Производные бензотиазолона

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью киназ, в особенности тирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции сигналов с помощью Met-киназы. Одним из основных механизмов, с помощью которого осуществляется клеточная регуляция, является трансдукция внеклеточных сигналов через мембрану, что, в свою очередь, моделирует биохимические пути передачи сигналов в клетке. Фосфорилирование белков представляет собой один путь, с помощью которого внутриклеточные сигналы передаются от молекулы к молекуле, что в результате приводит к ответной реакции в клетке. Эти каскады трансдукции сигналов в высокой степени регулируются и часто перекрываются, очевидно, вследствие существования многих протеинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков преимущественно происходит в остатках серина, треонина или тирозина, поэтому протеинкиназы классифицируют по специфичности их участков фосфорилирования, т.е. серин/треониновые киназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование представляет собой широко распространенный процесс в клетках, а фенотипы клеток значительно зависят от активности этих путей,то в настоящее время полагают, что многие болезненные состояния и/или заболевания могут быть вызваны или аберрантной активацией или функциональными мутациями в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, характеристике этих белков и соединений, способных регулировать их активность, уделяется пристальное внимание (для обзора см. Weinstein-Oppenheimer и др. Pharma.Therap., 2000, 88, 229-279). Роль рецепторной тирозинкиназы Met в образовании и развитии опухолей у людей и возможность ингибирования HGF (фактор роста гепатоцитов)-зависимой активации Met описаны S. Berthou и др. вOncogene, т. 23,31, cc. 5387-5393 (2004). Ингибитор SU11274, раскрытый в этом источнике, пирролиндолиновое соединение, потенциально пригоден для борьбы со злокачественным новообразованием. Другой ингибитор Met-киназы для лечения злокачественного новообразования описан J.G. Christensen и др. в Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Дальнейший ингибитор тирозинкиназы для борьбы со злокачественным новообразованием описан Н. Hov и др. в Clinical Cancer Research, .т. 10, 6686-6694 (2004). Соединение РНА-665752, производное индола, направлено против HGF рецептора c-Met. Кроме того, в этом документе описано, что HGF и Met оказывают существенное влияние на злокачественность различных видов рака, таких как, например,множественная миелома. Поэтому является желательным синтезировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов с помощью тирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ, в частности Met-киназы, и это составляет задачу настоящего изобретения. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют,регулируют и/или модулируют передачу сигналов Met-киназами, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и состояний, индуцированных Metкиназой, таких как ангиогенез, рак, образование, рост и распространение опухолей, артериосклероз, заболевания глаз, такие как дегенерация желтого пятна, связанная со старением, образование новых сосудов в хориоидальной оболочке и диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания, артрит,тромбоз, фиброз, гломерулонефрит, нейродегенерация, псориаз, рестеноз, заживление ран, отторжение трансплантата, нарушения обмена веществ и заболевания иммунной системы, а также аутоиммунные заболевания, цирроз, диабет и заболевания кровеносных сосудов, включая нестабильность и проницаемость, и др. у млекопитающих. Солидные опухоли, в особенности быстрорастущие опухоли, можно подвергать лечению с применением ингибиторов Met-киназы. Такие солидные опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточный рак легкого. Настоящее изобретение относится к способам регуляции, модуляции или ингибирования Metкиназы для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Met-киназы. В частности, соединения формулы I также могут применяться для лечения определенных типов злокачественных новообразований. Кроме того, соединения формулы I могут применяться для обеспечения дополнительного или синергетического действий при определенных существующих химиотерапиях при лечении злокачественных новообразований и/или могут применяться для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапии и лучевых терапий злока-1 021067 чественных новообразований. Соединения формулы I также могут применяться для выделения и исследования активности или экспрессии Met-киназы. Дополнительно они чрезвычайно пригодны для применения в диагностических способах при заболеваниях, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Met-киназы. Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием в условиях in vivo на модели ксенотрансплантированной опухоли. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Как используется в настоящем изобретении, термин "лечение" применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так и лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например для предотвращения роста опухолей, предотвращения метастатического роста,уменьшения рестеноза, связанного с сердечно-сосудистой хирургией, и т.д. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как,приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях in vitro. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях in vitro можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки. Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будет определяться нежелательных клеток. Для идентификации пути сигнальной трансдукции и определения взаимодействий между различными сигнальными путями различными учеными были разработаны приемлемые модели или модельные системы, например модели на основе культур клеток (например, Khwaja и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, White и др., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). С целью проверки определенных этапов каскада для сигнальной трансдукции можно использовать соединения, которые препятствуют этому процессу, для модуляции сигнала (например, Stephens и др., Biochemical J.,2000, 351, 95-105). Соединения в соответствии с изобретением могут также быть полезными в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназы путей сигнальной трансдукции у животных и/или на моделях культур клеток, а также на любом из клинических расстройств, указанных в данной заявке. Измерение киназной активности представляет собой известный способ, который может осуществить любой специалист в данной области. Общие аналитические системы для определения киназной активности с субстратами, например гистоном (например, Alessi и др., FEBS Lett. 1996, 399, 3, стр. 333-338) или основным миелиновым белком описаны в литературе (например, Campos-Gonzalez, R. и Glenney, Jr.,J.R. 1992 J. Biol. Chem. 267, стр. 14535). Для идентификации ингибиторов киназы доступными являются различные аналитические системы. В исследовании сцинтилляционной схожести (Sorg и др., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) и анализе флэш-планшетов измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с АТФ. В присутствии ингибиторного соединения не выявляется никакого сигнала или выявляется снижение радиоактивного сигнала. Кроме того, в качестве аналитических способов являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени(HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) (Sills и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В других нерадиоактивных способах анализа на основе ELISA используются специфические фосфоантитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемилюминесценции (Ross и др., 2002, Biochem. J.). Существует много заболеваний, связанных с нарушением регулирования пролиферации клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, которые представляют интерес, включают, но не ограничиваясь только ими, следующие состояния. Соединения в соответствии с изобретением являются полезными для лечения разнообразных состояний, при которых существует пролиферация и/или миграция клеток гладкой мускулатуры и/или воспалительных клеток в слой интимы сосудов, что приводит к ограниченному потоку крови через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзивных повреждений. Окклюзивные заболевания трансплантированных сосудов, которые представляют интерес, включают атеросклероз, коронарное сосудистое заболевание после трансплантации, стеноз в результате пересадки вен,перианастомотический рестеноз в результате введения протеза, рестеноз после ангиопластики или внедрения стента и т.п. Уровень техники относительно ингибиторов Met-киназы Тиадиазиноны раскрываются в WO 03/037349. 4,5-Дигидропиразолы для борьбы с злокачественной опухолью известны из WO 03/079973 А 2. Производные хинолина описываются в ЕР 1411046 А 1. Производные пирролиндолина раскрываются в WO 02/096361 А 2. Производные 1-ацилдигидропиразола известны из WO 2007/019933. Производные пиридазинона описываются в WO 2006/010668. Замещенные 5-фенил-3,6-дигидро-2-оксо-6 Н-1,3,4-тиадиазины известны из WO 2006/010285. Производные 3,6-дигидро-2-оксо-6 Н-1,3,4-тиадиазина описываются в WO 2006/010286. Кроме того, другие ингибиторы Met-киназы известны из WO 2005/004607, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2006/021881 и WO 2006/021881. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к соединениям формулы I в которой Е, Е', Е", Е'" означают С,R1, R2 означают Н,R3 означает Ar, A, COA, (CH2)nHet, Hal, O(CH2)mNAA' или O(CH2)mHet,R3 означает Н,R4 означает Het1, NHCOOR5 или NO2,R4 означает Н,R5 означает (CH2)mHet, A,Ar означает фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным Hal и/или CN,Het означает пиразолил, пиперидинил, пирролидинил, морфолин-4-ил, пиперазинил, 1,3 оксазолидин-3-ил, имидазолидинил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиенил, фуранил или пиридил,где эти радикалы также могут быть моно- или дизамещенными А, 2-пирролидин-1-илэтилом и/илиCOOR6,Het1 означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-,3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5 изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4 триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5 ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4 пиридазинил или пиразинил, которые являются незамещенными или моно- или дизамещенными A, Hal,O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH2 и/илиO(CH2)mHet,R6 означает Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил,А, А', каждый независимо друг от друга, означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены F и/или Cl,Hal означает F, Cl, Br или I,m означает 1, 2, 3 или 4,и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Соединения формулы I также охватывают гидраты и сольваты этих соединений и, кроме того, фармацевтически пригодные производные. Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереоизомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Это выражение также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Выражение "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например,исследователь или лечащий врач. Дополнительно выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое, имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений. Изобретение относится к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров, который отличается тем, что а) соединение формулы IIL означает Cl, Br, I или свободную ОН-группу, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его(ее) фармацевтически приемлемых солей. Выше и ниже радикалы R1, R2, R3, R3', R4, R4', Е, Е', Е" и Е имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе. Сокращения. ТФУ - трифторуксусная кислота,ДХМ - дихлорметан. А, А', каждый независимо друг от друга, означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А предпочтительно означает метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-,3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1 метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-или 1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например,трифторметил. А особенно предпочтительно означает алкил, содержащий 1 ,2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.Hal предпочтительно означает F, Cl или Br, но также особенно предпочтительно F или Cl. Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, т.е. они независимы друг от друга. Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы. Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], GeorgThieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известны perse, но о которых здесь подробно не упоминается. Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными per se. Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены по реакции соединения формулы II с соединением формулы III. В соединениях формулы III L предпочтительно означает Cl, Br, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН-группу, такую как, например, активированная сложноэфирная группа, имидазолидная или алкилсульфонилоксигруппа, сдержащая 1-6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси), или арилсульфонилоксигруппа,сдержащая 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси). Реакцию обычно проводят в присутствии связывающего кислоту вещества, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин. Также может быть полезным добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металлов или другой соли слабой кислоты с щелочным или щелочно-земельным металлом, предпочтительно калием, натрием, кальцием или цезием. В зависимости от применяемых условий, продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140, обычно в интервале от -10 до 90, в особенности в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 70. Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, нбутанол или трет-бутанол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран(ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, 1-метилпирролидинон (NMP) или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенное предпочтение отдают ацетонитрилу, дихлорметану, NMP и/или ДМФА. Фармацевтические соли и другие формы. Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Nметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат, и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат,-5 021067 никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат,фосфат, фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные соли; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин,хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины,теобромин,триэтаноламин,триэтиламин,триметиламин,трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С 1-С 4-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-С 1-С 4-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфат; С 10-С 18-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-,миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-С 1-С 4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат. Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин,хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими,битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакоди-6 021067 намику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального,местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального(включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или -лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ, и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поликапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями,полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например,запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов,включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например, рака толстой кишки или молочной железы,как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше. Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в лекарственных средствах, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства. Соединения по изобретению могут использоваться в комплекте (наборе), состоящем из отдельных пакетов:(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей,таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме. Применение. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, вызванных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением и т.д.) и воспаление(псориаз, ревматоидный артрит и т.