Ингибиторы тирозинкиназы брутона

В изобретении приведено описание соединений, образующих ковалентные связи с тирозинкиназой Брутона (Btk), и необратимых ингибиторов Btk. Описаны способы получения таких соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Кроме того,приведено описание способов применения ингибиторов Btk отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения аутоиммунных заболеваний или состояний,гетероиммунных заболеваний или состояний, рака, включая лимфому, и воспалительных заболеваний или состояний. Родственные заявки Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 60/826720, "Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase", поданной 22 сентября 2006 г., и предварительной заявке на патент США 60/828590 "Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase", поданной 6 октября 2006 г., содержание которых включено в данное описание в полном объеме посредством ссылки. Область техники В настоящем изобретении описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций для ингибирования активности тирозинкиназ. Уровень техники Тирозинкиназа Брутона (Btk), представитель семейства нерецепторных тирозинкиназ Тес, представляет собой ключевой фермент сигнальных каскадов, экспрессирующийся во всех типах гематопоэтических клеток, кроме Т-лимфоцитов и клеток - натуральных киллеров. Btk играет важную роль в сигнальных каскадах В-клеток, связывая стимуляцию рецептора В-клеток (BCR) с последующими внутриклеточными реакциями.Btk является ключевым регулятором развития, активации, передачи сигналов и выживания В-клеток (Kurosaki, Curr. Op. Imm., 2000, 276-281; Schaeffer и Schwartzberg, Curr. Op. Imm. 2000, 282288). Кроме того, Btk играет важную роль в ряде других сигнальных каскадах гематопоэтических клеток,например образование ФНО- в макрофагах, опосредуемое Толл-подобными рецепторами (TLR) и рецепторами цитокинов; сигнальный каскад IgE рецептора (Fc-эпсилон-RI) тучных клеток; ингибирование сигнала апоптоза с Fas/APO-1 у лимфоидных В-клеток и агрегация тромбоцитов, инициируемая коллагеном. См., например, С.A. Jeffries, et al. (2003), Journal of Biological Chemistry, 278:26258-26264;of Biological Chemistry, 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry,274(3):1646-1656 and Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140. Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (D), имеющее структуруY представляет собой незамещенный пиперидинил;R7 и R8 независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4-алкила;R7 и R8 одновременно не представляют собой Н,или его фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительным является соединение,имеющее структуру(Е)-1-(3-(4-амино-3-(4 феноксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она. Также согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно определено выше, представляющего собой ингибитор тирозинкиназы Брутона, и фармацевтически приемлемый эксципиент. Также согласно изобретению предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно определено выше, образующего ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозинкиназы Брутона, для использования в лечении аутоиммунного заболевания, выбранного из ревматоидного артрита, воспалительной болезни кишечника, псориаза и рассеянного склероза. Таким образом, согласно изобретению предложена также композиция для использования, как она определена выше, отличающаяся тем, что соединение имеет следующую структуру:Y представляет собой незамещенный пиперидинил;R7 и R8 независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4-алкила;R7 и R8 одновременно не представляют собой Н,или его фармацевтически приемлемые соли. Согласно изобретению также предложена ингибированная тирозинкиназа, включающая тирозинкиназу Брутона, связанную с ингибитором, имеющим структуруY представляет собой незамещенный пиперидинил;R7 и R8 независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4-алкила;R7 и R8 одновременно не представляют собой Н; указывает точку соединения между ингибитором и тирозинкиназой. Предпочтительной является ингибированная тирозинкиназа по изобретению, отличающаяся тем,что ингибитор ковалентно связан с цистеиновым остатком на тирозинкиназе. Терминология Если не определено иначе, все используемые в описании технические и научные термины имеют значения, общепринятые среди специалистов в областях, к которым принадлежит изобретение. В случае,если существует несколько определений, действительным считается описанный в настоящем разделе. Следует обратить внимание, что в случае, если ссылка дана в виде URL или в виде аналогичного адреса или идентификатора, очевидно, что идентификатор может меняться, а конкретная информация в Интернете может появляться и исчезать, но при этом эквивалентная информация может быть найдена путем Интернет-поиска. Ссылка на данную информацию свидетельствует о том, что она доступна и ее можно распространять. Очевидно, что приведенное выше краткое описание и приведенное ниже подробное описание изобретения даны исключительно с иллюстративной целью и ни в коей мере не