Карбоксамидные соединения для лечения метаболических расстройств

КАРБОКСАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Раскрываются карбоксамидные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, и способы применения. Один вариант воплощения изобретения представляет собой соединение, имеющее структуру (I), в которой R1, R2, R3, R4, D, J, Z, у, w и х имеют значения, определенные в настоящем патенте. В некоторых вариантах воплощения соединение, раскрытое в настоящем изобретении, активирует путь AMPK и может быть использовано для лечения связанных с метаболизмом расстройств и состояний. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данный патент заявляет преимущество более ранних дат подачи временных патентных заявок США: серийный номер 61/047399, поданной 23 апреля 2008 г.; серийный номер 61/048997, поданной 30 апреля 2008 г.; серийный номер 61/054035, поданной 16 мая 2008 г.; серийный номер 61/054934,поданной 21 мая 2008 г.; серийный номер 61/058854, поданной 4 июня 2008 г.; серийный номер 61/078166, поданной 3 июля 2008 г.; серийный номер 61/078180, поданной 3 июля 2008 г.; и серийный номер 61/078209, поданной 3 июля 2008 г., каждая из которых включена в настоящее изобретение посредством ссылки во всей полноте. Предпосылки изобретения Область изобретения Настоящее раскрытие относится, в основном, к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и композиций, содержащих такие соединения. Настоящее раскрытие,более конкретно, относится к некоторым карбоксамидным соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям и к способам лечения и профилактики метаболических расстройств, таких как диабет типа II, атеросклероз и сердечно-сосудистое заболевание, с использованием некоторых карбоксамидных соединений. Технические предпосылки Адипонектин представляет собой белковый гормон, исключительно экспрессируемый в и секретируемый из жировой ткани, и является наиболее распространенным жироспецифическим белком. Адипонектин вовлечен в модуляцию глюкозы и метаболизм липидов в инсулинчувствительных тканях. Пониженные уровни циркуляции адипонектина были продемонстрированы при некоторых инсулинрезистентных состояниях, таких как ожирение и сахарный диабет типа 2, а также у пациентов с заболеванием коронарных артерий, атеросклерозом и гипертензией. Уровни адипонектина положительно коррелируют с чувствительностью к инсулину, уровнями HDL (липопротеины высокой плотности) и инсулин-стимулированным расходом глюкозы, и находятся в обратной корреляции с ожирением и уровнями глюкозы, инсулина и триглицеридов. Лекарственные средства на основе тиазолидендионов, которые повышают чувствительность к инсулину через активацию рецептора- активатора пролиферации пеоксисомы, повышают продукцию эндогенного адипонектина в организме человека. Адипонектин связывается с его рецепторами в печени и скелетных мышцах и, таким образом, активирует путь 5'-АМР-активируемой протеинкиназы (AMPK). Рецепторы адипонектина 1 и 2 представляют собой мембрана-связанные белки, обнаруженные в скелетно-мышечной ткани и ткани печени. Будучи мультисубстратным ферментом, AMPK регулирует различные метаболические процессы, такие как транспорт глюкозы, гликолиз и метаболизм липидов. Она действует в качестве сенсора клеточного энергетического гомеостаза и активируется в ответ на некоторые гормоны и мышечное сокращение, а также на внутриклеточные метаболические стрессовые сигналы, такие как нагрузка, ишемия, гипоксия и питательная депривация. Будучи активированной, AMPK переключается на катаболические пути (такие как жирно-кислотное окисление и гликолиз) и выключает АТР-потребляющие пути (такие как липогенез). Адипонектин улучшает чувствительность к инсулину путем непосредственной стимуляции поглощения глюкозы в адипоцитах и мышцах и путем повышения жирно-кислотного окисления в печени и мышцах,приводя в результате к пониженным уровням циркуляции жирных кислот и пониженному внутриклеточному содержанию триглицеридов. Более того, адипонектин снижает концентрацию гликогена путем снижения активности гликогенсинтазы. Адипонектин также выполняет функцию защиты против воспаления и атеросклероза. Он подавляет экспрессию молекул адгезии в клетках сосудистого эндотелия и продукцию цитокинов из макрофагов, ингибируя, таким образом, воспалительные процессы, которые возникают в ранних фазах атеросклероза. Краткое описание изобретения Необходимы соединения, фармацевтические композиции и способы их применения для лечения болезненных состояний, связанных с уровнями циркуляции адипонектина, таких как диабет типа II, атеросклероз и сердечно-сосудистое заболевание. В настоящем изобретении раскрываются соединения, имеющие структурную формулу (I) и их фармацевтически приемлемые соли,где R1, R2, R3, R4, D, J, Z, Q, y, w и х имеют значения, определенные в настоящем изобретении. Также в настоящем изобретении раскрываются фармацевтические композиции. Примеры таких композиций включают композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент; и соединение, фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем изобретении. Еще один аспект настоящего раскрытия включает способы активации пути 5'-AMP-активируемой протеинкиназы в клетке. Подробное описание изобретения Один аспект настоящего раскрытия обеспечивает соединения, имеющие структурную формулу (I) или их фармацевтически приемлемую соль, гдеZ представляет СН или N;R2 представляет где v представляет 0, 1 или 2; каждый R15 независимо выбран из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -галогена, -NO2 и -CN и два R15 на одном и том же атоме углерода необязательно вместе образуют оксогруппу;R17 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, необязательно замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)L-R7, -(C0-C3-алкил)-NR8R9, -(C0-C3-алкил)-OR10, -(C0-C3-алкил)-C(O)R10, -(C0-C3-алкил)-S(O)0-2R10,-галогена, -NO2 и -CN; илиR28 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, необязательно замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)L-R7, -(C0-C3-алкил)-NR8R9, -(C0-C3-алкил)-OR10, -(С 0-C3-алкил)-С(О)R10, -(C0-C3-алкил)-S(O)0-2R10,-галогена, -NO2 и -CN; каждый R21 независимо выбирают