д.). Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка,рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы. Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез. Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п. Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т.п. Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области. Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки. Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предотвращения глазных заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадает под объем настоящего изобретения. Выражение "заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой" относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозикиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.). Соединения формулы I могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования,в особенности быстрорастущих опухолей. Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы. Предпочтение в настоящем изобретении отдают Met-киназе. Предпочтение отдают применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями по п.1. Особое предпочтение отдают применению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Met-киназы соединениями по п.1. Специальное предпочтение отдают применению для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль. Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия,мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы,желудка и/или гортани. Солидную опухоль более предпочтительно выбирают из группы аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом, рака толстой кишки и рака молочной железы. Кроме того, предпочтение отдают применению для лечения опухоли крови и иммунной системы,предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз,хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз. Раскрытые соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении,термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака. Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии,или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы или радиотерапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:(i) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5 фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин,доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и средства, влияющие на дифференциацию клеток (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5-редуктазы, такие как финастерид;(iii) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);(iv) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С 225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы EGFR семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3 морфолинопропокси)хиназолин-4-амин(гефитиниб,AZD1839),N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3 морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (Cl1033, например ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;(v) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Avastin],соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354), и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина av3 и ангиостатин);(vi) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А 4 и соединения, описанные в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и(vii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени,такая как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена Ras;(viii) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р 53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и(ix) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки,способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител. Лекарственные средства, приведенные ниже в табл. 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением. Исследования. Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы известны другие исследования, и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см.,например, Dhanabal и др., Cancer Res. 59:189-197; Xin и др., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu и др., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk и др., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone и др., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia и др., In Vitro 18:538-549). Измерение активности Met-киназы. Согласно данным производителя (Met, активная, upstate,каталога 14-526), Met-киназу экспрессируют для получения белка в клетках насекомых (Sf21; S. frugiperda) и затем очищают с помощью аффинной хроматографии в виде "N-концевого 6His-меченого" рекомбинантного белка человека в бакуловирусном экспрессионном векторе. Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (Sorg и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19),анализе флэш-планшетов или теста связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченного АТФ (32 Р-АТФ, 33 Р-АТФ). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) (Sills и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В других нерадиоактивных способах анализа на основе ELISA используются специфические фосфоантитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Ross и др., 2002, Biochem. J.). Метод флэш-планшетов (Met-киназа). Используемыми тестируемыми планшетами являются микротитровальные планшеты на 96 лунокFlashplateR от Perkin Elmer ( кат. SMP200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, пипетируют в планшет для исследования. Met-киназу и субстрат поли Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1), инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченным 33 Р-АТФ в присутствии и отсутствии тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливают с помощью 150 мкл 60 мМ раствора EDTA. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре, супернатанты отфильтровывают с отсасыванием, и лунки три раза промывают каждый раз 200 мкл 0,9% раствора NaCl. Связанную радиоактивность в крови измеряют с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Topcount NXT, Perkin-Elmer). Используемое истинное значение составляет киназную реакцию без ингибитора. Это приблизительно должно находиться в интервале 6000-9000 имп./мин. Используемое значение фармакологического нуля представляет собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования (IC50) определяют с помощью RS1MTS программы. Условия киназной реакции на лунку: 30 мкл буфера для исследования,10 мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО,10 мкл АТФ (конечная концентрация 1 мкМ холодн., 0,35 мкКи 33 Р-АТФ),50 мкл смеси Met-киназа/субстрат в буфере для исследования;Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigmaкат. Р 1152. При указании выше и ниже все температуры приведены в С. В последующих примерах "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости,на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. Температура плавления, т.пл., приведена в С;APCI-MC (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+. ЖХВР метод: скорость потока: 2 мл/мин,- 18021067 99:01 - 0:100 вода + 0.1% (об.) ТФУ: ацетонитрил + 0.1% (об.) ТФУ 0,0-0,2 мин: 99:01 0,2-3,8 мин: 99:010:100 3,8-4,2 мин: 0:100. Колонка: Chromolith Performance RP18e; длина 100 мм, внутренний диаметр 3 мм, длина волны 220 нм. Пример 1. Получение 3-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил-5-трифторметил 3 Н-бензотиазол-2-она ("А 1") проводят согласно следующей схеме: Стадия 1. Получение 3-(N-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты. 1382 г (10,0 моль) карбоната калия добавляют по частям при перемешивании к суспензии, выдерживаемой при 30 С, 500 г (3,40 моль) 3-цианобензойной кислоты в 8 л метанола. Затем небольшим порциями при внутренней температуре 40-45 С добавляют 695 г (10,0 моль) хлорида гидроксиламмония. Реакционную смесь затем нагревают при температуре кипения в течение 15 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и подкисляют, используя 37% водную соляную кислоту. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат в вакууме: 3-(Nгидроксикарбамимидоил)бензойная кислота в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 208; ESI 181 (М+Н). Стадия 2. Получение 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты. Смесь 614 г (3,41 моль) 3-(N-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты, 756 мл (8,0 моль) уксусного ангидрида и 2 л уксусной кислоты нагревают при температуре 118 С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают до 6 С и фильтруют с отсасыванием. Остаток вносят в 2 л воды, отфильтровывают с отсасыванием и хорошо промывают водой. Остаток перекристаллизируют из этанола/воды: 3-(5-метил 1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 225; ESI 205 (М+Н). Стадия 3. Получение метил 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоата. 7,83 мл (147 ммоль) концентрированной серной кислоты добавляют к суспензии 30,0 г (147 ммоль) 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты в 150 мл метанола и смесь нагревают при темпера- 19021067 туре кипения в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, добавляют воду, смесь отфильтровывают с отсасыванием и хорошо промывают водой: метил 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензоат в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 81, ESI 219 (М+Н), ЖХВР: Rt. = 2,65 мин (способ А). Стадия 4. Получение метил 3-карбамимидоилбензоатацетата. 150 мл уксусной кислоты, 150 мл воды и 50 г смоченного водой никеля Ренея добавляют к раствору 327 г (1,47 моль) метил 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоата в 3 л метанола и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток вносят в трет-бутилметиловый эфир, нагревают до кипения и фильтруют с отсасыванием. Остаток сушат в вакууме: ацетат 3-метоксикарбонилбензамидиния в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 222; ESI 179 (М+Н); ЖХВР: Rt. = 1,40 мин (способ А). Стадия 5. Получение метил 3-[5-(диметиламинометиленамино)пиримидин-2-ил]бензоата. 2,2 л свежеприготовленного 1,5 М раствор метилата натрия добавляют по каплям при перемешивании к суспензии 259 г (1,09 моль) ацетата 3-метоксикарбонилбензамидиния и 528 г (1,08 моль) дигексафторфосфата (2-диметиламино-1-[диметилиммониометил]виниламинометилен)диметиламмония ("аминоредуктонный предшественник", получен в соответствии с С.В. Dousson и др., Synthesis 2005, 1817) в 1 л метанола. Реакционную смесь затем нагревают до 60 С на протяжении 40 мин и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10 л дихлорметана и три раза промывают водой - по 5 л каждый раз. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизируют из этилацетата: метил 3-[5(диметиламинометиленамино)пиримидин-2-ил]бензоат в виде бежевых кристаллов; т.пл. 146, ESI 285(М+Н), ЖХВР: Rt. = 2,03 мин (способ А). Стадия 6. Получение 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензойной кислоты. 