далее представлены способы лечения заболеваний, таких как диабет II типа и других заболеваний и состояний с использованием одного или более из этих соединений или композиций, как более подробно описано ниже. В настоящем изобретении представлены также способы повышения внутриклеточного уровня Са 2+ за счет использования одного или более из описанных здесь соединений. Кроме того, эти соединения могут использоваться для стимуляции выработки инсулина и стимуляции секреции инсулина, глюкагон-подобного пептида 1 (GLP1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) у млекопитающих, в частности, у человека. Помимо этого, описанные здесь соединения применимы для снижения содержания глюкозы в крови при введении млекопитающим, нуждающимся в лечении по снижению содержания глюкозы в крови. Подробное описание изобретения Используемые здесь сокращения являются общепринятыми, если не оговорено иное: АсОН: уксусная кислота; nBuLi: н-бутиллитий; Cs2CO3: карбонат цезия; CH2Cl2 или ДХМ: дихлорметан; CH3MgI: метилмагния йодид; CuCl2: хлорид меди; DAST: (диэтиламино)серы трифторид; DEAD: диэтил азодикарбоксилат; DIBAL: диизобутилалюминия гидрид; DIPEA: диизопропилэтиламин; ДМФ: диметилформамид; ДМСО: диметилсульфоксид; Et3N: триэтиламин; EtOH: этилацетат; EtOH: этанол; г: грамм(ы); ч.: час; H2: водород; HBr: бромоводород; HCl: хлороводород; H2O: вода; Н 2 О 2: перекись водорода; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; KCN: цианид калия; LHMDS: гексаметилдисилазид лития; LiAlH4: гидрид лития-алюминия; LiOH: гидроксид лития; М: молярный; MeCN: ацетонитрил;SOCl2: тионилхлорид; ТГФ: тетрагидрофуран; ТСХ: тонкослойная хроматография; мкл: микролитр. Если не оговорено иное, следующие термины, используемые в характеристиках и формуле изобретения, имеют представленное ниже значение."Алкил" относится к одновалентным насыщенным алифатическим алкильным группам, имеющим от 1 до 10 углеродных атомов и в некоторых вариантах от 1 до 6 углеродных атомов. "Cu-v алкил" относится к алкильным группам, имеющим от u до v углеродных атомов. Этот термин включает, в качестве примера, линейные и разветвленные алкильные группы, такие как метил (CH3-), этил (СН 3 СН 2-), нпропил (СН 3 СН 2 СН 2-), изопропил СН 3)2 СН-), н-бутил (СН 3 СН 2 СН 2 СН 2-), изобутил СН 3)2 СНСН 2-),втор-бутил СН 3)(СН 3 СН 2)СН-), трет-бутил СН 3)3 С-), н-пентил (CH3CH2CH2CH2CH2-) и неопентил СН 3)3 ССН 2-)."Замещенный алкил" и "замещенный Cu-v алкил" относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 5 и в некоторых вариантах от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино,аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, азидо, карбоксил, карбоксилэфир, (карбоксилэфир)амино, (карбоксилэфир)окси, циано, циклоалкил,замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиламино, алкоксиамино,гидразино, замещенный гидразино, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил,гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио,нитро, спироциклоалкил, SO3H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, тиоацил, тиоцианат, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где упомянутые заместители - как оговорено здесь."Алкенил" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей от 2 до 10 углеродных атомов и в некоторых вариантах от 2 до 6 углеродных атомов или от 2 до 4 углеродных атомов и имеющих не менее одного центра виниловой ненасыщенности (С=С). "Cu-v алкенил" относится к алкенильным группам, имеющим от u до v углеродных атомов, и включает, например, этенил, пропенил, 1,3 бутадиенил и т.п."Замещенный алкенил" и "замещенный Cu-v алкенил" относится к алкенильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей и в некоторых вариантах от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкинил,замещенный алкинил, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, карбоксил, карбоксилэфир, (карбоксилэфир)амино, (карбоксилэфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, гало, гидрокси, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO3H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, тиоацил, тиол,алкилтио и замещенный алкилтио, где упомянутые заместители - как оговорено здесь, и при условии, что любое гидроксильное или тиольное замещение не присоединено к ацетиленовому атому углерода."Алкинил" относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему не менее одной тройной связи. Термин "алкинил" также включает алкильные группы, имеющие одну тройную связь и одну двойную связь. "Cu-v алкинил" относится к алкинильным группам, имеющим от u до v углеродных атомов, и включает, на-4 021515"Замещенный алкинил" и "замещенный Cu-v алкинил" относится к алкинильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей и в некоторых вариантах от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси,аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, карбоксил, карбоксилэфир, (карбоксилэфир)амино, (карбоксилэфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, циклоалкенилокси, замещенный циклоалкенилокси, циклоалкенилтио, замещенный циклоалкенилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, гало, гидрокси, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил,замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO3H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, тиоацил, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где упомянутые заместители - как оговорено здесь, и при условии, что любое гидроксильное или тиольное замещение не присоединено к ацетиленовому атому углерода."Замещенный амино" относится к группе -NR21R22, где R21 и R22 независимо выбраны из группы,включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -S(О)2-алкил, -S(О)2-замещенный алкил, -S(О)2 алкенил, -S(О)2-замещенный алкенил, -S(О)2-циклоалкил, -S(О)2-замещенный циклоалкил, -S(O)2-арил,-S(О)2-замещенный арил, -S(О)2-гетероарил, -S(О)2-замещенный гетероарил, -S(О)2-гетероциклил и-S(О)2-замещенный гетероциклил, где R21 и R22 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии, что ни R21 ни R22 не являются водородом, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил,циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь. Если R21 - это водород и R22 - это алкил,замещенная аминогруппа в некоторых случаях упоминается здесь как алкиламино. Если R21 и R22 - это алкилы, замещенная аминогруппа в некоторых случаях упоминается здесь как диалкиламино. При упоминании монозамещенного аминосоединения имеется в виду, что или R21 или R22 - это водород, но не оба сразу. При упоминании дизамещенного аминосоединения имеется в виду, что ни R21 ни R22 не являются водородом."Аминокарбонил" относится к группе -C(O)NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы,включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гидрокси, алкокси и замещенный алкокси, где R23 иR24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гидрокси, алкокси и замещенный алкокси - как оговорено здесь."