Производные 1-гетероциклил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов pde9a

В изобретении описаны новые 1,6-дизамещенные пиразолопиримидиноны, в которых i) атом азота пиразольной группы, следующий за пиримидиновой группой, присоединен к неароматическому,органическому гетероциклу, содержащему по меньшей мере один кольцевой гетероатом,выбранный из группы, включающей О, N и S, и ii) с атомом С, расположенным между двумя атомами азота пиримидинонового кольца, через необязательно замещенный метиленовый мостик связан второй заместитель. В соответствии с одним объектом настоящего изобретения эти новые соединения применимы для приготовления лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний, связанных с недостаточностью восприятия, сосредоточенности, способности к обучению или памяти. Эти новые соединения также применимы для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения болезни Альцгеймера.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к новым 1,6-дизамещенным пиразолопиримидинонам, в которыхi) атом азота пиразольной группы, следующий за пиримидиновой группой, присоединен к неароматическому, органическому гетероциклу, содержащему по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, и ii) с атомом С, расположенным между двумя атомами азота пиримидинонового кольца, через необязательно замещенный метиленовый мостик связан второй заместитель. В соответствии с одним объектом настоящего изобретения эти новые соединения предназначены для приготовления лекарственных средств, предпочтительно лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний, связанных с недостаточностью восприятия, сосредоточенности,способности к обучению или памяти. Эти новые соединения также применимы для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения болезни Альцгеймера. Другими объектами настоящего изобретения являются способ получения соединений и их применение для приготовления лекарственных средств. Уровень техники Ингибирование фосфодиэстеразы 9 А (PDE9A) является одним из современных подходов к поиску новых путей лечения нарушений познавательной способности, вызванных нарушениями ЦНС (центральная нервная система), такими как болезнь Альцгеймера, или вызванных любым другим нейродегенеративным процессом в головном мозге. В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые представлены следующей концепцией. Фосфодиэстераза 9 А является одним представителем большого семейства фосфодиэстераз. Эти типы ферментов модулируют содержание циклических нуклеотидов - циклического 5'-3'аденозинмонофосфата (сАМР) и циклического 5'-3'-гуанозинмонофосфата (cGMP). Эти циклические нуклеотиды (сАМР и cGMP) являются важными вторыми мессенджерами и поэтому играют главную роль в каскадах передачи сигналов клеток. Каждый из них активирует, в частности, но не исключительно, протеинкиназы. Протеинкиназа, активированная с помощью сАМР, называется протеинкиназой А(РКА), и протеинкиназа, активированная с помощью cGMP, называется протеинкиназой G (PKG). В свою очередь, активированные PKA и PKG способны фосфорилировать целый ряд эффекторных клеточных белков (например, ионные каналы, связанные с белком G рецепторы, структурные белки, факторы транскрипции). Таким путем вторые мессенджеры сАМР и cGMP могут регулировать множество физиологических процессов во многих органах. Однако циклические нуклеотиды также могут непосредственно воздействовать на эффекторные молекулы. Так, например, известно, что cGMP может непосредственно воздействовать на ионные каналы и тем самым может влиять на концентрацию иона в клетке (см. обзор:Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64). Фосфодиэстеразы (PDE) являются средством регулирования активности сАМР и cGMP и таким образом регулируют соответствующие физиологические процессы.PDE гидролизуют циклические монофосфаты с образованием неактивных монофосфатов AMP и GMP. В настоящее время на основании гомологии последовательностей соответствующих генов идентифицированы 11 семейств PDE. Отдельные гены PDE в семействе обозначают буквами (например, PDE1A иPDE1B). Если в гене также возникают разные варианты сплайсинга, то их указывают дополнительными цифрами после букв (например, PDE1 А 1).PDE9A человека клонировали и секвенировали в 1998 г. Совпадение аминокислотных последовательностей с последовательностями в других PDE не превышает 34% (PDE8A) и никогда не меньше 28%(PDE5A). При константе Михаэлиса-Ментена (Km), равной 170 нМ, PDE9A обладает высоким сродством к cGMP. Кроме того, PDE9A селективна по отношению к cGMP (Km для сАМР=230 мкМ). PDE9A не содержит домен связывания с cGMP и это показывает, что cGMP не регулирует активность этого фермента. С помощью вестерн-блоттинга показано, что у людей PDE9A экспрессируется, в частности, в яичках, головном мозге, тонком кишечнике, скелетных мышцах, сердце, легких, вилочковой