Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы (parp)

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7 и X определены в описании. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и способу применения соединений для лечения заболеваний, нарушений и состояний, выбранных из злокачественных опухолей,сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний, воспалительных заболеваний,реперфузионных повреждений, ишемических состояний и нейродегенеративных заболеваний.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) Область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибирования поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP), а также композициям, наборам и промышленным изделиям, содержащим эти соединения. Изобретение также относится к способам ингибирования PARP и способам лечения с использованием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению, а также промежуточным соединениям,пригодным в таких способах. Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP),ранее известной как поли(АДФ-рибозо)синтаза и поли(АДФ-рибозил)трансфераза. PARP образует суперсемейство белков, содержащих каталитические домены PARP. Эти белки включают PARP-1, PARP-2,PARP-3, vaultPARP и TiPARP. PARP-1 состоит из N-концевого ДНК-связывающего домена (DBD), содержащего два цинковых пальца; домена аутомодификации и С-концевого каталитического домена.PARP представляет собой ядерный и цитоплазматический фермент, расщепляющий NAD+ до никотинамида и АДФ-рибозы с формированием длинных и разветвленных полимеров АДФ-рибозы на белках-мишенях, включая топоизомеразы, гистоны и саму PARP. PARP вовлечена в различные биологические процессы, включая репарацию ДНК, транскрипцию генов, прохождение клеточного цикла (включая пролиферацию и дифференцировку), гибель клеток, функции хроматина, стабильность генома (например, хромосом) и длину теломер. Активация PARP и результирующее образование поли(АДФ-рибозы) может индуцироваться разрывами цепей ДНК после воздействия химиотерапии, ионизирующей радиации, свободными радикалами кислорода или оксида азота (NO). Так как этот клеточный процесс переноса АДФ-рибозы ассоциирован с репарацией разрывов цепей ДНК в ответ на повреждение ДНК, вызываемого лучевой терапией или химиотерапией, он может вносить вклад в устойчивость, которая часто развивается к различным типам терапии злокачественных опухолей. Таким образом, полагают, что ингибирование PARP снизит внутриклеточную репарацию ДНК и усилит противоопухолевое действие терапии злокачественных опухолей. Кроме того, каталитический домен, гомологичный PARP, содержит танкиразы (например, танкираза-1 и танкираза-2), которые связываются с теломерным белком TRF-1, негативным регулятором поддержания длины теломер. Предположено, что функция теломер в клетках человека регулируется поли(АДФ-рибозил)ированием. Как следствие регуляции теломеразной активности танкиразой, полагают,что ингибиторы PARP полезны в качестве средств для применения в лечении злокачественных опухолей(например, для снижения времени жизни "бессмертных" опухолевых клеток) или в качестве терапевтических средств против старения, так как полагают, что длина теломер ассоциирована со старением клеток. Кроме того, модуляция PARP вовлечена в сосудистые и сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, воспалительные заболевания, реперфузионные повреждения, ишемические состояния, нейродегенеративные заболевания и т.д. Существует постоянная потребность в поиске новых терапевтических средств для лечения заболеваний человека. PARP является особенно привлекательной мишенью для поиска новых терапевтических средств вследствие ее важной роли в злокачественных опухолях, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваниях, метаболических заболеваниях, воспалительных заболеваниях, реперфузионных повреждениях, ишемических состояниях, нейродегенеративных заболеваниях и других заболеваниях. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям с активностью ингибирования PARP. Настоящее изобретение также относится к композициям. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению, а также промежуточным соединениям, пригодным в таких способах. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют эффективность в моделях на животныхin vivo, увеличенное потенциирование клеток, сильное и длительное фармакодинамическое действие в опухолях и более длительное время до прогрессирования опухоли (ТТР). В одном из вариантов осуществления предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента ингибитор PARP по настоящему изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению необязательно могут содержать 0,001-100% одного или нескольких ингибиторов по настоящему изобретению. Эти фармацевтические композиции можно вводить или совместно вводить широким спектром способов, включая, например, перорально, парентерально, интраперитонеально,внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально, интраокулярно,посредством локальной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрь сустава или интратекально. Композиции также можно вводить или совместно вводить в лекарственных формах с замедленным высвобождением. Изобретение также относится к наборам и другим промышленным изделиям для лечения болезненных состояний, ассоциированных с PARP. Также предоставлены способы получения соединений, композиций и наборов по настоящему изо-1 020301 бретению. Например, в настоящем документе предоставлено несколько схем синтеза для синтеза соединений по настоящему изобретению. Также предоставлены способы использования соединений и композиций по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления соединения и композиции применяют для лечения болезненного состояния, в котором PARP обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния. В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят индивидууму,где активность PARP у субъекта изменена, предпочтительно снижена. В другом варианте осуществления предоставлен способ ингибирования PARP, который включает приведение PARP в контакт с соединением по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления предоставлен способ ингибирования PARP, который включает обеспечение присутствия соединения по настоящему изобретению у индивидуума для ингибированияPARP in vivo. В другом варианте осуществления предоставлен способ ингибирования PARP, который включает введение индивидууму первого соединения, которое in vivo преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует PARP in vivo. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединения. В другом варианте осуществления предоставлен терапевтический способ, который включает введение соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления предоставлен способ для лечения у пациента состояния, для которого известно, что оно опосредовано PARP, или для которого известно, что его лечат ингибиторамиPARP, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения болезненного состояния, у которого PARP обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает обеспечение присутствия соединения по настоящему изобретению у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве. В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения болезненного состояния, у которого PARP обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает введение индивидууму первого соединения, которое in vivo преобразуется во второе соединение так, что второе соединение присутствует у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединения. В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения болезненного состояния, у которого PARP обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает введение индивидууму соединения по настоящему изобретению так, что соединение присутствует у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве. В другом варианте осуществления предоставлен способ применения соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для применения для лечения болезненного состояния, для которого известно, что оно опосредовано PARP, или для которого известно, что его лечат ингибиторами PARP. В отношении всех указанных выше вариантов осуществления следует отметить, что настоящее изобретение подразумевает включения всех фармацевтически приемлемых ионизированных форм (например, солей) и сольватов (например, гидратов) соединений, вне зависимости от того, указаны ли такие ионизированные формы и сольваты, так как в данной области хорошо известно введение фармацевтических средств в ионизированной или сольватированной форме. Также следует отметить, что, если не указана конкретная стереохимия, перечисление соединения подразумевает включение всех возможных стереоизомеров (например, энантиомеров или диастереомеров в зависимости от количества хиральных центров), вне зависимости от того, существует ли соединение в виде индивидуального изомера или смеси изомеров. Кроме того, если не указано иначе, перечисление соединения подразумевает включение всех возможных резонансных форм и таутомеров. В отношении формулы изобретения, если в конкретном пункте формулы изобретения конкретно не указано иначе, формулировки "соединение, включающее формулу", "соединение с формулой" и "соединение формулы" подразумевает включение соединений и всех фармацевтически приемлемых ионизированных форм и сольватов, всех возможных стереоизомеров и всех возможных резонансных форм и таутомеров. Определения Если не указано иначе, приведенные ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, должные иметь указанные ниже значения для всех целей настоящего изобретения. Следует отметить, что, как используют в описании и приложенной формуле изобретения, если из контекста явно не следует иначе, формы единственного числа включают указание на формы множественного числа. Кроме того, определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ED.", Vol. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Также, если не указано иначе, используют общепринятые способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, способы рекомбинантной ДНК и фармакологии, известные специалисту в данной области."Алициклическая" означает группу, содержащую структуру, не являющуюся ароматическим циклом. Алициклические группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Также алициклические группы необязательно могут содержать гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Атомы азота необязательно могут быть четвертичными или окисленными, а атомы серы необязательно могут быть окисленными. Примеры алициклических групп в качестве неограничивающих примеров включают группы с (C3-8)циклами, такие как циклопропил, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен."Алифатическая" означает группу, характеризующуюся структурой неразветвленной или разветвленной цепи составляющих атомов углерода, и она может быть насыщенной или частично ненасыщенной с одной, двумя или более двойными или тройными связями."Алкокси" означает кислородную группу с дополнительным алкильным заместителем. Алкоксигруппы по настоящему изобретению необязательно могут быть замещенными. Алкил", представленный самостоятельно, означает неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал с цепью атомов углерода, необязательно с одним или несколькими из атомов углерода, замещенными кислородом (см. "оксаалкил"), карбонильной группой(CX)алкил и (CX-Y)алкил, где X и Y означают количество атомов углерода в цепи. Например, (C1-6)алкил включает алкилы с цепью из атомов углерода в количестве от 1 до 6 (например, метил, этил, пропил,изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил,2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил, представленный совместно с другим радикалом (например, как в арилалкиле, гетероарилалкиле и т.п.), означает неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал с указанным количеством атомов или, когда не атомов не указано, со связью (например,(С 6-10)арил(C1-3)алкил включает, бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2 пиридинилметил и т.п.). В конкретных вариантах осуществления "алкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (C1-20)алкил, (C1-15)алкил, (C1-10)алкил, (C1-5)алкил или (C1-3)алкил. Альтернативно, "алкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (C1)алкил, (С 2)алкил или (С 3)алкил."Амидо" означает радикал -C(=O)-NR-, -C(=O)-NRR', -NR-С(=O)- и/или -NR-C(=O)R', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или дополнительный заместитель."Амино" означает азотную группу с двумя дополнительными заместителями, где к азоту присоединены, например, водород или атом углерода. Например, характерные аминогруппы включают -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, -NHС 1-10)алкил), -NC1-10)алкил)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), -N(арил)2,-N(гетероарил)2 и т.п. Необязательно, два заместителя совместно с азотом также могут формировать цикл. Если не указано иначе, соединения по изобретению, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п."Животное" включает людей, не являющихся человеком млекопитающих (например, собак, кошек,кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не являющихся млекопитающими животных (например, птиц и т.п.)."Ароматическая" означает группу, где составляющие атомы формируют ненасыщенную циклическую систему, где все атомы в циклической системе являются sp2-гибридизованными и общее количество пи-электронов равно 4n+2. Ароматический цикл может являться таким, что циклические атомы представляют собой только атомы углерода или могут включать атомы, не являющиеся углеродом (см. "гетероарил"). Как применяют в настоящем документе, "мостиковый цикл" и "цикл с внутренним мостиком" относятся к циклу, который связан с другим циклом с формированием соединения с бициклической или полициклической структурой, где два циклических атома, общих для обоих циклов, не связаны непосредственно друг с другом. Неисключающие примеры известных соединений с мостиковым циклом включают борнеол, норборнан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан и т.п. Один или оба цикла бициклической системы также могут содержать гетероатомы."Карбонил" означает радикал -С(=O)- и/или -C(=O)R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен рядом заместителей с формированием различных карбонильных групп, включая кислоты, галогенангидриды, альдегиды, амиды, сложные эфиры и кетоны."Карбокси" означает радикал -С(=O)-O- и/или -C(=O)-OR, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что соединения по изобретению, содержащие карбоксильные группы, могут включать их защищенные производные, т.е. где кислород замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксильных групп включают бензил, трет-бутил и т.п."