160 мл (2,88 моль) концентрированной серной кислоты добавляют к суспензии 103,5 г (364 ммоль) метил 3-[5-(диметиламинометиленамино)пиримидин-2-ил]бензоата в 1,3 л воды и смесь нагревают при температуре кипения в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и фильтруют с отсасыванием. Остаток промывают водой и сушат в вакууме: 3-(5 гидроксипиримидин-2-ил)бензойная кислота в виде коричневатых кристаллов; т.пл. 293-295; ESI 217(М+Н); ЖХВР: Rt. = 2,19 мин (способ А). Стадия 7. Получение метил 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензоата. 32,7 мл (445 ммоль) тионилхлорида добавляют к суспензии 88,0 г (366 ммоль) 3-(5 гидроксипиримидин-2-ил)бензойной кислоты в 1,4 л метанола и смесь нагревают при 80 С в течение 2 ч. Затем добавляют 20 мл (276 ммоль) тионилхлорида и через 2 ч дополнительные 10 мл (138 ммоль) тионилхлорида. После каждого добавления реакционную смесь перемешивают при 80 С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме до объема приблизительно 300 мл. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат в вакууме: метил 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензоат в виде коричневатых кристаллов; т.пл. 219-223; ESI 231 (М+Н); ЖХВР: Rt. = 2,58 мин (способ А). Стадия 8. Получение метил 3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензоата. Раствор, находящийся под азотом, 10,1 г (44 ммоль) метил 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензоата,17,3 г (66 ммоль) трифенилфосфина и 5,9 мл (48,4 ммоль) 2-морфолин-4-илэтанола в 100 мл ТГФ охлаждают на бане со льдом и медленно по каплям при перемешивании добавляют 12,95 мл (66 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток вносят в 100 мл дихлорметана и 100 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизируют из изопропанола: метил 3[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензоат в виде бежевых кристаллов; т.пл. 89-91; ESI 344(М+Н); ЖХВР: 2,06 мин (способ А). Стадия 9. Получение 3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]фенилметанола. 138 мл 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в ТГФ добавляют по каплям при перемешивании к раствору, находящемуся под азотом, 9,5 г (27,5 ммоль) метил 3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин 2-ил]бензоата в 180 мл ТГФ. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч по каплям добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием и несколько раз промывают дихлорметаном. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизируют из смеси изопропанол/эфир: 3-[5-(2 морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]фенилметанол в виде желтых кристаллов; т.пл. 101-102; ESI 316 (М+Н); ЖХВР: Rt. = 1,67 мин (способ А). Стадия 10. Получение гидрохлорида 4-2-[2-(3-хлорметилфенил)пиримидин-5-илокси]этилморфолина. 6 мл тионилхлорида добавляют к 1 г (3,17 ммоль) 3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2 ил]фенилметанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Тионилхлорид отгоняют, вместе упаривают 3 раза с толуолом и далее вводят в реакцию непосредственно без дополнительной очистки: гидрохлорид 4-2-[2-(3-хлорметилфенил)пиримидин-5-илокси]этилморфолина; бледно-желтые кристаллы, т.пл. 183-184, ЖХВР: Rt. = 2,18 мин (способ А). Стадия 11. Получение 3-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил-5-трифторметил- 20021067 3 Н-бензотиазол-2-она ("А 1"). Суспензию 89 мг (0,405 ммоль) 5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она, 150 мг (0,405 ммоль) гидрохлорида 4-2-[2-(3-хлорметилфенил)пиримидин-5-илокси]этилморфолина и 286 мг (2,02 ммоль) карбоната калия в 8 мл ацетонитрила перемешивают при 70 С в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют 30 мл воды и наблюдают образование осадка. Осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат. Продукт: ESI: 517 (М+Н); Rt. = 2,72 мин (способ А); 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)[м.д.] 8.64 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.8, 1H), 7.96 (d, J=8.2, 1H),7.69 (s, 1 Н), 7.56 (d, J=8.2, 1H), 7.49 (t, J=7.7, 1H), 7.42 (d, J=7.6, 1H), 5.40 (s, 2 Н), 4.30 (t, J=5.6, 2 Н), 3.613.53 (m, 4 Н), 2.73 (t, J=5.6, 2H), 2.49 (m, наложенный, 4 Н). Следующие соединения получают аналогично: 5-Хлор-3-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил-3 Н-бензотиазол-2-он ("А 2") Суспензию 114 мг (0,52 ммоль) 5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она, 150 мг (0,52 ммоль) 3-[5(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]фенилметанола и 261 мг (0,78 ммоль) полимерсвязанного трифенилфосфина (3 ммоль/г) встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К суспензии добавляют 178 мг (0,78 ммоль) ди-трет-бутилазодикарбоксилата и после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 24 ч вновь подают 50 мг (0,15 ммоль) полимерсвязанного трифенилфосфина (3 ммоль/г) и 35 мг (0,15 ммоль) ди-трет-бутилазодикарбоксилата и встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха и остаток очищают с помощью препаративной ЖХВР. Продукт находится в форме трифторацетата; ESI: 489 (М+Н);(d, J=8.2, 1 Н), 7.69 (s, 1 Н), 7.56 (d, J=8.2, 1H), 7.50 (t, J=7.7, 1H), 7.45 (d, J=7.7, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.27 (t,J=6.0, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.83 (d, J=3.4, 6H), 2.22-2.10 (m, 2H). Следующие соединения получают аналогично. 3-3-[5-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-он ("А 6")HCl в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. При осуществлении способа образуется липкий осадок, который отфильтровывают с отсасыванием и перемешивают с изопропанолом. Стадия а. Получение [3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]метанола. 750 мг (0,65 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют к раствору, находящемуся под азотом, 6,11 г (21,5 ммоль) 5-бром-2-йодпиримидина, 3,91 г (25,7 ммоль) 3-(гидроксиметил)бензолбороновой кислоты и 9,11 г (42,9 ммоль) тригидрата трикалий фосфата в 120 мл диоксана и 14 мл воды и смесь перемешивают при 90 С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют трет-бутилметиловый эфир и воду и смесь фильтруют через кизельгур. Органическую фазу фильтрата отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью дихлорметан/метанол в качестве элюента; продукт: 2,49 г; т.пл. 114-117;ESI: 265, 267 (М+Н); ЖХВР: Rt. = 2,51 мин (способ А). Стадия b. Получение 5-бром-2-(3-хлорметилфенил)пиримидина. 80 г (302 ммоль) [3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]метанола суспендируют в 300 мл дихлорметана и медленно при охлаждении добавляют 33 мл (453 ммоль) тионилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель отгоняют, вместе упаривают 3 раза с толуолом и перемешивают с диэтиловым эфиром; бледно-желтые кристаллы, т.пл. 146-148; ЖХВР: Rt. = 3,15 мин (способ А). Стадия с. Получение 3-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она. 1 г (4,56 ммоль) 5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она, 1,3 г (4,56 ммоль) 5-бром-2-(3-хлорметилфенил)пиримидина и 4,5 г (13,69 ммоль) карбоната цезия суспендируют в 15 мл ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и при 80 С в течение 3 ч. Суспензию добавляют к воде и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают метанолом и сушат в вакууме, что дает бежевые кристаллы; ЖХВР: Rt. = 3,72 мин (способ А); 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)[м.д.] 9.08 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.9, 1H), 7.98 (d, J=8.2, 1H),7.72 (s, 1H), 7.47-7.63 (m, 3H), 5.43 (s, 2H). Получение 3-(3-5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-илбензил)-5 трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она ("А 9") 212 мг (1,0 ммоль) тригидрата трикалий фосфата и 28 мг (0,04 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия добавляют к раствору, находящемуся под азотом, 233 мг (0,50 ммоль) 3[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она и 229 мг (1,10 ммоль) 1-(2 пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразолина в 10 мл 1,2- 23021067 диметоксиэтана и смесь перемешивают при 80 С в течение 18 ч. Дважды, каждый раз по 28 мг (0,04 ммоль), добавляют дополнительный хлорид бис(трифенилфосфин)палладия и смесь перемешивают при 80 С в течение 24 ч в каждом случае. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом,сушат и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол). 65 мг (0,30 ммоль) тригидрата трикалий фосфата и 9 мг (0,01 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия добавляют к раствору, находящемуся под азотом, 122 мг (0,15 ммоль) 5 бром-3-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил-3 Н-бензотиазол-2-она и 35 мг (0,15 ммоль) 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в 4 мл 1,2-диметоксиэтана и смесь перемешивают при 80 С в течение 18 ч. Дважды, каждый раз по 9 мг (0,01 ммоль), добавляют дополнительный хлорид бис(трифенилфосфин)палладия и смесь перемешивают при 80 С в течение 24 ч в каждом случае. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР. Продукт находится в форме трифторацетата. Стадия а. 933 мг (2 ммоль) 3-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она суспендируют в 10 мл диоксана и добавляют 660 мг (4,4 ммоль) йодида натрия и 19 мг (0,1 ммоль) йодида меди(I). Добавляют 35 мкл (0,22 ммоль) транс-N,N-диметил-1,2-циклогександиамина и смесь нагревают с обратным холодильником под аргоном в течение 48 ч. Добавляют дополнительные 35 мкл (0,22 ммоль) транс-N,N-диметил-1,2-циклогександиамина и 19 мг (0,1 ммоль) йодида меди(I) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь примешивают в воду, осадок отфильтровывают с отсасыванием и остаток сушат в вакууме. 513 мг (1 ммоль) 3-[3-(5-йодпиримидин-2-ил)бензил]-5-трифторметил-3 Н-бензотиазол-2-она суспендируют в толуоле, быстро нагревают до 100 С и охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 134 мкл (1,2 ммоль) метилпиперазина, 297 мг (1,4 ммоль) тригидрата фосфата калия и 33 мг (0,08 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и 18 мг (0,02 ммоль) трис(бензилиденацетон)дипалладия и перемешивают при 100 С в атмосфере аргона. Затем вновь добавляют 33 мг(0,08 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и 18 мг (0,02 ммоль) трис(бензилиденацетон)дипалладия и перемешивают при 100 С в течение дополнительных 24 ч в атмосфере аргона. Добавляют воду к реакционной смеси, которую затем экстрагируют этилацетатом и сушат. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР. Продукт находится в форме трифторацетата. Стадия а. 50,9 г (233 ммоль) метил 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоата растворяют в 500 мл ТГФ и по частям при перемешивании при 0 С добавляют 5,6 г (256 ммоль) борогидрида лития. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и затем значение рН устанавливают на 7, используя 1 н. HCl. Смесь разбавляют 500 мл воды и экстрагируют 3500 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.ESI: 191 (М+Н); т.