Аминотиокарбонил" относится к группе -C(S)NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 и R24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Аминокарбониламино" относится к группе -NR20C(O)NR23R24, где R20 - это водород или алкил и 23R и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 иR24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Аминотиокарбониламино" относится к группе -NR20C(S)NR23R24, где R20 - это водород или алкил и 23R и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 иR24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Аминокарбонилокси" относится к группе -O-C(O)NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 и R24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Аминосульфонил" относится к группе -S(O)2NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы,включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 и R24, возможно, связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Аминосульфонилокси" относится к группе -O-S(O)2NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 и R24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Аминосульфониламино" относится к группе -NR20-S(O)2NR23R24, где R20 - это водород или алкил и 23R и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 иR24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Амидино" относится к группе -C(=NR25)NR23R24, где R25, R23 и R24 независимо выбраны из группы,включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, где R23 и R24 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Арил" относится к ароматической группе из 6-14 атомов углерода, не содержащей кольцевых гетероатомов и имеющей одно кольцо (например, фенил) или поликонденсированные кольца (например,нафтил или антрил). Для многокольцевых систем, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы, имеющих ароматические и неароматические кольца, не содержащие кольцевых гетероатомов, термин "Арил" или "Ar" применяется, когда точкой присоединения является ароматический атом углерода (например, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил является арильной группой, поскольку точкой его присоединения является 2-положение ароматического фенильного кольца)."Замещенный арил" относится к арильным группам, имеющим от 1 до 8 и в некоторых вариантах от 1 до 5 или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино,аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, азидо, карбоксил, карбоксилэфир, (карбоксилэфир)амино, (карбоксилэфир)окси, циано, циклоалкил,замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиламино, алкоксиамино,гидразино, замещенный гидразино, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил,гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио,нитро, SO3H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, тиоацил, тиоцианат, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где упомянутые заместители - как оговорено здесь.(имеющая 8 или менее углеродных атомов в главной цепи) и Rv - это арильная группа, как оговорено здесь. Так, "арилалкил" относится к таким группам, как, например, бензил и фенилэтил и т.п. Аналогично, "Арилалкенил" обозначает радикал -RuRv, где Ru - это алкениленовая группа (алкиленовая группа,имеющая 1 или 2 двойные связи) и Rv - это арильная группа, как оговорено здесь, например, стиренил, 3 фенил-2-пропенил и т.п."Замещенный арилокси" относится к группе -О-(замещенный арил), где замещенный арил - как оговорено здесь."Замещенный арилтио" относится к группе -S-(замещенный арил), где замещенный арил - как оговорено здесь."Замещенный гидразино" относится к группе -NR26NR27R28, где R26, R27 и R28 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил,замещенный алкинил, арил, замещенный арил, карбоксилэфир, циклоалкил, замещенный циклоалкил,гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и замещенный сульфонил, где R27 и R28 возможно связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии, что ни R27, ни R28 не являются водородом, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и замещенный сульфонил - как оговорено здесь.-NR -С(О)О-алкенил, -NR20-С(О)О-замещенный алкенил, -NR20-С(О)О-алкинил, -NR20-С(О)Озамещенный алкинил, -NR20-C(O)O-арил, -NR20-C(O)O-замещенный арил, -NR20-C(O)O-циклоалкил,-NR20-С(О)О-замещенный циклоалкил, -NR20-C(O)O-гетероарил, -NR20-C(O)O-замещенный гетероарил,-NR20-C(O)O-гетероциклил и -NR20-C(O)O-замещенный гетероциклил, где R20 - это алкил или водород,где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь."Циклоалкил" относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе из 3-14 атомов углерода, не содержащей кольцевых гетероатомов и имеющей одно кольцо или несколько колец,включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы. Для многокольцевых систем, имеющих ароматические и неароматические кольца, не содержащих гетероатом, термин "циклоалкил" применяется, если точка присоединения не является ароматическим атомом углерода (например, 5,6,7,8 тетрагидронафталин-5-ил). Термин "циклоалкил" включает циклоалкениловые группы. Примеры циклоалкильных групп включают, в частности, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и циклогексенил. "Cu-v циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, имеющим от u до v углеродных атомов в кольце. "Cu-v циклоалкенил" относится к циклоалкенильным группам, имеющим от u до"Циклоалкенил" относится к частично насыщенным циклоалкильным кольцам, имеющим в кольце не менее одного центра ненасыщенности С=С."Замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, как оговорено здесь, имеющей от 1 до 8 или от 1 до 5, или в некоторых вариантах от 1 до 3 заместителей из группы, включающей оксо, тион,алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, азидо, карбоксил, карбоксилэфир, (карбоксилэфир)амино,(карбоксилэфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, гало,гидрокси, гидроксиламино, алкоксиамино, гидразино, замещенный гидразино, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио,гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO3H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, тиоацил,тиоцианат, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где упомянутые заместители - как оговорено здесь. Термин "замещенный циклоалкил" включает замещенные циклоалкениловые группы."Замещенный циклоалкилокси" относится к -О-(замещенному циклоалкилу), где замещенный циклоалкил - как оговорено здесь. Циклоалкилтио" относится к -S-циклоалкилу, где замещенный циклоалкил - как оговорено здесь."Замещенный циклоалкилтио" относится к -S-(замещенному циклоалкилу), где замещенный циклоалкил - как оговорено здесь."Замещенный гуанидино" относится к -NR29C(=NR29)N(R29)2, где каждый из R29 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и две группы R29, присоединенные к общему гуанидиновому атома азота, возможно, связаны азотной связью с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии что по крайней мере один из R29 не является водородом, где указанные заместители - как оговорено здесь."Галоалкил" относится к замещению алкильных групп 1-5 или в некоторых вариантах 1-3 галогруппами, например, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2C1, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 и т.п.,и дополнительно включает такие алкильные группы как перфторалкил, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора."Гетероалкил" обозначает алкильный радикал, как оговорено здесь, с 1, 2, или 3 заместителями, независимо выбранными из группы: циано, -ORw, -NRxRy, -SRz, -S(O)Rz и -S(O)2Rz (где n - это 0, 1 или 2),при условии, что точкой присоединения гетероалкильного радикала является углеродный атом гетероалкильного радикала. Rw - это водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо или моно- или ди-алкилкарбамоил. Rx - это водород, алкил,циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил или арилалкил. Ry - это водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо, моно- или диалкилкарбамоил или алкилсульфонил. Rz - это водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, амино, моно-алкиламино, ди-алкиламино или гидроксиалкил. Типичные примеры включают, в частности, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, 2-цианоэтил и 2 метилсульфонил-этил. Для каждого из вышеперечисленных соединений, Rw, Rx, Ry и Rz могут быть дополнительно замещены на амино, фтор, алкиламино, ди-алкиламино, ОН или алкокси. Кроме того, индекс, показывающий количество углеродных атомов, (например, C1-C10) относится к общему количеству углеродных атомов в гетероалкильной части группы, за исключением частей циано, -ORw, -NRxRy, -SRz,-S(O)Rz или -S(O)2Rz."Гетероарил" относится к ароматической группе из 1-14 углеродных атомов и 1-6 гетероатомов,выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и включает от 5- до 18- членные кольца или системы колец, включающих одно кольцо (например, имидазолил) или несколько колец (например,бензимидазол-2-ил и бензимидазол-6-ил). Для многокольцевых систем, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы, имеющих ароматические и неароматические кольца, термин "гетероарил" применяется, если существует не менее одного кольцевого гетероатома и если точкой присоединения является атом ароматического кольца (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил и 5,6,7,8 тетрагидрохинолин-3-ил). В одном варианте кольцевой(ые) атом(ы) азота и/или серы гетероарильной группы возможно окисляются с образованием частей N-оксида (NO), сульфинила или сульфонила. Более конкретно термин гетероарил включает, не ограничиваясь, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил,изотиазолил, тетразолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил,хиназолинонил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил."N-связанный" относится к азотсодержащим группам, в которых точкой присоединения является атом азота азотсодержащей группы. Например, "N-связанный тетразолил" - это группа, в которой точкой присоединения является атом азота тетразолиловой группы. Аналогично, N-связанный триазолил, Nсвязанный имидазолил, N-связанный пиразолил и N-связанный пирролил - это группы, в которых точкой присоединения является атом азота триазоловой, имидазоловой, пиразоловой и пирроловой группы, соответственно. Аналогично, "N-связанный имидазолил" относится к имидазолу, в котором точкой присоединения является атом азота."Замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, замещенным 1-8, или в некоторых вариантах 1-5, или 1-3, или 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей, оговоренных для замещенного арила."Замещенный гетероарилокси" относится к группе -О-(замещенный гетероарил), где гетероарил как оговорено здесь."Гетероцикл" или "гетероциклический", или "гетероцикло", или "гетероциклоалкил", или "гетероциклил" относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, имеющей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы или кислорода, и включающей одно кольцо или многокольцевые системы, включая конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы. Для многокольцевых систем, имеющих ароматические и/или неароматические кольца, термин "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероцикло", "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" применяется, если существует не менее одного кольцевого гетероатома и точкой присоединения является атом неароматического кольца (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил, 5,6,7,8 тетрагидрохинолин-6-ил и декагидрохинолин-6-ил). В одном варианте атом(ы) азота и/или серы гетероциклической группы возможно окисляются с образованием частей N-оксида, сульфинила или сульфони-9 021515 ла. Более конкретно гетероциклил включает, не ограничиваясь, тетрагидропиранил, пиперидинил, Nметилпиперидин-3-ил, пиперазинил, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидинил, 2-пирролидон-1-ил,морфолинил и пирролидинил. Индекс, показывающий количество углеродных атомов (например, C3C10), относится к общему количеству углеродных атомов в части гетероциклической группы, за исключением количества гетероатомов."Замещенный гетероцикл", или "замещенный гетероциклический", или "замещенный гетероцикло",или "замещенный гетероциклоалкил", или "замещенный гетероциклил" относится к гетероциклическим группам, как оговорено здесь, замещенным 1-5 или в некоторых вариантах 1-3 заместителями, оговоренными для замещенного циклоалкила."Оксид" относится к продукту окисления одного или более гетероатомов. Примеры включают Nоксиды, сульфоксиды и сульфоны."Спироциклоалкил" относится к 3-10-членному циклическому заместителю, образованному путем замещения двух атомов водорода при общем углеродном атоме на алкиленовую группу, содержащую 2-9 углеродных атомов, как проиллюстрировано на следующей структуре, где метиленовая группа, показанная ниже, присоединенная к связям, отмеченным волнистой линией, замещена на спироциклоалкиловую группу:"Замещенный сульфонил" относится к группе -S(О)2-алкил, -S(О)2-замещенный алкил, -S(О)2 алкенил, -S(О)2-замещенный алкенил, -S(О)2-алкинил, -S(О)2-замещенный алкинил, -S(О)2-циклоалкил,-S(О)2-замещенный циклоалкил, -S(O)2-арил, -S(О)2-замещенный арил, -S(О)2-гетероарил, -S(О)2 замещенный гетероарил, -S(О)2-гетероциклил, -S(О)2-замещенный гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил - как оговорено здесь. Замещенный сульфонил включает такие группы как метил-S(О)2-, фенил-S(О)2- и 4-метилфенил-S(О)2-."Замещенный алкилтио" относится к группе -S-(замещенный алкил), где замещенный алкил - как оговорено здесь."Соединение" и "соединения", используемые здесь, относятся к соединениям, охваченным общими формулами, раскрытыми здесь, к любым подвидам этих общих формул и любым формам соединений настоящего изобретения, определяющихся общей и подвидовыми формулами, таким как фармацевтически приемлемая соль. Если не оговорено иное, этот термин дополнительно включает изотопы, рацематы,стереоизомеры и таутомеры соединения или соединений."Изотопы" относится к фармацевтически приемлемым меченным изотопами соединениям, где один или более атомов замещены атомами с тем же атомным номером, но другой атомной массы, отличной от атомной массы, встречающейся в природе. Соответствующие изотопы включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3H. Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2 Н, может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости, например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых дозировок, и поэтому это может быть более выгодно в некоторых условиях."