железе и селезенке. Наибольшее экспрессирование обнаружено в головном мозге, тонком кишечнике, почках, предстательной железе и селезенке (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang et al., Gene,2003, 314, 15-27). Ген PDE9A человека расположен в хромосоме 21q22.3 и содержит 21 экзон. Выявлены 4 альтернативных варианта сплайсинга PDE9A (Guipponi et ah, Hum. Genet., 1998, 103, 386-392). Классические ингибиторы PDE не ингибируют PDE9A человека. Так, IBMX, дипиридамол, SKF94120, ролипрам и винпоцетин не ингибируют изолированный фермент при концентрациях, равных до 100 мкМ. Значение IC50 для запринаста найдено равным 35 мкМ (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 1555915564).PDE9A мышей клонировали и секвенировали в 1998 г. Soderling et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19),15553-15558). Она, как и PDE9A человека, обладает высоким сродством к cGMP при Km, равной 70 нМ. Особенно высокое экспрессирование обнаружено в почках, головном мозге, легких и печени мышей.IBMX не ингибирует PDE9A мышей при концентрациях, равных менее 200 мкМ; IC50 для запринаста равна 29 мкМ (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558). Установлено, что PDE9A сильно экспрессируется в некоторых областях головного мозга крыс. К ним относятся обонятельные луковицы, гиппокамп, кора, базальное ядро и базальные отделы переднего мозга (Andreeva et al., J.Neurosci, 2001, 21 (22), 9068-9076). В частности, гиппокамп, кора и базальные отделы переднего мозга играют важную роль в процессах обучения и запоминания. Как уже указано выше, PDE9A отличается особенно высоким сродством к cGMP. Поэтому PDE9A активна даже при низких физиологических концентрациях в отличие от PDE2A (Km=10 мкМ; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979), PDE5ABiol Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) и PDE11A (Km=0,52 мкМ; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000,97 (7), 3702-3707). В отличие от PDE2A (Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292) каталитическая активность PDE9A не увеличивается под влиянием cGMP, поскольку она не содержит домена GAF(домен связывания с cGMP, с помощью которого аллостерически повышается активность PDE) (Beavo etal., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179). Поэтому ингибиторы PDE9A могут привести к повышению базовой концентрации cGMP. Из этого общего описания следует, что PDE9A участвует в специфических физиологических процессах характерным и особым образом, что четко отличает роль PDE9A от роли любых других представителей семейства PDE. В WO04099210 раскрыты 6-арилметилзамещенные пиразолопиримидиноны, которые являются ингибиторами PDE9. Эти соединения не содержат неароматический гетероциклический фрагмент в положении 1 пиразолопиримидина. В WO04096811 раскрыты гетероциклические бициклические системы в качестве ингибиторовPDE9, предназначенных для лечения диабета, включая диабет типа I и типа II, гипергликемии, дислипидемии, нарушенной переносимости глюкозы, метаболического синдрома и/или сердечно-сосудистого заболевания. Другие данные предшествующего уровня техники относятся к химически сходным производным нуклеозидов. В качестве примеров можно отметить WO02057425, в которой раскрыты производные нуклеозидов, которые являются ингибиторами РНК-зависимой вирусной РНК полимеразы, илиWO01060315, в которой раскрыты производные нуклеозидов, предназначенные для лечения инфицирования гепатитом С, или ЕР 679657, в которой раскрыты соединения, которые служат аналогами рибонуклеозидов, или US2002058635, в которой раскрыты пуриновые L-нуклеозиды, в которых и пуриновые кольца, и сахар модифицированы, снабжены функциональными группами, или подвергнуты обеим операциям. Так, например, сахар должен содержать по меньшей мере одну образовавшую сложный эфир группу ОН. В WO06084281 раскрыты ингибиторы активирующего фермента Е 1, которые содержат сульфонамидный фрагмент. В WO05051944 раскрыты содержащие оксетан нуклеозиды, предназначенные для лечения нарушений, связанных с аналогами нуклеозидов, таких как нарушения, включающие пролиферацию клеток и инфицирование. В WO9840384 раскрыты пиразолопиримидиноны, которые являются ингибиторами PDE1, 2 и 5 и могут использоваться для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений и нарушений мочеполовой системы. В СН 396 924, СН 396 925, СН 396926, СН 396927, DE1147234, DE1149013,GB937726 описаны пиразолопиримидиноны, которые расширяют коронарные сосуды и которые можно использовать для лечения нарушений кровотока в миокарде. В US3732225 описаны пиразолопиримидиноны, которые обладают противовоспалительной способностью и способностью снижать содержание глюкозы в крови. В DE2408906 описаны стирилпиразолопиримидиноны, которые можно использовать в качестве противомикробных и противовоспалительных