пл. 42. Стадия b. 9,83 г (51,7 ммоль) [3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метанола растворяют в 150 мл толуола; нагревают до 35 С и затем по каплям добавляют 4,91 мл (52 ммоль) трибромида фосфора, растворенного в толуоле. Порцию перемешивают при 35 С в течение 1 ч и при КТ в течение 2 ч. Порцию перемешивают в воде со льдом. Смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА; 9:1), что дает белые кристаллы, т.пл. 64, ESI: 254 (М+Н). Стадия с. Суспензию 100 мг (0,54 ммоль) 5-хлор-3 Н-бензотиазол-2-она, 153 мг (0,59 ммоль) 3-(3 бромметилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола и 303 мг (2,16 ммоль) карбоната калия в 20 мл ацетонитрила перемешивают при 80 С в течение 1 ч. 30 мл воды добавляют к реакционной смеси, которую затем экстрагируют МТВЕ, сушат и упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перемешивают с эфиром, что дает "А 12":"А 12"; ESI: 321 (М+Н); Rt. = 3,20 мин (способ А)] растворяют в 100 мл ТГФ и гидрируют в атмосфере водорода при комнатной температуре, используя 2 г палладия на активированном угле (смоченный водой, 5% Pd). Через 24 ч катализатор отфильтровывают с отсасыванием, промывают ТГФ и упаривают,что дает 3-(3-аминобензил)-5-хлор-3 Н-бензотиазол-2-он, ESI: 291 (М+Н); ЖХВР: Rt. = 2,28 мин (способ А). Стадия b. 4,775 г ( 30 ммоль) 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ола растворяют в 20 мл диоксана, добавляют 20 мл 4 н. HCl в диоксане и смесь упаривают досуха. Этот остаток растирают в МТВЕ, отфильтровывают с отсасыванием и сушат. Это твердое вещество (6,7 г) суспендируют в 50 мл ацетонитрила и при 0 добавляют 6 г (30 ммоль) трихлорметилхлорформиата, растворенного в 10 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 48 ч. Реакционную смесь фильтруют с отсасыванием, промывают ацетонитрилом и сушат, что дает белое твердое вещество, т.пл. 248-250(разложение). Стадия с. 173 мг (0,36 ммоль) 3-(3-аминобензил)-5-хлор-3 Н-бензотиазол-2-она и 198 мг (0,67 ммоль) 3-(4 метилпиперазин-1-ил)пропан 1-хлорформиата суспендируют в 3 мл ТГФ и добавляют 253 мкл (1,46 ммоль) DIPEA. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 50 мл дихлорметана добавляют к суспензии, которую затем промывают 10 мл 2 н. NaOH, сушат и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР. Продукт "А 13" находится в форме трифторацетата.ESI: 475 (М+Н); ЖХВР: Rt. = 2,43 мин (способ А); 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)[м.д.] 6 9.61 (s, 1 Н), 9.48-8.86 (b, 1H), 7.74 (d, J=8.4, 1 Н), 7.39 (d,J=8.1, 1 Н), 7.34 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.5, 1 Н), 5.16 (s, 2 Н), 4.09 (m, 2 Н), 2.45-3.50 (наложенный, 13 Н), 1.81 (b, 2H). Реакция 3-(3-аминобензил)-5-хлор-3 Н-бензотиазол-2-она с этилформиатом дает этил [3-(5-хлор-2 оксобензотиазол-3-илметил)фенил]карбамат ("А 14") Следующие соединения получают аналогично методикам, приведенным выше "А 15"ESI: 561 (M+H). Фармакологические данные Ингибирование Met-киназы (ферментный анализ). Таблица 1IC50: 10 нМ-1 мкМ = А 1 мкМ -10 мкМ = В 10 мкМ = С Следующие примеры относятся к лекарственным средствам. Пример А. Флаконы для инъекций. Значение рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента. Пример Б. Суппозитории. Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента. Пример В. Раствор. Раствор приготавливают из 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г NaH2PO42 Н 2 О, 28,48 гNa2HPO412 Н 2 О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6,8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель. Пример Г. Мазь. 500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример Д. Таблетки. Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента. Пример Е. Драже. Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя. Пример Ж. Капсулы. 2 кг активного компонента формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента. Пример З. Ампулы. Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы I в которой Е, Е', Е", Е означают С,R1, R2 означают Н,R3 означает Ar, A, COA, (CH2)nHet, Hal, O(CH2)mNAA' или O(CH2)mHet,R3 означает Н,R4 означает Het1, NHCOOR5 или NO2,R4 означает Н,R5 означает (CH2)mHet, A,Ar означает фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным Hal и/или CN,Het означает пиразолил, пиперидинил, пирролидинил, морфолин-4-ил, пиперазинил, 1,3 оксазолидин-3-ил, имидазолидинил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиенил, фуранил или пиридил,где эти радикалы также могут быть моно- или дизамещенными А, 2-пирролидин-1-илэтилом и/илиCOOR6,Het1 означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-,3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5 изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4 триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5 ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4 пиридазинил или пиразинил, которые являются незамещенными или моно- или дизамещенными A, Hal,O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH2 и/илиO(CH2)mHet,R6 означает Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил,А, А', каждый независимо друг от друга, означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены F и/или Cl,Hal означает F, Cl, Br или I,m означает 1, 2, 3 или 4,и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. 2. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. 3. Способ получения соединений формулы I по пп.1-2 и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров, который отличается тем, что соединение формулы II