Сольват" или "сольваты" соединения относится к таким соединениям, в которых соединения, оговоренные здесь, связаны со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя. Сольваты соединения включают сольваты всех форм соединения, таких как оксид, эфир, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль описанной здесь общей или подвидовой формулы. Предпочтительными растворителями являются летучие, нетоксичные и/или приемлемые для введения человеку растворители. Настоящее изобретение предоставляет сольваты соединений, описанных здесь."Стереоизомер" или "стереоизомеры" относится к соединениям, отличающимся хиральностью одного или более стереоцентров. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Соединения настоящего изобретения могут существовать в стереоизомерной форме, если у них есть один или более центров асимметрии или двойная связь с асимметричным заместителем и, таким образом, они могут производиться в виде индивидуальных стереоизомеров или их смесей. Если не указано иное, описание включает индивидуальные стереоизомеры и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в Главе 4 Advanced Organic Chemistry,4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992)."Таутомер" относится к альтернативным формам соединения, отличающимся положением протона,как в кето-енольных и имин-енаминных таутомерах, или таутомерной форме гетероариловой группы,содержащей кольцевой атом, прикрепленный как к кольцевой части -NH-, так и к кольцевой части =N-,например, в пиразолах, имидазолах, бензимидазолах, триазолах и тетразолах."Пролекарство" относится к любым производным соединения вариантов настоящего изобретения,способного при введении пациенту напрямую или косвенно давать соединение вариантов настоящего изобретения или активный метаболит или его остаток. Пролекарства соединения настоящего изобретения производятся путем модификации присутствующих в этом соединении функциональных групп таким образом, чтобы эти модификации могли расщепляться in vivo с выделением исходного соединения или активного метаболита. Например, пролекарства включают соединения, где гидрокси, амино или сульфгидрил-группа соединения связывается с любой группой, способной расщепляться in vivo с образованием свободной гидроксил, амино или сульфгидрил-группы, соответственно. Особенно полезными производными и пролекарствами являются те, которые увеличивают биодоступность соединений вариантов настоящего изобретения при их введении пациенту (например, для улучшения всасываемости в кровь при пероральном введении соединения) или которые улучшают доставку исходного соединения в биологический отдел (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными видами молекул. Пролекарства включают эфирные, амидные и карбаматные (например, N,Nдиметиламинокарбонил) формы гидроксильных функциональных групп соединений настоящего изобретения. Примеры эфирных пролекарств включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты. Общий обзор пролекарств представлен в публикации Т Higuchi and V Stella, Pro-drugs as"Фармацевтически приемлемая соль" относится к фармацевтически приемлемым солям, полученным из различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области и включающих, в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний и тетраалкиламмоний. Для молекул, содержащих основную функциональность, кислотно-аддитивные соли органических или неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоно- 11021515 вая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота,щавелевая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота,4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота,глюкогептоновая кислота,3 фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота,стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Также соли могут образовываться, если протон кислоты,присутствующий в исходном соединении, замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметиламин, N-метилглюкамин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также подходят для введения пациенту и обладают желаемыми фармакологическими свойствами. Приемлемые соли дополнительно включают соли, описанные в публикации P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection,and Use; 2002. Если не указано иное, номенклатура заместителей, оговоренных здесь неявно, состоит из названия конечной функциональной части, за которой следует название соседней после точки присоединения функциональной части. Например, заместитель "арилалкилоксикарбонил" относится к группе (арил)(алкил)-О-С(О)-. Подразумевается, что во всех замещенных группах, оговоренных выше, полимеры, возникающие при определении заместителей с дополнительными заместителями к самим себе (например, замещенный арил, имеющий замещенную арильную группу как заместитель, который сам замещен замещенной арильной группой, которая дополнительно замещена замещенной арильной группой и т.п.), здесь не рассматриваются. В таких случаях максимальное количество таких замещений равно трем. Например, серийные замещения замещенных арильных групп двумя другими замещенными арильными группами ограничены до -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил. Точно так же подразумевается, что представленные выше определения не включают недопустимые способы замещения (например, метил, замещенный на 5 фтор-групп). Такие недопустимые способы замещения хорошо известны специалистам. Термин "возможный" или "возможно", используемые в характеристиках, означает, что описанное далее событие или обстоятельство не обязательно должно иметь место, и что описание включает случаи,когда событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда их нет. Например, "гетероциклильная группа возможно моно- или ди-замещена алкильной группой" означает, что этот алкил может, но не обязательно, присутствовать, и что описание включает случаи, где гетероциклильная группа моно- или дизамещена алкильной группой и случаи, где гетероциклильная группа не замещена алкильной группой. Возвращаясь к композициям настоящего изобретения, термин "фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель" обозначает носитель или наполнитель, приемлемый для приготовления фармацевтической композиции, являющейся безопасной и обладающей допустимой токсичностью. Приемлемые носители или наполнители включают носители и наполнители, приемлемые для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения при лечении людей. "Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель", используемый в характеристике и формуле настоящего изобретения,включает один или более таких носителей или наполнителей. Со ссылкой на способы настоящего изобретения, следующие термины используются с указанными значениями. Термин "лечение" заболевания включает замедление заболевания, т.е. остановку или снижение развития заболевания, или его клинических симптомов, или ослабление заболевания, т.е. вызов регрессии заболевания или его клинических симптомов. Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является лечение заболевания, заключающееся в ослаблении заболевания. Термин "диагностирование" относится к определению наличия или отсутствия конкретного заболевания или состояния. Кроме того, этот термин относится к определению степени или серьезности конкретного заболевания или состояния, а также к контролю заболевания или состояния с целью определения его реакции на конкретную схему лечения. Термин "1,3-диоксолан" относится к циклическому ацеталю: Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое вызовет биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, видимый для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. "Терапевтически эффективное количество" включает количество соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для такого лечения данного заболевания. "Терапевтически эффективное количество" варьируется в зависимости от используемого соединения, заболевания и его серьезности, а также от возраста,- 12021515 веса и т.п. млекопитающего, нуждающегося в лечении. Термин "млекопитающее" включает, не ограничиваясь, людей, домашних животных (например, собак или кошек), скот (коров, лошадей или свиней), и лабораторных животных (мышей, крыс, хомяков,морских свинок, свиней, кроликов, собак или обезьян). Термин "резистентность к инсулину" может быть определен, в основном, как нарушение метаболизма глюкозы. Более конкретно, резистентность к инсулину может определяться как пониженная способность инсулина к проявлению его биологической активности в широком диапазоне концентраций,создавая меньший эффект по сравнению с ожидаемым биологическим эффектом (см., например, ReavenGM, J. BasicClin. Phys.Pharm. (1998), 9:387-406 и Flie J., Ann. Rev. Med. (1983), 34:145-60). Пациенты с резистентностью к инсулину имеют ограниченную способность к правильному метаболизму глюкозы и слабее реагируют, если вообще реагируют, на инсулинотерапию. Проявление резистентности к инсулину включает недостаточную инсулиновую активацию поглощения глюкозы, окисление и хранение в мышцах и недостаточное инсулиновое подавление липолиза в жировых тканях и выработку и секрецию глюкозы в печени. Резистентность к инсулину может вызывать или усиливать синдром поликистозных яичников, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет, метаболитный синдром, повышенное давление, ожирение, атеросклероз и ряд других нарушений. В конечном итоге пациенты с резистентностью к инсулину могут прогрессировать до достижения диабетного состояния. Термин "сахарный диабет" или "диабет" означает заболевание или состояние, которое, как правило,характеризуется метаболическими нарушениями, которые проявляются в выработке и утилизации глюкозы, что приводит к нарушению поддержания надлежащего уровня сахара в крови организма. В результате этих нарушений увеличивается содержание глюкозы в крови, упоминаемое как "гипергликемия". Двумя основными формами диабета являются диабет I типа и диабет II типа. Как описано выше, диабет I типа, как правило, является результатом абсолютного отсутствия инсулина, гормона, регулирующего утилизацию глюкозы. Диабет II типа часто возникает вопреки нормальному, или даже повышенному содержанию инсулина, и может быть результатом неспособности тканей реагировать на инсулин должным образом. Большинство пациентов с диабетом II типа являются резистентными к инсулину и обладают относительным дефицитом инсулина, при котором секреция инсулина не может компенсировать резистентность периферийных тканей к реакции на инсулин. Кроме того, многие диабетики II типа страдают ожирением. Другие типы нарушений гомеостаза глюкозы включают нарушение толерантности к глюкозе, которое является метаболической промежуточной стадией между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом, а также гестационный сахарный диабет, представляющий собой глюкозную непереносимость при беременности у женщин, ранее не болевших диабетом I или II типа. Термин "метаболический синдром" относится к кластеру метаболических отклонений, включая абдоминальное ожирение, резистентность к инсулину, глюкозную непереносимость, диабет, повышенное давление и дислипидемию. Известно, что эти отклонения связаны с увеличенным риском сосудистых заболеваний. Термин "абдоминальное ожирение" определяется предельным значением окружности талии 102 см для мужчин и 80 см для женщин, рекомендуемым в третьем отчете национальной холестериновой образовательной программы экспертной организации по определению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых людей (NCEP/ATP Panel III). Инструкции по диагностированию диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе и гестационного диабета, были созданы Американской Ассоциацией по диабету (см., например, Экспертный комитет по диагностике и классификации сахарного диабета, Diabetes Care (1999), Vol. 2 (Suppl 1):S5-19). Термин "стимулятор секреции" означает вещество или соединение, стимулирующее секрецию. Например, стимулятором секреции инсулина является вещество или соединение, стимулирующее секрецию инсулина. Термин "симптом" диабета включает, не ограничиваясь, полиурию, полидипсию и полифагию, используемые здесь, включая их общее значение. Например, "полиурия" означает выработку большого количества мочи за определенный период времени; "полидипсия" означает хроническую чрезмерную жажду; и "полифагия" означает чрезмерное потребление пищи. Другие симптомы диабета включают, например, увеличенную восприимчивость к определенным инфекциям (особенно грибковым и стафилококковым инфекциям), тошноту и кетоацидоз (увеличенная выработка кетоновых тел в крови). Термин "осложнение" диабета включает, не ограничиваясь, микрососудистые осложнения и макрососудистые осложнения. Микрососудистые осложнения - это те осложнения, которые обычно приводят к повреждениям мелких кровеносных сосудов. Эти осложнения включают, например, ретинопатию (ухудшение или потерю зрения из-за повреждения кровеносных сосудов глаза); нейропатию (нервное нарушение и заболевания ног из-за повреждения кровеносных сосудов нервной системы); и нефропатию (заболевание почек из-за повреждения кровеносных сосудов почек). Макрососудистые осложнения - это те осложнения, которые обычноприводят к повреждениям крупных кровеносных сосудов. Эти осложнения включают, например, сердечно-сосудистое заболевание и заболевание периферийных сосудов. Сердечнососудистое заболевание относится к заболеванию кровеносных сосудов сердца. См., например, KaplanRM, et al., "Cardiovascular diseases" in Health and Human Behavior, p. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993). Сердечно-сосудистое заболевание является, как правило, одной из нескольких форм, включая,например, повышенное артериальное давление (также упоминаемое как высокое кровяное давление),коронарная болезнь сердца, сердечный приступ и ревматический порок сердца. Заболевание периферийных сосудов относится к заболеваниям любого из кровеносных сосудов, кроме сердечных. Часто это понятие сужено до кровеносных сосудов, поставляющих кровь к мышцам ног и рук. Термин "атеросклероз" включает сосудистые заболевания и состояния, признанные и подразумеваемые врачами, практикующими в соответствующих областях медицины. Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, коронарная болезнь сердца (известная также как заболевание коронарной артерии или ишемическая болезнь сердца), церебрососудистое заболевание и заболевание периферийных сосудов являются клиническими проявлениями атеросклероза и поэтому входят в термин "атеросклероз" и "атеросклеротическое заболевание". Термин "антигиперлипидемический" относится к понижению избыточной концентрации липидов в крови до желаемого уровня. Термин "модулирование" относится к лечению, предотвращению, подавлению, усилению или возбуждению функции или состояния. Например, соединения могут модулировать диабет II типа за счет повышения инсулина в организме человека, подавляя, таким образом, гипергликемию. Соединения могут также модулировать GPR120, действуя как агонисты GPR120. Термин "триглицерид(ы)" ("TG"), используемый здесь, имеет общепринятое значение. Триглицериды состоят из трех молекул жирных кислот, этерифицированных молекулой глицерина. Триглицериды служат для хранения жирных кислот, используемых мышечными клетками для выработки энергии, или поглощаются и хранятся в жировых тканях. Поскольку холестерин и триглицериды не растворимы в воде, они могут упаковываться в особые молекулярные комплексы, известные как "липопротеины" для транспортировки в плазму. Липопротеины могут накапливаться в плазме из-за избыточной выработки и/или недостаточного выведения. Существует не менее пяти отдельных липопротеинов, различающихся размером, составом, плотностью и назначением. В клетках тонкого кишечника липиды пищи упаковываются в крупные липопротеиновые комплексы, называемые "хиломикроны", которые имеют высокое содержание триглицеридов и низкое содержание холестерина. В печени триглицериды и эфиры холестерина упаковываются и выделяются в плазму в виде богатого триглицеридами липопротеина, именуемого липопротеином очень низкой плотности("VLDL"), основная функция которого заключается в эндогенной транспортировке триглицеридов, созданных в печени или высвобожденных жировой тканью. В результате ферментативного действия VLDL может либо уменьшиться, либо поглотиться печенью, либо трансформироваться в липопротеин средней плотности ("IDL"). IDL, в свою очередь, поглощается печенью или модифицируется дальше с образованием липопротеина низкой плотности ("LDL"). LDL или поглощается и разрушается в печени, или поглощается внепеченочной тканью. Липопротеин высокой плотности ("HDL") способствует выведению холестерина из периферийных тканей в процессе, именуемом обратным транспортом холестерина. Термин "дислипидемия" относится к аномальным уровням липопротеина в плазме крови, включая оба случая пониженного и/или повышенного содержания липопротеинов (например, повышенные уровни LDL и/или VLDL и пониженные уровни HDL). Термин "гиперлипидемия" включает, не ограничиваясь, следующее:(1) наследственная гиперхиломикронемия, редкое генетическое нарушение, вызывающее дефицит фермента, LP липазы, разрушающего молекулы жира. Дефицит LP липазы может вызывать накопление больших количеств жира или липопротеинов в крови;(2) наследственная гиперхолестролемия, относительно распространенное генетическое нарушение,в котором упомянутый дефект является результатом серии мутаций в гене LDL рецептора, что приводит к неправильной работе LDL рецептора и/или отсутствию LDL рецепторов. Это вызывает неэффективное выведение LDL рецепторами LDL, что приводит к повышенному уровню LDL и общего уровня холестерина в плазме;(3) комбинированная наследственная гиперлипидемия, известная также как множественная липопротеиновая гиперлипидемия, является наследственным нарушением, при котором пациенты и их ближайшие родственники первого поколения могут в разное время проявлять высокий уровень холестерина и триглицеридов. Содержание холестерина HDL часто умеренно понижено;(4) наследственное нарушение аполипопротеина В-100 является относительно распространенным аутосомным доминантным генетическим отклонением. Этот дефект обусловлен единичной нуклеотидной мутацией, в результате которой происходит замещение глютамина на аргинин, что может привести к пониженной совместимости частиц LDL с LDL рецептором. Следовательно, это может вызывать высокий уровень LDL и общий уровень холестерина в плазме;(5) наследственная дисбеталипротеинемия, также упоминаемая как гиперлипопротеинемия III типа,является редким наследственным нарушением, приводящим к умеренным и значительным повышениям содержания триглицеридов и холестерина в плазме с аномальной функцией аполипопротеина Е. Уровни(6) наследственная гипертриглицеридемия, распространенное наследственное нарушение, при котором повышена концентрация VLDL в плазме. Это может вызывать также слабое или умеренное увеличение уровня триглицеридов (и, как правило, не влияет на уровень холестерина) и зачастую может быть связано с низким уровнем HDL в плазме. Факторы риска для гиперлипидемии включают, не ограничиваясь, следующее: (1) факторы риска заболевания, такие как история диабета I типа, диабета II типа, синдром Кушинга, гипотиреоз и некоторые типы почечной недостаточности; (2) факторы риска лекарств, включающие противозачаточные таблетки; гормоны, такие как эстроген и кортикостероиды; некоторые диуретики; и различные -блокаторы;(3) факторы риска питания, включая потребление жира с пищей - более 40% от общих калорий; потребление насыщенных жиров - более 10% от общих калорий; потребление холестерина - более 300 мг в день; привычное и чрезмерное потребление алкоголя; и ожирение. Термин "ожирение" относится, в соответствии со Всемирной организацией здравоохранения, к индексу массы тела ("BMI") более 27,8 кг/м 2 для мужчин и 27,3 кг/м 2 для женщин (BMI равен отношению вес (кг)/рост (м 2. Ожирение связано с различными медицинскими состояниями, включая диабет и гиперлипидемию. Ожирение известно также как фактор риска для развития диабета II типа (см., например,Barrett-Conner E, Epidemol. Rev. (1989), 11:172-181; and Knowler, et al.,Am. J. Clin. Nutr. (1991), 53:15431551). Термин "поджелудочная железа" относится к железе в пищеварительной и эндокринной системе позвоночных животных, включая млекопитающих. Поджелудочная железа вырабатывает как пищеварительные ферменты и гормоны, такие как инсулин, GLP-1 и GIP, так и другие гормоны. Термин "островок" или "островок Лангерганса" относится к эндокринным клеткам поджелудочной железы, сгруппированным в островки и секретирующим инсулин и другие гормоны. Термин "бета-клетка" относится к клеткам островков Лангерганса, секретирующим инсулин, амилин и другие гормоны. Термин "эндокринная клетка" относится к клеткам, секретирующим гормоны в кровоток. Эндокринные клетки находятся в различных железах и системах органов тела, включая поджелудочную железу, кишечник и другие органы. Термин "L клетка" относится к кишечным эндокринным клеткам, производящим GLP-1. Термин "K клетка" относится к кишечным эндокринным клеткам, производящим GIP. Термин "инкретины" относится к группе гормонов, увеличивающих секрецию инсулина в ответ на потребление пищи. Инкретины включают GLP-1 и GIP. Термин "инсулин" относится к полипептидному гормону, регулирующему метаболизм глюкозы. Инсулин связывается с рецепторами инсулина в чувствительных к инсулину клетках, что является промежуточной стадией поглощения глюкозы. Инсулин используется также для лечения диабета I типа и может использоваться для лечения диабета II типа. Термин "GLP-1" или "глюкагон-подобный пептид" является пептидным гормоном, производимымL клетками. GLP-1 усиливает секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона, увеличивает массу бетаклеток и выражение гена инсулина, ингибирует секрецию кислоты и опорожнение желудка и понижает