Циклоалкил" означает неароматическую насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, бициклическую или полициклическую циклическую систему. Как правило, применяют(CX)циклоалкил и (CX-Y)циклоалкил, где X и Y означают количество атомов углерода в циклической системе. Например, (С 3-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "циклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 3-14)циклоалкил, (С 3-10)циклоалкил, (С 3-7)циклоалкил, (С 8-10)циклоалкил или(С 5-7)циклоалкил. Альтернативно, "циклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 5)циклоалкил, (С 6)циклоалкил, (С 7)циклоалкил, (С 8)циклоалкил,(С 9)циклоалкил или (С 10)циклоалкил."Заболевание" конкретно включает любое болезненное состояние животного или его органа и включает болезненное состояние, которое может быть вызвано медицинским или ветеринарным лечением, применяемым к этому животному, или свойственно ему, т.е. "побочные эффекты" такого лечения. Как применяют в настоящем документе "конденсированный цикл" относится к циклу, который связан с другим циклом с формированием соединения с бициклической структурой, где циклические атомы,общие для обоих циклов, непосредственно связаны друг с другом. Неисключающие примеры известных конденсированных циклов включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения с конденсированными циклическими системами могут являться насыщенными, частично насыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и т.п."Гетероалкил" означает алкил, как определено в настоящем изобретении, при условии, что один или несколько из атомов в алкильной цепи представляют собой гетероатомы. В конкретных вариантах осуществления "гетероалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1-20)алкил, гетеро(C1-15)алкил, гетеро(C1-10)алкил, гетеро(C1-5)алкил, гетеро(C1-3)алкил или гетеро(C1-2)алкил. Альтернативно, "гетероалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1)алкил, гетеро(С 2)алкил или гетеро(С 3)алкил."Гетероарил" означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую группу, где по меньшей мере один циклический атом представляет собой гетероатом, а оставшиеся циклические атомы представляют собой углерод. Моноциклические гетероарильные группы в качестве неограничивающих примеров включают циклические ароматические группы с пятью или шестью циклическими атомами, где по меньшей мере один циклический атом представляет собой гетероатом, а оставшиеся циклический атомы представляют собой углерод. Атомы азота необязательно могут являться четвертичными, а атомы серы необязательно могут являться окисленными. Гетероарильные группы по настоящему изобретению в качестве неограничивающих примеров включают группы, получаемые из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола,пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. "Гетероарил" также включает в качестве неограничивающих примеров, бициклические или трициклические циклы, где гетероарильный цикл конденсирован с одним или двумя циклами, независимо выбранными из группы, состоящей из арильного цикла, циклоалкильного цикла, циклоалкенильного цикла и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного цикла. Эти бициклические или трициклические гетероарилы в качестве неограничивающих примеров включают гетероарилы, получаемые из бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3c]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[2,3-b]пиридина, индолизина, имидазо[1,2 а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина,имидазо[1,2-а]пиримидина,имидазо[1,2-c]пиримидина,имидазо[1,5-а]пиримидина,имидазо[1,5c]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, пирроло[3,2-e]пиридина, пирроло[3,2b]пиридина, пирроло[2,3-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-b]пиридазина, пирроло[1,2-c]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиримидина,пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фе-4 020301 нотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-hi]индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1 Н)пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные циклы могут соединяться с основной молекулой посредством самой гетероарильной группы или арильной, циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклоалкильной группы, с которой они конденсированы. Гетероарильные группы по настоящему изобретению могут являться замещенными или незамещенными. В конкретных вариантах осуществления "гетероарил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1-13)арил, гетеро(С 2-13)арил, гетеро(С 2-6)арил, гетеро(С 3-9)арил или гетеро(С 5-9)арил. Альтернативно, "гетероарил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 3)арил, гетеро(С 4)арил, гетеро(С 5)арил, гетеро(С 6)арил, гетеро(С 7)арил, гетеро(С 8)арил или гетеро(С 9)арил."Гетероатом" относится к атому, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов в качестве неограничивающих примеров включают азот, кислород и серу."Группа гетероатома" включает группу, где атом, которым присоединена группа, не является углеродом. Примеры групп гетероатомов включают -NR-, -N+(O-)=, -O-, -S- или -S(O)2-, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель."Гетероциклоалкил" означает циклоалкил, как определено в настоящем изобретении, при условии,что один или несколько из атомов, формирующих цикл, представляют собой гетероатом, независимо выбранный из N, О или S. Неисключающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4 морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3 диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "гетероциклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1-13)циклоалкил,гетеро(C1-9)циклоалкил, гетеро(C1-6)циклоалкил, гетеро(С 5-9)циклоалкил или гетеро(С 2-6)циклоалкил. Альтернативно, "гетероциклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 2)циклоалкил, гетеро(С 3)циклоалкил, гетеро(С 4)циклоалкил, гетеро(С 5)циклоалкил, гетеро(С 6)циклоалкил, гетеро(С 7)циклоалкил, гетеро(С 8)циклоалкил или гетеро(С 9)циклоалкил."IC50" означает молярную концентрация ингибитора, обусловливающую 50% ингибирование фермента-мишени."Изомеры" означает соединения с идентичной молекулярной формулой, но отличающиеся по характеру или последовательности связывания их атомов или расположения их атомов в пространстве. Изомеры, отличающиеся по расположению их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изображениями друг друга, называют "диастереомерами",а стереоизомеры, представляющие собой несовпадающие при наложении зеркальные изображения, называют "энантиомерами" или, иногда, "оптическими изомерами". Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют "хиральным центром". Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называют "рацемической смесью". Соединение более чем с одним хиральным центром содержит 2n-1 хиральных частей, где n представляет собой количество хиральных центров. Соединения более чем с одним хиральным центром могут существовать в виде индивидуального диастереомера или смеси диастереомеров, называемой "смесью диастереомеров". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению заместителей, присоединенных к хиральному центру в пространстве. Энантиомеры характеризуют абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описывают по правилам упорядочивания R и S Кана, Ингольда и Прелога. Условные обозначения для стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John WileySons,New York, 1992)."Уходящая группа" означает группу со значением, как правило, ассоциируемым с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакции (например, алкилирования). Примеры уходящих групп в качестве неограничивающих примеров включают галоген (например,F, Cl, Br и I), алкил (например, метил и этил) и сульфонилокси (например, мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси), тиометил, тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, тетрагалогенфосфоокси, бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п."Группа, обеспечивающая интервал в X атомов" и "линкер, обеспечивающий интервал в X атомов" между двумя другими группами означает, что длина цепи атомов, непосредственно соединяющей две другие группы, составляет X атомов. Когда X приводят в виде диапазона (например, Х 1-Х 2), тогда длина цепи атомов составляет по меньшей мере Х 1 и не более Х 2 атомов. Следует понимать, что цепь атомов может формироваться на основании комбинации атомов, включая, например, атомы углерода, азота, серы и кислорода. Кроме того, каждый атом необязательно может быть связан с одним или несколькими заместителями, как позволяют валентности. Кроме того, цепь атомов может формировать часть цикла. Таким образом, в одном из вариантов осуществления группа, обеспечивающая интервал в X атомов меж-5 020301 ду двумя другими группами (R и R'), можно представить посредством R-(L)X-R', где каждый L независимо выбран из группы, состоящей из CRR, NR, О, S, CO, CS, C=NR, SO, SO2 и т.п., где любые два или более R, R, R и R могут быть взяты совместно с формированием замещенного или незамещенного цикла."Фармацевтически приемлемый" означает то, что пригодно для получения фармацевтической композиции, которая, как правило, является безопасной, нетоксической и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной, и включает то, что допустимо для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека."Фармацевтически приемлемые соли" означают соли соединений по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота,азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота,гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота,яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота,этансульфоновая кислота,1,2-этандисульфоновая кислота,2 гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2 нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3 гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые могут формироваться, когда присутствуют кислотные протоны, способные к реакции с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия,карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п."Защищенные производные" означают производные ингибиторов, в которых реакционноспособный участок или участки блокированы защитными группами. Защищенные производные пригодны для получения ингибиторов или сами могут являться активными в качестве ингибиторов. Подробный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,John WileySons, Inc. 1999."Цикл" и "циклическая система" означает карбоциклическую или гетероциклическую систему и включает ароматические и неароматические системы. Система может являться моноциклической, бициклической или полициклической. Кроме того, для бициклических и полициклических систем отдельные циклы, составляющие полициклический цикл, могут являться конденсированными циклами, спироциклами или циклами с внутренним мостиком."Индивидуум" и "пациент" включают людей, не являющихся человеком млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не являющихся млекопитающими животных (например, птиц и т.п.)."Заместитель, преобразуемый в водород in vivo" означает любую группу, ферментативным или химическим способом, включая в качестве неограничивающих примеров гидролиз и гидрогенолиз, преобразуемую в атом водорода. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы,группы с оксикарбонильной группой, аминокислотные остатки, пептидные остатки, онитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры группы с оксикарбонильной группой включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил [(CH3)3C-OCO-], бензилоксикарбонил, пметоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, -(п-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Примеры подходящих аминокислотных остатков включают сами аминокислотные остатки и аминокислотные остатки, защищенные защитной группой. Подходящие аминокислотные остатки в качестве неограничивающих примеров включают остатки Gly (глицина), Ala (аланина; СН 3 СН(NH2)СО-), Arg (аргинина), Asn(аспарагина), Asp (аспарагиновой кислоты), Cys (цистеина), Glu (глутаминовой кислоты), His (гистидина), Ile (изолейцина), Leu (лейцина; (CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-), Lys (лизина), Met (метионина), Phe (фенилаланина), Pro (пролина), Ser (серина), Thr (треонина), Trp (триптофана), Tyr (тирозина), Val (валина),Nva (норвалина), Hse (гомосерина), 4-Нур (4-гидроксипролина), 5-Hyl (5-гидроксилизина), Orn (орнитина) и -Ala. Примеры подходящих защитных групп включают защитные группы, как правило, применяемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилокси-6 020301 карбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), третбутоксикарбонильные группы [(СН 3)3 С-ОСО-] и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти, и необязательно - от двух до трех, указанных выше аминокислотных остатков. Примеры таких пептидных остатков в качестве неограничивающих примеров включают остатки таких пептидов, как Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH (СН 3)СО-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe,Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met и Ala-Leu. Остатки этих аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях D-формы, L-формы или их смеси. Кроме того,аминокислотный или пептидный остаток может содержать асимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных остатков с асимметричным атомом углерода включают остатки Ala, Leu,Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr и Tyr. Пептидные остатки с асимметричным атомом углерода включают пептидные остатки с одним или несколькими составляющими аминокислотными остатками с асимметричным атомом углерода. Примеры подходящих защитных групп аминокислот включают защитные группы, как правило, применяемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и пнитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы [(СН 3)3 С-ОСО-] и т.