Полиморфная, кристаллическая и мезофазная формы 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталинил-1-ил)-4н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата натрия и их применение

В изобретении описаны кристаллические полиморфы и твердые мезофазные формы 2(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата натрия. Кроме того,предусмотрены фармацевтические композиции и применение таких композиций для лечения различных болезней и состояний. Перекрестная ссылка Данный патент претендует на преимущества изобретения, описанного в предварительной заявке США на патент 61/293602, поданной 08 января 2010 года, описание которой включено в данный патент посредством отсылки. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к полиморфным, кристаллическим и мезофазным формам натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, которые снижают уровень мочевой кислоты. Сведения о предшествующем уровне техники Подагра ассоциируется с повышенным уровнем мочевой кислоты, которая кристаллизуется и осаждается в суставах, в сухожилиях и в окружающих их тканях. Подагра характеризуется повторяющимися время от времени приступами обострения, с красными, болезненными, горячими и/или распухшими суставами. Сущность изобретения В данном патенте описаны кристаллические полиморфы, мезофазы и другие формы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата Один аспект данного изобретения, описанный в данном патенте, относится к кристаллическим полиморфам, которые характеризуются пиками на рентгенограмме при 4.90, 9.83 и 25.29 20.1 2. Согласно другому аспекту такой кристаллический полиморф характеризуется также по меньшей мере двумя дополнительными пиками при 6.86, 8.41, 10.13, 17.92 и 23.10 20.1 2. Согласно другим аспектам кристаллический полиморф имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, практически такую же,как порошковая дифракционная рентгенограмма, представленная на фиг. 1. Согласно родственному аспекту, описанному в данном патенте, предусмотрены кристаллические полиморфы, характеризующиеся началом плавления на термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, при температуре 62 С. Согласно еще одному аспекту кристаллические полиморфы имеют термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, практически такую, как термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии, которая представлена на фиг. 2. Согласно еще одному аспекту предусмотрен кристаллический полиморф формы А. Согласно еще одному аспекту, описанному в данном патенте, предусмотрены твердые фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше дифракционной рентгенограммой, эффективное количество кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективное количество описанного выше кристаллического полиморфа формы А в качестве активного ингредиента; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Предусмотрен также способ лечения или профилактики гиперурикемии или заболевания, вызванного повышенным уровнем мочевой кислоты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше дифракционной рентгенограммой, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективного количества описанного выше кристаллического полиморфа формы А. Один аспект, описанный в данном патенте, относится к кристаллическим полиморфам натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующимся пиками при 4.22, 8.51 и 16.95 20.1 2. Согласно другому варианту такой кристаллический полиморф характеризуется также пиками при 12,80 20.1 2. Согласно другим вариантам кристаллический полиморф характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, такой же, как порошковая дифракционная рентгенограмма, показанная на фиг. 5. Согласно родственному аспекту, описанному в данном патенте,описаны кристаллические полиморфы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующиеся началом плавления на термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, при температуре около 172 С. Согласно еще одному аспекту в данном патенте описан кристаллический полиморф, имеющий термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, практически такую, которая представлена на фиг. 6. Согласно еще одному аспекту в данном патенте описан кристаллический полиморф формы В. Согласно еще одному аспекту, описанному в данном патенте, предусмотрены твердые фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество кристаллического полиморфа, характеризую-1 020183 щегося описанной выше термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективное количество описанного выше кристаллического полиморфа формы В в качестве активного ингредиента; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Предусмотрен также способ лечения или профилактики гиперурикемии или заболевания, вызванного повышенным уровнем мочевой кислоты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше дифракционной рентгенограммой, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективного количества описанного выше кристаллического полиморфа формы В. Предусмотрен также способ лечения или профилактики подагры, включающий введение субъекту,нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше дифракционной рентгенограммой, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанной выше термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективного количества описанного выше кристаллического полиморфа формы В. Согласно родственному аспекту, описанному в данном патенте, описаны кристаллические полиморфы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата,характеризующиеся порошковой дифракционной рентгенограммой, такой же, как порошковая дифракционная рентгенограмма, показанная на фиг. 7. Согласно родственному аспекту, описанному в данном патенте, описаны кристаллические полиморфы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1 ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующиеся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, практически такой же, которая представлена на фиг. 8. Согласно еще одному аспекту в данном патенте описан кристаллический полиморф формы В'. Согласно еще одному аспекту, описанному в данном патенте, предусмотрены твердые фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами, эффективное количество кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше термограммами дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективное количество описанного выше кристаллического полиморфа формы B' в качестве активного ингредиента; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Предусмотрен также способ лечения или профилактики гиперурикемии или заболевания, вызванного повышенным уровнем мочевой кислоты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше термограммами дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективного количества описанного выше кристаллического полиморфа формы В. Предусмотрен также способ лечения или профилактики подагры, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше термограммами дифференциальной сканирующей калориметрии, или эффективного количества описанного выше кристаллического полиморфа формы В'. Один аспект, описанный в данном патенте, относится к кристаллическим полиморфам натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующимся пиками на рентгенограмме при 10.3, 17.8 и 25.2 20.1 2. Согласно другим вариантам кристаллический полиморф характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, такой же, как порошковая дифракционная рентгенограмма, показанная на фиг. 10. Согласно еще одному родственному аспекту описан кристаллический полиморф формы D. Согласно еще одному аспекту, описанному в данном патенте, предусмотрены твердые фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами, или эффективное количество кристаллического полиморфа формы D в качестве активного ингредиента; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Предусмотрен также способ лечения или профилактики гиперурикемии или заболевания, вызванного повышенным уровнем мочевой кислоты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами или эффективного количества кристаллического полиморфа формы D. Предусмотрен также способ лечения или профилактики подагры, включающий введение субъекту,нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами или эффективного количества кристаллического полиморфа формы D. Один из аспектов, описанных в данном патенте, относится к кристаллическим формам натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующимся пиками на рентгенограмме при 10.5, 22.9, 23.2 или 24,6 20.1 2. Согласно другим вариантам кри-2 020183 сталлический полиморф имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, идентичную порошковой дифракционной рентгенограмме, изображенной на фиг. 11. Согласно еще одному родственному аспекту предусмотрен кристаллический полиморф формы Е. Согласно еще одному родственному аспекту, описанному в данном патенте, предусмотрены твердые фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами или эффективное количество кристаллического полиморфа формы Е в качестве активного ингредиента; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Предусмотрен также способ лечения или профилактики гиперурикемии или заболевания, вызванного повышенным уровнем мочевой кислоты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами или эффективного количества кристаллического полиморфа формы Е. Предусмотрен также способ лечения или профилактики подагры, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического полиморфа, характеризующегося описанными выше дифракционными рентгенограммами или эффективного количества кристаллического полиморфа формы Е. Согласно дальнейшим аспектам предусмотрена твердая мезофазная форма натриевой соли 2-(5 бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующаяся порошковыми дифракционными рентгенограммами, изображенными на фиг. 12-15. Согласно другим вариантам предусмотрены твердые фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество описанных выше мезофазных форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4 триазол-3-илтио)ацетата или их комбинаций; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Предусмотрен также способ лечения или профилактики гиперурикемии или заболевания, вызванного повышенным уровнем мочевой кислоты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества описанных выше мезофазных форм или их комбинаций. Согласно еще одному варианту предусмотрен также способ лечения или профилактики подагры, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества описанных выше мезофазных форм или их комбинаций. Согласно еще одному аспекту предусмотрены твердые фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество по меньшей мере двух из описанных выше кристаллических полиморфов и твердых мезофазных форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол 3-илтио)ацетата; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Согласно еще одному аспекту предусмотрен также способ лечения или профилактики гиперурикемии или заболевания, вызванного повышенным уровнем мочевой кислоты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере двух из описанных выше кристаллических полиморфов и твердых мезофазных форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата; и по меньшей мере один эксципиент или носитель. Введение информации посредством отсылок Все публикации и заявки на патент, упомянутые в данном описании, введены посредством отсылок в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент были особо и в отдельности указаны посредством отсылок. Краткое описание чертежей Новые признаки данного изобретения описаны ниже более подробно в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ данного изобретения будет достигнуто при рассмотрении более подробного описания, которое отражает предпочтительные варианты, использующие принципы данного изобретения, а также прилагаемые чертежи. На фиг. 1 представлен пример порошковой дифракционной решетки в случае полиморфа формы А; на фиг. 2 представлен пример термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии в случае полиморфа формы А; фиг. 3 отражает пример инфракрасного спектра в случае полиморфа формы А; на фиг. 4 представлен пример спектра Рамана в случае полиморфа формы А; на фиг. 5 представлен пример порошковой дифракционной решетки в случае полиморфа формы В; на фиг. 6 представлен пример термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии в случае полиморфа формы В; на фиг. 7 представлен пример порошковой дифракционной решетки в случае полиморфа формы B'; на фиг. 8 представлен пример термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии в случае полиморфа формы В'; на фиг. 9 представлен пример порошковой дифракционной картины С; на фиг. 10 представлен пример порошковой дифракционной картины D; на фиг. 11 представлен пример порошковой дифракционной картины Е; на фиг. 12 представлен пример порошковой дифракционной картины мезофазы 1; на фиг. 13 представлен пример термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии в случае мезофазы 1; на фиг. 14 представлен пример порошковой дифракционной картины мезофазы 2; на фиг. 15 представлен пример порошковой дифракционной картины мезофазы 3. Подробное описание данного изобретения Хотя в данном патенте показаны и описаны предпочтительные варианты настоящего изобретения,специалистам в данной области очевидно, что эти варианты представляют собой только примеры. Многочисленные варианты, изменения и замены очевидны для специалистов в данной области без выхода за рамки данного изобретения. Ясно, что при осуществлении данного изобретения могут быть использованы различные альтернативы описанных в данном патенте вариантов изобретения. Подразумевается, что следующая ниже формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и охватывает способы и структуры в объеме этой формулы изобретения и их эквиваленты. Заголовки разделов, указанные в данном описании, приведены только в организационных целях и не ограничивают никоим образом объем изобретения. Все документы или части этих документов, описанные в данном описании, включающие, но без ограничения, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, учебники, международные договоры, включены в данный патент полностью для любых целей посредством отсылок. Данное изобретение относится к полиморфным, кристаллическим и мезофазным формам натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, которые снижают уровень мочевой кислоты. Термин "полиморф формы А" относится к кристаллической форме натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, которая характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, являющейся практически такой же, которая показана на фиг. 1, и профилем дифференциальной сканирующей калориметрии, являющимся практически таким же, как показанный на фиг. 2. Термин "полиморф формы В" относится к кристаллической форме натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, которая характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, являющейся практически такой же, которая показана на фиг. 5, и профилем дифференциальной сканирующей калориметрии, являющимся практически таким же, как показанный на фиг. 6. Термин "полиморф формы В" относится к кристаллической форме натриевой соли 2(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, которая характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, являющейся практически такой же, которая показана на фиг. 7, и профилем дифференциальной сканирующей калориметрии, являющимся практически таким же,как показанный на фиг. 8. Три остальные кристаллические формы С, D и Е характеризуются порошковыми дифракционными рентгенограммами, являющимися практически такими же, которые показаны на фиг. 9-11 соответственно. Три твердые мезофазные формы 1, 2 и 3 характеризуются порошковыми дифракционными рентгенограммами, являющимися практически такими же, которые показаны на фиг. 12, 14 и 15 соответственно. Данное изобретение относится также к способам лечения или профилактики болезней, включающим введение эффективного количества натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н 1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата в виде кристаллической полиморфной формы А, кристаллической полиморфной формы В, кристаллической полиморфной формы B', кристаллической полиморфной формы,характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой С, кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой D, кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой Е, твердой мезофазной формы 1, твердой мезофазной формы 2, твердой мезофазной формы 3 или их комбинации. Данное изобретение относится также к твердой фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента эффективное количество натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата в виде кристаллической полиморфной формы А, кристаллической полиморфной формы В, кристаллической полиморфной формы В', кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой С,кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой D, кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой Е, твердой мезофазной формы 1, твердой мезофазной формы 2, твердой мезофазной формы 3 или их комбинации. В данном патенте описаны также способы получения кристаллической полиморфной формы А,кристаллической полиморфной формы В, кристаллической полиморфной формы B', кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой С, кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой D, кристаллической полиморфной формы, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой Е, твердой мезофазной формы 1, твердой мезофазной формы 2, твердой мезофазной формы 3 натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. Было обнаружено, что в некоторых случаях кристаллические полиморфы натриевой соли 2-(5 бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата обладают повышенной стабильностью по сравнению с аморфной твердой формой карбоновой кислоты. В некоторых случаях по-4 020183 вышенная стабильность кристаллических полиморфов натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата обеспечивает получение фармацевтических лекарственных форм, характеризующихся уменьшенной вариабельностью дозы, содержащейся в данной лекарственной форме, уменьшением содержания примесей в конечном фармацевтическом продукте и увеличением срока хранения полученных лекарственных форм по сравнению с фармацевтической лекарственной формой, полученной с применением аморфной твердой формы карбоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам полиморф, описанный в данном патенте (например, форма А или форма В или форма В'), не проявляет признаков разложения (например, разложение составляет менее чем 0,01%, менее чем 0,1%, менее чем 0,5 вес.%) (i) в течение по меньшей мере 3-месячных условиях ускоренной деградации (например, 40 С-75% RH), в течение по меньшей мере 4-месячных условиях ускоренной деградации (например, 40 С-75% RH), в течение по меньшей мере 5-месячных условиях ускоренной деградации (например, 40 С-75% RH), в течение по меньшей мере 6-месячных условиях ускоренной деградации (например, 40 С-75% RH), в течение по меньшей мере 9-месячных условиях ускоренной деградации (например, 40 С-75% RH), в течение по меньшей мере 12-месячных условиях ускоренной деградации (например, 40 С-75% RH) и/или (ii) в течение по меньшей мере 12-месячных условиях длительного хранения (например, 25 С-60% RH), в течение по меньшей мере 18-месячных условиях длительного хранения (например, 25 С-60% RH), в течение по меньшей мере 24-месячных условиях длительного хранения (например, 25 С-60% RH). Натриевая соль 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. В данном патенте описаны различные полиморфные, кристаллические и мезофазные формы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, которые снижают уровень мочевой кислоты (см., например, опубликованную заявку США на патент 2009/0197825, опубликованную заявку США на патент 2010/0056464 и опубликованную заявку США на патент 2010/0056465). Подробности проведения клинических исследований с применением натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата были описаны в международной заявке PCT/US2010/052958. Полиморфная форма А. Согласно одному из вариантов полиморфная форма А натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, параметры которой описаны в табл. 1 А или 1 В. Согласно некоторым вариантам данный патент предусматривает натриевую соль 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4 триазол-3-илтио)ацетата, имеющую по меньшей мере 3 пика на рентгенограмме, описанной в табл. 1 А или 1B, (0.1 2). Согласно некоторым вариантам данный патент предусматривает натриевую соль 2-(5 бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, имеющую по меньшей мере 4 пика на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А или 1 В, по меньшей мере 5 пиков на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А или 1 В, по меньшей мере 6 пиков на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А или 1 В, по меньшей мере 8 пиков на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А или 1 В, по меньшей мере 10 пиков на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А, по меньшей мере 15 пиков на рентгенограмме при(0.1 2) в табл. 1 А, по меньшей мере 20 пиков на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А, по меньшей мере 25 пиков на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А или по меньшей мере 30 пиков на рентгенограмме при (0.1 2) в табл. 1 А. Согласно одному из вариантов, описанных в данном патенте, полиморфная форма А натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется пиками на порошковой дифракционной рентгенограмме при 4.90, 9.83 и 25.29 20.1 2. Согласно другим вариантам полиморфная форма А характеризуется далее по меньшей мере одним пиком, обнаруживающимся при 6.86, 8.41, 10.13, 17.92 и 23.10 20.1 2. Согласно еще одному варианту полиморфная форма А характеризуется далее по меньшей мере двумя пиками, обнаруживающимся при 6.86, 8.41,10.13, 17.92 и 23.10 20.1 2. Согласно другим вариантам этот полиморф характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, практически такой же, которая представлена на фиг. 1. Полиморфная форма В. Согласно одному из вариантов, описанных в данном патенте, полиморфная форма В натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, параметры которой приведены в табл. 2 А или 2 В. Согласно некоторым вариантам, описанным в данном патенте, предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром 4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере двумя пиками (0.1 2), показанными в табл. 2 А или 2 В. Согласно некоторым вариантам, описанным в данном патенте, предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1 ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере тремя пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А или 2 В, по меньшей мере четырьмя пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А или 2 В, по меньшей мере пятью пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А, по меньшей мере шестью пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А, по меньшей мере восемью пиками при(0.1 2), показанными в табл. 2 А, по меньшей мере десятью пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А, по меньшей мере двенадцатью пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А, по меньшей мере четырнадцатью пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А, или по меньшей мере шестнадцатью пиками при (0.1 2), показанными в табл. 2 А. Таблица 2 Согласно одному из вариантов, описанных в данном патенте, полиморфная форма В натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется пиками на порошковой дифракционной рентгенограмме при 4.22, 8.51 и 16.95 20.1 2. Согласно другому варианту полиморфная форма В далее характеризуется пиком, обнаруживающимся при 12.80 20.1 2. Согласно другим вариантам этот полиморф характеризуется порошковой дифракционной рентгено-9 020183 граммой, практически такой же, которая представлена на фиг. 5. Полиморфная форма В'. Согласно одному из вариантов, описанных в данном патенте, полиморфная форма B натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, практически такой же, которая представлена на фиг. 7. Полиморфная форма С. Согласно одному из вариантов полиморфная форма С натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, параметры которой приведены в табл. 3 А или 3 В. Согласно некоторым вариантам, описанным в данном патенте, предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере тремя пиками (0.1 2), представленными в табл. 3 А или 3 В. Согласно некоторым вариантам предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере четырьмя пиками (0.1 2), представленными в табл. 3 А или 3 В, по меньшей мере пятью пиками (0.1 2), представленными в табл. 3 А или 3 В, по меньшей мере шестью пиками (0.1 2), представленными в табл. 3 А или 3 В, по меньшей мере восемью пиками при (0.1 2), представленными в табл. 3 А или 3 В, по меньшей мере десятью пиками при (0.1 2), представленными в табл. 3 А, по меньшей мере пятнадцатью пиками при (0.1 2), представленными в табл. 3 А, по меньшей мере двадцатью пиками при (0.1 2), представленными в табл. 3 А, или по меньше мере двадцатью пятью пиками, представленными в табл. 3 А. Таблица 3 Согласно одному из вариантов, описанных в данном патенте, полиморфная форма С натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется пиками на порошковой дифракционной рентгенограмме при 6.9, 10.1 и 22.6 20.1 2. Согласно другим вариантам полиморфная форма С далее характеризуется по меньшей мере одним пиком, обнаруживаю- 11020183 щимся при 23.3, 23.9, 25.2, 28.3 и 29.0 20.1 2. Согласно еще одному варианту этот полиморф характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, практически такой же, которая представлена на фиг. 9. Полиморфная форма D. Согласно одному из вариантов полиморфная форма D натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, параметры которой приведены в табл. 4 А или 4 В. Согласно некоторым вариантам, описанным в данном патенте, предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере двумя пиками при (0.1 2), указанными в табл. 3 А или 3 В. Согласно некоторым вариантам предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере тремя пиками при (0.1 2), указанными в табл. 3 А или 3 В, по меньшей мере четырьмя пиками при (0.1 2), указанными в табл. 3 А, по меньшей мере пятью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 3 А, по меньшей мере шестью пиками при (0.1 2),указанными в табл. 3 А, по меньшей мере восемью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 3 А, по меньшей мере десятью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 3 А, по меньшей мере пятнадцатью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 3 А, или по меньшей мере двадцатью пиками при (0.1 2),указанными в табл. 3 А. Таблица 4 Согласно одному из вариантов, описанных в данном патенте, полиморфная форма D натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется пиками на порошковой дифракционной рентгенограмме при 10.3, 17.8 и 25.2 20.1 2. Согласно другим вариантам этот полиморф характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, практически такой же, которая представлена на фиг. 10. Полиморфная форма Е. Согласно одному варианту полиморфная форма Е натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, параметры которой приведены в табл. 5. Согласно некоторым вариантам, описанным в данном патенте, предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4- 13020183 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере двумя пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А или 5 В. Согласно некоторым вариантам предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата, характеризующийся по меньшей мере тремя пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А или 5 В, по меньшей мере четырьмя пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А и таблице 5 В, по меньшей мере пятью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А и в табл. 5 В, по меньшей мере шестью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А и в табл. 5 В, по меньшей мере восемью пиками при(0.1 2), указанными в табл. 5 А и в табл. 5 В, по меньшей мере десятью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А, по меньшей мере пятнадцатью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А, по меньшей мере двадцатью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А, по меньшей мере двадцатью пятью пиками при (0.1 2), указанными в табл. 5 А, или по меньшей мере тридцатью пиками при (0.1 2),указанными в табл. 5 А. Таблица 5 Согласно одному из вариантов, описанных в данном патенте, полиморфная форма Е натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата характеризуется пиками на порошковой дифракционной рентгенограмме при 10.5, 22.9, 23.2 и 24.6 20.1 2. Согласно еще одному варианту полиморфная форма Е характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой,практически такой же, которая представлена на фиг. 11. Согласно некоторым вариантам любая из полиморфных форм, описанных в данном патенте (например, форма А) может включать (или смешиваться или быть в комбинации) некоторое количество аморфной натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. Согласно некоторым вариантам аморфный компонент полиморфа (например, формы А) составляет менее 50% от веса полиморфа или его комбинации, менее 25% от веса полиморфа или его комбинации, менее 15% от веса полиморфа или его комбинации, менее 10% от веса полиморфа или его комбинации или менее 5% от веса полиморфа или его комбинации. Гидраты. Согласно некоторым вариантам в данном патенте предусмотрен гидрат натриевой соли 2-(5-бром-4(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. Согласно некоторым вариантам в данном патенте предусмотрен кристаллический гидрат натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. Согласно другим вариантам кристаллический гидрат натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата включает 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат и воду в мольном отношении от 1:1 до 1:5. Согласно некоторым вариантам кристаллический гидрат натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата включает 2(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат и воду в мольном отношении от 1:1,5 до 1:3,5, или от 1:1,8 до 1:3,0, или от 1:2,0 до 1:2,8, или примерно 1:2,0, или примерно 1:2,5. Согласно некоторым вариантам в данном патенте предусмотрен гидрат натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, содержащий по меньшей мере 5 вес.% воды. Согласно некоторым вариантам в данном патенте предусмотрен гидрат натриевой соли 2-(5-бром 4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, содержащий по меньшей мере 9 вес.% воды, 9-15 вес.% воды, 10-13 вес.% воды, 5-25 вес.% воды или т.п. Размер частиц. Согласно некоторым вариантам данного изобретения предусмотрены частицы полиморфа натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (например, кристаллические или содержащие кристаллический компонент). Согласно некоторым вариантам предусмотрен полиморф натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата (например, кристаллический или содержащий кристаллический компонент), имеющий частицы размером около 5-50 мк. Согласно некоторым вариантам средний размер частиц составляет по меньшей мере 10, 15-50, 1535, 35-45, 35-40, около 40 мк или т.