потребление пищи за счет усиления чувства насыщения. Термин "GIP" или "желудочный ингибирующий пептид", или "глюкозозависимый инсулинотропный полипептид", относится к пептидному гормону, вырабатываемому преимущественно К клетками.GIP стимулирует секрецию инсулина. GIP также значительно влияет на метаболизм липидов. Термин "сАМР" или "циклический сАМР" или "циклический аденозин монофосфат" относится к внутриклеточной сигнальной молекуле, включенной во многие биологические процессы, в том числе метаболизм глюкозы и липидов. Термин "агонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором и запускает реакцию в клетке. Агонист имитирует эффект эндогенного лиганда, например, гормона, и создает физиологическую реакцию, аналогичную реакции, создаваемой эндогенным лигандом. Термин "частичный агонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором и запускает частичную реакцию в клетке. Частичный агонист создает только частичную физиологическую реакцию эндогенного лиганда. В некоторых вариантах изобретения представлено соединение формулы (С) или его фармацевтически приемлемая соль,- 15021515 где Е 1, Е 2 и Е 3 представляют собой С;L представляет собой -(CR4R5)q-, где один -(CR4R5)- необязательно заменен на -N-, -О-, -S-,4G выбран из группы, состоящей из -C(O)OZ и -C(O)NZ2; каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-10 алкила; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-6 алкила, или R1 и R2 необязательно могут циклизоваться с образованием спиро-C3-7 циклоалкила; каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, галоген-C1-6 алкила,C1-6 алкокси, C1-6 алкокси, замещенного C6-14 арилом или галогеном, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaRb,C6-14 арила, C6-14 арила, замещенного галогеном, галоген-C1-6 алкилом или C1-6 алкокси, и гетероарила; каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-10 алкила, C1-10 алкокси,и R4 и R5 необязательно могут циклизоваться с образованием C3-7 циклоалкила или спиро-C3-7 циклоалкила; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкила, замещенного галогеном или -NRaRb, галоген-C1-6 алкила, C6-14 арила и -ORa; каждый из Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила и галоген-C1-6 алкила; индекс k представляет собой 0, 1, 2 или 3; индекс m представляет собой 0, 1, 2 или 3; индекс q представляет собой 2 или 3,при этом каждый гетероарил содержит от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В следующем аспекте индекс q - это 2. В следующем аспекте G - это -C(O)OZ. В некоторых аспектах Z - это Н. В следующем аспекте индекс m - это 1 или 2, и каждый R3 независимо выбран из группы, включающей гало, C1-6 алкил; галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкокси; и C1-6 алкокси, замещенный C6-14 арилом или галогеном. В некоторых аспектах R3 независимо выбран из группы, включающей F, Cl, -CH3, -CF3 и -OCH3. В следующем аспекте R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-3 алкил и -CF3. В некоторых аспектах оба R1 и R2 - это -CH3. В следующем аспекте индекс k - это 0, 1 или 2. В следующем аспекте каждый R6 независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, -CH3,-С 2 Н 5 и -CF3. В другом варианте представлено синтетическое промежуточное соединение или соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения. В других вариантах представлены соединения агонисты или их фармацевтически приемлемые соли или их синтетические промежуточные соединения, как показано на примере в представленном ниже разделе "Химические примеры". В некоторых вариантах соединения формул (I)-(III) и (А)-(С) и их фармацевтически приемлемые соли имеют ЕС 50 против GPR120 человека в концентрации 10 мкмоль или менее. В других аспектах соединения имеют ЕС 50 больше 1 мкмоль и меньше или равно 10 мкмоль. В других аспектах соединения имеют ЕС 50 1 мкмоль или меньше. Приготовление соединений настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут приготавливаться различными способами, известными специалистам в области химии органического синтеза. Синтетический способ получения соединений настоящего изобретения не ограничивается способами, описанными здесь или представленными в примерах. Для отдельных соединений может потребоваться изменение условий для размещения различных функциональных групп и может потребоваться использование соответствующих защитных групп. Очи- 27021515 стка, при необходимости, может быть выполнена на силикагелевой колонке, элюированной соответствующей системой органических растворителей. Также могут использоваться обращенно-фазовая ВЭЖХ или перекристаллизация. Композиции и способы лечения. В соответствии с настоящим изобретением, представлены способы лечения заболевания или состояний, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа и метаболического синдрома. Способ заключается во введении нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В другом аспекте представлены композиции для лечения заболевания или состояний, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа и метаболического синдрома, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте представлено применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа и метаболического синдрома. В другом аспекте представлены способы повышения внутриклеточного уровня Са 2+ в клетках с высоким содержанием GPR120. Способ заключается в обработке клетки с высоким содержанием GPR120 соединением настоящего изобретения. Уровень Са 2+ определяется способами, описанными здесь в разделе "Примеры". В одном варианте клетка с высоким содержанием GPR120 является панкреатической клеткой, островковой клеткой или бета-клеткой, кишечной эндокринной клеткой, L клеткой или К клеткой. В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ стимулирования выработки инсулина у млекопитающих, в частности, у человека. Способ заключается во введении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В ответ на введение пациенту соединения, бета-клетками вырабатывается инсулин. В биологическом примере 3 представлены детальные способы, путем которых опытный специалист может измерить секрецию инсулина на лабораторных животных в качестве реакции на введение соединения настоящего изобретения. В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ стимулирования выработки инсулина у млекопитающих, в частности, у человека. Способ заключается во введении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В ответ на введение соединения пациенту инсулин секретируется бета-клетками в кровоток. В следующем аспекте настоящего изобретения представлен способ стимулирования глюкозозависимой секреции инсулина у млекопитающих, в частности, у человека. Способ заключается во введении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. После введения пациенту, инсулин секретируется в кровоток бета-клетками в зависимости от глюкозы. В биологическом примере 4 представлены способы, демонстрирующие эффект снижения глюкозы в крови под действием соединений настоящего изобретения. В другом варианте настоящего изобретения предложены способы снижения содержания глюкозы в крови у млекопитающих, предпочтительно, у человека. Способ заключается во введении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В ответ на введение