средств для лечения, например, отеков. Задачи изобретения Указанный выше предшествующий уровень техники делает очевидным, что изменения схемы замещения пиразолопиримидинонов приводит к представляющим интерес изменениям биологической активности и соответственно к изменениям сродства к различным ферментам-мишеням. Поэтому задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые эффективно модулируют PDE9A с целью разработки лекарственного средства, в частности в связи с заболеваниями,лечение которых возможно путем модулирования PDE9A. Другой задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений ЦНС. Еще одной задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые обладают лучшим профилем побочных эффектов, чем соединения предшествующего уровня техники. Другой задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые обладают благоприятным более селективным профилем ингибирования PDE9A по сравнению с профилем ингибирования других представителей семейства PDE и вследствие этого могут обеспечить преимущества по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Еще одной задачей настоящего изобретения является получение такого лекарственного средства,которое применимо не только для лечения, но и для предупреждения или модификации соответствующего заболевания. Подробное описание изобретения Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются общей формулой (I)R1 выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-пиридил-, пиримидинил, пиразолил, тиазолил,циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогептил, циклопентилметил, циклогексил, этил, пропил,1- и 2-бутил-, 1-, 2-и 3-пентил-, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, где эти группы необязательно могут содержать один или более заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, НО-, оксогруппу, NC-, С 1-С 6-алкил-O-, C1-С 6-алкил-,С 3-С 7-циклоалкил-О-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкил-О-, CF3O- и CF3-;R2 независимо от любого другого R2 выбран из группы, включающей Н- и С 1-С 6-алкил-, и в случаях, когда R2 присоединен к атому азота, который является элементом кольца в Hc, этот R2 независимо от любого другого R2 должен обозначать Н-, С 1-C6-алкил-СО-, C1-С 6-алкил-О-СО-, С 1-С 6 алкил-, фенил-СО-,фенил-О-СО- и (С 1-С 6-алкил)2N-СО-, где указанные выше элементы независимо друг от друга необязательно могут содержать один или более заместителей фтора;R3 выбран из группы, включающей Н-, НО- и С 1-С 6-алкил-О-, где C1-С 6-алкил-О- необязательно может быть замещен одним или более фтором, хлором, бромом и НО-;R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н-, фтор и метил; х обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; у обозначает 0 или 1; и его стереоизомеры или его таутомеры либо его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли. Вторым объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I) первого объекта настоящего изобретения,в которой Hc выбран из группы, включающей пиперидинил и пирролидинил;R1 выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-пиридил-, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этил, 1- и 2-пропил, 1- и 2-бутил-, 1-, 2- и 3-пентил-, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, где эти группы необязательно могут содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, оксогруппу, NC-, C1-С 6-алкил-О-, C1-С 6 алкил-, CF3O- и CF3-;R2 независимо от любого другого R2 выбран из группы, включающей Н- и С 1-С 6-алкил-, и в случаях, когда R2 присоединен к атому азота, который является элементом кольца в Hc, этот R2 независимо от любого другого R2 должен обозначать Н-, С 1-С 6-алкил-СО-, С 1-С 6-алкил-O-СО-, C1-С 6-алкил-,фенил-СО-, фенил-О-СО- и (С 1-С 6-алкил)2N-СО-, где указанные выше элементы независимо друг от друга необязательно могут содержать один или более заместителей фтора;R3 выбран из группы, включающей Н-, гидроксигруппу и C1-С 6-алкил-O-, где C1-С 6-алкил-О- необязательно может быть замещен одним или более фтором, хлором, бромом или НО-;R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н-, фтор и метил; х обозначает 0 или 1; у обозначает 0 или 1; и его стереоизомеры или его таутомеры либо его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли. Третьим объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I) первого объекта настоящего изобретения,в которой Hc выбран из группы, включающей 3- или 4-пиперидинил и 3-пирролидинил;R1 выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-пиридил-, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил, этил, пропил, 1- и 2-бутил-, 1-, 2- и 3-пентил-,тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, где эти группы необязательно могут содержать один или более заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей NC-, C1-С 6-алкил-O-, C1-С 6 алкил-, CF3O-, CF3-, фтор, хлор и бром;R2 независимо от любого другого R2 выбран из группы, включающей Н- и C1-С 6-алкил-, и в случаях, когда R2 присоединен к атому азота, который является элементом кольца в Нс, этот R2 независимо от любого другого R2 должен обозначать Н-, C1-С 6-алкил-СО-, C1-С 6-алкил-О-СО-, C1-С 6-алкил-,фенил-СО-, фенил-О-СО- и (С 1-С 6-алкил)2N-СО-, где указанные выше элементы независимо друг от дру-3 021504 га необязательно могут содержать один или более заместителей фтора;y=0; и его стереоизомеры или его таутомеры либо его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли. Четвертым объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I) первого объекта настоящего изобретения,в которой Hc выбран из группы, включающей тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил;R1 выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-пиридил-, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этил, 1- и 2-пропил, 1- и 2-бутил-, 1-, 2- и 3-пентил-, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, где эти группы необязательно могут содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, оксогруппу, NC-, С 1-С 6-алкил-О-, C1-С 6 алкил-, CF3O- и CF3-;R2 независимо от любого другого R2 выбран из группы, включающей Н- и C1-С 6-алкил-, где указанные выше C1-С 6-алкильные группы независимо друг от друга необязательно могут быть замещены одним или более заместителем фтора;R3 выбран из группы, включающей Н-, гидроксигруппу и C1-С 6-алкил-О-, где C1-С 6-алкил-О- необязательно может быть замещен одним или более фтором, хлором, бромом и НО-;R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н-, фтор и метил; х независимо от любого у: х=0 или 1; у независимо от любого х: у=0 или 1; и его стереоизомеры или его таутомеры либо его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли. Пятым объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I) первого объекта настоящего изобретения,в которой Hc выбран из группы, включающей 3- или 4-тетрагидропиранил и 3-тетрагидрофуранил;R1 выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-пиридил-, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил, этил, пропил, 1- и 2-бутил-, 1-, 2- и 3-пентил-,тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, где эти группы необязательно могут содержать один или более заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей NC-, C1-С 6-алкил-О-, C1-С 6 алкил-, CF3O-, CF3-, фтор, хлор и бром;R2 независимо от любого другого R2 выбран из группы, включающей Н- и С 1-С 6-алкил-, где указанные выше C1-С 6-алкильные группы независимо друг от друга необязательно могут быть замещены одним или более заместителем фтора;R3 выбран из группы, включающей Н-, гидроксигруппу и С 1-С 6-алкил-О-, где C1-С 6-алкил-O- необязательно может быть замещен одним или более фтором, хлором, бромом и НО-;R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н-, фтор и метил; х обозначает 0 или 1; у обозначает 0 или 1; и его стереоизомеры или его таутомеры либо его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли. Шестым объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I) первого объекта настоящего изобретения,в которой Hc выбран из группы, включающей 3- или 4-тетрагидропиранил и 3-тетрагидрофуранил;R1 выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-пиридил-, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил, этил, пропил, 1- и 2-бутил-, 1-, 2- и 3-пентил-,тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил, где эти группы необязательно могут содержать один или более заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей NC-, C1-С 6-алкил-О-, C1-С 6 алкил-, CF3O-, CF3-, фтор, хлор и бром;y=0; и его стереоизомеры или его таутомеры либо его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли. Седьмым объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I) первого объекта настоящего изобретения,в которой R4 и R5 обозначают Н; х=0;y=0; и его стереоизомеры или его таутомеры либо его сольваты или его фармацевтически приемлемые соли. Особым объектом настоящего изобретения (восьмым объектом) являются, независимо друг от друга и по отдельности, каждое из указанных ниже соединений и/или, если это применимо, каждый его конкретный стереоизомер, и/или его таутомер, и/или его фармацевтически приемлемая соль. Каждое соединение представляется и рассматривается в виде нейтрального соединения без указания стереохимической конфигурации. В левом столбце указан пример, в котором получены соединения. Информация о конкретной стереохимической конфигурации приведена в экспериментальной части в разделе "Типичные варианты осуществления". В случае, если соединения, приведенные в указанном разделе "Типичные варианты осуществления" находятся в форме солей, их можно превратить в нейтральные соединения (свободное основание или кислоту) по обычным методикам.