из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -галогена, -NO2 и -CN и два R21 на одном и том же атоме углерода вместе образуют оксогруппу; каждый R3 независимо выбран из -(C1-C4-алкила), галогена; х имеет значение 0, 1 или 2; каждый R4 независимо выбран из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -галогена, -NO2 и -CN и два R4 по одному и тому же атому углерода необязательно объединены с образованием оксогруппы;Q представляет собой -СН 2-, простую связь, -С(О)-, -S(O)2- или -СН(СН 3)-; кольцо, обозначенное символом "А", представляет собой моноциклический гетероарил или фенил; каждый R5 независимо выбран из групп -(C1-C3-алкил), -(C1-C3-галогеналкил), -(C0-C3-алкил)-L-R7,-(C0-C3-алкил)-NR8R9, -(C0-C3-алкил)-OR10, -(C0-C3-алкил)-C(O)R10, -(C0-C3-алкил)-S(O)0-2R10, -галоген,-NO2 и -CN; у имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; каждый L независимо выбран из -NR9C(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)-NR9-, -NR9C(O)S-, -SC(O)NR9-,9-NR9SO2NR9-; каждый R7, R8 и R10 независимо выбран из групп Н, -(C1-C2-алкил) и -(C1-C2-галогеналкил); каждый R9 независимо выбран из групп -Н, -(C1-C4-алкил), -С(О)-(C1-C4-алкил) и -С(О)О-(C1-C4 алкил); каждый моноциклический гетероарил представляет собой пиридил, пиримидил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил или тиазолил. В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) кольцевая система "А" представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы представляет собой где Y представляет собой О или S;w представляет собой 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) R38 представляет собой -Н. В других вариантах воплощения R38 представляет собой -(C1-C4 алкил), например метил, этил или пропил. В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I), описанной выше, кольцевая система "В" не является конденсированной с кольцевой системой "С". Фрагмент представляет собой где Y представляет собой О или S;w представляет собой 0, 1 или 2. В других вариантах воплощения кольцевая система "В" является конденсированной с кольцевой си стемой "С", в этом случае фрагмент представляет собой,где w представляет собой 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) представляют собой структуру В таких вариантах воплощения J представляет собой -O-, Z представляет собой N и D представляет собой СН или является С-замещенным одной из х групп R4. В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения имеют структурную формулу В таких вариантах воплощения J представляет собой -O-, Z представляет собой N и D представляет собой СН или является С-замещенным одной из х групп R4. В других вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) фрагмент представляет собой где w представляет собой 0, 1 или 2 иZ представляет СН или N. В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) представляют собой структурную формулу В других вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) фрагмент представляет собой где w представляет собой 0, 1 или 2. В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) имеют структурную формулу где R1 представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения соединения имеют структурную формулуR28 представляет необязательно замещенный фенил;R17 и -R28 представляют собой необязательно замещенный пиридил; х представляет 0;Q представляет простую связь или -СН 2-;G представляет -С(О)- или -СН 2-. В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) имеют структурную формулу где J представляет собой -NH-C(O)-,D представляет собой СН иZ представляет собой СН или N;R2 представляет собой где G представляет собой -СН 2- или -С(О)-;R17 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)-NR8R9, -(C0-C3 алкил)-OR10, -(C0-C3-алкил)-C(O)R10, -(C0-C3-алкил)-S(О)0-2R10, -галогена, -NO2 и -CN; илиR28 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)-NR8R9, -(C0-C3-алкил)-OR10,-(C0-C3-алкил)-С(О)R10, -(C0-C3-алкил)-S(O)0-2R10, -галогена, -NO2 и -CN; кольцо, обозначенное "А", представляет собой фенил; каждый R5 независимо выбран из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)-NR8R9,-(C0-C3-алкил)-OR10, -(C0-C3-алкил)-С(О)R10, -(C0-C3-алкил)-S(O)0-2R10, -галогена, -NO2 и -CN; у представляет собой 0, 1 или 2; каждый R8 и R10 независимо выбран из Н, -(C1-C2-алкила) и -(C1-C2-галогеналкила); каждый R9 независимо выбран из -Н, -(C1-C4-алкила), -C(O)-(C1-C4-алкила) и -С(О)О-(C1-C4 алкила). В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений вышеуказанной структурной формулы каждый R5 независимо выбран из -(C1-C3-галогеналкила), -галогена и -CN;R17 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из -(C1-C3-галогеналкила), -галогена и -CN;R28 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из -(C1-C3-галогеналкила), -галогена и -CN. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения: Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы где R2 представляет имеют кольцевую систему "А", которая представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; и где соединение имеет рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер, где кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 , 0 , 0 ); центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы "В" расположена в пределах 3,5 от (-3,1 , 0,4 , 1,2 ); азот расположенного справа азациклоалкила (т.е. кольца, с которым связан -G-R17) расположен в пределах 3,5 от (0,8 , 1,6 , -5,3 ); центральная точка расположенного слева азациклоалкила (т.