Аза-гетероциклические соединения, применяемые для лечения неврологических расстройств и выпадения волос

008723 Сведения о родственных заявках Данное изобретение является частичным продолжением заявки на патент США 60/087,788 Hamilton et al., поданной 3 июня 1998 г., под названием Карбоновые кислоты и карбоновокислотные изостеры N-гетероциклических соединений, заявки на патент США 60/101,077 Hamilton et al., поданной 18 сентября 1998 г., под названием Карбоновые кислоты и карбоновокислотные изостеры Nгетероциклических соединений. Предпосылки изобретения 1. Область изобретения. Данное изобретение относится к новым карбоновым кислотам и карбоновокислотным изостерамN-гетероциклических соединений, их получению и применению для лечения неврологических расстройств, включающих физическое повреждение нервов, и нейродегенеративных заболеваний, а также для лечения алопеции и активизации роста волос. 2. Описание уровня техники. Показано, что пикомолярные концентрации иммуносупрессора, такого как FK506 и рапамицин,стимулируют отрастание невритов в РС 12-клетках и в сенсорных нервах, а именно в дорсальных корневых ганглиозных клетках (dorsal root ganglion, DRGs) (Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91,pp. 3191-3195). В экспериментах с интактными животными показано, что FK506 стимулирует нервную регенерацию после повреждения лицевого нерва и приводит к функциональному восстановлению у животных с поражениями седалищного нерва. Идентифицировано несколько нейротрофических факторов, влияющих на определенные нейронные популяции центральной нервной системы. Например, была предложена гипотеза, что болезнь Альцгеймера является результатом уменьшения или потери фактора роста нервной ткани (NGF). Поэтому для увеличения выживаемости дегенерирующих нейронных популяций для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера было предложено использовать экзогенный фактор роста нервной ткани или другие нейротрофические белки, такие как мозговой нервный фактор (BDNF), глиальный нервный фактор, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3. Клиническому применению этих белков при различных неврологических болезненных состояниях препятствуют проблемы, связанные с доставкой и биодоступностью больших белков для мишеней нервной системы. В противоположность этому иммуносупрессорные лекарства с нейротрофической активностью относительно малы и обнаруживают превосходную биодоступность и специфичность. Однако при постоянном введении иммуносупрессоры проявляют ряд потенциально серьезных побочных эффектов,включая нефротоксичность, как например ухудшение гломерулярной фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Kорр et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol., 1:162); неврологические расстройства, такие как непроизвольные треморы или неспецифическая церебральная стенокардия, такая как нелокализованные головные боли (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med., 317:861); и сосудистую гипертензию с вытекающими из нее осложнениями (Kahan et al., 1989, N. Engl. J. Med., 321:1725). Таким образом, существует необходимость в соединениях с небольшими молекулами, которые полезны для осуществления нейротрофических воздействий и для лечения нейродегенеративных расстройств. Выпадение волос происходит при целом ряде состояний. Эти состояния включают в себя алопецию по мужскому типу, старческую алопецию, гнездную алопецию, заболевания, сопровождаемые основными поражениями или опухолями кожи, и системные расстройства, такие как пищевые расстройства и расстройства внутренней секреции. Механизмы, вызывающие выпадение волос, весьма сложны, но в некоторых случаях могут быть отнесены за счет старения, генетической предрасположенности, активации мужских гормонов, потери притока крови к волосяным фолликулам и аномалиям в коже головы. Иммуносупрессорные лекарства FK506, рапамицин и циклоспорин хорошо известны как сильнодействующие, специфичные к Т-клеткам имммуносупрессоры, эффективные против отторжения трансплантатов после пересадки органов. Сообщалось, что местное, а не пероральное применение FK506 (Yamamoto et al., J. Invest Dermatol., 1994, 102, 160-164; Jiang et al., J. Invest. Dermatol., 1995, 104, 523-525) и циклоспорина (Iwabuchi et al., J. Dermatol. Sci., 1995, 9, 64-69) стимулирует рост волос дозозависимым образом. Известно, что одна из форм выпадения волос, гнездная алопеция, связана с аутоиммунными активностями; поэтому ожидается, что вводимые местно иммуномодуляторные соединения будут демонстрировать эффективность при лечении такого типа выпадения волос. Эффекты FK506 по стимулированию роста волос представляли собой объект международного патента, охватывающего FK506 и родственные ему структуры для стимулирования роста волос (Honbo et al., ЕР 0 423 714 А 2). Honbo et al. описывают применение относительно больших трициклических соединений, известных своим иммуносупрессивным действием, в качестве восстанавливающих волосы агентов. Влияние FK506 и родственных агентов на рост и восстановление волос описывается в многочисленным патентах США (Goulet et al., патент США 5258389; Luly et al., патент США 5457111; Gouletet al., патент США 5532248; Goulet et al., патент США 5189042; и Ok et al., патент США 5208241; Rupprecht et al., патент США 5284840; Organ et al. патент США 5284877). В этих патентах заявляются соединения, родственные FK506. Несмотря на то, что в них не заявляются способы вос-1 008723 становления волос, в них описано известное применение FK506 для воздействия на рост волос. ПодобноFK506 (и заявленным в патенте Honbo et al. вариациям) соединения, заявленные в этих патентах, являются относительно большими. Кроме того, цитированные патенты касаются иммуномодуляторных соединений для применения при родственных аутоиммунным заболеваниях, эффективность FK506 для которых является хорошо известным фактом. Другие патенты США описывают применение циклоспорина и родственных соединений для восстановления волос (Hauer et al., патент США 5342625; Eberle, патент США 5284826; Hewitt et al.,патент США 4996193). Эти патенты также касаются соединений, полезных для лечения аутоиммунных заболеваний, и ссылаются на известное применение циклоспорина и родственных иммуносупрессивных соединений для роста волос. Однако иммуносупрессивные соединения, по определению, подавляют иммунную систему и, кроме того, проявляют другие токсичные побочные эффекты. Таким образом, существует необходимость в соединениях с небольшими молекулами, полезных в качестве восстанавливающих волосы соединений. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к тому неожиданному открытию, что N-гетероциклические соединения, содержащие группировку карбоновой кислоты или группировку изостера карбоновой кислоты, представляющую собой тетразол, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН, могут быть полезны для лечения нейродегенеративных расстройств и для лечения алопеции и родственных ей заболеваний, связанных с выпадением волос. Таким образом, предложен новый класс соединений, содержащих кислотную группировку или ее изостер, представляющий собой тетразол, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН, присоединенные к 2-углероду N-гетероциклического кольца. Эти соединения стимулируют регенерацию и отрастание нейронов и как таковые полезны для лечения неврологических расстройств и нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, эти соединения активизируют рост волос и как таковые полезны для лечения расстройств, связанных с выпадением волос. Предпочтительным признаком соединений по настоящему изобретению является то, что они не проявляют какой-либо значительной иммуносупрессивной активности и/или являются неиммуносупрессивными. Предпочтительное воплощение данного изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая: 1) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2,X представляет собой либо О, либо S,R1 представляет собой C1-С 9 алкил с прямой или разветвленной цепью,D представляет собой связь или С 1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью,R2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН; и 2) фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно указанное соединение является неиммуносупрессивным. Предпочтительно n представляет собой 1. Указанная фармацевтическая композиция дополнительно может содержать добавочный нейротрофический фактор. Предпочтительно указанный добавочный нейротрофический фактор выбран из нейротрофического фактора роста, мозгового фактора роста, глиального фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора, инсулиноподобного фактора роста и его активных усеченных производных, кислотного фактора роста фибробластов, основного фактора роста фибробластов, тромбоцитарных факторов роста, нейротропина-3 и нейротропина 4/5. Предпочтительно указанное соединение выбрано из(2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пиперидинтетразола. Еще одно предпочтительное воплощение данного изобретения составляет способ лечения неврологического расстройства, активизации регенерации нейронов, предотвращения нейродегенерации, лечения алопеции или активизации роста волос у животного, при котором животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2;X представляет собой либо О, либо S;R1 представляет собой C1-С 9 алкил с прямой или разветвленной цепью;D представляет собой связь или C1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью;R2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. Еще одно предпочтительное воплощение данного изобретения составляет способ лечения неврологического расстройства для стимулирования роста поврежденных периферических нервов, активизации регенерации нейронов или предотвращения нейродегенерации у животного, при котором животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2;X представляет собой либо О, либо S;R1 представляет собой C1-С 9 алкил с прямой или разветвленной цепью;D представляет собой связь или C1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью;R2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН Неврологическое расстройство может быть выбрано из периферических невропатий, вызванных физической травмой или болезненным состоянием, физического повреждения головного мозга, физического повреждения спинного мозга, удара, связанного с повреждением головного мозга, и неврологических расстройств, связанных с нейродегенерацией. Предпочтительно неврологическое расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, невралгии тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгии, паралича Белла, тяжелой псевдопаралитической миастении, мышечной дистрофии, прогрессирующей мышечной атрофии, прогрессирующей бульбарной наследственной мышечной атрофии, синдромов грыжи, разрыва или выпадения межпозвоночного диска, цервикального спондилеза, заболеваний сплетений, синдромов сдавления плечевого сплетения и подключичной артерии прикрепляемыми мышцами в области первого ребра и ключицы, болезни Гийена-Барре-Штроля и повреждений седалищного нерва. Более предпочтительно неврологическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона или боковой амиотрофический склероз. Предпочтительно животному дополнительно вводят добавочный нейротрофический фактор. Предпочтительно указанный добавочный нейротрофический фактор выбран из нейротрофического фактора роста, мозгового фактора роста, глиального фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора, инсулиноподобного фактора роста и его активных усеченных производных, кислотного фактора роста фибробластов, основного фактора роста фибробластов, тромбоцитарных факторов роста, нейротропина-3 и нейротропина 4/5. Еще одно предпочтительное воплощение данного изобретения составляет способ лечения алопеции или активизации роста волос у животного, при котором указанному животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2;X представляет собой либо О, либо S;R1 представляет собой C1-С 9 алкил с прямой или разветвленной цепью;D представляет собой связь или С 1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью;R2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. Предпочтительно n представляет собой 1. Предпочтительно указанное соединение является неиммуносупрессивным. Указанное соединение может быть выбрано из(2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пиперидинтетразола. Краткое описание изобретения Фиг. 1 представляет собой фотографию мышей С 57 Black 6 перед тем, как их бреют для проведения эксперимента по регенерации волос. Фиг. 2 представляет собой фотографию обработанных растворителем мышей спустя шесть недель. Фиг. 2 показывает, что при введении растворителя (контроль) вновь отросшими волосами покрывается менее 3% площади выбритой области. Фиг. 3 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую относительный рост волос у побритых мышей, подвергнутых лечению вышеуказанными N-гетероциклическими соединениями в концентрации 1 мкмоль в миллилитре три раза в неделю. Оценку роста волос производят спустя 14 дней лечения. Подробное описание изобретения Определения Алкил означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую указанное количество атомов углерода. Например, прямая или разветвленная С 1-С 6 алкильная углеводородная цепь содержит от 1 до 6 углеродных атомов и включает в себя такие заместители, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и им подобные, но не ограничивается ими. Термин фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир или сольват относится к соли, сложному эфиру или сольватам предлагаемых соединений, которые обладают желаемой фармакологической активностью и которые не являются ни биологически, ни каким-либо другим образом нежелательными. Соль, сложный эфир или сольваты могут быть образованы с неорганическими или органическими кислотами и включают в себя, например, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат,бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат,этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат,гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нафтилат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, сульфат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соль, эфир или сольваты соединений по изобретению, образованные с основаниями, включают в себя соли аммония,соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли, образованные с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли, образованные с аминокислотами, такими как аргинин,лизин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с такими агентами, как: 1) галогениды низших алкилов, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и-4 008723 более чем одним галогенидом, таким как хлорид, бромид и иодид; и 4) аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромид и др. Соединения по настоящему изобретению могут иметь по меньшей мере один центр асимметрии и таким образом могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомеров или в виде индивидуальных энантиомеров либо диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены путем использования оптически активного исходного материала, путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного продукта на соответствующей стадии синтеза или путем разделения соединения формулы (I). Ясно, что индивидуальные стереоизомеры, равно как и смеси (рацемические и нерацемические) стереоизомеров входят в объем настоящего изобретения. S-стереоизомер по атому 1 формулы I представляет собой наиболее предпочтительное воплощение данного изобретения. Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые отличаются только способом расположения атомов в пространстве. Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу и включают в себя циклические изомеры, такие как (изо)индол, и другие изомерные формы циклических группировок. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, являющихся зеркальными изображениями друг друга, которые не могут быть наложены одно на другое. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Рацемическая смесь означает смесь, содержащую индивидуальные энантиомеры в равных пропорциях. Нерацемическая смесь означает смесь, содержащую индивидуальные энантиомеры или стереоизомеры в неравных пропорциях. Изостеры представляют собой тетразол, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. Термин предупреждение нейродегенерации, использованный здесь, включает в себя способность к ингибированию или предупреждению нейродегенерации у пациентов, которым недавно был поставлен диагноз нейродегенеративное заболевание, либо у пациентов с повышенным риском развития нового дегенеративного заболевания, а также способность к ингибированию или предупреждению дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают от или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания, когда соединения даются совместно. Термин лечение, который использован здесь, охватывает любое лечение заболевания и/или состояния у животного, в частности человека, и включает в себя: 1) предупреждение заболевания и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию и/или состоянию, но которому еще не поставлен соответствующий диагноз; 2) ингибирование заболевания и/или состояния, т.е. остановку его развития; или 3) ослабление заболевания и/или состояния, т.е. регрессию заболевания и/или состояния. Система, применяемая для присваивания названий соединениям по настоящему изобретению, показана ниже с использованием в качестве примера соединения формулы I. Соединение по настоящему изобретению, а именно соединение формулы I, в котором n равняется 1,X представляет собой О, D является связью, R1 представляет собой 1,1-диметилпропил, a R2 представляет собой -CN, называется (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбонитрилом. Термин алопеция относится к недостаточному росту волос и к частичной или полной потере волос и включает в себя андрогенную алопецию (облысение по мужскому типу), токсическую алопецию,старческую алопецию, гнездную алопецию, алопецию pelada и трихокриптоманию, но не ограничивается ими. Алопеция является результатом нарушения цикла развития волос. Наиболее частым явлением является укорачивание фазы роста волос или фазы анагена из-за прекращения клеточной пролиферации. Это приводит к раннему началу фазы катагена и, как следствие этого, к нахождению большого числа волос в фазе телогена, на протяжении которой фолликулы отделяются от кожных сосочков и волосы выпадают. Алопеция имеет ряд этиологий, включающих в себя генетические факторы, старение, локальные и системные заболевания, лихорадочные состояния, психические стрессы, гормональные проблемы и вторичные эффекты лекарств. Цикл развития волос относится к жизненному циклу волосяных фолликулов и включает в себя три фазы: 1) фазу анагена, период активного роста волос, который в случае волос головы длится приблизительно от 3 до 5 лет; 2) фазу катагена, период, когда рост останавливается и фолликул атрофируется, который в случае волос головы длится приблизительно от 1 до 2 недель; и 3) фазу телогена, остальной период, когда волосы постепенно отделяются и, в конечном итоге, выпадают, который в случае волос головы длится приблизительно от 3 до 4 месяцев. В норме от 80 до 90% фолликулов находятся в фазе анагена, менее 1% - в фазе катагена, а остальные - в фазе телогена. В фазе телогена волосы одинаковы в диаметре с небольшими луковицами, с непигментированными корнями. Напротив, в фазе анагена волосы имеют большую окрашенную луковицу на своем корне.-5 008723 Активизация роста волос относится к поддержанию, индуцированию, стимулированию, ускорению или восстановлению отрастания волос. Лечение алопеции относится к следующему: 1) предупреждение алопеции у животного, которое может быть предрасположено к алопеции; и/или 2) ингибирование, замедление или снижение алопеции; и/или 3) активизация роста волос; и/или 4) пролонгирование фазы анагена цикла развития волос; и/или 5) превращение пушковых волос в терминальные волосы. Терминальные волосы представляют собой грубые, пигментированные длинные волосы, луковица волосяного фолликула которых располагается глубоко в собственно коже. С другой стороны, пушковые волосы представляют собой легкие, тонкие, непигментированные короткие волосы, волосяная луковица которых располагается на поверхности собственно кожи. При прогрессировании алопеции происходит замена волос с терминального типа на пушковый тип. Термин нейротрофический в том смысле, который использован здесь, включает в себя способность стимулировать регенерацию или рост нейронов и/или способность предупреждать или лечить нейродегенерацию, но не ограничивается этим. Термин неиммуносупрессивный относится к неспособности соединений по настоящему изобретению вызывать иммунный ответ в сравнении с контролем, таким как FK506 или циклоспорин А. Анализы по определению иммуносупрессии хорошо известны специалистам средней квалификации. Конкретные не ограничивающие примеры хорошо известных анализов включают в себя РМА и OKT3-анализы, в которых для стимуляции пролиферации лимфоцитов периферической крови человека (РВС) используют митогены. Соединения, добавленные к таким системам анализа, оценивают на их способность ингибировать подобную пролиферацию. Соединения по изобретению Настоящее изобретение относится к неожиданному открытию того, что соединения, представляющие собой карбоновые кислоты или изостеры карбоновых кислот, представляющие собой тетразол,-CONH2, -CN, -SO3H или -ОН, являются нейротрофическими и способны лечить алопецию. В соответствии с этим предложен новый класс соединений. Предпочтительным признаком соединений по настоящему изобретению является то, что они не проявляют какой-либо значительной иммуносупрессивной активности. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению содержат группировки карбоновой кислоты и другие изостерные замены для группировок карбоновой кислоты, представляющие собой тетразол, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. Соединения по данному изобретению могут периодически вводиться пациенту, подвергающемуся лечению по поводу неврологических расстройств или по другим причинам, когда желательно стимулировать регенерацию и рост нейронов, как например при различных периферических невропатических и неврологических расстройствах, связанных с нейродегенерацией. Кроме того, соединения по данному изобретению могут вводиться млекопитающим, отличным от человека, для лечения различных неврологических расстройств млекопитающих. Новые соединения по настоящему изобретению обладают нейротрофической активностью в превосходной степени. Эта активность полезна для стимулирования поврежденных нейронов, активизации регенерации нейронов, предупреждения нейродегенерации и лечения различных неврологических расстройств, о которых известно, что они ассоциированы с дегенерацией нейронов и периферическими невропатиями. Неврологические расстройства, которые могут быть подвергнуты лечению, включают в себя: невралгию тройничного нерва, глоссофарингеальную невралгию, паралич Белла, тяжелую псевдопаралитическую миастению, мышечную дистрофию, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую бульбарную наследственную мышечную атрофию, синдромы грыжи, разрыва или выпадения межпозвоночного диска, цервикальный спондилез, заболевания сплетений, сдавление плечевого сплетения и подключичной артерии прикрепляемыми мышцами в области первого ребра и ключицы, периферические невропатии, например вызванные действием свинца, дапсона,укусами клещей, порфирией, или синдром Гийена-Барре-Штроля, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, но не ограничиваются ими. Представленное выше обсуждение, относящееся к применению и введению соединений по настоящему изобретению, также применимо к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению. Термин фармацевтически приемлемый носитель, который использован здесь, относится к любому носителю, разбавителю, эксципиенту, суспендирующему агенту, смазывающему веществу, адъюванту, наполнителю, системе доставки, эмульгатору, разрыхлителю, поглотителю, консерванту, поверхностно-активному веществу, окрашивающему веществу, корригенту или подсластителю. По данным назначениям соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально,парентерально, путем ингаляционного распыления, местно, ректально, интраназально, трансбуккально,вагинально или через имплантируемый резервуар в дозированных препаратах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральный, использованный здесь, включает в себя техники подкожной, внутривенной, внутримышечной,-6 008723 внутрибрюшинной, подоболочечной, внутрижелудочковой, внутригрудинной и внутричерепной инъекции или инфузии. Соединения по настоящему изобретению для перорального введения могут быть предложены в любой подходящей лекарственной форме, известной специалистам. Например, композиции могут быть включены в состав таблеток, порошков, гранул, шариков, жевательных таблеток, капсул, жидкостей,водных суспензий или растворов либо похожих лекарственных форм с использованием традиционного оборудования и способов, известных специалистам. Предпочтительны таблетированные лекарственные формы. Таблетки могут содержать носители, такие как лактоза или кукурузный крахмал, и/или смазывающие вещества, такие как магния стеарат. Капсулы могут содержать разбавители, включающие лактозу и сухой кукурузный крахмал. Водные суспензии могут содержать эмульгирующие и суспендирующие агенты в комбинации с активным ингредиентом. При получении лекарственной формы с включенными в нее композициями по изобретению указанные соединения, кроме того, могут быть смешаны с традиционными эксципиентами, такими как связывающие вещества, включая желатин, прежелатинизированный крахмал и им подобные; смазывающие вещества, такие как гидрогенизированное растительное масло, стеариновая кислота и им подобные; разбавители, такие как лактоза, манноза и сахароза; разрыхлители, такие как карбоксиметилцеллюлоза и крахмальный гликолят натрия; суспендирующие агенты, такие как повидон, поливиниловый спирт и им подобные; поглотители, такие как диоксид кремния; консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и натрия бензоат; поверхносто-активные вещества, такие как натрия лаурилсульфат, полисорбат 80 и им подобные; окрашивающие вещества, такие как F.D.C. красители и им подобные; корригенты и подсластители. В композициях и способах по изобретению также могут быть использованы технологии контролируемого высвобождения. Так, например, соединения по изобретению могут быть включены в гидрофобную полимерную матрицу для контролируемого высвобождения в продолжение некоторого периода времени. Такие пленки с контролируемым высвобождением хорошо известны специалистам. Особенно предпочтительны системы доставки через кожу. Другие примеры полимеров, обычно применяемых по этому назначению, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя неразлагаемый сополимер этилена и винилацетата и разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, которые могут иметь наружное и/или внутреннее применение. Кроме того, могут быть полезными определенные гидрогели, такие как поли(гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт,но для более коротких циклов высвобождения, нежели у других полимерных систем высвобождения,таких как упомянутые выше. Для того чтобы быть эффективными терапевтически в отношении мишеней центральной нервной системы, соединения по настоящему изобретению должны легко проходить через гематоэнцефалический барьер при периферическом введении. Соединения, которые не могут пройти через гематоэнцефалический барьер, могут быть эффективно введены посредством внутрижелудочкового пути или с помощью другой соответствующей системы доставки, подходящей для введения в головной мозг. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в форме стерильных инъецируемых препаратов, например в виде стерильных инъецируемых суспензий в воде или масле. Из этих суспензий могут быть изготовлены препараты согласно технологиям, известным специалистам, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъецируемые препараты также могут представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичных приемлемых для парентерального введения разбавителях или растворителях, например растворы в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. В дополнение к этому, в качестве растворителей или суспендирующих сред традиционно используются стерильные жидкие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое жидкое масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Для приготовления инъецируемых препаратов пригодны жирные кислоты,такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, включая оливковое масло и касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавители или диспергаторы на основе спиртов с длинной цепью. Соединения по данному изобретению также могут быть введены ректально в форме суппозиториев. Эти композиции могут быть получены путем смешения лекарства с подходящим, не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет таять в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие материалы включают в себя масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Соединения по данному изобретению также могут быть введены местно, в особенности тогда, когда подлежащие лечению состояния охватывают области или органы, легко доступные для местного применения, включая неврологические расстройства глаза, кожи, нижней части кишечного тракта. Подходящие препараты для местного применения легко получают для каждой их этих областей. Для местного применения на глазу, или офтальмического применения, данные соединения могут быть изготовлены как препарат в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с подведенным-7 008723 значением рН стерильном физиологическом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с подведенным значением рН стерильном физиологическом растворе с консервантом, таким как бензилалконийхлорид, либо без него. С другой стороны, соединения для офтальмического применения могут быть изготовлены как препарат в мази, такой как вазелин. Для местного применения на кожу данные соединения могут быть изготовлены как препараты в подходящей мази, содержащей соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним веществом из числа следующих: вазелиновое масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. С другой стороны, данные соединения могут быть изготовлены как препараты в подходящем лосьоне или креме, содержащем активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или более чем одного из следующих веществ: вазелиновое масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, цетилэфирный воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Местное применение в нижней части кишечного тракта может быть осуществлено в ректальном суппозиторном препарате (см. выше) или в подходящем препарате в виде клизмы. Для лечения вышеупомянутых состояний пригодны уровни дозировок порядка приблизительно от 0,1 до приблизительно 10000 мг соединения активного ингредиента с предпочтительными уровнями приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 мг. Количество активного ингредиента, который может быть скомбинирован с материалами-носителями для изготовления разовой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от реципиента, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. В типичном случае результаты исследований зависимости дозировка in vitro - эффект дают полезное руководство в отношении специфических доз для введения пациенту. Также полезными оказываются исследования на животных моделях. Такой анализ с целью определения уровней специфических доз хорошо известен специалистам. Однако ясно, что уровень конкретных доз для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, лекарственную комбинацию, тяжесть конкретного заболевания, которое подвергается лечению, и форму введения. Для эффективного лечения алопеции или активизации роста волос соединения, используемые в способах по изобретению и фармацевтических композициях, должны быстро оказывать влияние на являющиеся мишенями области. Для этих целей данные соединения предпочтительно вводят местно на кожу. Для местного применения на кожу данные соединения могут быть изготовлены как препараты в подходящих мазях, содержащих соединения, суспендированные или растворенные, например, в смесях с одним или более чем одним веществом из числа следующих: вазелиновое масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. С другой стороны, данные соединения могут быть изготовлены как препараты в подходящих лосьонах или кремах, содержащих активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или более чем одного из следующих веществ: вазелиновое масло, сорбитанмоностеарат,полисорбат 60, цетилэфирный воск, цетеариловый спирт, 2-октил-додеканол, бензиловый спирт и вода. Данные соединения могут быть введены с другими восстанавливающими волосы агентами. Уровни конкретных доз для других восстанавливающих волосы агентов будут зависеть от ранее установленных факторов и эффективности лекарственной комбинации. Согласно данному изобретению также предлагаются другие пути введения, известные фармацевтам. Специфические воплощения соединений по изобретению представлены в табл. 1-3. Согласно настоящему изобретению предложено применение соединений из табл. 1-3, представленных ниже, для использования в композициях и способах для предупреждения и/или лечения неврологического расстройства у животного и для использования в композициях и способах для лечения алопеции и активизации роста волос у животного, и для всех других применений, предложенных в данном описании. Дополнительные заявленные или сравнительные карбоновые кислоты и изостеры Nгетероциклических соединений, которые также демонстрируют замечательные нейротрофические эффекты и эффекты роста волос, по настоящему изобретению представлены в табл. 4.Z для соединения Н представляет собой S,Y для соединения I представляет собой S. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: 1) эффективное количество соединения, представляющего собой N-гетероциклическую карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты, представляющий собой тетразол, -CONH2, -CN, -SO3H или-ОН; и 2) фармацевтически приемлемый носитель. Соединения могут быть введены вместе с другими нейротрофическими агентами, такими как нейротрофический фактор роста, мозговой фактор роста, глиальный фактор роста, цилиарный нейротрофический фактор, инсулиноподобный фактор роста и его активные усеченные производные, кислотный фактор роста фибробластов, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарные факторы роста, нейротропин-3 и нейротропин 4/5. Уровень дозировок других нейротрофических лекарств зависит от ранее установленных факторов и нейротрофической эффективности лекарственной комбинации. Способы по настоящему изобретению Настоящее изобретение относится к применению любого из соединений из табл. 1-4 и других воплощений соединений в приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, такого как периферическая невропатия, вызванная физической травмой или болезненным состоянием, физическое повреждение головного мозга, физическое повреждение спинного мозга, удар, связанный с повреждением головного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений, представляющих собой карбоновую кислоту и изостеры карбоновой кислоты, представляющие собой тетразол, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН, для лечения указанных выше невропатий, неврологических расстройств и неврологического повреждения. Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу лечения алопеции и активизации роста волос у животного, при котором указанному животному вводят эффективное количество Nгетероциклической карбоновой кислоты или изостера карбоновой кислоты, представляющего собой тетразол, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. Способ по изобретению особенно полезен для лечения облысения по мужскому типу, старческой алопеции, гнездной алопеции, алопеции, вызванной поражениями кожи и опухолями, алопеции, вызванной раковой терапией, такой как химиотерапия и облучение, и алопеции, вызванной системными расстройствами, такими как расстройства, связанные с питанием, и расстройства внутренней секреции. Однако ясно, что индивидуальный уровень доз для любого отдельного пациента будет зависеть от многообразия факторов, включающих в себя активность конкретного применяемого соединения, возраст,массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выделения, лекарственую комбинацию и серьезность конкретной болезни или расстройства, которые подвергают лечению, а также форму введения. МРТР-модель болезни Паркинсона у мышей В качестве животной модели болезни Паркинсона используют вызванное МРТР (L-метил-4-фенил- 14008723 1,2,5,6-тетрагидропиридин) поражение дофаминергических нейронов у мышей. Самцам белых мышей линии CD1 в возрасте 4 недель внутрибрюшинно в течение 5 дней вводят МРТР в дозе 30 мг/кг. В течение 5 дней вместе с МРТР, а также в течение дополнительных 5 дней после прекращения обработки МРТР подкожно вводят соединения по изобретению (4 мг/кг) или растворитель. Через 18 дней после обработки МРТР животных умерщвляют, полосатое тело иссекают и гомогенизируют. Для количественной оценки выживания и восстановления дофаминергических нейронов проводят иммунное окрашивание сагиттальных и венечных срезов головного мозга, используя Ig против тирозингидроксилазы (ТГ). У животных, обработанных МРТР и растворителем, наблюдается значительная потеря функциональных дофаминергических окончаний по сравнению с непораженными животными. Согласно другому протоколу тестируемые соединения вводят только вслед за индуцируемым МРТР поражением. Так, после того, как животных в течение 5 дней