п. Согласно некоторым вариантам частицы натриевой соли 2-(5-бром 4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (например, кристаллические или содержащие кристаллический компонент, такие как частицы полиморфа формы А), имеющие средний размер частиц более чем 5 или 10 мк, обладают повышенной стабильностью по сравнению с частицами меньшего размера. Согласно некоторым вариантам в данном патенте предусмотрены или применяются в любой композиции или при осуществлении описанного в данном патенте способа частицы полиморфа натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, размер которых не находится в микронной области. Мочевая кислота является результатом окисления ксантина. Нарушение метаболизма мочевой кислоты включает, но без ограничения, полицитемию, миелоидную метаплазму, подагру, рецидивирующий приступ подагры, подагрический артрит, гиперурикемию, сердечно-сосудистое заболевание, коронарную болезнь сердца, синдром Леша-Найхана, синдром КеллиЗеегмиллера, почечное заболевание, камни в почках, почечную недостаточность, воспаление суставов,артрит, уролитиаз, свинцовое отравление, гиперпаратироидизм, псориаз или саркоидоз. Определения. Термин "субъект", используемый по отношению к отдельным лицам, страдающим от какого-либо расстройства, охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но без ограничения, любого представителя класса млекопитающих: людей, нечеловеческих приматов, таких как шимпанзе и другие человекообразные обезьяны и другие обезьяны; сельскохозяйственных животных, таких как скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включающих грызунов, в том числе крыс, мышей и морских свинок, и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но без ограничения, птиц, рыб и т.п. Согласно одному из вариантов способов и композиций, описанных в данном патенте, млекопитающее представляет собой человека. Термины "эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество", применяемые в данном патенте, относятся к количеству по меньшей мере одного введенного агента или соединения, которое является достаточным для лечения или профилактики конкретных болезней или состояний. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин болезни или любое другое желательное изменение биологической системы, см., например, "эффективное количество" для терапевтических целей представляет собой количество композиции, содержащей соединение, описанное в данном патенте, требующееся для достижения клинически значимого ослабления болезни. В отдельном случае соответствующее "эффективное количество" может быть определено с применением известных методов, таких как изучение увеличения дозы. Термин "практически такая же", применяемый в данном патенте, относится к порошковой дифракционной рентгенограмме или к термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, которые могут быть неидентичными изображенным на чертежах в данном патенте, но отклонения от которых находятся в пределах экспериментальной ошибки по мнению специалиста в данной области. "Репрезентативные пики" являются основными пиками на порошковой дифракционной рентгенограмме. Следует заметить, что основные пики идентифицируются только, если доступными являются многочисленные порошковые дифракционные рентгенограммы, полученные с помощью совокупности дифрактометров, и влияние как статистики частиц (воспроизводимость порошковых дифракционных рентгенограмм), так и предпочтительной ориентации (постоянство относительной интенсивности на порошковых дифракционных рентгенограммах) является незначительным."Характерные пики" представляют собой набор показательных пиков и применяются для того, чтобы отличить один кристаллический полиморф или одну форму от другого кристаллического полиморфа или другой формы. Характерные пики могут быть определены путем определения показательных пиков,если они есть, имеющихся у одного кристаллического полиморфа или соединения, в сравнении со всеми другими известными кристаллическими полиморфами этого соединения. Не все кристаллические полиморфы соединения согласно данному изобретнию должны иметь по меньшей мере один характерный пик. Модулирование активности URAT-1 (уратного транспортера). Данное изобретение относится также к способам модулирования активности URAT-1 путем контактирования URAT-1 с таким количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной формы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для модулирования активности URAT-1. Модулирование может представлять собой ингибирование или возбуждение активности URAT-1. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 путем контактирования URAT-1 с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной формы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1. Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 в растворе путем контактирования указанного раствора с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в указанном растворе. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 в клетке путем контактирования указанной клетки с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в указанной клетке. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает способы ингибирования активностиURAT-1 в ткани путем контактирования указанной ткани с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в указанной ткани. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 в крови путем контактирования указанной крови с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в указанной крови. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 в плазме путем контактирования указанной плазмы с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата,описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в указанной плазме. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 в организме животного путем контактирования указанного животного с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в организме указанного животного. Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 в организме млекопитающего путем контактирования указанного млекопитающего с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в организме указанного млекопитающего. Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности URAT-1 в организме человека путем контактирования указанного человека с количеством полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин- 18020183 1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, которое является достаточным для ингибирования активности URAT-1 в организме указанного человека. Фармацевтические композиции. В данном патенте описаны также фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество полиморфной, кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции содержат эффективное количество полиморфной,кристаллической или мезофазной форм натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н 1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений у человека. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции предназначены для лечения или профилактики нарушений метаболизма мочевой кислоты. Согласно некоторым вариантам такие фармацевтические композиции предназначены для лечения или профилактики гиперурикемии. Согласно некоторым вариантам такие фармацевтические композиции предназначены для лечения или профилактики подагры. Способы введения, технология приготовления лекарственных средств и лекарственные формы. В настоящем патенте описаны фармацевтические композиции, содержащие полиморфную, кристаллическую или мезофазную форму натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н 1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте. Соединение, различные формы этого соединения и композиции, описанные в данном патенте, могут вводиться в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции или сами по себе либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Введение может осуществляться любым методом, позволяющим осуществлять доставку энтеральным путем (включая оральный путь, применение желудочных или кишечных питательных трубок, ректальных суппозиториев и ректальных клизм), парентеральными путями (путем инъекции или инфузии, включая интраартериальный путь, интрасердечный путь, интрадермальный путь, интрадуоденальный путь, интрамедуллярный путь,внутримышечный путь, внутрикостный путь, интраперитонеальный путь, интратекальный путь, внутрисосудистый путь, внутривенный путь, интравитреальный, эпидуральный и подкожный пути), ингаляционный путь, трансдермальный путь, чресслизистый путь, подъязычный путь, трансбуккальный путь и топический путь (включая накожное введение, дермальное введение, применение клизм, глазных капель,ушных капель, интраназальное введение, вагинальное введение), хотя наиболее подходящий метод введения может зависеть, например, от состояния и вида нарушения у реципиента. Специалисты в данной области знакомы с методами введения, которые могут быть использованы для соединений и композиций,описанных в данном патенте. Например, только в качестве примера можно указать, что соединения,формы этих соединений и композиции, описанные в настоящем патенте, могут быть введены локально на поверхность, которая нуждается в лечении, например, путем локальной инфузии во время хирургического вмешательства, топического нанесения, например, кремов или мазей, путем инъекции, применения катетеров или импланта, при этом имплант может быть изготовлен, например, из пористого, непористого или гелевидного материала, включая мембраны, такие как силастиковые мембраны, или волокна. Введение может также проводиться путем прямой инъекции в пораженную ткань или пораженный орган. Фармацевтические композиции, описанные в данном патенте, могут быть, например, в виде, подходящем для перорального введения, например в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, составов с пролонгированным высвобождением, раствора, суспензии или эмульсии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для топического введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартных лекарственных форм, подходящих для однократного введения точной дозы. Фармацевтическая композиция включает обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д. Составы обычно могут быть в виде стандартной лекарственной формы и могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармацевтики. Все эти способы включают стадию смешения соединения, формы этого соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемых соли, эфира,пролекарства или сольвата ("активного ингредиента") с носителем, который представляет собой один или более вспомогательных ингредиентов. Вообще составы готовят путем равномерного и тщательного смешения активного ингредиента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми и с другими, с последующим формованием полученного продукта с получением желательной формы, если это необходимо. Специалистам в данной области известны или очевидны способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения. Дозы. Количество вводимых фармацевтических композиций в первую очередь зависит от вида млекопитающего, лечение которого проводится. В случаях, когда фармацевтические композиции вводятся человеку, дневная доза обычно определяется лечащим врачом, эта доза обычно меняется в зависимости от возраста, пола, системы питания, веса, общего состояния здоровья и реакции отдельного пациента, степени серьезности симптомов болезни у пациента, точного показания для лечения или вида состояния,подвергающегося лечению, времени введения, метода введения, предназначенности композиции, скорости экскреции, вида комбинации лекарств и выбора лечащего врача. Кроме того, метод введения может зависеть от состояния пациента и степени его серьезности. Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартной лекарственной формы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например эффективного количества, обеспечивающего достижения желаемой цели. Определение подходящей для конкретного случая дозы находится в компетенции специалиста данной области. Для удобства общая дневная доза может быть разделена и, если это желательно, введена частями в течение дня. Количество и частота введения регулируются в соответствии с суждением лечащего клинициста (врача) с учетом факторов, описанных выше. Таким образом, количество вводимой фармацевтической композиции может меняться в широких пределах. Введение может производиться в количестве от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса в день (вводится в виде однократных доз или разделенных общих доз) или, по меньшей мере, в количестве, составляющем по меньшей мере около 0,1 мг/кг веса в день. Конкретная терапевтическая доза может включать,например, от примерно 0,1 до примерно 7000 мг соединения или, например, от примерно 0,05 до примерно 2500 мг. Согласно другим вариантам конкретная терапевтическая доза составляет примерно 200,примерно 300, примерно 400, примерно 500, примерно 600 или примерно 700 мг. Количество активного соединения в стандартной дозе препарата может меняться или регулироваться от примерно 0,1 до 1000 мг, от примерно 1 до 300 мг или от 10 до 200 мг в соответствии с конкретным назначением. Согласно другим вариантами конкретная стандартная лекарственная форма содержит 100, 200 или 300 мг. В некоторых случаях более чем адекватным является уровень доз меньше нижнего предела указанного интервала, в то время как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы, не вызывающие никакого вредного побочного эффекта, например, путем деления таких больших доз на несколько меньших доз для введения в течение дня. В случае комбинационной терапии, когда соединение не является единственным терапевтическим средством, можно вводить меньшие количества этого соединения и при этом все еще получать терапевтический или профилактический эффект. Методы комбинационной терапии. Соединения по изобретению и формы этих соединений могут вводиться в качестве единственного терапевтического средства или в комбинации с другим способом или способами терапии. Например, только в качестве примера можно указать, что один из побочных эффектов, появляющихся у пациента после приема соединения или какой-либо формы соединения, описанных в данном патенте, представляет собой гипертонию, в этом случае может быть подходящим введение гипотензивного агента в комбинации с этим соединением. Или также только в качестве примера можно привести случай, когда терапевтическая эффективность соединения по изобретению или его формы может быть повышена путем введения адъюванта (например, сам по себе этот адъювант может приводить к появлению только минимального терапевтического эффекта, но в комбинации с другим терапевтическим агентом может приводить к увеличению общего терапевтического эффекта для пациента). Или, например,польза, получаемая пациентом, может быть увеличена путем введения соединения или формы соединения, которые описаны в данном патенте, вместе с другим терапевтическим агентом (этот метод введения также включает терапевтический режим введения), что также дает терапевтическое преимущество. Независимо от вида болезни, нарушения или состояния, которые подвергаются лечению, общая польза, получаемая пациентом, может быть просто аддитивной от введения двух терапевтических агентов, или же у пациента может проявляться синергический эффект. В случаях, когда соединение или соединения, описанные в данном патенте, вводятся с другими терапевтическими агентами, они не должны с необходимостью вводиться в составе той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические агенты, и могут из-за наличия разных физических и химических характеристик вводиться другим образом. Например, соединение по изобретению или его форма, описанная в данном патенте, может вводиться перорально для получения и поддержания их нужных уровней в крови, в то время как другие терапевтические агенты могут вводиться внутривенно. Определение способа введения и целесообразности введения в одной и той же композиции, когда это возможно, находится в компетенции специалистаклинициста. Вначале введение может осуществляться в соответствии с установленными протоколами,известными из уровня техники, и затем на основе наблюдаемых эффектов дозы, способы введения и момент введения могут быть изменены опытным клиницистом. Соединения, их формы и композиции, описанные в данном патенте (и, где это подходит, другие химиотерапевтические агенты), могут быть введены совместно (например, одновременно, практически одновременно или в соответствии с одним и темже протоколом лечения), последовательно или по отдельности в зависимости от природы болезни, состояния пациента и выбора другого химиотерапевтического агента, который должен быть введен. Для комбинационного назначения и цели соединения их формы и композиции, описанные в данном патенте, и химиотерапевтический агент необязательно должны вводиться одновременно или практически одновременно. Таким образом, соединения, их формы и композиции, описанные в данном патенте, могут вводиться вначале и затем можно вводить химиотерапевтический агент; или вначале можно вводить химиотерапевтический агент с последующим введением соединений, их форм и композиций, описанных в данном патенте. Это чередующееся введение можно повторять в соответствии с одним протоколом лечения. Определение порядка введения и количества повторов введения в соответствии с протоколом лечения вполне находится в компетенции опытного врача после оценки состояния заболевания, подвергающегося лечению, и состояния пациента. Например, химиотерапевтический агент может быть введен первым,особенно, если он является цитотоксичным агентом, и затем может быть продолжено лечение путем введения соединений, форм соединений и композиций, описанных в данном патенте, с последующим введением, когда это предпочтительно, химиотерапевтического агента и так далее до тех пор, пока не будет выполнен протокол лечения. Таким образом, в соответствии со своими опытом и знаниями практикующий врач может изменять каждый протокол введения для проведения лечения в соответствии с потребностями отдельного пациента по мере продолжения лечения. Лечащий клиницист, составляя представление об эффективности лечения при применении вводимых доз, рассматривает общее состояние пациента, а также более ярко выраженные признаки, такие как облегчение симптомов, связанных с болезнью. Ослабление симптомов, связанных с болезнью, таких как боль, и улучшение общего состояния пациента также могут быть использованы для того, чтобы помочь оценить эффективность лечения. Конкретные, не ограничивающие примеры возможных методов комбинационной терапии включают использование соединений и композиций, описанных в данном патенте, вместе с фебуксостатом, аллопуринолом, прбенецидом, сульфинпиразоном, лосартаном, фенофибратом, бензбромароном или ингибиторами PNP (такими как, без ограничения, фородесин, ВСХ-1777 или ВСХ-4208). Этот перечень не следует рассматривать как исчерпывающий, напротив, он должен служить примером, характерным для релевантной терапии в настоящее время. Более того, комбинационные схемы лечения могут включать разнообразные методы введения, в том числе, но без ограничения, пероральный, внутривенный, внутриглазной, подкожный, дермальный и ингаляционный топический методы. Болезни. В данном патенте описаны способы лечения болезни или нарушения у субъекта, страдающего от указанных болезни или нарушения, включающие введение указанному субъекту эффективного количества полиморфа, кристаллической формы или мезофазной формы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, описанных в данном патенте. Настоящее изобретение относится к применению соединений и форм этих соединений, описанных в данном патенте, для приготовления лекарственного средства, используемого для лечения таких болезни или нарушения. Согласно некоторым вариантам такой болезнью или таким нарушением является гиперурикемия. В некоторых случаях гиперурикемия характеризуется таким уровнем мочевой кислоты в крови, который превышает нормальное значение и сохраняется в течение продолжительного периода времени. В других случаях повышенный уровень уратов в крови может быть обусловлен возросшим образованием мочевой кислоты (примерно на 10-20%) и/или пониженной почечной экскрецией (примерно на 80-90%) мочевой кислоты. В некоторых случаях причины гиперурикемии могут включать ожирение/увеличение веса, чрезмерное потребление алкоголя, излишнее усвоение пурина с пищей (из таких продуктов как моллюски,икра рыб, морские гребешки, чечевица, бобы и красное мясо, особенно потроха - мозги, почки, рубец,печень), прием некоторых лекарств, включая низкодозовый аспирин, диуретики, ниацин, циклоспорин,пиразинамид, этамбутол, некоторые лекарства, принимаемые при высоком кровяном давлении, и некоторые противораковые химиотерапевтические средства, иммуносупрессоры и цитотоксичные агенты,некоторые болезненные состояния, в особенности те, которые ассоциируются с высокой скоростью деленияклеток (например, злокачественные образования, лейкоз, лимфома или псориаз) и которые включают гипертонию, гемоглобиноз, гемолитическую анемию, серповидно-клеточную анемию, различные нефропатии, миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания, гиперпаратироидизм, почечные болезни, состояния, связанные с резистентностью к инсулину и сахарным диабетом, наблюдаемые у реципиентов с трансплантатами, возможно, сердечные болезни, унаследованную ферментопатию,аномальную функцию печени (например, накопление АТФ, пониженная гломерулярная фильтрация уратов) и действие свинца (свинцовое отравление или "свинцовая подагра"). В некоторых случаях гиперурикемия может быть асимптоматической, хотя она связана со следующими состояниями: подагрой, подагрическим артритом, камнями из мочевой кислоты в мочевом тракте(уролитиаз), отложением мочевой