п. Другие примеры заместителей "преобразуемых в водород in vivo" включают восстановительно элиминируемые гидрогенолизируемые группы. Примеры подходящих восстановительно элиминируемых гидрогенолизируемых групп в качестве неограничивающих примеров включают арилсульфонильные группы (такие как отолуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (таким как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и ометоксибензилоксикарбонил) и галогенэтоксикарбонильные группы"Замещенная или незамещенная" означает, что данная группа может состоять только из водородных заместителей на основании доступных валентностей (незамещенная) или может дополнительно на основании доступных валентностей содержать один или несколько не являющихся водородом заместителей(замещенная), которые иначе не определены названием данной группы. Например, изопропил представляет собой пример этиленовой группы, которая замещена -СН 3. В основном, не являющийся водородом заместитель может представлять собой любой заместитель, который может связываться с атомом данной группы, который определен как замещенный. Примеры заместителей в качестве неограничивающих примеров включают альдегид, алициклическую группу, алифатическую группу, (C1-10)алкил, алкилен,алкилиден, амид, амино, аминоалкил, ароматическую группу, арил, бициклоалкил, бициклоарил, карбамоил, карбоциклил, карбоксил, карбонильную группу, циклоалкил, циклоалкилен, сложный эфир, галоген, гетеробициклоалкил, гетероциклоалкилен, гетероарил, гетеробициклоарил, гетероциклоалкил, оксо,гидрокси, иминокетон, кетон, нитро, оксаалкильные и оксоалкильные группы, каждый из который необязательно также может являться замещенным или незамещенным. В одном конкретном варианте осуществления примеры заместителей в качестве неограничивающих примеров включают водород, галоген,нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси, (С 4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси,карбонил, оксикарбонил, амидо, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил,(С 1-10)алкил, галоген(C1-10)алкил, гидрокси(C1-10)алкил, карбонил(C1-10)алкил, тиокарбонил(C1-10)алкил,сульфонил(C1-10)алкил, сульфинил(C1-10)алкил, (C1-10)азаалкил, имино(C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкил, арил(C1-10)алкил, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил(C1-5)алкил, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,(C9-12)бициклоалкил, гетеро(С 3-12)бициклоалкил, (С 4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (С 9-12)бициклоарил и гетеро(С 4-12)бициклоарил. Кроме того, заместитель сам необязательно замещен дополнительным заместителем. В одном конкретном варианте осуществления примеры дополнительного заместителя в качестве неограничивающих примеров включают водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси, (С 4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонил, оксикарбонил, амидо, амино,(C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (C1-10)алкил, галоген(C1-10)алкил, гидрокси(C1-10)алкил, карбонил(C1-10)алкил, тиокарбонил(C1-10)алкил, сульфонил(C1-10)алкил, сульфинил(C1-10)алкил, (C1-10)азаалкил, имино(C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-10)алкил, арил(C1-10)алкил, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил(C1-5)алкил, гетеро(С 8-12)бициклоарил(C1-5)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, (С 9-12)бициклоалкил, гетеро(С 3-12)бициклоалкил, (С 4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (С 9-12)бициклоарил и гетеро(С 4-12)бициклоарил."Терапевтически эффективное количество" означает количество, которое при введении животному для лечения заболевания достаточно для осуществления такого лечения заболевания."Обработка" или "лечение" означает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает:(1) предотвращение возникновения заболевания у животного, предрасположенного к заболеванию,но еще не пережившего или не демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания,(2) ингибирование заболевания у животного, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптомато-7 020301(3) облегчение заболевания у животного, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания (т.е. обращение патологии и/или симптоматологии). Относительно всех определений, предоставленных в настоящем документе, следует отметить, что определения следует интерпретировать как открытые в том смысле, что кроме указанных заместителей можно включать дополнительные заместители. Таким образом, (С 1)алкил указывает, что присутствует один атом углерода, но не указывает, какие на атоме углерода присутствуют заместители. Таким образом, (C1)алкил включает метил (т.е. -СН 3) а также -CRR'R, где каждый из R, R' и R независимо может представлять собой водород или дополнительный заместитель, где атом, соединенный с атомом углерода, представляет собой гетероатом или циано. Таким образом, например, CF3, СН 2 ОН и CH2CN все представляют собой (С 1)алкилы. Аналогично, такие термины, как алкиламино и т.п., включают диалкиламино и т.п. Кроме того, полагают, что атомы, составляющие соединения по настоящему изобретению, включают все изотопные формы таких атомов. Как применяют в настоящем документе, изотопы включают атомы с тем же атомным номером, но с различными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибированияPARP. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, наборам и промышленным изделиям, содержащим такие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения этих соединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам использования указанных соединений. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать активностью в отношении других представителей того же семейства белков, и, таким образом, их можно использовать для лечения болезненных состояний, ассоциированных с этими другими представителями семейства. Ингибиторы PARP. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов PARP. В одном из вариантов осуществления ингибиторы PARP по настоящему изобретению содержат или их фармацевтически приемлемые соли,где X представляет собой О;L1 представляет собой -СН 2-; каждый из R2 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-3)алкила;(C3-5)гетероциклоалкила с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, О и S, при условии, что по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой атом азота, и (С 3-4) гетероарила с 1 или 2 гетероатомами азота; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и (С 1-3)алкила; где R21 и R22 представляют собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (С 1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (C1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, (С 3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (C1-10)алкокси,амино, (С 1-10)алкилом, гидрокси(C1-10)алкилом или (С 3-12)циклоалкилом;s представляет собой 0 или 1. В другом варианте осуществления ингибиторы PARP по настоящему изобретению содержат В дополнительном варианте осуществления ингибиторы PARP по настоящему изобретению содержат где n равен 0. В еще одном дополнительном варианте осуществления ингибиторы PARP по настоящему изобретению содержат где m равен 0. В другом варианте осуществления ингибиторы PARP по настоящему изобретению содержат где q равен 0. В еще одном дополнительном варианте осуществления ингибиторы PARP по настоящему изобретению содержат где q равен 0. В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R2 представляет собой водород. В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R2 представляет собой галоген. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R2 представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-3)алкил. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, взяты с формированием замещенного или незамещенного цикла с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членами. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, взяты с формированием замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного цикла с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членами. В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены,взяты с формированием замещенного или незамещенного гетероциклоарильного цикла с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членами. В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R5 представляет собой водород. В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R5 представляет собой галоген. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R5 представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-3)алкил. В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R6 представляет собой водород. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R6 представляет собой замещенный или незамещен-9 020301 ный (С 1-3)алкил. В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R7 представляет собой водород. В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R7 представляет собой галоген. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R7 представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-3)алкил. В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностейR21 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (C1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С 1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, (С 3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила,пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (C1-10)алкокси, амино, (C1-10)алкилом, гидрокси(C1-10)алкилом или (С 3-12)циклоалкилом;R28 выбран из группы, состоящей из (C1-3)алкила. В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей где R21 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (C1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (C1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, (С 3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила,пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (C1-10)алкокси, амино, (C1-10)алкилом, гидрокси(C1-10)алкилом или (С 3-12)циклоалкилом. В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R13 имеет формулу где R21 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (C1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, (С 3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила,пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (C1-10)алкокси, амино, (C1-10)алкилом, гидрокси(С 1-10)алкилом или (С 3-12)циклоалкилом. В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R13 имеет формулу где R22 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (C1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (C1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, (С 3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила,пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (C1-10)алкокси, амино, (C1-10)алкилом, гидрокси(C1-10)алкилом или (С 3-12)циклоалкилом. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R13 имеет формулу где R22 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (C1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С 1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, (С 3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила,пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (С 1-10)алкокси, амино, (C1-10)алкилом, гидрокси(C1-10)алкилом или (С 3-12)циклоалкилом. В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R21 имеет формулуR27 представляет собой -CO-NH-R23. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R21 имеет формулу где каждый из R26a и R26b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,(C1-3)алкокси, (C1-3)алкила;R27 представляет собой -CO-NH-R23. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R21 имеет формулу где R23 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-3)алкила, (С 3-6)циклоалкила. В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R22 имеет формулу где R23 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-3)алкила, (С 3-6)циклоалкила. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R22 имеет формулуR27 представляет собой -CO-NH-R23. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей R22 имеет формулу где R26b выбран из группы, состоящей из выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,(C1-3)алкокси, (C1-3)алкила;R27 представляет собой -CO-NH-R23. В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей где каждый из R26a и R26b независимо выбран из группы, состоящей из группы, состоящей из водо- 11020301R27 представляет собой -CO-NH-R23. В другом из его аспектов настоящее изобретение относится к способам получения соединений, пригодных в качестве ингибиторов PARP. В другом из его аспектов настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, пригодным в получении ингибиторов PARP. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме его фармацевтически приемлемой соли, биологически гидролизуемого сложного эфира, биологически гидролизуемого амида, биологически гидролизуемого карбамата, сольвата, гидрата или пролекарственного средства. Например, соединение необязательно содержит заместитель, преобразуемый in vivo в другой заместитель, такой как водород. Кроме того, следует отметить, что соединение может находиться в форме смеси стереоизомеров,или соединение может находиться в виде одного стереоизомера. В другом из его аспектов предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одной конкретной разновидности композиция представляет собой твердый состав, адаптированный для перорального введения. В другой конкретной разновидности композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для перорального введения. В еще одной конкретной разновидности композиция представляет собой таблетку. В еще одной конкретной разновидности композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для парентерального введения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей, где композиция адаптирована для введения способом, выбранным из группы, состоящей из перорального, парентерального,интраперитонеального, внутривенного, внутриартериального, трансдермального, сублингвального, внутримышечного, ректального, трансбуккального, интраназального, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинального, интраокулярного, посредством локальной доставки (например посредством катетера или стента), подкожного, внутрь жировой ткани, внутрь сустава и интратекального. В другом из его аспектов предоставлен набор, содержащий соединение по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей; и инструкции, содержащие одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания болезненного состояния для которого следует вводить композицию, информацию о хранении композиции, информацию о дозировании и инструкции относительно того, как вводить композицию. В одной конкретной разновидности, набор содержит соединение в форме для многократного дозирования. В другом из его аспектов предоставлено промышленное изделие, содержащее соединение по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей и упаковочные материалы. В одной из разновидностей упаковочный материал включает контейнер для хранения соединения. В одной конкретной разновидности контейнер включает этикетку, указывающую одного или нескольких представителей из группы, состоящей из болезненных состояний для которых необходимо вводить соединение, информацию о хранении, информацию о дозировании и/или инструкции относительно того, как вводить соединение. В другой разновидности промышленное изделие содержит соединение в форме для многократного дозирования. В одном из его дополнительных аспектов предоставлен терапевтический способ, включающий введение соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей индивидууму. В другом из его аспектов предоставлен способ ингибирования PARP, включающий приведениеPARP в контакт с соединением по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей. В другом из его аспектов предоставлен способ ингибирования PARP, включающий обеспечивающий присутствие соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей у индивидуума для ингибирования PARP in vivo. В одном из его дополнительных аспектов предоставлен способ ингибирования PARP, включающий введение первого соединения индивидууму, которое in vivo преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует PARP in vivo, где второе соединение является соединением по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей. В другом из его аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого PARP облает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает обеспечение присутствия соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве. В другом из его аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого PARP облает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает введение соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей индивидууму, где соединение присутствует у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве. В одном из его дополнительных аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния,для которого PARP облает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает введение индивидууму первого соединения, которое in vivo преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует PARP in vivo, где второе соединение является соединением по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей. В одной из разновидностей каждого из указанных выше способов болезненное состояние выбрано из группы, состоящей из злокачественных опухолей (включая злокачественные опухоли, где стандартом лечения являются повреждающие ДНК (например, алкилирующие) средства, цитотоксические лекарственные средства, лучевая терапия и/или ингибиторы топоизомеразы (например, в комбинации с химиои/или радиосенсибилизирующими средствами для лечения злокачественных опухолей); злокачественных опухолей с дефицитом репарации зависимых от гомологичной рекомбинации (HR) DSB ДНК; опухолей с дефицитом BRCA-1 и BRCA-2; рака мочевого пузыря; переносимых кровью злокачественных опухолей(например, острого лимфобластного лейкоза ("ALL"), острого лимфобластного В-клеточного лейкоза,острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, острого миелобластного лейкоза ("AML"), острого промиелоцитарного лейкоза ("APL"), острого монобластного лейкоза, острого эритролейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, острого миеломоноцитарного лейкоза, острого нелимфоцитарного лейкоза, острого недифференцированного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза ("CML"), хронического лимфоцитарного лейкоза ("CLL"), волосатоклеточного лейкоза и множественной миеломы); злокачественной опухоли кости; рака молочной железы; карцином (например, плоскоклеточной карциномы, базально-клеточной карциномы, аденокарциномы, карциномы потовых желез, карциномы сальных желез,папиллярной карциномы, папиллярных аденокарцином, цистаденокарцином, медуллярной карциномы,бронхогенной карциномы, почечно-клеточной карциномы, карциномы желчных протоков, хориокарциномы, семиномы, эмбриональной карциномы, мелкоклеточной карциномы легкого, карциномы мочевого пузыря и эпителиальной карциномы); злокачественных опухолей ЦНС и головного мозга (например,глиомы (например, пилоцитарной астроцитомы, астроцитомы, анапластической астроцитомы или полиморфной глиобластомы), пилоцитарной астроцитомы, астроцитомы, анапластической астроцитомы, полиморфной глиобластомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, невромы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, вестибулярной шванномы, аденомы, метастатической злокачественной опухоли головного мозга, менингиомы, опухоли спинного мозга и медуллобластомы); рака шейки матки; рака толстого кишечника; колоректального рака; рака пищевода; гепатом; рака головы и шеи; рака почки; острого и хронического лейкозов (например, лимфобластного, миелогенного, лимфоцитарного и миелоцитарного лейкозов); рака печени; рака легких; лимфом (например, таких как болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и истинная полицитемия); меланом; злокачественной опухоли носа; нейробластом; рака полости рта; рака яичников; рака поджелудочной железы; рака предстательной железы; ретинобластом; рака кожи; солидных опухолей (например, таких как фибросаркома,миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, синовиома, мезотелиома, опухоль Юинга,лейомиосаркома и рабдомиосаркома); рака желудка; рака яичка; рака глотки; рака матки и опухоли Вильмса); сердечно-сосудистых заболеваний (включая хроническую сердечную недостаточность; атеросклероз; застойную сердечную недостаточность; циркуляторный шок; кардиомиопатию; сердечный трансплантат; инфаркт миокарда и сердечную аритмию (например, фибрилляцию предсердий, наджелудочковую тахикардию, трепетание предсердий и пароксизмальную тахикардию предсердий; сосудистых заболеваний, отличающихся от сердечно-сосудистых заболеваний (включая окклюзию периферических артерий; облитерирующий тромбангиит; болезнь и синдром Рейно; акроцианоз; эритромелалгию; венозный тромбоз; варикозное расширение вен; артериовенозный анастомоз; лимфедему и жировой отек); метаболических заболеваний (включая диабет (например, сахарный диабет (например, диабет I типа (инсулинозависимый сахарный диабет), диабет II типа (инсулинонезависимый сахарный диабет),гестационный диабет, аутоиммунный диабет, инсулинопатии, диабет вследствие заболевания поджелудочной железы, диабет, ассоциированный с другими эндокринными заболеваниями (такими как синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, первичный альдостеронизм или соматостатинома), синдром резистентности к инсулину типа А, синдром резистентности к инсулину типа В,липатропный диабет и диабет, индуцированный -клеточными токсинами) и осложнения диабета (например, диабетическую катаракту, глаукому, ретинопатию, нефропатию (например, микроальбуминурию и диабетическую нефропатию), мононейропатию, нейропатию вегетативной нервной системы, полинейропатию, гангрену стопы, атеросклеротическую болезнь коронарных артерий, болезнь периферических артерий, некетотическую гипергликемическую гиперосмолярную кому, мононейропатии, нейропатию автономной нервной системы, язвы стоп, болезни суставов, осложнения кожи или слизистых оболочек(например, инфекция, кожные прыщи, кандидозная инфекция или ожирение вследствие диабетического липоидного некробиоза), гиперлипидемию, гипертензию, синдром резистентности к инсулину, ишемическую болезнь сердца, язвы стоп, болезни суставов, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, кардиомиопатию, васкулит иммунных комплексов и системную красную волчанку (SLE; воспалительных заболеваний (включая состояния, являющиеся результатом отторжения трансплантата органа; хронические воспалительные заболевания суставов (например, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания кости, ассоциированные с увеличенной резорбцией кости); воспалительные заболевания кишечника (например, илеит, язвенный колит, синдром Барретта и болезнь Крона); воспалительные заболевания легких (например, астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и хронические обструктивные заболевание дыхательных путей); воспалительные заболевания глаз (например, дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатический офтальмит и эндофтальмит); хронические воспалительные заболевания десен (например, гингивит и периодонтит); туберкулез; лепра; воспалительные заболевания почек (например, уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз); воспалительные заболевания кожи (например, склеродерма, псориаз и экзема); воспалительные заболевания центральной нервной системы (например, хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, связанная со СПИД нейродегенерация, болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит,энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит); воспалительные заболевания сердца (например, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз); заболевания, в которых может присутствовать значительный воспалительный компонент (например, преэклампсия, хроническая печеночная недостаточность, травма головного мозга и спинного мозга и синдром множественной органной дисфункции (MODS) (полиорганная недостаточность (MOF; системное воспаление организма, примерами которого являются грамположительный или грамотрицательный шок, геморрагический или анафилактический шок или шок, индуцированной химиотерапией злокачественной опухоли в ответ на провоспалительные цитокины (например, шок, ассоциированный с провоспалительные цитокины; и шок, индуцированный, например, химиотерапевтическим средством, которое вводят в качестве лечения злокачественной опухоли); реперфузионные повреждения, включая реперфузионные повреждения, являющиеся результатами естественных эпизодов и возникающие в течение хирургического вмешательства (например, реперфузионное повреждение кишечника; реперфузионное повреждение миокарда; реперфузионное повреждение, являющееся результатом операции в условиях искусственного кровообращения, операции по реконструкции аорты при аневризме, операции по эндартерэктомия сонной артерии или геморрагического шока; и повреждение при реоксигенации, являющееся результатом трансплантации органов, таких как сердце, легкое, печень, почка, поджелудочная железа, кишечник или роговица); ишемические состояния, включающие состояния являющиеся результатом трансплантации органа (например, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда, ишемия печени, ишемия брыжеечной артерии, ишемия кишечника, критическая ишемия конечностей, хроническая критическая ишемия конечностей, ишемия головного мозга, острая ишемия сердца, ишемическое заболевание почек, ишемическое заболевание печени, ишемическое нарушение сетчатки, септический шок и ишемическое заболевание центральной нервной системы (например, инсульт или ишемия головного мозга; нейродегенеративных заболеваний (например, связанная с экспансией полиглутамина нейродегенерация, болезнь Хантингтона,болезнь Кеннеди, спинально-церебеллярная атаксия, дентаторубропаллидолюисова атрофия (DRPLA),связанная с агрегацией белка нейродегенерация, болезнь Мачадо-Джозефа, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, губкообразная энцефалопатия, связанное с прионами заболевание и рассеянный склероз (MS; повреждений тканей; заболеваний ЦНС; инфаркта миокарда; нарушений гематолимфоидной системы; нарушений эндокринной и нейроэндокринной систем; нарушений мочевыводящих путей; нарушений дыхательной системы; нарушений женской репродуктивной системы; нарушений мужской репродуктивной системы; ретровирусных инфекций; повреждения сетчатки; старения кожи; индуцированного УФ-повреждения кожи; хронического или острого заболевания или недостаточности почек; связанной с возрастом клеточной дисфункции и связанных с синтезом жирных кислот заболеваний (например, ожирение, диабет и сердечно-сосудистое заболевание). В другой разновидности каждого из указанных выше способов, PARP представляет собой PARP-1,PARP-2, PARP-3, vaultPARP или TiPARP. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать ингибирующей активностью в отношении других представителей семействаPARP, и, таким образом, их можно использовать для лечения болезненных состояний, ассоциированных с этими другими представителями семейства. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также могут обладать ингибирующей активностью в отношении танкираз (например, танкиразы-1 и танкиразы 2), и, таким образом, их можно использовать для лечения болезненных состояний, ассоциированных с этими белками-мишенями. Соли, гидраты и пролекарственные средства ингибиторов PARP. Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут находиться и их необязательно можно водить в форме солей, гидратов и пролекарственных средств, которые in vivo преобразуются в соединения по настоящему изобретению. Например, в объем настоящего изобретения входит преобразование в соединения по настоящему изобретению и использование их в форме их фармацевтически приемлемых солей, получаемых из различных органических и неорганических кислот и оснований хорошо известными в данной области способами. Когда соединения по настоящему изобретению обладают формой свободного основания, соединения можно получать в виде соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты посредством реакции формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат; другими неорганическими кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат,фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат,тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Дополнительные соли присоединения кислот по настоящему изобретению в качестве неограничивающих примеров включают адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфаты, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат,хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутаминат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, соль миндальной кислоты, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат,2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3 фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует понимать, что формы свободных оснований, как правило, немного отличаются от соответствующих им форм солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в ином отношении для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им формам свободных оснований. Когда соединения по настоящему изобретению обладают формой свободной кислоты, фармацевтически приемлемую соль присоединения основания можно получать реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примеры таких оснований представляют собой гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также включены соли соединений по настоящему изобретению с алюминием. Дополнительные основные соли по настоящему изобретению в качестве неограничивающих примеров включают соли меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Соли органических оснований в качестве неограничивающих примеров включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, 2 диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины,теобромин,триэтаноламин,триэтиламин,триметиламин,трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Следует понимать, что формы свободных кислоты, как правило, немного отличаются от соответствующим им формам солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в ином отношении для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им формам свободных кислот. N-оксиды соединений по настоящему изобретению можно получать известными специалистам в данной области способами. Например, Nоксиды можно получать, обрабатывая неокисленную форму соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой,метахлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан) приблизительно при 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений можно получать из N-оксида подходящего исходного вещества. Пролекарственные производные соединений по настоящему изобретению можно получать модификацией заместителей соединений по настоящему изобретению, которые затем in vivo преобразуются в другой заместитель. Следует отметить, что во многих случаях пролекарственные средства сами также попадают в объем диапазона соединений по настоящему изобретению. Например, пролекарственные средства можно получать реакцией соединения с карбамилирующим средством (например, 1,1 ацилоксиалкилхлорформиат, паранитрофенилкарбонат или т.