обрабатывают МРТР, пропускают дополнительные 3 дня перед началом перорального введения лекарства на 8-й день. Животных лечат с помощью соединений по изобретению(0,4 мг/кг), вводимых перорально один раз в день в течение всего 5 дней. На 18-й день животных умерщвляют и анализируют, как описано выше. В табл. 5 приведен процент восстановления дофаминергических нейронов в первом варианте (конкурентное дозирование) для животных, получавших соединения по изобретению, представляющие собой карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты. Данные, приведенные в табл. 5, демонстрируют замечательные нейрорегенеративные эффекты родственных соединений по изобретению, представляющих собой карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты, иллюстрируя нейротрофическую способность указанных изостеров карбоновой кислоты как класса, показывая, что животные с повреждениями, получающие соединения, представляющие собой карбоновую кислоту или указанный изостер карбоновой кислоты, способны к замечательному восстановлению ТГ-окрашенных дофаминергических нейронов. Таблица 5 МРТР-нейродегенеративная модель Процент плотности иннервации полосатого тела, являющийся показателем функциональной активности дофаминергических нейронов, определяют количественно в срезах мозга с помощью иммуноглобулина против тирозингидроксилазы. Значение плотности иннервации полосатого тела, равное 23%, у животных, предварительно обработанных только растворителем и получавших во время лечения перорально растворитель, является показателем нормальной, не поврежденной ткани полосатого тела. Значение плотности иннервации полосатого тела снижается до 5% у животных, предварительно обработанных МРТР и получавших во время лечения перорально растворитель, что является показателем вызываемых МРТР повреждений. Удивительно, что значение плотности иннервации полосатого тела у животных,предварительно обработанных МРТР и получавших во время лечения перорально 0,4 мг/кг соединения по изобретению, увеличивается 8-13%, что указывает на значительную нейронную регенерацию после индукции повреждений с помощью МРТР. Следующие далее примеры иллюстрируют предпочтительные воплощения данного изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие данное изобретение. Все значения молекулярных масс полимеров представляют собой средние значения молекулярных масс. Все значения процентов, если не оговорено особо, даны в виде массовых процентов от массы конечной изготовленной системы доставки или препарата и в сумме составляют 100% по массе. Примеры Соединения по изобретению могут быть получены с помощью большого числа путей синтеза, использующих известные химические превращения. Общий путь получения соединений по настоящему изобретению приведен на схеме 1. Производные N-глиоксилпролина могут быть получены в результате взаимодействия метилового эфира L-пролина с метилоксалилхлоридом, как показано на схеме I. Полученные оксаматы могут быть приведены во взаимодействие с большим числом углеродных нуклеофилов Пример 1 (соединение 137). Синтез (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата. а. Синтез (2S)-1-(1,2-диоксо-2-метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоксилата. Раствор гидрохлорида метилового эфира L-пролина (3,08 г; 18,60 ммоль) в безводном метиленхлориде охлаждают до 0 С и обрабатывают триэтиламином (3,92 г; 38,74 ммоль; 2,1 экв.). После перемешивания образовавшейся суспензии в атмосфере азота в течение 15 мин по каплям добавляют раствор метилоксалилхлорида (3,20 г; 26,12 ммоль) в метиленхлориде (45 мл). Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 1,5 ч. После фильтрования для удаления твердого материала органическую фазу промывают водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетатом в гексане и получая 3,52 г (88%) продукта в виде масла красноватой окраски. Смесь цис-транс-амидных ротамеров; приводятся данные для транс-ротамера. 1 Н ЯМР (CDCl3):1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3 Н); 3,79, 3,84 (s, 3 Н общий); 4,86(dd, 1H, J=8,4, 3,3). б. Синтез метилового эфира (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты. Раствор метилового эфира (2S)-1-(1,2-диоксо-2-метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты(2,35 г; 10,90 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана (ТГФ) охлаждают до -78 С и обрабатывают 14,2 мл 1,0 М раствора хлорида 1,1-диметилпропилмагния в ТГФ. После перемешивания полученной гомогенной смеси при -78 С в течение 3 ч ее вливают в насыщенный хлорид аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и концентрируют, и неочищенный материал,полученный после удаления растворителя, очищают на колонке с силикагелем, элюируя 25% этилацетатом в гексане и получая 2,10 г (75%) оксамата в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3):0,88 (t, 3 Н); 1,22, 1,26 (s, 3 Н каждый); 1,75 (dm, 2 Н); 1,87-2,10 (m, 3 Н); 2,23 (m, 1 Н); 3,54 (m, 2 Н); 3,76 (s, 3 Н); 4,52(соединение 137). Смесь метилового эфира (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты(2,10 г; 8,23 ммоль), 1 н. LiOH (15 мл) и метанола (50 мл) перемешивают при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют до рН 1 с помощью 1 н. HCl, разбавляют водой и экстрагируют в 100 мл метиленхлорида. Органический экстракт промывают рассолом и концентрируют до получения 1,73 г (87%) белоснежного твердого вещества, не требующего дальнейшей очистки. 1 Н ЯМР (CDCl3):0,87 (t, 3 Н); 1,22, 1,25 (s, 3 Н каждый); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1 Н); 2,25 (m, 1 Н); 3,53 (dd, 2H, J=10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J=8,6, 4,1). Соединения по изобретению, содержащие соединенные мостиковой связью кольца, могут быть синтезированы с использованием приведенных выше схем синтеза путем замены субстратов, содержащих N-гетероциклические кольцевые структуры, сопоставимыми субстратами, содержащими связанные мостиковой связью кольцевые структуры. Пример 2 (соединение 34). Синтез (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбоксамида. К раствору, содержащему (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбоновую кислоту (4,89 г; 20 ммоль) (из примера 1) в 50 мл метиленхлорида при -10 С с перемешиванием добавляют изобутилхлорформиат (20 ммоль; 2,7 мл). Через 5 мин по каплям добавляют аммиак (20 ммоль; 10 мл 2 М раствора в этиловом спирте). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры после перемешивания при -10 С в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и экстрагируют в 200 мл метиленхлорида. Органический экстракт концентрируют и далее очищают на силикагеле, получая 4,0 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (выход 81,8%). 1 Н ЯМР (CDCl3):0,91 (t, 3 Н, J=7,5); 1,28 (s, 6H каждый); 1,63-1,84 (m, 2 Н); 1,95-2,22 (m, 3 Н); 2,46 (m, 1 Н); 3,55-3,67 (m, 2 Н); 4,67 (t, 1H, J=7,8); 5,51-5,53(br, 1H, NH); 6,80 (br, 1H, NH). Пример 3 (соединение 29). Синтез (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбонитрила. К раствору 0,465 мл ДМФ (6 ммоль) в 10 мл ацетонитрила при 0 С добавляют 0,48 мл (5,5 ммоль) оксалилхлорида. Незамедлительно происходит образование белого осадка, что сопровождается выделением газа. По завершении этого процесса добавляют раствор 1,2 г (5 ммоль) (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3 диметилпентил)-2-пирролидинкарбоксамида (из примера 2) в 2,5 мл ацетонитрила. Когда смесь становится гомогенной, добавляют 0,9 мл (11 ммоль) пиридина. Через 5 мин смесь разбавляют водой и экстрагируют 200 мл этилацетата. Органический слой концентрируют и далее очищают на силикагеле, получая 0,8 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (выход 72%). 1 Н ЯМР (CDCl3):0,87 (t, 3 Н, J=7,5); 1,22 (s, 3 Н); 1,24 (s, 3 Н); 1,80 (m, 2H); 2,03-2,23 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 4,73 (m, 1H). Пример 4 (соединение 30). Синтез (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинтетразола. Смесь (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбонитрила (222 мг; 1 ммоль) (из примера 3), NaN3 (81 мг; 1,3 ммоль) и NH4Cl (70 мг; 1,3 ммоль) в 3 мл ДМФ перемешивают при 130 С в течение 16 ч. Смесь концентрируют и очищают на силикагеле, что позволяет получить 200 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета (выход 75,5%). 1 Н ЯМР (CDCl3):0,88 (t, 3 Н, J=7,5); 1,22 (s, 6H); 1,68 (m, 2H); 2,05-2,36 (m, 3 Н); 2,85 (m, 1 Н); 3,54 (m, 1 Н); 3,75 (m, 1 Н); 5,40 (m, 1 Н). Пример 5. Тест на генерацию волос in vivo на мышах С 57 black 6. Мышей С 57 black 6 используют для того, чтобы продемонстрировать свойства по восстановлению волос, присущие N-гетероциклическим карбоновым кислотам или N-гетероциклическим изостерам карбоновых кислот по изобретению. Как показано на фиг. 1 и 2 графических материалов, у мышей С 57 black 6 возрастом приблизительно 7 недель на задней части имелись выбритые участки размером приблизительно 22 дюйма с полностью удаленными волосами. Это делается осторожно, чтобы не нанести пореза или ссадины на расположенные под волосами слои кожи. Животные находятся в ростовой фазе анагена, показателем чего является розоватый цвет кожи. Согласно фиг. 2 животным в количестве 4 шт. на группу местно вводят 20% пропиленгликоль в качестве растворителя (фиг. 2) или лиганды нейроиммунофилина FKBP, растворенные в растворителе. Животных обрабатывают растворителем или нейроиммунофилиновыми лигандами каждые 48 ч (в целом курс из 3-х нанесений за 5 дней) и позволяют волосам расти в течение 6 недель. Количественно рост волос оценивают в процентном отношении по площади бритого участка, покрытого новыми волосами, выросшими за этот период времени. На фиг. 2 видно, что у животных, обработанных растворителем, вновь отросшими волосами в виде- 17008723 лишь незначительного количества выросших клочками или пучками волос покрывается менее 3% площади выбритой области. В противоположность этому на фиг. 3 видно, что животные, обработанные в течение 2 недель соединениями, представляющими собой N-гетероциклические карбоновые кислоты, т.е. соединением А(137), соединением В (138) и соединением G (35), демонстрируют впечатляющий рост волос, покрывающих более 25% площади выбритой области, у всех животных для двух из соединений. На фиг. 3 представлен относительный рост волос у выбритых С 57 black 6 мышей через 14 дней после обработки одной(одним) из трех N-гетероциклических карбоновых кислот или N-гетероциклических изостеров карбоновых кислот по изобретению. Мышам выбривают области на задней части размером 22 дюйма, полностью удаляя волосы. Это делается осторожно, чтобы не нанести пореза или ссадины на расположенные под волосами слои кожи. На выбритые области мышей (5 мышей в группе) три раза в неделю осторожно наносят соединения в концентрации 1 мкмоль в 1 мл. Рост волос протекает в течение 14 дней после начала обработки лекарством. Относительная шкала оценки роста волос следующая: 0 = никакого роста; 1 = начало роста в виде небольших пучков; 2 = волосы покрывают менее 25% выбритой области; 3 = волосы покрывают более 25% выбритой области, но менее 50% выбритой области; 4 = волосы покрывают более 50% выбритой области, но менее 75% выбритой области; 5 = полное зарастание выбритой области. Пример 6. Может быть приготовлен лосьон следующего состава: В 95% этанол добавляют N-гетероциклическую карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению, -токоферола ацетат, этиленоксидные (40 моль) аддукты отвержденного касторового масла, отдушку и краситель. Полученную смесь перемешивают и растворяют, к смеси добавляют очищенную воду для получения прозрачного жидкого лосьона. Один или два раза в день 5 мл лосьона можно наносить на участок с заметным облысением или алопецией. Пример 7. Может быть приготовлен лосьон следующего состава: В 95% этанол добавляют N-гетероциклическую карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению, хинокитол, этиленоксидные (40 моль) аддукты отвержденного касторового масла, отдушку и краситель. Полученную смесь перемешивают и к смеси добавляют очищенную воду для получения прозрачного жидкого лосьона. От одного до четырех раз в день лосьон можно наносить разбрызгиванием на участок с заметным облысением или алопецией.- 18008723 Пример 8. Из фазы А и фазы Б может быть приготовлена эмульсия следующего состава: Фазу А и фазу Б соответственно нагревают, расплавляют и поддерживают при температуре 80 С. Далее обе фазы смешивают и при перемешивании охлаждают до нормальной температуры с получением эмульсии. От одного до четырех раз в день эмульсию можно наносить разбрызгиванием на участок с заметным облысением или алопецией. Пример 9. Из фазы А и фазы Б может быть приготовлен крем следующего состава: Фазу А нагревают, расплавляют и поддерживают при температуре 70 С. Фазу Б добавляют в фазу А и смесь перемешивают до получения эмульсии. Далее эмульсию охлаждают, получая крем. От одного до четырех раз в день крем можно наносить на участок с заметным облысением или алопецией.- 19008723 Пример 10. Может быть приготовлена жидкость следующего состава: В этанол добавляют бутиловый эфир полиоксипропилена, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое отвержденное касторовое масло, N-гетероциклическую карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению и отдушку. Полученную смесь перемешивают и к этой смеси добавляют очищенную воду, получая жидкость. От одного до четырех раз в день жидкость можно наносить на участок с заметным облысением или алопецией. Пример 11. Может быть приготовлен шампунь следующего состава: В 69,7 г очищенной воды добавляют 5,0 г натрия лаурилсульфата, 5,0 г триэтаноламина лаурилсульфата, 6,0 г бетаина лаурилдиметиламиноацетата. Далее добавляют смесь, полученную добавлением 5,0 г N-гетероциклической карбоновой кислоты или изостера карбоновой кислоты по изобретению, 5,0 г полиэтиленгликоля и 2,0 г этиленгликоля дистеарата к 2 г этанола, с последующим перемешиванием и последовательным добавлением 0,3 г отдушки. Полученную смесь нагревают и затем охлаждают для получения шампуня. Шампунь можно применять для кожи головы один или два раза в день. Пример 12. Пациент страдает старческой алопецией. Пациенту может вводиться N-гетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 13. Пациент страдает алопецией по мужскому типу. Пациенту может вводиться N-гетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 14. Пациент страдает гнездной алопецией. Пациенту может вводиться N-гетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 15. Пациент страдает потерей волос, вызванной повреждениями кожи. Пациенту может вводиться Nгетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержа- 20008723 щая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 16. Пациент страдает потерей волос, вызванной опухолями. Пациенту может вводиться Nгетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 17. Пациент страдает потерей волос, вызванной системным расстройством, таким как пищевое расстройство или расстройство внутренней секреции. Пациенту может вводиться N-гетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 18. Пациент страдает потерей волос, вызванной химиотерапией. Пациенту может вводиться Nгетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 19. Пациент страдает потерей волос, вызванной облучением. Пациенту может вводиться Nгетероциклическая карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. После проведения лечения ожидается усиленный рост волос. Пример 20. Пациент страдает нейродегенеративным заболеванием. Пациенту может вводиться содержащая Nгетероциклическое кольцо карбоновая кислота или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащая их фармацевтическая композиция. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 21. Пациент страдает неврологическим расстройством. Вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащие их фармацевтические композиции. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 22. Пациент страдает от удара. Вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащие их фармацевтические композиции. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 23. Пациент страдает болезнью Паркинсона. Вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащие их фармацевтические композиции. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 24. Пациент страдает болезнью Альцгеймера. Вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащие их фармацевтические композиции. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 25 Пациент страдает периферической невропатией. Вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или кольцо изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащие их фармацевтические композиции. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 26. Пациент страдает боковым амиотрофическим склерозом. Вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащие их фармацевтические композиции. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 27. Пациент страдает от спинномозговой травмы. Вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащие их фармацевтические композиции. Следует ожидать улучшения состояния пациента или его выздоровления. Пример 28. У пациента имеется повышенный риск нейродегенеративного заболевания или неврологического расстройства. Профилактически вводят содержащую N-гетероциклическое кольцо карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты по изобретению либо содержащую их фармацевтическую композицию. Следует ожидать у пациента предупреждения некоторых или всех эффектов заболевания или расстройства или значительного улучшения его состояния, или выздоровления в сравнении с пациентами, не получавшими предварительного лечения. Таким образом, изобретение описано и очевидно, что возможны многие его варианты. Подобные вариации не должны рассматриваться как отступление от сущности и объема изобретения, и подразумевается, что все такие модификации находятся в пределах объема следующей далее формулы изобретения. или его фармацевтически приемлемые соли, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2,X представляет собой либо О, либо S,R1 представляет собой С 1-С 9 алкил с прямой или разветвленной цепью,D представляет собой связь или С 1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью,R2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН; и 2) фармацевтически приемлемый носитель. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное соединение является неиммуносупрессивным. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где n представляет собой 1. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая добавочный нейротрофический фактор. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный добавочный нейротрофический фактор выбран из нейротрофического фактора роста, мозгового фактора роста, глиального фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора, инсулиноподобного фактора роста и его активных усеченных производных, кислотного фактора роста фибробластов, основного фактора роста фибробластов, тромбоцитарных факторов роста, нейротропина-3 и нейротропина 4/5. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанное соединение выбрано из(2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пиперидинтетразола. 7. Способ лечения неврологического расстройства, активизации регенерации нейронов, предотвращения нейродегенерации, лечения алопеции или активизации роста волос у животного, при котором животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2;X представляет собой либо О, либо S;R1 представляет собой C1-С 9 алкил с прямой или разветвленной цепью;D представляет собой связь или C1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью; иR2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. 8. Способ лечения неврологического расстройства для стимулирования роста поврежденных периферических нервов, активизации регенерации нейронов или предотвращения нейродегенерации у животного, при котором животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2;X представляет собой либо О, либо S;R1 представляет собой C1-С 9 алкил с прямой или разветвленной цепью;D представляет собой связь или C1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью; иR2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. 9. Способ по п.8, где неврологическое расстройство выбрано из периферических невропатий, вызванных физической травмой или болезненным состоянием, физического повреждения головного мозга,физического повреждения спинного мозга, удара, связанного с повреждением головного мозга, и неврологических расстройств, связанных с нейродегенерацией. 10. Способ по п.8, где неврологическое расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, невралгии тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгии, паралича Белла, тяжелой псевдопаралитической миастении, мышечной дистрофии, прогрессирующей мышечной атрофии, прогрессирующей бульбарной наследственной мышечной атрофии, синдромов грыжи, разрыва или выпадения межпозвоночного диска, цервикального спондилеза, заболеваний сплетений, синдромов сдавления плечевого сплетения и подключичной артерии прикрепляемыми мышцами в области первого ребра и ключицы, болезни Гийена-Барре-Штроля и повреждений седалищного нерва. 11. Способ по п.8, где неврологическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. 12. Способ по п.8, где неврологическое расстройство представляет собой болезнь Паркинсона. 13. Способ по п.8, где неврологическое расстройство представляет собой боковой амиотрофический склероз. 14. Способ по любому из пп.8-13, при котором животному дополнительно вводят добавочный нейротрофический фактор. 15. Способ по п.14, где указанный добавочный нейротрофический фактор выбран из нейротрофического фактора роста, мозгового фактора роста, глиального фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора, инсулиноподобного фактора роста и его активных усеченных производных, кислотного фактора роста фибробластов, основного фактора роста фибробластов, тромбоцитарных факторов роста, нейротропина-3 и нейротропина 4/5. 16. Способ лечения алопеции или активизации роста волос у животного, при котором указанному животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сложный эфир или сольват,где n представляет собой 1 или 2;X представляет собой либо О, либо S;R1 представляет собой C1-C9 алкил с прямой или разветвленной цепью;D представляет собой связь или C1-С 10 алкилен с прямой или разветвленной цепью; иR2 представляет собой тетразол, -СООН, -CONH2, -CN, -SO3H или -ОН. 17. Способ по любому из пп.7-16, где n представляет собой 1. 18. Способ по любому из пп.7-16, где указанное соединение является неиммуносупрессивным. 19. Способ по любому из пп.7-18, где соединение выбрано из