е. кольца, с которым связан -Q-(А кольцо)-(R5)y) расположена в пределах 3,5 от (-6,2 , 0,1 , 7,4 ); центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы "А" расположена в пределах 3,5 от (-7,4 , -1,9 , 10,7 ). В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений указанной структурной формулы в рассчитанном низкоэнергетическом пространственном конформере кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 , 0 , 0 ); центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы "В" расположена в пределах 2,5 от (-3,1 , 0,4 , 1,2 ); азот расположенного справа азациклоалкила расположен в пределах 1,8 от (0.8 , 1,6 , -5,3 ); центральная точка расположенного слева азациклоалкила расположена в пределах 2,5 от (-6,2 ,0,1 , 7,4 ); центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы "А" расположена в пределах 2,5 от (-7,4 , -1,9 , 10,7 ). В одном варианте воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений кольцевая система"А" представляет собой фенил или гетероарил, замещенный гидрофобной группой; R17 замещен электронно-акцепторной группой; соединение имеет рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер, где кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 , 0 , 0 ); центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы "В" расположена в пределах 3,5 от (-3,1 , 0,4 , 1,2 ); азот расположенного справа азациклоалкила расположен в пределах 3,5 от (0,8 , 1,6 , -5,3 ); центральная точка расположенного слева азациклоалкила расположена в пределах 3,5 от (-6,2 ,0,1 , 7,4 ); и центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы "А" расположена в пределах 3,5 от (-7,4 , -1,9 , 10,7 ); гидрофобная группа, присутствующая в качестве заместителя в кольцевой системе "А", расположена в пределах 3,5 от (-9,0 , -3,2 , 13,4 ); акцептор электронов, присутствующий в качестве заместителя в R17, расположен в пределах 3,5 от (7,0 , -2,7 , -7,0 ). Гидрофобная группа может, например, представлять собой любую из следующих, как определено в справочном формате SMARTS: Акцептор электронов может, например, представлять собой любую из следующих групп, как определено в справочном формате SMARTS: В одном варианте воплощения раскрытых в настоящем изобретении указанных соединений кольцевая система "А" представляет собой фенил или гетероарил, замещенный гидрофобной группой; R17 замещен электронно-акцепторной группой; соединение имеет рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер, где кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 , 0 , 0 ); центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы "В" расположена в пределах 2,5 от (-3,1 , 0,4 , 1,2 ); азот расположенного справа азациклоалкила расположен в пределах 1,8 от (0,8 , 1,6 , -5,3 ); центральная точка расположенного слева азациклоалкила расположена в пределах 2,5 от (-6,2 ,0,1 , 7,4 ); центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы "А" расположена в пределах 2,5 от (-7,4 , -1,9 , 10,7 ); гидрофобная группа, присутствующая в качестве заместителя в кольцевой системе "А", расположена в пределах 2,5 от (-9,0 , -3,2 , 13,4 ); и электронно-акцепторная группа, присутствующая в качестве заместителя в R17, расположена в пределах 2 от (7,0 , -2,7 , -7,0 ). В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер имеет среднеквадратичное стандартное отклонение от указанных точек не более чем 3 и величину вектора больше чем 0.2. В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер имеет среднеквадратичное стандартное отклонение от указанных точек не более чем 1,5 и величину вектора больше чем 0,4. В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер имеет среднеквадратичное стандартное отклонение от указанных точек не более чем 1,2 и величину вектора больше чем 0,5. Центральная точка карбоциклического или гетероциклического кольца представляет собой среднее положение атомов, составляющих кольцо (т.е. исключая какие-либо заместители), как они расположены в низкоэнергетическом пространственном конформере. Например, центральная точка расположенного слева азациклоалкила представляет собой среднее положение его кольцевого(кольцевых) атома(атомов) углерода и азота. Подобным образом, центральная точка фенильного кольца представляет собой среднее положение его шести кольцевых атомов углерода. Центральные точки рассчитываются только по отдельным кольцам; многокольцевые системы имеют несколько центральных точек, по одной для каждого кольца. Например, бензофуран будет иметь две центральные точки - одну, рассчитанную как среднее положение шести углеродных колец, составляющих конденсированную бензольную субъединицу, а другую, рассчитанную как среднее положение четырех атомов углерода и одного атома кислорода, составляющих конденсированную фурановую субъединицу. Низкоэнергетические пространственные конформеры могут быть рассчитаны с использованием пакета программ Phase software package version 3.0, доступного от компании Schrdinger LLC. Низкоэнергетические пространственные конформеры могут быть образованы с использованием торсионной поисковой процедуры в OPLS2005 силовом поле с зависящей от расстояния диэлектрической постоянной. Как должно быть понятно специалистам в данной области, низкоэнергетический конформер следует подвергнуть трансляции и вращению таким образом, чтобы кислород Е -С(O)-группы находился в положении (0 , 0 , 0 ) или один из атомов кислорода Е -S(O)2- группы находился в положении (0 , 0 , 0) и чтобы среднеквадратичное стандартное отклонение остальных из перечисленных характеристик по отношению к заданным точкам было минимальным. Специалистам в данной области должно быть понятно, что различные варианты воплощения, описанные выше, могут быть объединены с получением других вариантов воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений. Например, в одном варианте воплощения Q представляет собой -СН 2-, как описано выше, и G представляет собой -СН 2-, как описано выше. В другом варианте воплощения кольцевая система, обозначенная символом "А", представляет собой фенил, не конденсированный с азациклоалкилом, кольцевая система, обозначенная символом "В", представляет собой фенил, J представляет собой -N(R38)-, D представляет собой углерод и Z представляет собой N. Примеры соединений в соответствии с структурной формулой (I) включают соединения, перечисленные ниже в табл. 1. Эти соединения могут быть получены в соответствии с общими схемами, описанными ниже, например, с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примерах. В настоящем раскрытии рассматриваются комбинации конкретно описанных вариантов воплощения. Настоящее раскрытие предусматривает все такие комбинации в той степени, в которой определения различных структурных особенностей не противоречат друг другу. Для простоты химические группы определены, и на них повсеместно ссылаются, как на преимущественно одновалентные химические группы (например, алкил, фенил и т.