п.) или ацилирующим средством. Дополнительные примеры способов получения пролекарственных средств описаны в Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985. Также можно получать защищенные производные соединений по настоящему изобретению. Примеры способов, применяемых для получения защитных групп и их удаления можно найти в T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999. Соединения по настоящему изобретению также можно удобно получать или формировать способом по изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению можно удобно получать перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей, с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. Как применяют в настоящем документе, "фармацевтически приемлемая соль" предназначена для включения любого соединения по настоящему изобретению, которое используют в форме его соли, особенно когда соль придает соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения. Форма фармацевтически приемлемой соли также может исходно придавать соединению желательные фармакокинетические свойства, которыми оно ранее не обладало, и даже может положительно влиять на фармакодинамику соединения относительно его терапевтической активности в организме. Пример фармакокинетического свойства, на которое можно благоприятно влиять, представляет собой способ, которым соединение транспортируется через клеточные мембраны, что, в свою очередь, может непосредственно и положительно воздействовать на всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение соединения. Хотя способ введения фармацевтической композиции является важным и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут критически влиять на биодоступность, растворимость соединения, как правило, зависит от характера его конкретной формы соли, которую используют. Специалисту в данной области понятно, что водный раствор соединения обеспечивает наиболее быстрое всасывание соединения в организм подвергаемого лечению индивидуума, тогда как липидные растворы и суспензии, а также твердые лекарственные формы, приводят к менее быстрому всасыванию соединения. Композиции, содержащие ингибиторы PARP. В сочетании с соединениями по настоящему изобретению можно использовать широкое множество композиций и способов введения. Такие композиции в дополнение к соединениям по настоящему изобретению могут включать общепринятые фармацевтические эксципиенты и другие общепринятые фармацевтически неактивные средства. Кроме того, композиции в дополнение к соединениям по настоящему изобретению могут включать активные средства. Эти дополнительные активные средства могут включать дополнительные соединения по изобретению и/или один или несколько других фармацевтически активных средств. Композиции могут находиться в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, их можно формулировать способом, подходящим для используемого способа введения. Для перорального введения, как правило, используют капсулы и таблетки. Для парентерального введения, как правило, используют восстановление лиофилизированного порошка, получаемого, как описано в настоящем документе. Композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, можно вводить или совместно вводить перорально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально, интраокулярно, посредством локальной доставки (например,посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрь сустава или интратекально. Соединения и/или композиции по изобретению также можно вводить или совместно вводить в лекарственных формах с замедленным высвобождением. Ингибиторы PARP и содержащие их композиции можно вводить или совместно вводить в любой общепринятой лекарственной форме. Совместное введение применительно к настоящему изобретению предназначено для обозначения введения более одного терапевтического средства, одно из которых включает ингибитор PARP, в ходе координированного лечения для достижения улучшенного клинического исхода. Такое совместное введение также может являться одинаковым по протяженности, т.е. происходить в течение перекрывающихся периодов времени. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, интрадермального, подкожного или местного применения необязательно могут включать один или несколько из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, таки как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие средства, таки как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; средства регулировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и средства регулировки кислотности или основности композиции, такие как щелочные или подкисляющие средства или буферы, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, соляная кислота и органические кислоты, такие как уксусная и лимонная кислота. Парентеральные препараты необязательно можно помещать в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы для однократного или многократного дозирования, изготовленные из стекла, пластика или другого подходящего материала. Когда соединения по настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость, можно использовать способы повышения растворимости соединения. Такие способы известны специалистам в данной области и в качестве неограничивающих примеров включают использование сорастворителей,таких как диметилсульфоксид (DMSO), использование поверхностно-активных веществ, таких какTWEEN, или растворение в водном бикарбонате натрия. Для формулирования эффективных фармацевтических композиций также можно использовать производные соединений, такие как пролекарственные средства соединений. После смешивания или добавления соединений по настоящему изобретению в композицию, можно формировать раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Форма получаемой композиции будет зависеть от ряда факторов, включая заданный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или транспортера. Эффективную концентрацию, необходимую для облегчения подлежащего лечению заболевание можно определить экспериментально. Композиции по настоящему изобретению для введения людям и животным необязательно предоставляют в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии и пероральные растворы или суспензии и эмульсии масло-вода, содержащие подходящие количества соединений, в частности, их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно натриевые соли. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные, как правило, формулируют и вводят в стандартных лекарственных формах или формах для многократного дозирования. Как применяют в настоящем документе, стандартные лекарственные формы относятся к физически дискретным единицам, подходящим для человека и животного и индивидуально упакованным, как известно в данной области. Каждая стандартная доза содержит предопределенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем, транспортером или разбавителем. Примеры стандартных лекарственных форм включают ампулы и шприцы, индивидуально упакованные таблетки и капсулы. Стандартные лекарственные формы можно вводить частями или несколько за раз. Форма для многократного дозирования представляет собой несколько идентичных стандартных лекарственных форм, упакованных в один контейнер для введения отдельными стандартными лекарственными формами. Примеры форм для многократного дозирования включают флаконы, бутылки с таблетками или капсулами или бутылки с пинтами или галлонами. Таким образом, форма для многократного дозирования представляет собой несколько стандартных доз, которые не разделяют при упаковке. В дополнение к одному или нескольким соединениям по настоящему изобретению композиция может содержать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дифосфат кальция или карбоксиметилцеллюлоза; смазочное средство, такое как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и связывающее средство, такое как крахмал, природные камеди, такие как гуммиарабик, желатин, глюкоза, патоки, поливинилпирролидин, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие такие связывающие средства,известные специалистам в данной области. Например, жидкие фармацевтически вводимые композиции можно получать растворяя, диспергируя или иным образом смешивая активное соединение, как определено выше, и необязательные фармацевтические вспомогательные средства в носителе, например, таком как вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с получением раствора или суспензия. При желании, фармацевтическая композиция для введения также может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы или солюбилизаторы, средства для буферирования рН и т.п., например ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитан монолаурат, триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламинолеат и другие такие средства. Конкретные способы получения таких лекарственных форм известны в данной области или очевидны специалистам в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. Композиция или состав для введения в любом случае содержит достаточное для снижения активности PARP in vivo количество ингибитора по настоящему изобретению, таким образом, осуществляя лечение болезненного состояния у индивидуума. Лекарственные формы или композиции необязательно могут содержать одно или несколько соединений по настоящему изобретению в диапазоне 0,005 до 100% (мас./мас.) с оставшейся частью, содержащей дополнительные вещества, такие как вещества, описываемые в настоящем документе. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция необязательно может содержать любой один или несколько обычно применяемых эксципиентов, таких как, например, маннит, лактоза, крахмал,стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, кроскармеллоза натрия, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахарин натрия, тальк фармацевтической степени чистоты. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и составы с пролонгированным высвобождением, в качестве неограничивающих примеров, такие как имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки и биодеградируемые, биологически совместимые полимеры, такие как коллаген, этилен винилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, сложные полиортоэфиры,полимолочная кислота и другие. Способы получения этих составов известны специалистам в данной области. Композиции необязательно могут содержать 0,01-100% (мас./мас.) одного или нескольких ингибиторов PARP, необязательно 0,1-95% и необязательно 1-95%. Соли, предпочтительно натриевые соли, ингибиторов можно получать с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такие как составы или покрытия с замедленным высвобождением. Дополнительно составы могут включать другие активные соединения с получением желаемых комбинаций свойств. Составы для перорального введения. Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут являться твердыми веществами, гелями или жидкостями. Примеры твердых лекарственных форм в качестве неограничивающих примеров включают таблетки, капсулы, гранулы и сыпучие порошки. Более конкретные примеры пероральных таблеток включают прессованные таблетки, жевательные таблетки-леденцы и таблетки, которые могут содержать растворяющееся в кишечнике покрытие, сахарное покрытие или пленочное покрытие. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки можно предоставлять в нешипучей или шипучей формах. Каждый из них можно комбинировать с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области. В определенных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению предоставляют в виде твердых лекарственных форм, предпочтительно капсул или таблеток. Таблетки, пилюли, капсулы,пастилки и т.п. необязательно могут содержать один или несколько из следующих ингредиентов или соединений сходного характера: связывающее средство; разбавитель; дезинтегрирующее средство; смазочное средство; способствующее скольжению средство; подсластитель и ароматизатор. Примеры связывающих средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают микрокристаллическую целлюлозы, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, растительный гуммиарабик, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту. Примеры смазочных средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Примеры разбавителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дифосфат кальция. Примеры способствующих скольжению средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают коллоидный диоксид кремния. Примеры дезинтегрирующих средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Примеры красителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают любой из одобренных сертифицированных водорастворимых красителей FD и С, их смесей и водонерастворимые красители FD и С, суспендированные в гидрате оксида алюминия. Примеры подсластителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин, и любое количество высушенных распылением ароматизаторов. Примеры ароматизаторов, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают природные ароматизаторы, экстрагируемые из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, обусловливающие приятные ощущения, в качестве неограничивающих примеров,такие как перечная мята и метилсалицилат. Примеры увлажнителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают пропиленгликоль моностеарат, сорбитан моноолеат, диэтиленгликоль монолаурат и простой лауриловый эфир полиоксиэтилена. Примеры противорвотных покрытий, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают жирные кислоты, жиры, воска, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетатфталаты целлюлозы. Примеры пленочных покрытий, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы. Если желательно пероральное введение, соль соединения необязательно можно предоставлять в композиции, защищающей ее от кислой среды желудка. Например, композицию можно формулировать в растворяющемся в кишечнике покрытии, которое сохраняет свою целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композицию также можно формулировать в комбинации с антацидным или другим подобным ингредиентом. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она необязательно может дополнительно содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы необязательно могут дополнительно содержать различные другие вещества, модифицирующие физическую форму единицы дозирования, например, покрытия из сахара и другие кишечные средства. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в качестве компонента эликсира,суспензии, сиропа, вафли, обсыпки, жевательной резинки или т.п. Сироп в дополнение к активным соединениям необязательно может содержать сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и подкрашивающие средства и ароматизаторы. Также соединения по настоящему изобретению можно смешивать с другими активными веществами, которые не препятствуют желаемому действию, или с веществами, дополняющими желаемое действие, такими как антацидные средства, Н 2-блокаторы и диуретики. Например, если соединение применя- 18020301 ют для лечения астмы или гипертензии, его можно использовать с другими бронхолитиками и антигипертензивными средствами соответственно. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно включать в таблетки, содержащие соединения по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают связывающие средства, смазочные средства, разбавители, дезинтегрирующие средства, красители, ароматизаторы и увлажнители. Вследствие наличия растворимого в кишечнике покрытия таблетки, покрытые растворимым в кишечнике покрытием, устойчивы к действию кислотного содержимого желудка и растворяются или дезинтегрируют в нейтральной или щелочной среде кишечника. Покрытые сахаром таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, в которых используют различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Покрытые пленкой таблетки могут представлять собой прессованные таблетки которые покрывают полимерами или другими подходящими покрытиями. Многократно прессованные таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, полученные посредством более одного цикла прессования с использованием фармацевтически приемлемых веществ, указанных ранее. Также в таблетках можно использовать красители. В таблетках можно использовать ароматизаторы и подсластители, и они особенно пригодны для получения жевательных таблеток и таблеток-леденцов. Примеры жидких пероральных лекарственных форм, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстанавливаемые из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстанавливаемые из шипучих гранул. Примеры водных растворов, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают эликсиры и сиропы. Как применяют в настоящем документе, эликсиры относятся к прозрачным, подслащенным, водно-спиртовым препаратам. Примеры фармацевтически приемлемых носителей,которые можно использовать в эликсирах, в качестве неограничивающих примеров включают растворители. Конкретные примеры растворителей, которые можно использовать, включают глицерин, сорбит,этиловый спирт и сироп. Как применяют в настоящем документе, сиропы относятся к концентрированным водным растворам сахара, например сахарозы. Сиропы необязательно могут дополнительно содержать консервант. Эмульсии относятся к двухфазным системам, в которых одна жидкость в форме маленьких капель диспергирована во всем объеме другой жидкости. Эмульсии необязательно вода-в-масле. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно использовать в эмульсиях, в качестве неограничивающих примеров включают неводные жидкости, эмульгаторы и консерванты. Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно использовать в нешипучих гранулах для восстановления в жидкую пероральную лекарственную форму, включают разбавители, подсластители и увлажнители. Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно использовать в шипучих гранулах для восстановления в жидкую пероральную лекарственную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода. Во всех указанных выше лекарственных формах необязательно можно использовать красители и ароматизаторы. Конкретные примеры консервантов, которые можно использовать, включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Конкретные примеры неводных жидкостей, которые можно использовать в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Конкретные примеры эмульгаторов, которые можно использовать, включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Конкретные примеры суспендирующих средств, которые можно использовать, включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, вигум и гуммиарабик. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин. Конкретные примеры увлажнителей, которые можно использовать, включают пропиленгликоль моностеарат, сорбитан моноолеат, диэтиленгликоль монолаурат и простой лауриловый эфир полиоксиэтилена. Конкретные примеры органических кислот, которые можно использовать, включают лимонную и винную кислоту. Источники диоксида углерода, которые можно использовать в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают любой из одобренных сертифицированных водорастворимых красителей FD и С и их смеси. Конкретные примеры ароматизаторов, которые можно использовать, включают природные ароматизаторы, экстрагируемые из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, обусловливающие приятные вкусовые ощущения. Для получения твердой лекарственной формы раствор или суспензию, например, в пропиленкарбо- 19020301 нате, растительных маслах или триглицеридах, предпочтительно инкапсулируют в желатиновую капсулу. Такие растворы и препарат и их инкапсулирование описаны в патентах США 4328245; 4409239 и 4410545. Для получения жидкой лекарственной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле, можно разбавлять достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды,для легкого измерения для введения. Альтернативно, жидкие или полутвердые пероральные составы можно получать, растворяя или диспергируя активное соединение или его соль в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других таких носителях, и инкапсулируя эти растворы или суспензии в оболочки твердых или мягких желатиновых капсул. Другие пригодные составы включают составы, указанные в патентах СШАRe 28819 и 4358603. Инъецируемые композиции, растворы и эмульсии. Настоящее изобретение также относится к композициям, предназначенным для введения соединений по настоящему изобретению посредством парентерального введения, как правило, характеризуемым подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией. Инъецируемые композиции можно получать в любой общепринятой форме, например в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм,подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Примеры эксципиентов, которые можно использовать в сочетании с инъецируемыми композициями по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Также инъецируемые композиции могут необязательно содержать незначительные количества нетоксических вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, средства для буферирования рН, стабилизаторы, улучшающие растворимость средства и другие такие средства, такие как, например, ацетат натрия, сорбитан монолаурат, триэтаноламинолеат и циклодекстрины. Также по настоящему документу предусмотрена имплантация системы с замедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением так, что поддерживается постоянный уровень дозирования (см., например, патент США 3710795). Процентная доля активного соединения, содержащаяся в таких парентеральных композициях, сильно зависит от ее конкретного характера, а также активности соединения и потребностей индивидуума. Парентеральное введение составов включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекций,стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, описываемые в настоящем документе, готовые для комбинирования с растворителем перед использованием, включая таблетки для подкожных инъекций, стерильные суспензии, готовые для инъекций, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для комбинирования с носителем перед использованием, и стерильные эмульсии. Растворы могут являться водными или неводными. При внутривенном введении примеры подходящих носителей в качестве неограничивающих примеров включают физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер (PBS) и растворы, содержащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые необязательно можно использовать в парентеральных препаратах, в качестве неограничивающих примеров включают водные носители, неводные носители, противомикробные средства, средства придания изотоничности, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие средства, эмульгаторы, секвестрирующие или хелатирующие средства и другие фармацевтически приемлемые вещества. Примеры водных носителей, которые необязательно можно использовать, включают хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотоническую декстрозу для инъекций, стерильную воду для инъекций, раствор Рингера с декстрозой и лактатом для инъекций. Примеры неводных парентеральных носителей, которые необязательно можно использовать, включают жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, сезамовое масло и арахисовое масло. В парентеральные препараты можно добавлять противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, в частности, когда препараты упакованы в контейнеры с несколькими дозами и, таким образом, предназначены для хранения и отбора нескольких аликвот. Примеры противомикробных средств, которые можно использовать, включают фенолы или крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, сложные метиловый и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония. Примеры средств для придания изотоничности, которые можно использовать, включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры буферов, которые можно использовать, включают фосфат и цитрат. Примеры антиоксидантов, которые можно использовать, включают бисульфат натрия. Примеры местных анестетиков, которые можно использовать, включают гидрохлорид прокаина. Примеры суспендирующих и диспергирующих средств, которые можно использовать, включают карбоксиметилцеллюлозу натрия,гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры эмульгаторов, которые можно использовать, включают полисорбат 80 (TWEEN 80). Секвестрирующие или хелатирующее средство ионов металлов включает ЭДТА. Также фармацевтические носители для смешиваемых с водой носителей необязательно могут включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль и гидроксид натрия, соляную кислоту,лимонную кислоту или молочную кислота для доведения рН. Концентрацию ингибитора в парентеральном составе можно регулировать так, чтобы вводить с инъекцией фармацевтически эффективное количество, достаточное для получения желаемого фармакологического эффекта. Как известно в данной области, точная концентрация и/или доза ингибитора для применения в основном зависит от возраста, массы и состояния пациента или животного. Стандартные дозы парентеральных препаратов можно упаковывать в ампулы, флаконы или шприцы с иглами. Как известно и практически осуществляется в данной области, все препараты для парентерального введения должны быть стерильными. Инъецируемые формы могут быть предназначены для местного и системного введения. Как правило, терапевтически эффективную дозу формулируют так, чтобы она содержала концентрацию по меньшей мере приблизительно от 0,1 до приблизительно 90% мас./мас. или более предпочтительно более 1% мас./мас. ингибитора PARP для обрабатываемой ткани(ей). Ингибитор можно вводить одновременно или его можно разделить на несколько меньших доз для введения через определенные временные промежутки. Следует понимать, что точные дозировка и длительность лечения являются функцией места, куда парентерально вводят композицию, носителя и других переменных, которые можно эмпирически определять с применением известных протоколов тестирования или экстраполяцией тестовых данных in vivo или in vitro. Следует отметить, что величины концентраций и дозировок также могут варьировать в зависимости от возраста подвергаемого лечению индивидуума. Также следует дополнительно понимать, что для конкретного индивидуума с течением времени конкретные режимы дозирования может являться необходимым регулировать в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным решением лица, осуществляющего введение или наблюдающего за введением составов. Таким образом, диапазоны концентраций, указанные в настоящем документе, предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения области или практического применения заявляемых составов. Ингибитор PARP необязательно можно суспендировать в тонко измельченной или другой подходящей форме или дериватизировать с получением более растворимого активного продукта или с получением пролекарственного средства. Форма получаемой в результате смеси зависит от ряда факторов,включая назначенный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или транспортере. Эффективная концентрация является достаточной для облегчения симптомов болезненного состояния и ее можно определить эмпирически. Лиофилизированные порошки. Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде лиофилизированных порошков, которые можно восстанавливать для введения в качестве растворов, эмульсий и других смесей. Лиофилизированные порошки также можно формулировать в виде твердых веществ или гелей. Стерильный, лиофилизированный порошок можно получать, растворяя соединение в растворе натрий-фосфатного буфера, содержащего декстрозу или другой подходящий эксципиент. желаемый состав получают посредством последующей стерильной фильтрации раствора после лиофилизации в стандартных условиях, известных специалистам в данной области. В кратком изложении, лиофилизированный порошок можно необязательно получать, растворяя декстрозу, сорбит, фруктоза, кукурузный сироп, ксилит, глицерин, глюкозу, сахарозу или другое подходящее средство, приблизительно 1-20%, предпочтительно приблизительно от 5 до 15%, в подходящем буфере, таком как цитрат, фосфат натрия или калия или другой такой буфер, известный специалистам в данной области, как правило, приблизительно при нейтральном рН. Затем к полученной смеси добавляют ингибитор PARP, предпочтительно при температуре выше комнатной, более предпочтительно приблизительно при 30-35 С, и перемешивают до его растворения. Полученную смесь разбавляют, добавляя еще буфера до желаемой концентрации. Полученную смесь стерильно фильтруют или обрабатывают для удаления твердых частиц и для обеспечения стерильности и распределяют по флаконам для лиофилизации. Каждый флакон может содержать одну дозу или несколько доз ингибитора. Местное введение. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в виде местных смесей. Местные смеси можно использовать для местного и системного введения. Полученные смеси могут представлять собой растворы, суспензии, эмульсии или т.