пациенту соединения, снижается уровень глюкозы в крови. Способ дополнительно содержит этапы измерения уровня глюкозы в крови до и после введения соединения настоящего изобретения. Уровень глюкозы в крови легко измеряется многочисленными имеющимися в продаже устройствами контроля содержания глюкозы, которые измеряют содержание глюкозы в крови по образцам крови или мочи. Содержание глюкозы в крови можно измерить также при помощи имеющихся в продаже глюкометров, не требующих образцов крови или мочи. В биологических примерах 3 и 4 представлены способы, описывающие приемы измерения улучшения параметров диабета, включая контроль глюкозы в крови. В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ стимулирования выработки инкретинов у млекопитающих, в частности, у человека. Способ заключается во введении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В ответ на введение пациенту соединения, кишечными эндокринными клетками вырабатывается глюкагон-подобный пептид 1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. В биологическом примере 5 представлены детальные способы, путем которых опытный специалист может измерить выработку инкретинов на лабораторных животных в качестве реакции на введение соединения настоящего изобретения. В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для снижения содержания глюкозы в крови. В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для модулирования активности GPR120 в клетке. Комплексная терапия. Как отмечено выше, соединения настоящего изобретения, в некоторых случаях, будут использоваться в комбинации с другими терапевтическими средствами для достижения желаемого эффекта. Выбор дополнительных агентов будет, в значительной степени, зависеть от желаемой таргетной терапии показали преимущества комплексных терапий с пероральными агентами (см., например, Mahler R., J.(Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson J., et al., Ann. Intern. Med. (1994), 121:928-935; Coniff R., et al., Clin. Ther. (1997), 19:16-26; Coniff R., et al., Am. J. Med. (1995) 98:443-451 и Iwamoto Y, et al.,Diabet. Med. (1996), 13:365-370; Kwiterovich P., Am. J. Cardiol (1998) 82(12A):3U-17U). Эти исследования показывают, что модуляция диабета может быть дополнительно улучшена за счет введения в схему лечения второго агента. Комплексная терапия включает введение композиции одного фармацевтического препарата, содержащего представленное здесь соединение и одного или более дополнительных активных агентов, а также введение представленного здесь соединения и каждого активного агента в виде отдельных композиций фармацевтических препаратов. Например, представленное здесь соединение и ингибитор DPP4 могут вводиться пациенту вместе в виде одной композиции переорального препарата, например, таблетки или капсулы, или каждый агент может вводиться в виде отдельных композиций пероральных препаратов. При использовании раздельных композиций препаратов, представленное здесь соединение и один или более дополнительных активных агентов могут вводиться практически в одно время (т.е. одновременно) или в разное время в шахматном порядке (т.е. последовательно). Подразумевается, что комплексная терапия включает все эти схемы. Пример комплексной терапии может быть показан на модулировании диабета (предотвращении возникновения симптомов или связанных с ним осложнений) (или лечение, предотвращение или снижение риска развития диабета и связанных с ним симптомов, осложнений и нарушений), где предложенное здесь соединение может быть эффективно использовано в сочетании, например, с бигуанидами (такими как метформин); тиазолидиндионами (такими как циглитазон, пиоглитазон, троглитазон и розиглитазон); ингибиторами дипептидил-петидазы-4 ("DPP4") (такими как вилдаглиптин и ситаглиптин); агонистами рецептора глюкагон-подобного пептида-1 ("GLP-1") (такими как эксанатид) (или GLP-1-подобных); гамма-агонистами или частичными агонистами PPAR; двойными альфа, гамма агонистами или частичными агонистами PPAR; двойными дельта, гамма агонистами или частичными агонистами PPAR; панагонистами или частичными агонистами PPAR; дегидроэпиандростероном (также упоминаемым какDHEA или его сопряженным сульфатным эфиром, DHEA-SO4); антиглюкокортикоидами; ингибиторамиTNF; ингибиторами -глюкозидазы (такими как акарбоза, миглитол и воглибоза); сульфонилмочевинами (такими как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа,глимепирид и глипизид); прамлинтидом (синтетическим аналогом человеческого гормона амилина); другими веществами, ускоряющими секрецию инсулина (такими как репаглинид, глихидон и натеглинид); инсулином (или инсулин-подобными); антагонистами рецептора глюкагона; желудочным ингибирующим пептидом ("GIP"); или GIP-подобными; а также активными агентами, описанными ниже для лечения ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и/или метаболического синдрома. Другой пример комплексной терапии может быть продемонстрирован на лечении ожирения или связанных с ожирением нарушений, где представленное здесь соединение может эффективно использоваться в комбинации, например, с фенилпропаноламином, фентерамином; диэтилпропионом; мазиндолом; фенфлурамином; дексфенфлурамином; фентирамином, агентами агонистами адреноцептора -3; сибутрамином; ингибиторами желудочно-кишечной липазы (такими как орлистат); лептинами. Другие агенты, используемые для лечения ожирения или связанных с ожирением нарушений, в комбинации с которыми может эффективно использоваться представленное здесь соединение, - это, например, антагонисты рецептора каннабиноида-1 ("СВ-1") (такие как римонабант); дельта агонисты или частичные агонисты PPAR; двойные альфа, дельта агонисты или частичные агонисты PPAR, двойные дельта, гамма агонисты или частичные агонисты PPAR, пан-агонисты или частичные агонисты PPAR, нейропептид Y; энтеростатин; холецитокинин; бомбезин; амилин; рецепторы гистамина H3; рецепторы допамина D2; меланоцит-стимулирующий гормон; рилизинг-фактор кортикотропина; галанин и гамма-аминомасляная кислота (GABA). Еще один пример комплексной терапии может быть продемонстрирован модуляцией гиперлипидемии (лечением гиперлипидемии и связанных с ней осложнениями), где представленное здесь соединение может эффективно использоваться, например, в сочетании со статинами (такими как аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин), ингибиторами СЕРТ (такими как торцетрапиб); ингибитором абсорбции холестерина (таким как эзетимиб); альфа агонистами или частичными агонистамиPPAR; дельта агонистами или частичными агонистами PPAR; двойными альфа, дельта агонистами или частичными агонистами PPAR; двойными альфа, гамма агонистами или частичными агонистами PPAR; двойными дельта, гамма агонистами или частичными агонистами PPAR; пан-агонистами или частичными агонистами PPAR; производными фенофибриновой кислоты (такими как гемфиброзил, клофибрат,фенофибрат и безафибрат); смолами, связывающими желчную кислоту (такими как колестипол или холестирамин); никотиновой кислотой, пробуколом; бета-каротином, витамином Е или витамином С. Следующий пример комплексной терапии может быть представлен модуляцией атеросклероза, где представленное здесь соединение вводится в комбинации с одним или более активных агентов из сле- 29