д.). Тем не менее, такие термины также используются для обозначения соответствующих многовалентных групп в соответствующих структурных обстоятельствах, что должно быть понятно специалистам в данной области. Например, хотя группа "алкил" может указывать одновалентный радикал (например, СН 3-СН 2-), в некоторых обстоятельствах двухвалентная связывающая группа может представлять собой "алкил", и в этом случае специалистам в данной области должны рассматривать алкил как являющийся двухвалентным радикалом (например, -СН 2-СН 2-), что является эквивалентным термину "алкилен" (подобным образом, в обстоятельствах,когда требуется двухвалентная группа, и она указана как "фенил", специалистам в данной области должно быть понятно, что термин "фенил" относится к соответствующей двухвалентной группе фенилену). Должно быть понятно, что все атомы имеют их обычное число валентностей для образования связей (т.е. 4 для углерода, 3 для N, 2 для О и 2, 4 или 6 для S, в зависимости от степени окисления S). Атомы азота в соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, могут быть гипервалентными, например, N-оксид или тетразамещенная аммониевая соль. Иногда группа может быть определена, например, как (А)а-В-,где а имеет значение 0 или 1. В таких случаях, когда а имеет значение 0, группа представляет собой В-, и когда а имеет значение 1, группа представляет собой А-В-. Алкил и алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и, в зависимости от контекста, могут представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (т.е. алкиленовая группа). В случае алкила или алкильной группы, содержащей ноль атомов углерода (т.е. "С 0 алкил"), такая группа просто является простой ковалентной связью, если это двухвалентный радикал, или атомом водорода, если это одновалентный радикал. Например, группа "-(C0-C6-алкил)-Ar" означает присоедине- 20021119 ние необязательно замещенного фенила через простую связь или алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры "алкила" включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изо-, втор- и трет-бутил. Если количество атомов углерода конкретно не указано, такой "алкил" или "алкильная" группа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Термин "галогеналкил" представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, например F, Cl, Br и I. Более конкретный термин, например, "фторалкил" представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора. Примеры "фторалкила" включают фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, гексафторизопропил и подобные. В некоторых вариантах воплощения соединений, раскрытых в настоящем изобретении, каждый галогеналкил представляет собой фторалкил. Термин "гетероарил" относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, в ароматическом кольце. Гетероарил может быть конденсирован с одним или несколькими циклоалкильными или гетероциклоалкильными кольцами. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, пиримидинил, тиазолил, фуранил,тиенил, пирролил. Гетероарильные группы в настоящем изобретении являются незамещенными или, когда они указаны как "необязательно замещенные", могут, если не указано иное, быть замещены в одном или нескольких положениях замещения различными группами, описанными ниже. Термин "кольцевая система" охватывает моноциклы, а также конденсированные и/или связанные мостиковой связью полициклы. Термин "оксо" означает связанный двойной связью кислород, иногда обозначаемый как =O или, например, при описании карбонила "С(О)" может быть использован для указания оксозамещенного углерода. Термин "электронно-акцепторная группа" означает группу, которая оттягивает плотность электронов из структуры, к которой она присоединена, по сравнению с подобным образом присоединенным атомом водорода. Например, электронно-акцепторные группы могут быть выбраны из группы, включающей галоген, циано, -(C1-C4-фторалкила), -О-(C1-C4-фторалкила), -С(О)-(C0-C4-алкила), -С(O)O-(C0C4-алкила), -С(О)N(C0-C4-алкил)(C0-C4-алкила), -S(O)2O-(C0-С 4 алкила), NO2 и -С(О)-Нса, где Нса включает атом азота, с которым связан -С(О)-, где алкил, фторалкил или гетероциклоалкил не являются замещенными арил-, гетероарил-, циклоалкил- или гетероциклоалкилсодержащей группой. Термин "замещенный", когда он используется для модификации определяемой группы или радикала, означает, что один или несколько атом водорода определяемой группы или радикала, каждый независимо друг от друга, заменены одинаковыми или отличными друг от друга группами заместителей, определенными ниже. В некоторых вариантах воплощения соединений, раскрытых в настоящем изобретении, группа, которая является замещенной, содержит 1, 2, 3 или 4 заместителя, 1, 2 или 3 заместителя, 1 или 2 заместителя или 1 заместитель. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, также могут обеспечиваться в виде фармацевтически приемлемых солей. Термины "фармацевтически приемлемые соли" или "его фармацевтически приемлемая соль" относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Когда соединение является щелочным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Такие соли могут, например, представлять собой кислотно-аддитивные соли по меньшей мере одной из следующих кислот: бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, -глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропановая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (d, l или dl), паратолуолсульфокислота (толуолсульфоновая кислота), валериановая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, угольная кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, этилянтарная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота (слизевая кислота), D-глюкуроновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гиппуровая кислота, изетионовая кислота (этанолсульфоновая кислота), лактобионовая кислота, малеиновая кислота, 1,5-нафталин-дисульфоновая кислота, 2-нафталин-сульфоновая кислота, пиваловая кислота, терефталевая кислота, тиоциановая кислота, холевая кислота, н-додецилсульфат, 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, олеиновая кислота, ундециленовая кислота, аскорбиновая