п. и их формулируют в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий,растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, орошений, спреев, суппозиториев, повязок, кожных пластырей или любых других составов, подходящих для местного введения. Ингибиторы PARP можно формулировать в виде аэрозолей для местного применение, например,посредством ингаляции (см. патенты США 4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для доставки стероида, пригодного для лечения воспалительных заболеваний, в частности астмы). Эти составы для введения в дыхательные пути можно предоставлять в форме аэрозоля или раствора для распылителя, или в виде микродисперсного порошка для вдувания, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае диаметр частиц состава, как правило, составляет менее 50 мкм, предпочтительно менее 10 мкм. Ингибиторы также можно формулировать для локального или местного применения, например для местного применения на кожу и слизистые оболочки, например в глаза, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для применения в глаза или для интрацистернального или интраспинального применения. Местное введение предусмотрено для трансдермальной доставки, а также для введения в глаза или слизистые или для ингаляционной терапии. Также можно вводить назальные растворы ингибитора PARP, отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Составы для других способов введения. В зависимости от болезненного состояния, подлежащего лечению, также можно использовать другие способы введения, такие как местное применение, трансдермальные пластыри и ректальное введение. Например, фармацевтические лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки системного действия. Как применяют в настоящем документе, ректальные суппозитории обозначают твердые тела для вставления в прямую кишку, которые плавятся и размягчаются при температуре тела, высвобождая один или несколько фармакологически или терапевтически активные ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основания или носители и средства для повышения температуры плавления. Примеры оснований включают масло какао (масло Theobroma), глицерин-желатин,карбовакс, (полиоксиэтиленгликоль) и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Можно использовать комбинации различных оснований. Средства для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории можно получать или способом прессования или литьем. Стандартная масса ректального суппозитория приблизительно составляет от 2 до 3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения можно получать с применением тех же фармацевтически приемлемых веществ и теми же способами, как для составов для перорального введения. Примеры составов. Ниже предоставлены конкретные примеры пероральных, внутривенных и таблетированных составов, которые необязательно можно использовать с соединениями по настоящему изобретению. Следует отметить, что эти составы могут варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения и показания, для которого предназначен состав. Наборы, содержащие ингибиторы PARP. Изобретение также относится к наборам и другим промышленным изделия для лечения заболеваний, ассоциированных с PARP. Следует отметить, что полагают, что заболевания включают все состояния, при которых PARP обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию состояния. В одном из вариантов осуществления предоставлен набор, который содержать композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор по настоящему изобретению в комбинации с инструкциями. Инструкции могут указывать болезненное состояние, для которого следует вводить композицию, информацию о хранении, информацию о дозировании и/или инструкции относительно того, как вводить композицию. Также набор может содержать упаковочные материалы. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Также набор необязательно может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в форме для однократного или многократного приема. В другом варианте осуществления предоставлено промышленное изделие, которое содержит композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор по настоящему изобретению в комбинации с упаковочными материалами. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Контейнер необязательно может содержать этикетку, указывающую болезненное состояние для которого следует вводить композицию, информацию о хранении, информацию о дозировании и/или инструкции относительно того, как вводить композицию. Также набор необязательно может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в форме для однократного или многократного приема. Следует отметить, что упаковочный материал, используемый в наборах и промышленных изделиях по настоящему изобретению, может формировать множество отдельных контейнеров, таких как отдельная бутылка или отдельный пакет из фольги. Контейнер может быть в любой из общепринятых форм или форме, известной в данной области, которую делают из фармацевтически приемлемого материала, например, бумага или картонная коробка, стеклянная или пластиковая бутылка или банка, повторно закрываемый пакет (например, для хранения "пополнения" таблеток для помещения в другой контейнер), или блистерная упаковка с индивидуальными дозами для выдавливания из упаковки в соответствии с терапевтической схемой. Применяемый контейнер зависит от точной содержащейся лекарственной формы,например обычную картонную коробку, как правило, нельзя использовать для хранения жидкой суспензии. Для продажи одной лекарственной формы, допустимо, что можно использовать более одного контейнера совместно в одной упаковке. Например, таблетки могут содержаться в бутылке, которая в свою очередь содержится в коробке. Как правило, набор включает инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральных, местных, трансдермальных и парентеральных),вводят через различные интервалы дозирования или когда назначающему врачу желательно титрование индивидуальных компонентов. Один из конкретных примеров наборов по настоящему изобретению представляет собой так называемую блистерную упаковку. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной индустрии и их широко используют для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблетки, капсулы и т.п.). Как правило, блистерные упаковки состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой предпочтительно из прозрачного пластикового материала. В процессе упаковки в пластиковой фольге формируют углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул для упаковки, или они могут иметь размер и форму для размещения для упаковки нескольких таблеток и/или капсул. Затем, в углубления соответственно помещают таблетки или капсулы и пластиковую фольгу герметизируют листом относительно жесткого материала со стороны фольги, обратной направлению, в котором сформированы углубления. В результате, в углублениях между пластиковой фольгой и листом, как желательно, получаются индивидуально запечатанные таблетки или капсулы. Предпочтительно прочность листа является такой, что таблетки или капсулы можно вручную вынимать из блистерной упаковки, прикладывая давление на углубления, таким образом, формируя отверстия в листе в месте углубления. Затем через это отверстие можно вынимать таблетку или капсулу. Другой конкретный вариант осуществления набора представляет собой дозатор, предназначенный для дозирования суточных доз по одной за один раз в порядке их назначаемого применения. Предпочтительно, дозатор снабжен напоминателем для дополнительного облегчения соблюдения схемы лечения. Примером такого напоминателя является механический счетчик, который указывает количество дозированных суточных доз. Другим примером такого напоминателя является запоминающее устройство на микрочипе с питанием от батарей, связанное с жидкокристаллическим индикатором или звуковым напоминающим сигналом, например, прочтением даты приема последней суточной дозы и/или напоминанием, когда необходимо принять следующую дозу. Дозировка, реципиент и безопасность. Соединения по настоящему изобретению являются стабильными и их можно безопасно использовать. В частности, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов PARP для ряда индивидуумов (например, людей, не являющихся человеком млекопитающих и не являющихся млекопитающими животных). Оптимальная доза может варьировать в зависимости от таких условий,как, например, тип индивидуума, масса тела индивидуума, способ введения и конкретные свойства конкретного используемого соединения. В основном суточная доза для перорального введения взрослому(масса тела приблизительно 60 кг) приблизительно составляет от 1 до 1000 мг, приблизительно от 3 до 300 мг или приблизительно от 10 до 200 мг. Следует понимать, что суточную дозу можно вводить посредством однократного введения или несколькими (например, 2 или 3) частями в сутки. Способы комбинированного лечения. Терапевтическим дополнительным или синергическим действием с ингибиторами PARP по настоящему изобретению может обладать широкое множество терапевтических средств. Способы комбинированного лечения, включающие одно или несколько соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, можно использовать, например, для: 1) усиления терапевтического эффекта(ов) одного или нескольких соединений по настоящему изобретению и/или одного или нескольких других терапевтических средств; 2) снижения побочных эффектов, проявляемых одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению и/или одним или несколькими другими терапевтическими средствами; и/или 3) снижения эффективной дозы одного или нескольких соединений по настоящему изобретению и/или одного или нескольких других терапевтических средств. В одном из вариантов осуществления предоставлен способ лечения клеточного пролиферативного болезненного состояния, включающий обработку клеток соединением по настоящему изобретению в комбинации с антипролиферативным средством, где клетки обрабатывают соединением по настоящему изобретению до, в то же время и/или после того, как клетки обрабатывали антипролиферативным средством, обозначаемый в настоящем документе как комбинированное лечение. Следует отметить, что лечение одним средством до другого в настоящем документе обозначают как последовательное лечение,даже если средство также вводят совместно. Следует отметить, что комбинированное лечение предназначено включения случаев, когда средства вводят до или после друг друга (последовательное лечение),а также когда средства вводят в одно и то же время. Примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с ингибиторамиPARP, в качестве неограничивающих примеров включают средства против злокачественных опухолей,алкилирующие средства, антибиотические средства, антиметаболиты, гормональные средства, получаемые из растений средства и биологические средства. Алкилирующие средства представляют собой полифункциональные соединения, которые обладают способностью замещать ионы водорода алкильными группами. Примеры алкилирующих средств в качестве неограничивающих примеров включают бисхлорэтиламины (азотистые иприты, например хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлоретамин, мелфалан, урамустин), азиридины (например, тиотепа), алкилалконсульфонаты (например, бусульфан), нитрозкарбаматы (например, кармустин, ломустин,стрептозоцин), неклассические алкилирующие средства (алтретамин, дакарбазин и прокарбазин), соединения платины (карбоплатин и цисплатин). Эти соединения реагируют с фосфатными, амино, гидроксильными, сульфгидрильными, карбоксильными и имидазольными группами. В физиологических условиях эти лекарственные средства ионизируются и порождают положительно заряженный ион, который присоединяется к восприимчивым нуклеиновым кислотам и белкам, что приводит к аресту клеточного цикла и/или гибели клеток. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и алкилирующее средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами. Антибиотические средства представляют собой группу лекарственных средств, которую получают способом, сходным с антибиотиками в виде модификации природных продуктов. Примеры антибиотических средств в качестве неограничивающих примеров включают антрациклины (например доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и антрацендион), митомицин С, блеомицин, дактиномицин,пликамицин. Эти антибиотические средства препятствуют росту клеток, поражая различные клеточные компоненты. Например, полагают, что антрациклины в основном препятствуют активности ДНКтопоизомеразы II в областях транскрипционно активной ДНК, что приводит к разрывам цепей ДНК. Полагают, что блеомицин в основном хелатирует железо и формирует активированный комплекс, который затем связывается с основаниями ДНК, вызывая разрывы цепей и гибель клеток. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и антибиотическое средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами. Антиметаболиты представляют собой группу лекарственных средств, которые препятствуют метаболическим процессам, жизненно важным для физиологии и пролиферации злокачественных клеток. Активно размножающие злокачественные клетки нуждаются в непрерывном синтезе больших количеств нуклеиновых кислот, белков, липидов и других жизненно важных клеточных составляющих. Многие антиметаболиты ингибируют синтез пуриновых или пиримидиновых нуклеозидов или ингибируют ферменты репликации ДНК. Некоторые антиметаболиты также препятствуют синтезу рибонуклеозидов и РНК и/или метаболизму аминокислот, а также синтезу белка. Препятствуя синтезу жизненно важных клеточных составляющих, антиметаболиты могут задерживать или останавливать рост злокачественных клеток. Примеры антиметаболитов в качестве неограничивающих примеров включают фторурацил (5FU), флоксуридин (5-FUdR), метотрексат, лейковорин, гидроксимочевину, тиогуанин (6-TG), меркапто- 24020301 пурин (6-МР), цитарабин, пентостатин, фосфат флударабина, кладрибин (2-CDA), аспарагиназу и гемцитабин. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и антиметаболит, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты,ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами. Гормональные средства представляют собой группу лекарственных средств, регулирующих рост и развитие из органов-мишеней. Большинство гормональных средств представляют собой половые стероидные гормоны и их производные и их аналоги, такие как эстрогены, андрогены и прогестины. Эти гормональные средства могут служить в качестве антагонистов рецепторов половых стероидных гормонов с подавлением экспрессии рецепторов и транскрипции жизненно важных генов. Примеры таких гормональных средств представляют собой синтетические эстрогены (например диэтилстильбэстрол), антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, флуоксиместерол и ралоксифен), антиандрогены (бикалутамид, нилутамид, флутамид), ингибиторы ароматазы (например, аминоглютетимид, анастрозол и тетразол), кетоконазол, ацетат гозерелина, леупролид, ацетат мегестрола и мифепристон. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и гормональное средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами. Получаемые из растений средства представляют собой группу лекарственных средств, которые получают из растений или модифицируют на основе молекулярной структуры этих средств. Примеры получаемых из растений средств в качестве неограничивающих примеров включают алкалоиды барвинка(например, винкристин, винбластин, виндезин, винзолидин и винорелбин), подофиллотоксины (например, этопозид (VP-16) и тенипозид (VM-26, таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел). Эти получаемые из растений средства, как правило, действуют в качестве антимитотических средств, которые связываются с тубулином и ингибируют митоз. Полагают, что подофиллотоксины, такие как этопозид,препятствуют синтезу ДНК посредством взаимодействия с топоизомеразой II, что приводит к разрыву цепей ДНК. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и получаемое из растений средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами. Биологические средства представляют собой группу биологических молекул, которые при использовании отдельно или в комбинации с химиотерапией и/или лучевой терапией вызывают регресс злокачественной опухоли/опухоли. Примеры биологических средств в качестве неограничивающих примеров включают иммуномодулирующие белки, такие как цитокины, моноклональные антитела против опухолевых антигенов, гены опухолевых супрессоров и вакцины против злокачественных опухолей. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и биологическое средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль, усиливать иммунный ответ пациента на онкогенные сигналы и уменьшать потенциальные побочные эффекты, ассоциированные с этим химиотерапевтическим средством. Цитокины обладают сильной иммуномодулирующей активностью. Некоторые цитокины, такие как интерлейкин-2 (IL-2, альдеслейкин) и интерферон, продемонстрировали противоопухолевую активность и одобрены для лечения пациентов с метастазирующей почечно-клеточной карциномой и метастазирующей злокачественной меланомой. IL-2 представляет собой Т-клеточный фактор роста, являющимся центральным для Т-клеточного иммунного ответа. Полагают, что селективное противоопухолевое действие IL-2 у некоторых пациентов является результатом клеточного иммунного ответа, различающего"свое" и "не свое". Примеры интерлейкинов, которые можно использовать в сочетании с ингибиторомPARP в качестве неограничивающих примеров включают интерлейкин 2 (IL-2) и интерлейкин 4 (IL-4),интерлейкин 12 (IL-12). Интерферон включает более 23 родственных подтипов с перекрывающейся активностью, где все подтипы IFN входят в объем настоящего изобретения. IFN продемонстрировал активность против многих солидных и гематологических злокачественных новообразований, где последние являются особенно чувствительными. Другие цитокины, которые можно использовать в сочетании с ингибитором PARP, включают цитокины, обладающие сильным действием на гемопоэз и иммунные функции. Примеры таких цитокинов в качестве неограничивающих примеров включают эритропоэтин, гранулоцитарный-CSF (филграстин) и гранулоцитарно-макрофагальный-CSF (сарграмостин). Эти цитокины можно использовать в сочетании с ингибитором PARP для уменьшения индуцированной химиотерапией токсичности для миелопоэза. Также в сочетании с ингибитором PARP для ингибирования аномального роста клеток можно использовать другие иммуномодулирующие средства, отличные от цитокинов. Примеры таких иммуномодулирующих средств в качестве неограничивающих примеров включают бациллу Кальмета-Герена, левамизол и октреотид, октапептид пролонгированного действия, имитирующий действие природного гормона соматостатина. Моноклональные антитела против опухолевых антигенов представляют собой антитела, получаемые против антигенов, экспрессируемых опухолями, предпочтительно опухолеспецифичных антигенов. Например, моноклональное антитело герцептин (трастузумаб) индуцируют против рецептора эпидер- 25020301 мального фактора роста 2 (HER2) человека, который сверхэкспрессирован в некоторых видах рака молочной железы, включая метастазирующий рак молочной железы. Сверхэкспрессия белка HER2 ассоциирована с более агрессивным заболеванием и более плохим клиническим прогнозом. Герцептин применяют в качестве отдельного средства для лечения пациентов с метастазирующим раком молочной железы, опухоли которых сверхэкспрессируют белок HER2. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и герцептин, может оказывать терапевтическое синергическое действие на опухоли,особенно на метастазирующие злокачественные опухоли. Другим примером моноклональных антител против опухолевых антигенов является ритуксан (ритуксимаб), который индуцируют против CD20 на клетках лимфомы и селективно удаляет нормальные и злокачественные CD20+ пре-В и зрелые В-клетки. Ритуксан применяют в качестве отдельного средства для лечения пациентов с рецидивирующей или устойчивой, низкодифференцированной или фолликулярной, CD20+ В-клеточной неходжкинской лимфомой. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и ритуксан, может оказывать терапевтическое синергическое действие не только на лимфому, но также на другие формы и типы злокачественных опухолей. Гены опухолевых супрессоров представляют собой гены, которые функционируют, ингибируя рост и цикл деления клеток, таким образом, предотвращая развитие неоплазии. Мутации в генах опухолевых супрессоров вызывают игнорирование клеткой одного или нескольких компонентов сети ингибирующих сигналов, преодоление контрольных точек клеточного цикла и приводят к более высокой скорости контролируемого роста клеток злокачественной опухоли. Примеры генов опухолевых супрессоров в качестве неограничивающих примеров включают DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 и BRCA2.DPC-4 вовлечен в рак поджелудочной железы и участвует в цитоплазматическом каскаде, ингибирующим клеточное деление. NF-1 кодирует белок, ингибирующий Ras, цитоплазматический ингибирующий белок. NF-1 вовлечен в нейрофиброму и феохромоцитомы нервной системы и миелолейкоз. NF2 кодирует ядерный белок, вовлеченный в менингиому, шванному и эпендимому нервной системы. RB,кодирует белок pRB, ядерный белок, представляющий собой основной ингибитор клеточного цикла. RB вовлечен в ретинобластому, а также злокачественные опухоли костей, мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легкого и рак молочной железы. Р 53 кодирует белок р 53, который регулирует клеточное деление и может индуцировать апоптоз. Мутация и/или инактивация р 53 выявлена в широком спектре злокачественных опухолей. WT1 вовлечен в опухоль Вильмса почек. BRCA1 вовлечен в рак молочной железы и яичников, a BRCA2 вовлечен в рак молочной железы. Ген опухолевого супрессора можно переносить в опухолевые клетки, где он осуществляет свое супрессирующее опухоль действие. Комбинированное лечение, включающее ингибитор PARP и опухолевый супрессор, может оказывать терапевтическое синергическое действие на пациентов, страдающих от различных форм злокачественных опухолей. Вакцины против злокачественных опухолей представляют собой группу средств, которые индуцируют специфический иммунный ответ организма на опухоли. Большинство вакцин против злокачественных опухолей, находящихся в исследовании и разработке и проходящих клинические испытания, представляют собой опухолеассоциированные антигены (ТАА). ТАА представляют собой структуры (т.е. белки, ферменты или углеводы), которые находятся на опухолевых клетках и почти отсутствуют или менее представлены на нормальных клетках. Благодаря тому что они являются фактически уникальными для опухолевых клеток, ТАА являются мишенями иммунной системы для распознавания и обеспечения их разрушения. Пример ТАА в качестве неограничивающих примеров включают ганглиозиды (GM2),специфический антиген простаты (PSA), альфа-фетопротеин (AFP), раково-эмбриональный антиген(СЕА) (продуцируемый злокачественными опухолями толстого кишечника и другими аденокарциномами, например злокачественными опухолями молочной железы, легких, желудка и поджелудочной железы), ассоциированные с меланомой антигены (MART-1, gp100, MAGE, 1,3-тирозиназу), фрагменты папилломавируса Е 6 и Е 7, целые клетки или части/лизаты аутологичных опухолевых клеток и аллогенных опухолевых клеток. Для усиления иммунного ответа на ТАА можно использовать адъювант. Примеры адъювантов в качестве неограничивающих примеров включают бациллу Кальмета-Герена (BCG), эндотоксин липополисахариды, гемоцианин морского блюдца (GKLH), интерлейкин-2 (IL-2), гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и цитоксан, химиотерапевтическое средство, которое, как полагают, при введении в малых дозах снижает индуцированную опухолью супрессию. Дополнительные примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами PARP в качестве неограничивающих примеров включают ингибиторы передачи сигналаPl3/Akt. Примеры ингибиторов Pl3/Akt, которые можно использовать в комбинации с ингибиторамиPARP, в качестве неограничивающих примеров включают ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (HER2) человека. Примеры ингибиторов HER2 в качестве неограничивающих примеров включают герцептин (трастузумаб) и тайкерб (лапатиниб). Тайкерб, низкомолекулярное соединение, которое можно вводить перорально, ингибирует тирозинкиназные компоненты рецепторов ErbB1 и сии этих рецепторов в ряде опухолей человека, и она ассоциирована с неблагоприятным прогнозом и со сниженной общей продолжительностью жизни. Дополнительные примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами PARP, в качестве неограничивающих примеров включают ингибиторы гистоновой деацетилазы (HDAC). Примеры ингибиторов HDAC, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами PARP, в качестве неограничивающих примеров включают субероиланилид гидроксамовой кислоты(SAHA). Кроме того, ингибиторы PARP по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с аминогликозидными антибиотиками, ингибиторами СНК, цитотоксическими лекарственными средствами и/или ингибиторами топоизомеразы. Примеры Получение ингибиторов PARP. Для синтеза соединений по настоящему изобретению можно разработать различные способы. Характерные способы синтеза этих соединений предоставлены в примерах. Однако следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать другими способами синтеза, которые могут разработать другие разработчики. Легко понять, что определенные соединения по настоящему изобретению содержат атомы со связями с другими атомами, которые обеспечивают соединению конкретную стереохимию (например, хиральные центры). Установлено, что синтез соединений по настоящему изобретению может приводить к получению смеси различных стереоизомеров (т.е. энантиомеров и диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, подразумевают, что перечисление соединений включает все возможные различные стереоизомеры. В данной области известны различные способы разделения смесей различных стереоизомеров. Например, можно проводить реакцию рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим средством с формированием пары диастереоизомерных соединений. Затем для получения оптически чистых энантиомеров диастереомеры можно разделять. Для разделения энантиомеров также можно использовать диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Как правило, диастереомеры обладают в достаточной степени различающимися физическими свойствами(например, температурой плавления, точками кипения, растворимостью, реакционноспособностью и т.д.), и их можно легко разделять, пользуясь преимуществом этих различий. Например, как правило, диастереомеры можно разделять посредством хроматографии или способами разделения/разрешения в зависимости от различий в растворимости. Более подробное описание способов, которые можно использовать для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Jean JacquesAndre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John WileySons, Inc. (1981). Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты посредством реакции формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, можно получать фармацевтически приемлемую соль присоединения основания соединения посредством реакции формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений, указаны в разделе определений этой заявки. Альтернативно,формы солей соединений можно получать с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений. Формы свободных кислот или свободных оснований соединений можно получать из соответствующих форм солей присоединения оснований или солей присоединения кислот. Например, соединение в форме соли присоединения кислоты можно преобразовывать в соответствующее свободное основание посредством обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение в форме соли присоединения основания можно преобразовывать в соответствующую свободную кислоту посредством обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).N-оксиды соединений по настоящему изобретению можно получать известными специалистам в данной области способами. Например, N-оксиды можно получать, обрабатывая неокисленную форму соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) приблизительно при 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений можно получать из N-оксида из подходящего исходного вещества. Соединения в неокисленной форме можно получать из N-оксидов соединений, посредством обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития,борогидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80 С. Пролекарственные производные соединений можно получать известными специалистам в данной области способами (например, более подробно см. Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Например, подходящие пролекарственные средства можно получать посредством реакции недериватизированного соединения с подходящим карбамилирующим средством (например, 1,1-ацилоксиалкилхлорформиатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.). Защищенные производные соединений можно получать известными специалистам в данной области способами. Подробное описание способов, применимых для получения защитных групп и их удаления можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999. Соединения по настоящему изобретению можно удобно получать или формировать способом по изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению можно удобно получать перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей, с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде их отдельных стереоизомеров посредством реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим средством с формированием пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и восстанавливая оптически чистый энантиомер. Хотя разделение энантиомеров можно проводить с применением ковалентных диастереоизомерных производных, предпочтительными являются диссоциирующие комплексы(например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, температурой плавления, точками кипения, растворимостью, реакционноспособностью и т.д.), и их можно легко разделять, пользуясь преимуществом этих различий. Диастереомеры можно разделять посредством хроматографии или, предпочтительно, способами разделения/разрешения в зависимости от различий в растворимости. Затем любыми практическими способами,которые не приводят к рацемизации, восстанавливают оптически чистый энантиомер, наряду с разделяющим средством. Более подробное описание способов, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John WileySons, Inc. (1981). Как применяют в настоящем документе символы и условные обозначения, применяемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, применяемым в современной научной литературе, например, в the Journal of the American Chemical Society или the Journal ofBiological Chemistry. Для обозначения аминокислотных остатков, которые, если не указано иначе, полагают находящимися в L-конфигурации, как правило, используют стандартные трехбуквенные или однобуквенные сокращения. Если не указано иначе, все исходные вещества получали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. В частности, в примерах и на всем протяжении настоящего изобретения можно использовать следующие сокращения: