Полиморфная форма d гидробромида метил-(+)-(s)-альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-c] пиридин-5(4н)- ацетата

010831 Изобретение относится к полиморфной форме D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7 дигидротиено[3,2-C]-пиридин-5(4H)-ацетата (клопидогреля), к содержащим их фармацевтическим композициям и к способу их применения для ингибирования агрегации тромбоцитов. В патенте US4847265, опубликованном 11 июля 1989 г., предложен энантиомер метил 5(4,5,6,7-тетрагидро-[3,2-C]тиенопиридил)(2-хлорфенил)ацетата или его фармацевтически приемлемая соль. В частности, описаны гидрохлорид, гидросульфат, гидробромид и соль с таурохолевой кислотой. В патенте US6429210, опубликованном 6 августа 2002 г., предложена полиморфная форма II гидросульфата метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата, известного как гидросульфат клопидогреля. В патенте WO 03/066637, опубликованном 14 августа 2003 г., предложены кристаллические формыIII, IV и V и аморфная форма гидросульфата клопидогреля. В патенте US 2003/0225129, опубликованном 4 декабря 2003 г., предложены кристаллические формы III, IV, V и VI и аморфная форма гидросульфата клопидогреля. На физические свойства фармацевтического соединения в твердом состоянии могут оказывать влияние условия, в которых соединение получают в твердой форме. Физические свойства твердого состояния включают, например, летучесть измельченного твердого вещества, которая влияет на легкость обработки при его переработке в фармацевтический продукт. Другим важным свойством твердого состояния фармацевтического соединения является скорость растворения в водной жидкости. Скорость растворения активного ингредиента в желудочной жидкости пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку она определяет верхний предел скорости, с которой перорально введенный активный ингредиент может поступать в кровь. Форма твердого состояния соединения может также влиять на его растворимость, биосовместимось, поведение при прессовании, стабильность или электростатические свойства. На указанные физические свойства фармацевтического соединения могут оказывать влияние конформация и ориентация молекул в элементарной ячейке, которая определяет конкретную полиморфную форму соединения. Полиморфная форма может обусловливать термическое поведение, отличающееся от аморфного вещества или другой полиморфной формы. Термическое поведение измеряют в лаборатории такими методами, как определение температуры плавления в капилляре, термогравиметрический анализ и дифференциальная сканирующая калориметрия, и оно может быть использовано для различения одной полиморфной формы от другой. Конкретная полиморфная форма может также обусловливать различные свойства, которые могут быть определены методом порошковой дифракции рентгеновских лучей,13 С-ЯМР спектрометрией в твердом состоянии и ИК-спектрометрией. Открытие новых кристаллических полиморфных или аморфных форм фармацевтического соединения дает возможность улучшить физические или рабочие характеристики фармацевтического продукта в том смысле, что расширяет набор веществ, из которых при составлении форм имеется возможность получить, например, фармацевтическую дозированную форму лекарственного средства с целевым профилем доставки или другими желаемыми характеристиками. Изобретение относится к полиморфной форме D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7 дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата (клопидогреля) Как более подробно описано далее, полиморфная форма D гидробромида метил-(+)-(S)(2 хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата (клопидогреля) данного изобретения отличается от бромисто-водородных солей, предложенных в вышеупомянутом патенте US4847265. Полиморфная форма D характеризуется FTIR-спектром с пиками около 456, 723, 756, 1647 и 1748 см-1. Форма D дает порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 4D, и FTIRспектр, по существу, как изображено на фиг. 5. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей полиморфную форму D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата вместе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом, разбавителем или наполнителем. Данное изобретение также относится к способу ингибирования агрегации тромбоцитов, который предусматривает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества полиморфной формы D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата.-1 010831 Данное изобретение также относится к использованию полиморфной формы D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата для изготовления лекарственного препарата для ингибирования агрегации тромбоцитов. Данное изобретение также относится к способу уменьшения атеросклеротических случаев, который предусматривает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества полиморфной формы D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Данное изобретение также относится к применению полиморфной формы D гидробромида метил(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата для изготовления лекарственного препарата для сокращения атеросклеротических случаев. Фиг. 1A представляет собой порошковую рентгенограмму формы A гидрата гидробромида метил(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Фиг. 1B представляет собой порошковую рентгенограмму формы B гидробромида метил-(+)-(S)-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Фиг. 2 представляет собой FT-IR-спектр формы A гидрата гидробромида метил-(+)-(S)(2 хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Фиг. 3 представляет собой FT-IR-спектр формы B гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7 дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Фиг. 4 представляет собой порошковую рентгенограмму формы D гидробромида метил-(+)-(S)-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Фиг. 5 представляет собой FT-IR-спектр формы D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7 дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Форму A гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)ацетата получают взаимодействием метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5(4H)-ацетата с бромисто-водородной кислотой, как описано в примере 1. Форма B гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)ацетата может быть получена добавлением формы A к ацетонитрилу с последующим прибавлением к раствору изопропилацетата до образования осадка формы D. Растворители декантируют и упаривают,получая форму B. Метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дихлортиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетат может быть получен,например, по способу, описанному в патенте US4847265, который приведен здесь в качестве ссылки,или способами, описанными здесь в примерах. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, однако не ограничивая его. Все температуры плавления даны в градусах шкалы Цельсия (С) и получены помещением образца в стеклянный капилляр. Анализ методом порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD) осуществляли с помощью дифрактометра для порошковой дифракции рентгеновских лучей Shimadzu XRD-6000 (с напряжением в трубке 40 кВ, силой тока в амперах 40 мА, щелями дивергенции и рассеяния прибора, установленными на 1, щелью приемника прибора, установленной на 0,15 мм, и непрерывным тета-два-тета сканированием при 3/мин от 2,5 до 40 2 тета), используя излучение CuK. Инфракрасный спектр снимали на инфракрасном спектрофотометре с фурье-пребразованием (FT-IR) Magna-IR 860, снабженном источником ИК-излучения в средней/дальней области ИК-спектра Ever-Glo, и образцы получали смешением образца с KBr. Получение 1. Метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетат. Раствор гидросульфата клопидогреля (который может быть приготовлен согласно способам, описанным в патенте US6429210, содержание которого приведено здесь в качестве ссылки) обрабатывали водным раствором карбоната натрия. Указанное в заголовке соединение экстрагировали простым диэтиловым эфиром, раствор сушили над MgSO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого геля. Пример 1. Форма A гидрата гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2C]пиридин-5-(4H)-ацетата. Раствор метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5-(4H)-ацетата из получения 1 (1,8067 г в 25 мл этанола) (2,767 мл) прибавляли к бромисто-водородной кислоте (2,0 моль/л,0,310 мл). Прибавляли гептан (1,00 мл) и раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр в чистый сосуд и оставляли в атмосфере азота. Образовавшееся твердое вещество суспендировали в смеси 1,4-диоксан-этанол (9:1) (1,0 мл) при комнатной температуре и образец встряхивали при температуре 25-35C. Затем образец охлаждали, фильтровали и сушили до получения 0,0187 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 116 С. В патенте US4847265 описано две бромисто-водородные соли, одна плавится при 111 С и другая при 140 С. Соединение настоящего примера анализировали (методами) FT-IR иXRPD и обнаружили, что они соответствуют более низкоплавкой бромисто-водородной соли, описанной в патенте US4947265.-2 010831 Пример 2. Форма B гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин 5-(4H)-ацетата. Форму A гидрата гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5(4H)-ацетата из примера 1 (0,0323 г) прибавляли к ацетонитрилу (0,200 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком до полного растворения. Раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр в чистый сосуд и добавляли изопропилацетат (2,600 мл) до образования осадка. Раствор декантировали, затем фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр в чистый сосуд и оставляли открытым для упаривания досуха,получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 140-143 С, которое анализировали FT-IR и XRPD. Пример 3. Форма D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин 5-(4H)-ацетата. Осадок, полученный в примере 2, сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества, которое анализировали (методами) FT-IR и XRPD. Как описано в патентах US4847265 и 5576326 (полное содержание которых включено здесь в качестве ссылки), было обнаружено, что метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2C]пиридин-5-(4H)-ацетат и его фармацевтически приемлемые соли проявляют ценные фармакологические свойства. В частности, было обнаружено, что они ингибируют агрегацию тромбоцитов и, таким образом, могут быть использованы для сокращения атеросклеротических случаев, таких как инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сосудистых заболеваний. Соединения изобретения обычно вводят пациентам, которыми являются, не ограничиваясь ими,млекопитающие, такие как, например, человек. Для специалистов в данной области должно быть очевидно, что соединения согласно изобретению могут вводиться совместно с другими терапевтическими или профилактическими средствами и/или лекарственными препаратами, которые не являются несовместимыми с ними медицински. Соединения изобретения могут быть получены для фармацевтического применения обычными фармацевтическими способами, которые хорошо известны в уровне техники, то есть по технологии изготовления фармацевтической композиции, которая состоит из соединений изобретения вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, разбавителями или наполнителями, для перорального введения в твердой или жидкой форме, парентерального введения, местного введения, ректального введения или в форме аэрозоля для ингаляции и т.п. Твердые композиции для перорального введения представляют собой прессованные таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В указанных твердых композициях активное вещество смешано по меньшей мере с одним разбавителем, таким как крахмал, карбонат кальция, сахароза или лактоза. Указанные композиции могут также содержать дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей,например смазывающие агенты, такие как стеарат магния, тальк и подобные. Жидкие композиции для перорального введения представляют собой фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно применяемые в технике, такие как вода и медицинское парафиновое масло. Наряду с инертными разбавителями указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как увлажнители и суспендирующие агенты, и подсластители, вкусовые вещества, отдушки и консерванты. Согласно изобретению соединения для перорального введения также могут представлять собой капсулы из всасывающегося вещества,такого как желатин, содержащие активное соединение с добавкой или без разбавителей или наполнителей. Готовые препаративные формы согласно изобретению для парентерального введения представляют собой стерильные водные, водно-органические и органические растворы, суспензии и эмульсии. Примерами органических растворителей или суспендирующих сред являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций,такие как этилолеат. Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как стабилизаторы, консерванты, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Готовые препаративные формы согласно изобретению для местного введения или аэрозоли для введения путем ингаляций включают растворенные или суспендированные соединения изобретения в фармацевтически приемлемом носителе, таком как вода, водный спирт, гликоль, масляный раствор или эмульсия типа вода-в-масле и подобное. Готовые препаративные формы для ректального введения представляют собой суппозитории, полученные путем использования подходящих носителей, например масла какао, гидрогенизированных масел, глицеридов или насыщенных жирных кислот и подобного. При желании соединения изобретения могут быть введены в системы с медленным высвобождением или с направленной доставкой, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Процент активного компонента в указанных композициях может варьироваться таким образом,чтобы получить желаемую дозировку. Дозировки введения конкретному пациенту варьируются в зависимости от клинической оценки, использующей в качестве критериев: способ введения, продолжительность лечения, массы и физическое состояние пациента, эффективность активного соединения и реакция-3 010831 на него пациента. Эффективное дозированное количество активного компонента может, таким образом,быть легко определено практикующим врачом после рассмотрения всех критериев с учетом наилучшей оценки со стороны пациента. Обычно соединение данного изобретения вводят при дозировке в интервале от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная форма D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2C]пиридин-5-(4H)-ацетата, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, по существу, как изображено на фиг. 4. 2. Полиморфная форма D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2C]пиридин-5-(4H)-ацетата по п.1, характеризующаяся FT-IR-спектром с пиками примерно 456, 723, 756,1647 и 1748 см-1. 3. Полиморфная форма D гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2C]пиридин-5(4H)-ацетата по п.1, характеризующаяся FTIR-спектром, по существу, как изображено на фиг. 5. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение но любому из пп.1-3 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом, разбавителем или наполнителем. 5. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-3. 6. Способ сокращения атеросклеротических явлений, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-3. Порошковая рентгенограмма формы A и В гидробромида метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7 дигидротиено[3,2-С]пиридин-5-(4H)-ацетата-5 010831 Порошковая рентгенограмма формы D гидробромида Метил-(+)-(S)(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин 5-(4H)-ацетата