кислоты в мягких тканях (тофусы), отложением мочевой кислоты в почках (уратная нефропатия) и нарушением работы почек, возможно, приводящим к хронической и острой почечной недостаточности. Согласно другому или дополнительному варианту болезнь или наруше- 21020183 ние представляет собой подагру, которая является состоянием, которое возникает при отложении кристаллов мочевой кислоты в тканях организма. Подагра часто связана с унаследованной аномалией способности организма к переработке мочевой кислоты, но она также может возникнуть при употреблении пищевых продуктов с высоким содержанием пуринов. Недостаточная переработка мочевой кислоты организмом может приводить к повышенному уровню мочевой кислоты в крови, вызывающему рецидивирующие приступы обострения воспаления суставов (артрит), отложение мочевой кислоты в суставах и вокруг них, узелковую подагру, образование тофусов, ухудшение работы почек и образование камней в почках. Примерно 3-5 млн людей в США страдают от приступов подагры, причем у мужчин эти приступы бывают в 6-9 раз чаще, чем у женщин (см. Sanders and Wortmann, "Harrison's Principles of Internal Medicine", 16th Edition; 2005; Food and Drug Administration (FDA) Advisory Committee Meeting, Terkeltaubpresentation, June 2004; Terkeltaub, "Gout", N. Engl. J. Med., 349, 1647-55, 2003). В некоторых случаях подагра является одной из наиболее часто встречающихся форм артрита, составляющей примерно 5% от всех случаев артрита. В некоторых случаях почечная недостаточность и уролитиаз возникают у 10-18% субъектов, страдающих от подагры, и являются распространенными причинами заболеваемости и смертности от этой болезни. Подагра связана с гиперурикемией. В некоторых случаях у субъектов, страдающих от подагры, из почек выводится примерно на 40% меньше мочевой кислоты, чем у субъектов, не имеющих подагры, для любой данной концентрации уратов в плазме. В некоторых случаях уровень уратов увеличивается до тех пор, пока не будет достигнута точка насыщения. В некоторых случаях эти отвердевшие кристаллизованные отложения (тофусы) образуются в суставах и коже, вызывая воспаление суставов (артрит). В некоторых случаях отложения появляются в суставной жидкости (синовиальной жидкости) и/или в суставной оболочке (синовиальной оболочке). Распространенными местами для этих отложений являются большой палец ноги, ступни, локти и руки (менее распространенные места представляют собой уши и глаза). В некоторых случаях кожа вокруг пораженного сустава становится красной и блестящей, причем пораженный участок является чувствительным и болезненным, когда до него дотрагиваются. В некоторых случаях частота возникновения приступов подагры увеличивается. В некоторых случаях не подвергающиеся лечению приступы подагры приводят к перманентному повреждению суставов и нарушению их работоспособности. В некоторых случаях отложение уратов в тканях приводит к острому воспалительному артриту, хроническому артриту, отложению кристаллов уратов в почечной паренхиме и к уролитиазу. В некоторых случаях возникновение подагрического артрита в 5 раз увеличивает уровень уратов, составляющий от 7 до 8,9 м/дл, в сыворотке у субъектов и до 50 раз повышает этот уровень у субъектов с уровнем, составляющим 9 мг/дл(530 мкмоль/л). В некоторых случаях у субъектов с подагрой развивается почечная недостаточность и конечная стадия заболевания почек (то есть "подагрическая нефропатия"). В некоторых случаях подагрическая нефропатия характеризуется хронической интерстициальной нефропатией, которая ускоряется медуллярным отложением мононатриевой соли мочевой кислоты. В некоторых случаях подагра включает болезненные приступы острого односуставного воспалительного артрита, отложение кристаллов уратов в суставах, отложение кристаллов уратов в почечной паренхиме, уролитиаз (образование камней в мочевом тракте) и нефролитиаз (образование камней в почках). В некоторых случаях вторичная подагра возникает у субъектов, которые больны раком, в особенности лейкозом, и у субъектов с другими заболеваниями крови (например, полицитемией, миелоидной метаплазией и т.д.). В некоторых случаях приступы подагры развиваются очень быстро, первый приступ часто начинается ночью. В некоторых случаях симптомы включают внезапную, сильную боль в суставах и чрезвычайную чувствительность в области суставов, суставы распухают и вокруг них появляется блестящая кожа красного или пурпурного цвета. В некоторых случаях приступы длятся 5-10 дней и между ними не проявляются никакие симптомы. В некоторых случаях приступы становятся более частыми и длятся дольше, особенно, если болезнь не контролируется. В некоторых случаях приступы приводят к повреждению суставов, вызывая их скованность, распухание, ограниченную подвижность и/или устойчивую боль от слабой до умеренной. Отравление свинцом или "свинцовая подагра" представляют собой гиперурикемию, вызванную действием свинца, которая возникает вследствие ингибирования свинцом транспорта уратов в трубочках,вызывающего пониженное выведение мочевой кислоты из почек. В некоторых случаях более 50% субъектов, страдающих от "свинцовой" нефропатии, страдают и от подагры. В некоторых случаях острые приступы свинцовой подагры возникают в колене чаще, чем в области большого пальца ноги. В некоторых случаях более частым является заболевание почек и свинцовая подагра проявляется в большей степени, чем первичная подагра. В некоторых случаях лечение состоит из исключения действия свинца на субъекта, применения хелатирующих агентов для выведения свинца и контролирования протекания острого подагрического артрита и гиперурикемии. В некоторых случаях свинцовая подагра характеризуется менее частыми приступами, чем первичная подагра. В некоторых случаях подагра, связанная с воздействием свинца, возникает у женщин в предменопаузальный период, что не является распространенным в случае подагры, не связанной с действием свинца. В некоторых случаях синдром Леша-Найхана (LNS или синдром Найхана) поражает одного из 100000 выживших новорожденных детей. В некоторых случаях LNS вызывается генетическим дефицитом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HGPRT). В некоторых случаях LNS является связанной с Х-хромосомой рецессивной болезнью. В некоторых случаях LNS проявляется у новорожденных мальчиков. В некоторых случаях болезнь приводит к появлению жестокой подагры, плохому контролированию работы мышц и умеренному торможению умственного развития, которое появляется в первые годы жизни. В некоторых случаях это заболевание приводит также к самокалечащему поведению(например, сказывающемуся в кусании губ и ногтей, в ударах головой), которое начинается во время второго года жизни. В некоторых случаях болезнь также приводит к распуханию суставов, похожему на подагру, и к серьезным проблемам с почками. В некоторых случаях болезнь вызывает неврологические симптомы, включающие гримасничанье, корчи, а также повторяющиеся движения рук и ног, похожие на движения, наблюдаемые при болезни Хантингтона. Прогноз для субъектов, которые больны LNS, является неутешительным. В некоторых случаях ожидаемая продолжительность жизни субъекта, не подвергающегося лечению, составляет менее примерно 5 лет. В некоторых случаях ожидаемая продолжительность жизни субъекта, больного LNS, составляет более примерно 40 лет. В некоторых случаях гиперурикемию обнаруживают у субъектов с сердечно-сосудистыми болезнями (CVD) и/или почечными заболеваниями. В некоторых случаях гиперурикемия наблюдается у субъектов с предрасположенностью к гипертонии, с гипертонией, повышенной проксимальной реадсорбцией натрия, микроальбуминурией, протеинурией, заболеванием почек, ожирением, гипертриглициридемией, с низким уровнем липопротеинов высокой плотности, с гиперинсулинемией, с гиперлептинемий, с гипоадипонектимией, с заболеванием периферических, сонных и коронарных артерий, с атеросклерозом, с застойной сердечной недостаточностью,с инсультом, с синдромом лизиса опухоли, с эндотелиальной дисфункцией, с окислительным стрессом, с повышенным уровнем ренина, с повышенным уровнем эндотелина и/или с повышенным уровнем Среактивного белка. В некоторых случаях гиперурикемия возникает у субъектов с ожирением (например,центральным ожирением), с высоким кровяным давлением, с гиперлипидемией и/или с ухудшенной переносимостью глюкозы натощак. В некоторых случаях гиперурикемия наблюдается у субъектов с метаболическим синдромом. В некоторых случаях подагрический артрит является показателем повышенного риска возникновения острого инфаркта миокарда. В некоторых случаях введение соединения, описанного в данном патенте, субъекту является полезным для уменьшения вероятности возникновения клинического события, ассоциируемого с болезнью или состоянием, которые связаны с гиперурикемией, включая, но без ограничения, предгипертоническое состояние, гипертонию, повышенную проксимальную реадсорбцию натрия, микроальбуминурию, протеинурию, заболевание почек, ожирение, гипертриглициридемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, гиперинсулинемию, гиперлептинемию,гипоадипонектимию, заболевание периферических, сонных и коронарных артерий, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, инсульт, синдром лизиса опухоли, эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс, повышенный уровень ренина, повышенный уровень эндотелина и/или повышенный уровень С-реактивного белка. В некоторых случаях соединение или форма соединения, описанные в данном патенте, вводится субъекту, страдающему от болезни или состояния, требующих лечения, с помощью диуретиков. В некоторых случаях соединение или форма соединения, описанные в данном патенте, вводится субъекту,страдающему от болезни или состояния, требующих лечения, с помощью диуретиков, при этом диуретик вызывает удержание урата в почках. В некоторых случаях болезнь или состояние представляют собой застойную сердечную недостаточность или первичную артериальную гипертензию. В некоторых случаях введение соединения или формы, описанных в данном патенте, субъекту полезно для улучшения подвижности или улучшения качества жизни. В некоторых случаях введение соединения или формы, описанных в данном патенте, субъекту полезно для лечения или уменьшения побочных эффектов противоракового лечения. В некоторых случаях введение соединения или формы, описанных в данном патенте, субъекту полезно для снижения токсичности цис-платина для почек. В некоторых случаях подагру лечат путем снижения образования мочевой кислоты. В некоторых случаях подагру лечат путем увеличения степени выведения мочевой кислоты. В некоторых случаях подагру лечат с помощью URAT 1, ксантин-оксидазы,ксантин-дегидрогеназы, ксантин-оксоредуктазы, ингибитора пуриннуклеозид-фосфорилазы (PNP), ингибитора транспортера мочевой кислоты (URAT), ингибитора транспортера глюкозы (GLUT), ингибитораGLUT-9, растворенного носителя семейства 2 (облегченного транспортера глюкозы), ингибитора члена 9(SLC2A9), ингибитора транспортера органического аниона (ОАТ), ингибитора ОАТ-4 или их комбинаций. В общем, целями лечения подагры являются i) уменьшение боли, распухания и продолжительности острого приступа и ii) предотвращение будущих приступов и повреждения суставов. В некоторых случаях подагра является одной из наиболее поддающихся лечению форм артрита.i) Лечение приступа подагры. В некоторых случаях боль и распухание суставов, связанные с острым приступом подагры, можно уменьшить такими лекарствами, как ацетаминофен, стероиды, нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs), адренкортикотропный гормон (АСТН) или колхицин. В некоторых случаях подхо- 23020183 дящее лекарство контролирует развитие подагры в течение 12-24 ч и лечение можно прекратить через несколько дней. В некоторых случаях лечение применяют в сочетании с покоем, повышенным потреблением жидкости, ледяным обертыванием, подниманием и/или защитой пораженного места/мест. В некоторых случаях описанное выше лечение не предотвращает повторение приступов и оно не влияет на основное нарушение - аномальный метаболизм мочевой кислоты.ii) Предотвращение последующих приступов. В некоторых случаях снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови ниже уровня насыщения является целью предотвращения последующих приступов подагры. В некоторых случаях это достигается уменьшением образования мочевой кислоты (например, с помощью аллопуринола) или увеличением степени выведения мочевой кислоты при помощи урикозурических агентов (например, пробенецида, сульфинпиразона, а также бензбромарона). В некоторых случаях аллопуринол ингибирует образование мочевой кислоты, приводя к снижению уровней мочевой кислоты и в сыворотке, и в мочевом тракте, и становится полностью эффективным через 2-3 месяца. В некоторых случаях аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина (отличается только транс-положением атомов углерода и азота в положениях 7 и 8), который ингибирует действие ксантин-оксидазы, фермента, ответственного за превращение гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту. В некоторых случаях он метаболизируется в соответствующий аналог ксантина, аллоксантин(оксипуринол), который также является ингибитором ксантин-оксидазы. В некоторых случаях аллоксантин, хотя и являющийся более активным ингибитором ксантин-оксидазы, является менее фармацевтически приемлемым из-за низкой оральной биодоступности. В некоторых случаях при применении аллопуринола были описаны летальные реакции вследствие наличия гиперчувствительности, подавления костного мозга, гепатита и васкулита. В некоторых случаях у 20% субъектов, подвергающихся лечению этим лекарством, возникают побочные эффекты. Лечение нарушения метаболизма мочевой кислоты не развивалось значительно в течение двух десятилетий после начала применения аллопуринола. В некоторых случаях урикозурические агенты (например, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон) приводят к увеличению степени выведения мочевой кислоты. В некоторых случаях пробенецид вызывает повышение секреции мочевой кислоты почечными трубочками и при постоянном применении мобилизует запасы уратов в организме. В некоторых случаях у 25-50% субъектов, принимающих пробенецид, не удается достигнуть снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке до величины менее 6 мг/дл. В некоторых случаях нечувствительность к пробенециду возникает вследствие непереносимости лекарства, сопутствующей приему внутрь салицилата, и ухудшения работы почек. В некоторых случаях у одной трети субъектов развивается непереносимость пробенецида. В некоторых случаях введение урикозурических агентов приводит также к образованию камней в мочевом тракте, желудочно-кишечной обструкции, появлению желтухи и анемии. Успешное лечение направлено на уменьшение как боли, связанной с острой вспышкой подагры, так и длительного повреждения пораженных суставов (Emerson, "The Management of Gout", N. Engl. J. Med.,334(7), 445-451, 1996). Терапевтические цели включают достижение быстрого и безопасного облегчения боли, предотвращение последующих приступов, профилактику образования тофусов и последующего возникновения артрита и исключение обострения других медицинских состояний. Начало лечения зависит от основных причин появления гиперурикемии, таких как работа почек, режим питания и прием лекарств. Хотя подагра подвергается лечению, методы лечения, доступные для контролирования острой и хронической подагры, ограничены, с этими, имеющимися в настоящее время методами, связано также появление побочных эффектов. Медицинская терапия подагры включает контролирование болей, профилактику или уменьшение воспаления суставов во время острого приступа подагры и длительную постоянную терапию для поддержания пониженных уровней мочевой кислоты в сыворотке крови. Нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs) являются эффективными лекарственными средствами при острой подагре, но их применение часто связано с раздражением желудочнокишечного (GI) тракта, появлением язв в желудке и кишечнике и с возможным кишечным кровотечением (Schlesinger, "Management of Acute and Chronic Gouty Arthritis Present State-of-the-Art"; Medications; 64(21), 2399-2416, 2004; Pascual and Sivera, "Therapeutic advances in gout"; Curr. Opin. Rheumatol., Mar; 19(2),122-7, 2007). Колхицин при острой подагре чаще всего вводится перорально в виде таблеток (каждые 1-2 ч, пока не будет достигнуто значительного улучшения в ослаблении боли или пока у пациента не проявятся побочные эффекты, такие как острая диарея, тошнота и рвота) и внутривенно. Кортикостероиды,принимаемые в течение коротких циклов, могут вводиться перорально или в виде инъекций непосредственно в воспаленный сустав. Доступны также лекарства для снижения уровня мочевой кислоты в крови, которые или увеличивают выведение мочевой кислоты из почек путем ингибирования ее повторного поглощения, или снижают образование мочевой кислоты путем блокады ксантин-оксидазы. Эти лекарственные средства обычно не начинают применять до тех пор, пока не ослабнет воспаление от острого подагрического артрита, так как они могут усилить приступ. Если они уже вводились до приступа, их продолжают вводить и только регулируют их прием после снятия приступа. Поскольку у многих субъектов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови могут не возникать приступы подагры или не образуются камни в почках, решение о продолжении лечения с помощью лекарственных препаратов, понижающих уровень мочевой кислоты, принимается в каждом отдельном случае. Наборы. Соединения, формы этих соединений, композиции и способы, описанные в данном патенте, предусматривают наличие наборов для лечения болезней и расстройств, таких как описанные в данном патенте. Эти наборы включают контейнер и, возможно, инструкции, описывающие применение этих наборов в соответствии с различными способами и подходами, описанными в данном патенте. Эти наборы могут также включать такую информацию, как ссылки на научную литературу, листки-вкладыши, результаты клинических исследований и/или обобщение такой информации и т.п., которая показывает или описывает активность и/или преимущества композиции и/или которая описывает величины доз, метод введения,побочные эффекты, взаимодействие с другими лекарствами или другие сведения, полезные для медицинского работника. Такая информация может быть основана на результатах различных исследований,например исследований с применением экспериментальных животных, в том числе in vivo моделей, и исследований, основанных на клинических испытаниях. Наборы, описанные в данном патенте, могут быть предусмотрены, продаваться и/или предлагаться работникам в области здравоохранения, включая врачей, медицинских сестер, фармацевтов, чиновников формулярной системы и т.п. В некоторых случаях эти наборы могут продаваться непосредственно потребителям. Согласно некоторым вариантам предусмотрены композиции или наборы, содержащие натриевую соль 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (например, ее полиморф, такой как форма А), двойной пластиковый пакет из полиэтилена низкой плотности и контейнер изHDPE (полиэтилена высокой плотности). Согласно другим вариантам композиция или набор содержат также пакет из фольги (например, пакет из фольги, не содержащий воды, такой как, например, пакет из фольги, не содержащий воды, герметизированный при нагревании). Согласно некоторым вариантам композиция или набор содержат также десиккант; согласно другим вариантам десиккант не является необходимым и/или может отсутствовать. В некоторых случаях такая упаковка улучшает стабильность натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (например, ее полиморфа, такого как форма А). Соединения, формы этих соединений и фармацевтические композиции, описанные в данном патенте, могут быть применены для диагностирования и в качестве реагентов для исследований. Например,соединения, формы этих соединений и фармацевтические композиции или сами по себе, или в комбинации с другими соединениями могут применяться в качестве инструментов при дифференциальных и/или комбинационных анализах для объяснения картины экспрессии генов в клетках и тканях. Одним не ограничивающим примером служит картина экспрессии генов в клетках и тканях, на которые воздействовали одно или более соединений, по сравнению с контрольными клетками и тканями, на которые не действовали эти соединения; полученные картины анализируют на различные уровни экспрессии генов, например, для выявлении связи с болезнью, сигнальных путей, локализации в клетках, степени экспрессии,размера, структуры или функции исследуемых генов. Эти анализы можно проводить на стимулированных клетках или нестимулированных клетках и в присутствии или в отсутствие других соединений, которые оказывают влияние на картину экспрессии. Помимо применения для лечения людей соединения,формы этих соединений и фармацевтические композиции, описанные в данном патенте, пригодны также для ветеринарного лечения домашних животных (например, собак, кошек), редких животных и сельскохозяйственных животных (например, лошадей), включая млекопитающих, грызунов и т.п. Является очевидным, что примеры и препаративные примеры, приведенные ниже, также иллюстрируют применение соединений по изобретению и способы получения этих соединений. Является очевидным, что следующие ниже примеры и препаративные примеры никоим образом не ограничивают объем данного изобретения. ПримерыI. Получение соединений. Пример 1. Получение натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол 3-илтио)ацетата. Натриевую соль 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата получали в соответствии с ранее описанными способами (см. патент США 2009/0197825) и как описано ниже. Водный раствор гидроокиси натрия (1 М, 2,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (810 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 10 С. Смесь перемешивали при температуре 10 С еще в течение 10 мин. Летучие растворители удаляли досуха под вакуумом с получением натриевой соли 2-(5 бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата в виде твердого вещества (850 мг, 100%). Пример 2. Получение 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)уксусной кислоты. 2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусную кислоту получали в соответствии с ранее описанными способами (см. патент США 2009/0197825) и как описано ниже. Способ i Раствор гидроокиси натрия (водный, 2 М, 33,7 мл, 67 ммоль, 2 экв.) добавляли к суспензии 2-(5 бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)-N-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамида (полученного ранее описанными способами, см. патент США 2009/0197825; 20 г, 34 ммоль) в этаноле (200 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли древесный уголь(10 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и путем фильтрования удаляли уголь. Древесный уголь промывали несколько раз этанолом и затем концентрировали фильтрат. Добавляли воду (200 мл) и затем продукт концентрировали примерно до одной трети объема для удаления всего этанола. Добавляли воду (200 мл) и этилацетат (250 мл), смесь энергично перемешивали в течение 15 мин и удаляли органический слой. Водный слой охлаждали до температуры, равной 0 С, и подкисляли путем обработки HCl (1 N) с получением маслянистого непрозрачного остатка. Смесь экстрагировали этилацетатом (3) и соединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты в виде твердого вещества почти белого цвета (11,2 г, 82%). Способ ii Циклопропилмагнийбромид (150 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране) медленно добавляли к раствору 1 бромнафталина (10 г, 50 ммоль) и [1,3-бис-(дифенилфосфин)пропан]дихлорникеля(II) в тетрагидрофуране (10 мл), перемешиваемому при температуре 0 С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли этилацетат и водный раствор хлорида аммония. После экстракции органический слой сушили над сульфатом натрия,отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением 1-циклопропилнафталина (6,4 г, 76%). Стадия В. 1-Циклопропил-4-нитронафталин Нитрит натрия (30 мл) добавляли медленно (в течение 2 ч) к 1-циклопропилнафталину (6,4 г, 38 ммоль), перемешиваемому при температуре 0 С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0 С еще в течение 30 мин и затем медленно выливали в приемник со льдом. Добавляли воду и затем этилацетат. После экстракции органический слой промывали водным раствором гидроокиси натрия (1%) и водой, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением 1-циклопропил-4 нитронафталина (5,2 г, 64%). Стадия С. 1-Амино-4-циклопропилнафталин Раствор 1-циклопропил-4-нитронафталина (5 г, 23 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали в атмосфере водорода в присутствии Pd/C (10%, вес нетто, 1,8 г). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи, фильтровали над целлитом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением 1-амино-4-циклопропилнафталина (3,1 г, 73%). Стадия D. 1-Циклопропил-4-изотиоцианатнафталин К перемешиваемому раствору 1-амино-4-циклопропилнафталина (1,8 г, 9,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (2 экв.) в дихлорметане (50 мл) при температуре 0 С добавляли тиофосген (1,1 г, 9,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 0 С и затем добавляли водный раствор HCl (1% раствор). Органический слой отделяли. Промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Добавляли гексан и полученный осадок отфильтровывали. Растворитель выпаривали и получали 1-циклопропил-4 изотиоцианатнафталин (1,88 г, 86%). Стадия Е. 5-Амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-тиол Смесь гидрохлорида аминогуанидина (3,18 г, 29 ммоль), 1-циклопропил-4-изотиоцианатнафталина(3,24 г, 14 ммоль) и диизопропилэтиламина (3 экв.) в DMF (20 мл) перемешивали при температуре 50 С в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли толуол и снова выпаривали растворитель. Добавляли раствор гидроокиси натрия (2 М, 30 мл) и нагревали реакционную смесь при температуре 50 С в течение 60 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывали и нейтрализовали фильтрат с помощью водного раствора HCl (2 М). Смесь снова фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением 5 амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-тиола (2,0 г, 49%). Стадия F. Метил-2-(5-амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат К суспензии 5-амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-тиола (2,24 г, 7,9 ммоль) и карбоната калия (1,21 г, 8,7 ммоль) в DMF (40 мл) при комнатной температуре в течение 5 мин добавляли по каплям метил-2-хлорацетат (0,73 мл, 8,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и медленно выливали в перемешиваемую ледяную воду. Осадок желтовато-коричневого цвета собирали путем фильтрования под вакуумом и высушивали при температуре 50 С в течение 16 ч в условиях высокого вакуума в присутствии Р 2 О 5 с получением метил-2-(5-амино-4(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (2,24 г, 80%). Стадия G. Метил-2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат(0,71 г, 2 ммоль) и бензилтриэтиламмонийхлорида (1,63 г, 6 ммоль) в бромоформе (10 мл) добавляли нитрит натрия (2,76 г, 40 ммоль). Затем добавляли дихлоруксусную кислоту (0,33 мл, 4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь сразу загружали в колонку (7-дюймовую) с силикагелем, содержащую дихлорметан (DCM). Сначала проводили элюирование с помощью DCM до вымывания всего бромоформа, затем проводили элюирование смесью ацетон/DCM (5:95) с получением метил-2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)ацетата (713 мг, 85%). Стадия Н. 2-(5-Бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусная кислота(1,14 г, 2,7 ммоль) в этаноле (10 мл) и THF (10 мл) при температуре 0 С по каплям добавляли раствор хлорида лития (98 мг, 4,1 ммоль) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 0 С еще в течение 45 мин и затем нейтрализовали до рН 7 путем добавления 0,5 N раствора HCl при температуре 0 С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом до 1/5 части ее первоначального объема,затем разбавляли водой (20 мл) и подкисляли до рН 2-3 путем добавления 0,5 N HCl с получением липкого твердого вещества (если при подкислении образуется продукт в виде масла, рекомендуется экстракция с помощью дихлорметана). Путем фильтрации под вакуумом собирали твердое вещество желтоватокоричневого цвета и высушивали его в течение 16 ч в условиях высокого вакуума при температуре 50 С в присутствии Р 2 О 5 с получением 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 илтио)уксусной кислоты (1,02 г, 93%).II. Получение и анализ различных полиморфных, кристаллических и мезофазных форм методом с применением общего растворителя. Растворители: растворителями служили растворители, применяемые или для ВЭЖХ, или растворители со степенью чистоты, соответствующей ACS. Испарение: растворители добавляли к взвешенным твердым веществам и нагревали, перемешивали и/или воздействовали на них ультразвуком для облегчения растворения, когда это требовалось. Полученные растворы отфильтровывали в чистые приемники и оставляли эти приемники открытыми (быстрое испарение) или закрывали их неплотно сидящими пробками (медленное испарение), помещая в лабораторном вытяжном шкафу при условиях окружающей среды или на плите смесителя при комнатной, повышенной температуре или при температуре ниже, чем в окружающей среде. Испарение проводили до тех пор, пока в образцах не стал невиден растворитель, обычно досуха. Суспензия: суспензии получали путем добавления твердых веществ к данному растворителю или к смеси растворителей в количестве, достаточном для наличия избытка твердых веществ. Затем смесь перемешивали в герметичном сосуде (если это не была суспензия для испарения) при комнатной, повышенной температуре или при температуре ниже, чем в окружающей среде. Твердые вещества выделяли под вакуумом или путем фильтрации под давлением либо путем декантации растворителя. К суспензии с растворителями, плохо растворяющими соединения, добавляли небольшой объем растворителя с высокой растворимостью для облегчения превращения. Суспензии с повышенной температурой, которые должны иметь увеличенное содержание твердых веществ и/или должны кристаллизоваться, медленно охлаждали, выключая источник тепла. Растирание в порошок: образцы в виде масла и/или геля размазывали или растирали зубным шпателем для облегчения кристаллизации. Полиморфные формы А, В и В'. Получали три полиморфные формы натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. Пример 3 А. Получение кристаллической полиморфной формы А натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. К перемешиваемой суспензии аморфной натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (1,00 г,содержит 1,8 вес.% воды) и этилацетата (4 мл) добавляли деионизованную воду (0,5 мл), получали двухфазную смесь, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную суспензию отфильтровывали под вакуумом и твердый продукт промывали этилацетатом (210 мл). Остаток на фильтре сушили под вакуумом при температуре 18-20 С в атмосфере азота в течение 4,5 ч с получением 0,78 г натриевой соли 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата, содержащего 13,0 вес.% воды (выход 70,3%, безводная форма). Выделенное вещество обозначали как форму А. Пример 3 В. Анализ кристаллической полиморфной формы А натриевой соли 2-(5-бром-4-(4 циклопропилнафталин-1-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата. Дифракция рентгеновских лучей на образце из порошка. Анализировали порошковые дифракционные рентгенограммы, полученные с помощью дифрактометров Panalytical и Inel. Воспроизводимость и относительная интенсивность пиков хорошо согласовывались между порошковыми дифракционными рентгенограммами, показывая четко частицы и статистику ориентации в кристаллографической плоскости. Порошковая дифракционная рентгенограмма для формы А показана на фиг. 1; наблюдавшиеся и репрезентативные пики на порошковой дифракционной рентгенограмме приведены в таблице ниже