кислота, (+)-камфорная кислота, d-камфорсульфоновая кислота, дихлоруксусная кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, иодисто-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, L-пироглутаминовая кислота, сахарин, салициловая кислота,гентизиновая кислота и/или 4-ацетамидобензойная кислота. Соединения, описанные в настоящем изобретении, также могут быть получены в форме пролекарств. "Пролекарство" относится к производным активного соединения (лекарственное средство), которое подвержено преобразованию в условиях применения, таких как в условиях организма, с высвобож- 21021119 дением активного лекарственного средства. Пролекарства часто, но необязательно, являются фармакологически неактивными до тех пор, пока они не преобразуются в активное лекарственное средство. Пролекарства обычно получают путем маскирования функциональной группы в лекарственном средстве, которая считается частью, необходимой для активности, при помощи прогруппы (определенной ниже) с получением профрагмента, который подвергается преобразованию, такому как расщепление, в указанных условиях применения с высвобождением функциональной группы и, следовательно, активного лекарственного средства. Расщепление профрагмента может происходить самопроизвольно, например, в результате реакции гидролиза, или оно может быть катализировано или индуцировано другим агентом, например ферментом, светом, кислотой или изменением или воздействием физического параметра или окружающей среды, например, в результате изменения температуры. Такой агент может быть эндогенным к условиям применения, например, фермент, присутствующий в клетках, в которые вводят пролекарство,или кислотные условия в желудке, или он может обеспечиваться экзогенно. Большое количество различных прогрупп, а также образуемых из них профрагментов, подходящих для маскирования функциональных групп в активных лекарственных средствах с получением пролекарства, хорошо известны из уровня техники. Например, гидроксильная функциональная группа может быть защищена в виде сульфонатной,сложноэфирной или карбонатной прогруппы, которая может быть гидролизована in vivo до гидроксильной группы. Функциональная аминогруппа может быть защищена в виде амидной, карбаматной, иминовой, мочевинной, фосфенильной, фосфорильной или сульфенильной прогруппы, которая может быть гидролизована in vivo до аминогруппы. Карбоксильная группа может быть защищена в виде сложноэфирной (включая силиловые сложные эфиры и сложные тиоэфиры), амидной или гидразидной прогруппы, которая может быть гидролизована in vivo до карбоксильной группы. Конкретные примеры подходящих прогрупп и их соответствующих прогрупп должны быть очевидны специалистам в данной области. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, также могут быть получены в виде N-оксидов. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, соли, пролекарства и N-оксиды могут быть получены, например, в форме сольвата или гидрата. Специалистам в области медицинской химии также должно быть понятно, что раскрываемые структуры предусмотрены как включающие изотопно обогащенные формы соединений по настоящему изобретению. Как это используется в настоящем изобретении, "изотопы" включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Как должно быть понятно специалистам в данной области при рассмотрении соединений по настоящему изобретению, некоторые атомы могут быть обогащены изотопом этого атома. Например, соединения, содержащие атом фтора, могут быть синтезированы в форме, обогащенной радиоактивным изотопом фтора 18F. Подобным образом, соединения могут быть обогащены тяжелыми изотопами водорода, дейтерием и тритием, и могут быть обогащены радиоактивным изотопом углерода, таким как 13 С. Такие соединения могут быть полезны,например, в исследовании пути AMPK и его роли в метаболизме. Соединения могут быть исследованы на связывание с мембранно-связанным рецептором адипонектина путем осуществления анализа конкурентного связывания с адипонектином. В одной такой процедуре, HEK 293 клеточную мембрану наносят на COSTAR 384 планшет и затем блокируют 1% казеином. Имеющий сфероидальную форму полигистидин-меченный адипонектин и соединение-кандидат инкубируют с мембраной в HEPES буфере. Несвязанные лиганды удаляют путем промывки и степень связывания адипонектина определяют с использованием антиполигистидина, конъюгированного с пероксидазой хрена. Соединения, которые конкурируют со связывающимся с мембраной адипонектином (т.е. дают пониженный сигнал по сравнению с контролем, осуществляемым без соединения-кандидата), могут быть выбраны как подходящие, и затем их можно подвергнуть скринингу с использованием описанных ниже функциональных анализов для идентификации агонистов адипонектинового рецептора. Можно осуществить анализ методом вестерн-блоттинга в клетке для демонстрации активацииAMPK в клетках печени человека сфероидальным адипонектином с использованием глутатион Sтранферазы (GST). Активность AMPK можно измерить по относительной концентрации фосфорилированной ацетил Со-А карбоксилазы, которая представляет собой один из продуктов AMPK. Повышение уровня рАСС соотносится с увеличением скорости жирно-кислотного окисления. Соединения структурных формул (I)-(CXXIV) можно вводить, например, перорально, местным путем, парентерально, посредством ингаляции или спрея или ректально, в стандартной лекарственной форме, композиции которых содержат один или несколько фармацевтически приемлемых носителей,разбавителей или эксципиентов. Термин "парентеральный", как он используется в настоящем изобретении, включает чрескожные, подкожные, внутрисосудистые (например, внутривенные), внутримышечные или внутриоболочечные инъекции или инфузии и подобные приемы введения. Фармацевтические композиции могут быть получены с использованием соединений, раскрытых в настоящем изобретении. Например, в одном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение, описанное выше со ссылкой на структурные формулы (I)-(CXXIV). В фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем изобретении, одно или несколько со- 22021119 единений структурных формул (I)-(CXXIV) может присутствовать совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами, и, если это желательно,другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения структурных формул (I)-(CXXIV), могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, драже, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым подходящим способом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, отдушки,красители и консерванты, для получения фармацевтически приемлемых, что касается их внешнего вида и вкуса, препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или они могут иметь покрытие, нанесенное известными методами. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены с использованием подходящих технических приемов для задержки разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения продолжительного действия в течение длительного периода времени. Например, можно использовать вещество, обеспечивающее замедленное по времени высвобождение, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде пастилок. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты могут представлять собой суспендирующие вещества, такие как, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол,или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии могут быть сформулированы путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители и отдушки для получения приятных на вкус пероральных препаратов. Эти композиции сохраняются при добавлении антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водных суспензий путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества или суспендирующие вещества перечислены выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, отдушки и красители. Фармацевтические композиции также могут быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, или минеральное масло, или смеси таких веществ. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например аравийская камедь или трагакант, природные фосфатиды, например соя, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, образованные из жирных кислот и гексита, ангидриды, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и отдушки. Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с подсластителями, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкоза или сахароза. Такие композиции также могут содержать деэмульгатор, консервант, отдушки и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Формулирование такой суспензии можно осуществить известным способом с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, может быть в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно использовать в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Соединения структурных формул (I)-(CXXIV) также можно вводить в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить путем смешивания соединения с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли. Соединения структурных формул (I)-(CXXIV) также можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от используемых носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. Преимущество может быть получено, когда адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества могут быть растворены в носителе. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, можно получить с использованием процедур,известных специалистам в данной области, и процедур, описанных в настоящем изобретении. Например,соединения структурных формул (V)-(VI) можно получить в соответствии со схемой 1, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза. Схема 1 Как показано на схеме 1, 4-аминорезорцин i, например, подвергают взаимодействию с метилтриметоксиацетатом с получением метилгидроксибензо[d]оксазолкарбоксилата ii, который, в свою очередь,подвергают омылению, затем конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4 аминопиперидином) с получением N-гетероциклоалкил гидроксибензо[d]оксазолкарбоксамида iv. Гидроксибензо[d]оксазолкарбоксамид iv подвергают сочетанию, например, с 1-замещенным пиперидин-4 олом (например, 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-олом) с получением N-замещенного гетероциклоалкилоксибензо[d]оксазолкарбоксамида v. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 1, где N-заместитель амида представляет собой 1-защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с ароилгалогенидом или арилметилгалогенидом с получением соединения vii. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Примеры синтеза представлены ниже в примере 1. Соединения структурных формул (VII)-(VIII) можно получить в соответствии со схемой 2, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза. Как показано на схеме 2, 6-метоксибензо[d]тиазол-2-карбонитрил i, например, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом пиридиния, затем кислотным метанолом с получением метилгидроксибензо[d]тиазолкарбоксилата iii, который, в свою очередь, подвергают омылению и подкислению с получением кислоты iv. Кислоту iv затем подвергают конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4-аминопиперидином) с получением N-гетероциклоалкилгидроксибензо[d]тиазолкарбоксамида v. Гидроксибензо[d]тиазолкарбоксамид v подвергают сочетанию, например, с 1 замещенным пиперидин-4-олом (например, 1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-олом), затем удаляют защиту с получением N-замещенного гетероциклоалкилоксибензо[d]тиазолкарбоксамида vi. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 2, где N-заместитель амида представляет собой 1-защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с арилметилгалогенидом (или, например,ароилгалогенидом) с получением соединения viii. Специалисту в данной области должно быть понятно,что можно использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или защитить промежуточные соединения, где это является подходящим. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 2. Соединения структурных формул (IX)-(XII) можно получить в соответствии со схемой 3, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза. Схема 3 Как показано на схеме 3, 2-амино-4-метоксипиридин подвергают взаимодействию с этил 3-бром-2 оксопропаноатом с получением этил 7-метоксиимидазо[1,2-]пиридин-2-карбоксилата ii, который гидролизуют, например, с использованием бромисто-водородной кислоты, с получением 7 гидроксиимидазо[1,2-]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде ее гидробромидной соли iii. 7 Гидроксиимидазо[1,2-]пиридин-2-карбоновую кислоту iii затем подвергают конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4-аминопиперидином) с получением N-гетероциклоалкил 7- 25021119iv подвергают сочетанию, например, с 1-замещенным пиперидин-4-олом (например, 1-(4 трифторметилфенил)пиперидин-4-олом) с получением N-замещенного гетероциклоалкилоксиимидазо[1,2-]пиридинкарбоксамида v. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 3, где N-заместитель амида представляет собой 1 защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с арилметилгалогенидом (или, альтернативно, ароилгалогенидом) с получением соединения vii. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 3. Соединения структурных формул (XIII)-(XIV) можно получить в соответствии со схемой 4, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза. Схема 4 Как показано на схеме 4, метилхлорпиразин-2-карбоксилат i, например, подвергают взаимодействию с 1-замещенным пиперидин-4-олом (например, 1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-олом) с получением метил(пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксилата ii, который, в свою очередь, подвергают омылению и затем подкислению с получением соответствующей карбоновой кислоты iii. (Пиперидин-4 илокси)пиразин-2-карбоновую кислоту iii подвергают конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4-аминопиперидином) с получением N-замещенного гетероциклоалкилоксипиразинкарбоксамида iv. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 4, где N-заместитель амида представляет собой 1-защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с арилметилгалогенидом (или, альтернативно, ароилгалогенидом) с получением соединения vi. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 4. Соединения структурных формул (XV)-(XVII) можно получить в соответствии со схемой 5, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза. Схема 5 Как показано на схеме 5, бромтиазолкарбоновую кислоту i можно подвергнуть конденсации с соответствующим образом замещенным гетероциклоалкиламином (например, 4-4-аминопиперидин-1 ил)метил)бензонитрил в примере схеме 1) с получением N-гетероциклоалкилбромтиазолкарбоксамида ii. Бромтиазолкарбоксамид ii затем можно подвергнуть сочетаню, например, с 1-замещенным пиперидин-4 олом (например, 1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-олом) с получением N-замещенного гетероциклоалкилоксибромтиазолкарбоксамида iii. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, использовать защищенные варианты некоторых из заместителей или использовать альтернативные стратегии синтеза, чтобы синтезировать соединения, раскрытые в настоящем изобретении. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 5. Соединения структурных формул (XXXI)-(XXXIII) можно получить в соответствии со схемой 6,представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза. Схема 6 Как показано на схеме 6, эфир карбоновой кислоты i можно подвергнуть конденсации с соответствующим образом замещенным гетероциклоалкиламином (например, 4-4-аминопиперидин-1 ил)метил)бензонитрил в примере схемы 6) с получением метил(гетероциклоалкилкарбамоил)бензоата ii. Бензоат ii затем можно подвергнуть омылению с получением соответствующей бензойной кислоты iii,которую затем подвергают сочетанию с подходящим амином (например, замещенным пиперидином, как показано на схеме 6, или, альтернативно, замещенным пиперазином или замещенным пиперидиниламином) с получением N-замещенного терефталамида ii. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать различные реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 6. Соединения структурных формул (XL)-(XLIII) можно получить в соответствии со схемой 7, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза. Схема 7 Как показано на схеме 7, циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин i может быть преобразован в соответствующий сложный метиловый эфир ii, затем его подвергают восстановительному связыванию с арилальдегидом с получением метил 2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарбоксилата iii. Омыление соединения iii до его соответствующей карбоновой кислоты iv, с последующей конденсацией с гетероциклоалкиламином (в данном случае, 1-бензилпиперидин-4-иламином) может обеспечить карбоксамид v. Конечно, специалист в данной области может модифицировать эту схему с обеспечением желаемого замещения и региохимии конечного соединения. Более того, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 7. Специалист в данной области может адаптировать последовательности реакций, которые представлены на схемах 1-7, для соответствия желаемой целевой молекуле. Конечно, в некоторых ситуациях спе- 27021119 циалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Кроме того, специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения структурных формул(I)-(CXXIV) можно синтезировать с использованием совершенно других путей. Соединения, подходящие для использования в раскрытых в настоящем изобретении фармацевтических композициях, включают соединения табл. 1, представленной выше. Эти соединения можно получить в соответствии с общими схемами, описанными выше, например, с использованием процедуры, подобной той, которая описана ниже в примерах. Не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что соединения структурных формул (I)-(CXXIV) являются мимиками адипонектина, которые действуют как агонисты рецептора адипонектина, таким образом, активируя путь AMPK. Активация пути AMPK имеет эффект повышения поглощения глюкозы, снижения синтеза гликогена и повышения жирно-кислотного окисления, снижая, таким образом, концентрацию гликогена, внутриклеточных триглицеридов и жирных кислот и вызывая повышение чувствительности к инсулину. Поскольку они активируют путь AMPK, соединения структурных формул (I)-(CXXIV) также должны ингибировать воспалительные процессы, которые возникают в ранних фазах атеросклероза. Соответственно, соединения структурных формул (I)(CXXIV) могут быть полезны для лечения диабета типа II и для лечения и профилактики атеросклероза,сердечно-сосудистого заболевания, ожирения и неалкогольного ожирения печени. Соответственно, еще один аспект настоящего раскрытия относится к способу активации путиAMPK. В соответствии с этим аспектом способ активации пути AMPK в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства,N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. В одном варианте воплощения способ повышения жирно-кислотного окисления в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли,пролекарства, N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. Ацетил Со-А карбоксилаза (АСС) катализирует образование малонил Со-А, сильного ингибитора жирно-кислотного окисления; фосфорилирование АСС сильно снижает его каталитическую активность, снижая, таким образом, концентрацию малонил Со-А и повышая скорость жирно-кислотного окисления. Поскольку соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут повышать скорость фосфорилирования АСС, они могут уменьшать ингибирование жирно-кислотного окисления и поэтому повышать его общую скорость. В другом варианте воплощения способ снижения концентрации гликогена в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. В другом варианте воплощения способ повышения поглощения глюкозы в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. В другом варианте воплощения способ снижения уровня триглицеридов у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства,N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. В другом варианте воплощения способ повышения чувствительности к инсулину у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. Соответственно, соединения и композиции, раскрытые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения различных метаболических расстройств. Например, в одном варианте воплощения способ лечения диабета типа II у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, N-оксида или композиции, описанных выше. В другом варианте воплощения способ лечения или профилактики атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, N-оксида(или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. Как описано выше, соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут действовать как активаторы пути AMPK. Соответственно, в другом варианте воплощения способ включает модуляцию путиAMPK (либо in vitro, либо in vivo) путем контактирования клетки с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, N-оксидом (или их сольватом, или гидратом) или композицией, описанными выше, или введение соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше, млекопитающему (например, человеку) в количестве, достаточном для модуляции активности AMPK, и исследование эффектов, индуцированных таким образом. Такие способы являются полезными для исследования пути AMPK и его роли в биологических механизмах и болезненных состояниях как in vitro, так и in vivo. Еще один вариант воплощения включает применение соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, N-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше, для получения лекарственного средства для любого из терапевтических назначений, описанных выше. Напри- 28021119 мер, лекарственное средство может быть предназначено для снижения уровня триглицеридов у субъекта,лечения диабета типа II у субъекта или лечения или профилактики атеросклероза или сердечнососудистого заболевания у субъекта. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть связаны с агентами мечения, например, для применения в различных экспериментах по изучению их связывания с рецептором, эффективности и метаболизма. Соответственно, еще один вариант воплощения включает меченый конъюгат, включающий соединение, раскрытое в настоящем изобретении, ковалентно связанное с агентом мечения, необязательно через линкер. Подходящие линкер и агенты мечения должны быть очевидны для специалистов в данной области при рассмотрении настоящего раскрытия. Агент мечения, например, может представлять собой аффинную метку, такую как биотин или стрептавидин, гаптен, такой как дигоксигенин,фермент, такой как пероксидаза, или флуорофорную или хромофорную метку. Можно использовать любой подходящий линкер. Например, в некоторых вариантах воплощения используют в качестве линкера этиленгликоль, олиго(этиленгликоль) или поли(этиленгликоль). Другие примеры линкеров включают аминокислоты, которые можно использовать отдельно или в сочетании с другими линкерными группами, такими как этиленгликоль, олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль. Подходящие линкеры включают, без ограничения, отдельные аминокислоты, а также ди- и трипептиды. В одном варианте воплощения линкер включает глициновый остаток. Специалистам в данной области, конечно, должно быть понятно, что можно использовать другие линкеры и агенты мечения. В других вариантах воплощения алкиленовая цепь является линкером. В других вариантах воплощения линкер имеет структуру -[(C0-C3 алкил)-Ym-]m-, где каждый Ym представляет собой -O-, -N(R9)- или L, и m находится в пределах 1-40. Например, в некоторых вариантах воплощения меченый конъюгат имеет структурную формулу (CXXV) где группа "LINK" представляет собой линкер и является необязательной; группа "LABEL" представляет собой агент мечения; все другие переменные имеют значения, определенные выше, например, со ссылкой на структурную формулу (I). Любое из соединений, раскрытых со ссылкой на структурные формулы (I)-(CXXIV),можно использовать в меченом конъюгате структурной формулы (CXXV). В некоторых вариантах воплощения группа -(LINK)0-1-(LABEL) присоединена к кольцевой системе"В" в положении бензо-, пиридо-, пиразино- или тиено-кольца, в мета-положении относительно J группы. Например, в одном варианте воплощения меченый конъюгат имеет структурную формулу (CXXVI) где группа "LINK" представляет собой линкер и является необязательной; группа "LABEL" представляет собой агент мечения; все другие переменные имеют значения, определенные выше, например, со ссылкой на структурную формулу (I). Например, в одном конкретном варианте воплощения меченый конъюгат имеет структурную формулу (CXXVII)