ограничивают ни один из заявленных объектов. Если не определено иное, использование в настоящем описании единственного числа также может включать множественное число. Следует заметить, что при использовании в описании и в прилагаемой формуле существительных в единственном числе может также включать множественное число, если обратное недвусмысленно не следует из контекста. Если не определено иначе, использование союза "или" подразумевает "и/или". Кроме того, использование терминов "к которым относятся", "включая" и их синонимов не является ограничивающим. Используемые в настоящем описании названия разделов даны с целью упорядочивания информации, а не с целью ограничения заявленных объектов. Все цитируемые в описании документы или выдержки из документов, включая, но не ограничива-2 020001 ясь ими, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, инструкции и научные работы, непосредственно включены в описание посредством ссылок во всей своей полноте для любых целей. Определения стандартных химических терминов можно найти в работах, ссылки на которые приведены в настоящем описании, в том числе Carey and Sundberg "Advanced organic chemistry 4th Ed". Vol. A(2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если отдельно не указано иное, в работе применялись стандартные методы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, технологий рекомбинантных ДНК и фармакологии в соответствии с известным уровнем техники. Если не даны специальные определения, используемая номенклатура и описанные в настоящем изобретении лабораторные процедуры и методики аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии известны из уровня техники. Для химического синтеза, химического анализа, фармацевтического производства, составления композиций, доставки и лечения пациентов можно применять стандартные методики. К рекомбинантным ДНК, для синтеза олигонуклеотидов, к культуре ткани и для трансформации (например, электропорация, липофекция) можно применять стандартные техники. Реакции и способы очистки можно осуществлять, например, с использованием наборов согласно спецификации производителя или как это принято в соответствующей области или как описано в настоящем документе. Изложенные ниже методики и процедуры можно, как правило, осуществлять с использованием распространенных методов, известных из уровня техники, а также описанных в различных источниках, как в общих,так и более частных, на которые даны ссылки и которые рассмотрены в настоящем описании. Следует заметить, что описанные в настоящем изобретении способы и композиции не ограничены конкретными методологиями, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, которые описаны в настоящем изобретении и могут варьировать. Также следует заметить, что используемая в настоящем изобретении терминология используется исключительно с целью описания конкретных вариантов реализации и не ограничивает объем описанных способов и композиций, который ограничивает только прилагаемая формула изобретения. Все упоминаемые в настоящем описании публикации и патенты включены в настоящий документ посредством ссылок во всей своей полноте с целью описания и раскрытия, например, конструктов или способов, описанных в данных публикациях, которые могут быть использованы вместе со способами,композициями и соединениями, описанными в настоящем изобретении. Рассматриваемые в настоящем описании публикации были обнародованы до даты подачи заявки на данное изобретение. Ничто в настоящем описании не может быть истолковано как признание того, что изобретатели не полномочны указать более раннюю дату подачи заявки в силу предшествующего изобретения или каких-либо других причин."Алкильная" группа (алкил) относится к алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой "насыщенную алкильную" группу, т.е. это означает, что он не содержит никаких алкенильных и алкинильных фрагментов (групп). Также алкильный фрагмент может представлять собой "ненасыщенный фрагмент", т.е. он содержит по меньшей мере один алкенильный или алкинильный фрагмент. "Алкенильный" фрагмент обозначает группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод; "алкинильный" остаток относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкильный остаток, как насыщенный, так и ненасыщенный, может быть разветвленным, неразветвленным или циклическим. В зависимости от структуры алкильная группировка может представлять собой монорадикал и бирадикал (например, алкиленовая группа). Кроме того, алкильная группа может относиться к "низшим алкилам", содержащим от 1 до 6 атомов углерода. В настоящем описании С 1-Cx обозначает C1-C2, C1-C3, , C1-Cx."Алкильный" фрагмент может содержать от 1 до 10 атомов углерода (при каждом использовании в настоящем описании числовой интервал, такой как от 1 до 10, относится к любому целому числу в данном интервале; например "от 1 до 10 атомов углерода" означает, что алкильная группа может включать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д., включая 10 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает употребление термина "алкил" без указания числового интервала). Алкильная группа, относящаяся к описанным соединениям, может быть обозначена как "C1-C4-алкил" или схожим образом. Исключительно в качестве примера: "C1-C4-алкил" означает, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная группа выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Таким образом, к C1-C4-алкилу также относятся C1-C2-алкил и C1-C3-алкил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Как правило, к алкильным группам относятся, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. В настоящем описании термин "нециклический алкил" относится к алкилам, которые являются нециклическими (например, неразветвленные или разветвленные цепи, содержащие по меньшей мере один атом углерода). Нециклические алкилы могут быть насыщенными или являться нециклическими алкенами и/или алкинами. Нециклические алкилы могут (но не обязательно) иметь заместители. Термин "сложный эфир" относится к химическим группам формулы -COOR, где R выбран из алки-3 020001 ла, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через атом углерода), гетероалициклического соединения (присоединенного через атом углерода, относящегося к кольцу). Любая гидроксильная или карбоксильная боковая цепь может быть этерифицирована. Процедуры и конкретные группы для получения таких сложных эфиров известны специалистам в данной области и их без труда можно найти в приведенных в настоящем описании источниках, таких какGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York, NY, 1999,включенных в описание в полном объеме посредством ссылки. Термин "фрагмент" (группировка) относится к конкретной части или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто являются распознаваемыми фрагментами молекулы, в которую они входят или к которой они присоединены. Термин "приемлемый" или "фармацевтически приемлемый" применительно к препарату, композиции или компоненту означает не оказывающий вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению, или не подавляющий биологическую активность или свойства соединения и относительно нетоксичный. Термин "агонист" относится к соединению, присутствие которого обусловливает биологическую активность белка, схожую с биологической активностью белка, обусловленной присутствием природного лиганда белка, такого как, например, Btk. Термин "частичный агонист" относится к соединению, присутствие которого обусловливает биологическую активность белка того же типа, что и биологическая активность белка, обусловленная присутствием природного лиганда белка, но более низкой величины. Термин "антагонист" относится к соединению, присутствие которого обусловливает уменьшение величины биологической активности белка. В некоторых воплощениях присутствие антагониста обусловливает полное ингибирование биологической активности белка, такого как, например, Btk. В некоторых воплощениях антагонист является ингибитором. В данном описании "снижение выраженности" (облегчение) симптомов конкретного заболевания,нарушения или состояния путем введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому снижению степени тяжести, задержке возникновения, замедлению развития или уменьшению продолжительности, либо постоянному, либо временному, продолжительному или кратковременному, которое может быть результатом введения соединения или композиции или может быть связано с введением."Биодоступность" относится к процентной доле массы соединений, описанных в настоящем изобретении, например соединений любой формулы из формулы (D), вводимых в общий кровоток исследуемого животного или человека. Общая доза (AUC(0- лекарственного средства при внутривенном введении обычно определяют как 100% биодоступность (F%). "Биодоступность при пероральном введении" обозначает степень, в которой соединение, описанное в данном изобретении, а именно соединение, соответствующей формуле (D), всасывается в общий кровоток при пероральном применении фармацевтической композиции, по сравнению с внутривенной инъекцией."Концентрация в плазме крови" относится к концентрации соединения, описанного в данном изобретении, а именно соединения, соответствующего формуле (D), в плазме крови субъекта. Следует понимать, что концентрация в плазме соединений формулы (D) может значительно варьировать у субъектов вследствие изменчивости метаболизма и/или возможного взаимодействия с другими терапевтическими агентами. В соответствии с одним вариантом реализации, описанным в данном изобретении, концентрация в плазме соединения, соответствующего формуле (D), может варьировать от объекта к объекту. Аналогично, такие значения, как максимальная концентрация в плазме (Cmax) или время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), или общая площадь под кривой изменения концентрации в плазме в зависимости от времени (AUC(0- может варьировать от объекта к объекту. Вследствие такой изменчивости количество, необходимое для получения"терапевтически эффективного количества" соединения, соответствующего формуле (D), может варьировать от объекта к объекту. Термин "тирозинкиназа Брутона" в данном описании относится к тирозинкиназе Брутона HomoNP 000052). Термин "гомолог тирозинкиназы Брутона" в данном описании относится к ортологам тирозинкиназы Брутона, например ортологам мыши (номер доступа в GenBank AAB47246), собаки (номер доступа вGenBank NP 989564) или полосатого данио (номер доступа в GenBank ХР 698117) и гибридному белку,полученному на основе любого из упомянутых белков, который демонстрирует киназную активность по отношению к одному или более субстрату тирозинкиназы Брутона (например, пептидному субстрату,имеющему последовательность аминокислот "AVLESEEELYSSARQ"). Термин "совместное введение" или подобный охватывает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает режимы лечения, при которых агенты вводят одинаковыми или различными путями введения одновременно или в разное время. Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" обозначает количество вводимого агента или соединения, достаточное для облегчения до некоторой степени одного или более симптомов болезни или состояния, подвергаемого лечению. Результатом может являться уменьшение и/или снижение выраженности признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения представляет собой количество композиции, включающей соединения, описанное в настоящем изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения выраженности симптомов болезни без избыточных неблагоприятных побочных эффектов. Подходящее "эффективное количество" в любом конкретном случае можно определить с помощью таких методов, как исследование с увеличением дозы. Термин "терапевтически эффективное количество" включает, например, профилактически эффективное количество. "Эффективное количество" соединения, описанного в данном изобретении, представляет собой количество, эффективное для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без избыточных неблагоприятных побочных эффектов. Следует понимать, что"эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" может варьировать у соответствующего объекта в зависимости от изменения метаболизма соединения, соответствующего формуле(D), возраста, веса, общего состояния объекта, состояния, подвергаемого лечению и решения лечащего врача. Исключительно в качестве примера терапевтически эффективное количество можно определить с помощью стандартных исследований, включающих, но не ограниченных клиническими исследованиями с увеличением дозы. Термины "увеличивать/усиливать" или "увеличивающий/усиливающий" обозначают усиление или увеличение либо интенсивности, либо продолжительности желаемого эффекта. В качестве примера"усиление" эффекта терапевтических агентов относится к способности увеличивать или усиливать либо интенсивность, либо длительность эффекта терапевтических агентов в ходе лечения заболевания, нарушения или состояния. "Усиливающее эффективное количество" в данном описании относится к количеству, необходимому для усиления эффекта терапевтического агента в лечении заболевания, нарушения или состояния. При применении у пациента количество, эффективное для такого применения, зависит от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарства и решения лечащего врача. Термин "гомологичный цистеин" относится к остатку цистеина, находящемуся в некотором положении в последовательности, гомологичном цистеину 481 тирозинкиназы Брутона, определенной в настоящем изобретении. Например, цистеин 482 гомологичен цистеину ортолога тирозинкиназы Брутона крысы; цистеин 479 гомологичен цистеину ортолога курицы и цистеин 481 гомологичен цистеину ортолога полосатого данио. В другом примере гомологичный цистеин TXK, представителя семейства киназ Тес, близкого к тирозину Брутона, представляет собой Cys 350. Другие примеры киназ, имеющих гомологичные цистеины, показаны на фиг. 1. См. также выравнивание последовательностей тирозинкиназ(ТК), опубликованное в интернете на сайте kinase.com/human/kinome/phylogeny.html. Термин "идентичный" относится к двум или более одинаковым последовательностям или подпоследовательностям. Кроме того, термин "по существу идентичный" в данном описании относится к двум или более последовательностям, имеющим процентную долю одинаковых единиц последовательности при сравнении и выравнивании с получением максимального соответствия в пределах окна сравнения или обозначенной области, согласно оценке с помощью алгоритмов сравнения с использованием либо путем выравнивания вручную и визуальной проверки. Исключительно в качестве примера две или более последовательности могут быть "по существу идентичны", если единицы последовательности идентичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в пределах конкретной области. Такие проценты описывают "проценты идентичности" двух или более последовательностей. Идентичность последовательности может наблюдаться в пределах области длиной по меньшей мере около 75-100 единиц последовательности, в пределах области длиной примерно 50 единиц последовательности или, если не указано конкретно, в пределах целой последовательности. Это определение также относится к последовательности, комплементарной тестируемой. Исключительно в качестве примера две или более полипептидные последовательности идентичны,если составляющие их остатки аминокислот идентичны, а две или более полипептидные последовательности "по существу идентичны", если составляющие их остатки аминокислот идентичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в пределах конкретной области. Идентичность может наблюдаться в пределах области длиной по меньшей мере около 75-100 аминокислот, в пределах области длиной около 50 аминокислот или, если не указано конкретно, в пределах целой последовательности полипептида. Кроме того, исключительно в качестве примера две или более полинуклеотидные последовательности идентичны, если составляющие их остатки нуклеиновых кислот идентичны, тогда как две или более полинуклеотидные последовательности "по существу идентичны", если составляющие их остатки нуклеиновых кислот иден-5 020001 тичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в пределах конкретной области. Идентичность может наблюдаться в пределах области, длина которой составляет по меньшей мере около 75-100 нуклеотидов, в пределах области, длина которой составляет примерно 50 нуклеотидов, или, если не уточнено, в пределах целой полинуклеотидной последовательности. Термины "подавляет/ингибирует", "ингибирующий" или "ингибитор" киназы в данном описании относятся к подавлению/ингибированию ферментативной фосфотрансферазной активности. Термин "необратимо действующий ингибитор" (необратимый ингибитор) относится к соединению,которое при контакте с целевым белком (например, киназой) вызывает образование новой ковалентной связи с белком или в пределах белка, в результате чего одна или более видов биологической активности целевого белка (например, фосфотрансферазная активность) снижается или полностью подавляется независимо от присутствия или отсутствия необратимо действующего ингибитора в дальнейшем. Термин "необратимый ингибитор Btk" относится к ингибитору Btk, который может образовывать ковалентную связь с остатком аминокислоты Btk. В одном воплощении необратимо действующий ингибитор Btk может образовывать ковалентную связь с остатком Cys Btk; в конкретных воплощениях необратимо действующий ингибитор может образовывать ковалентную связь с остатком Cys 481 (или его гомологом) Btk или остатком цистеина в соответствующем гомологичном положении другой тирозинкиназы, как показано на фиг. 1. Термин "изолированный/выделенный" относится к разделению и отделению целевого компонента от нецелевых компонентов. Изолированные вещества могут находиться либо в сухом, либо в полусухом состоянии или в растворе, включая водный раствор, но не ограничиваясь им. Изолированный компонент может находиться в гомогенном состоянии либо изолированный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая включает дополнительные фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. Исключительно в качестве примера нуклеиновые кислоты или белки являются "изолированными/выделенными" в том случае, если такие аминокислоты или белки свободны, по меньшей мере, от некоторых компонентов клетки, с которыми они связаны в природном состоянии, или в том случае, если нуклеиновая кислота или белок сконцентрированы в большей степени, по сравнению с исходной концентрацией нуклеиновой кислоты/белка при продукции in vivo или in vitro. Также в качестве примера ген считается изолированным, когда он отделен от открытых рамок считывания, фланкирующих ген и кодирующих белки, отличные от белков, кодируемых геном интереса."Метаболит" соединения согласно настоящему изобретению представляет собой производное соединения, которое образуется при метаболизировании соединения. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, образующемуся при метаболизировании соединения. Термин "метаболизированный" относится к совокупности процессов (включающих, но не ограниченных перечисленными, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, например реакции окисления), при которых конкретное вещество изменяется в результате жизнедеятельности организма. Так, ферменты могут осуществлять конкретные структурные изменения в соединении. Например, цитохром Р 450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, тогда как ундиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию о метаболизме можно найти в The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты соединений, описанных в настоящем изобретении, можно выявить либо путем введения соединений в организм хозяина и анализа образцов ткани хозяина, либо путем инкубации соединений с клетками печени in vitro и анализа образующихся соединений. Оба способа хорошо известны в данной области. В некоторых воплощениях метаболиты соединения образуются в результате окислительных процессов и соответствуют соответствующим гидроксисодержащим соединениям. В некоторых воплощениях соединение метаболизируется в фармакологически активные метаболиты. Термин "модулировать" относится либо к прямому, либо к опосредованному взаимодействию, обусловливающему изменение активности мишени, включающее только в качестве примера повышение активности мишени, подавление активности мишени, ограничение активность мишени или расширение активности мишени. Термин "модулятор" относится к соединению, изменяющему активность молекулы. Например, модулятор может вызвать увеличение или уменьшение величины конкретного вида активности молекулы,по сравнению со значением активности в отсутствие модулятора. В конкретных воплощениях модулятор представляет собой ингибитор, который снижает значение одного или более видов активности молекулы. В некоторых воплощениях ингибитор полностью подавляет один или более видов активности молекулы. В некоторых воплощениях модулятор представляет собой активатор, который увеличивает значение по меньшей мере одного вида активности молекулы. В некоторых воплощениях присутствие модулятора обусловливает активность, не наблюдаемую в отсутствие модулятора. Термин "профилактически эффективное количество" обозначает то количество композиции, вводимой пациенту, которое в некоторой степени снижает выраженность одного или более симптомов заболевания, состояния или нарушения, подвергаемого лечению. В таких вариантах применения для профилактических целей указанное количество может зависеть от состояния здоровья пациента, веса и т.п. Специалист в данной области сможет определить такое профилактически эффективное количество с помощью рутинных экспериментов, включающих, но не ограниченных перечисленными, клиническое исследование с увеличением дозы. Термин "селективно связывающее соединение" относится к соединению, которое селективно связывается с каким-либо участком одного или более белков-мишеней. Термин "селективно связывает" относится к способности селективно связывающего соединения связываться с целевым белком, таким как, например, Btk, с аффинностью, превышающей аффинность его связывания с нецелевым белком. В определенных воплощениях специфичное связывание относится к связыванию с мишенью с аффинностью, которая по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз превышает аффинность его связывания с нецелевым белком. Термин "селективный модулятор" относится к соединению, которое модулирует целевой вид активности селективно по сравнению с нецелевой активностью. В некоторых воплощениях специфичный модулятор относится к соединению, модулирующему целевой вид активности по меньшей мере в 10, 50,100, 250, 500, 1000 раз сильнее, чем нецелевую активность. Термин "по существу очищенный" относится к целевому компоненту, который может быть в значительной степени или по существу свободным от других компонентов, которые в природных условиях сопутствуют или взаимодействуют с компонентом до очистки/выделения. Только в качестве примера целевой компонент может являться "в значительной степени очищенным", если препарат целевого компонента содержит менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5%, менее примерно 4%, менее примерно 3%, менее примерно 2% или менее примерно 1% (сухого веса) загрязняющих компонентов. Таким образом, "в значительной степени очищенный" целевой компонент может иметь степень чистоты около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99% или более. Термин "субъект" относится к животному, представляющему собой объект лечения, наблюдения или эксперимента. Только в качестве примера субъект может представлять собой, но не ограничен перечисленным, млекопитающее, включая человека, но не ограничиваясь. Термин "целевая активность" относится к биологической активности, которую может модулировать селективный модулятором. Конкретные примеры целевой активности включают, но не ограничены перечисленными, аффинность связывания, передачу сигнала, ферментативную активность, опухолевой рост,воспаление или связанные с воспалением процессы и облегчение одного или более симптома, ассоциированного с заболеванием или патологическим состоянием. Термин "целевой белок" относится к молекуле или участку белка, с которым может связываться селективно связывающее соединение. В конкретных воплощениях целевой белок представляет собой Btk. Термины "лечить", "лечение" или "способ лечения" в данном описании включает облегчение,уменьшение или ослабление симптомов заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, улучшение или предупреждение основных метаболических причин симптомов, подавление развития заболевания или состояния, например задержку развития болезни или состояния, снижение выраженности состояния болезни или состояния, стимулирование регрессии заболевания или состояния,облегчение тяжести состояния, вызванного болезнью или состоянием, или задержку проявления симптомов заболевания или состояния. Термины "лечить", "лечение" или "способы лечения" включают, но не ограничены перечисленными, профилактическое и/или терапевтическое лечение. В данном описании IC50 относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного тестируемого соединения, которое обеспечивает 50% подавление/ингибирование максимального ответа, например ингибирование Btk в системе анализа для оценки такого ответа. В данном описании ЭК 50 относится к дозировке, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, которое обусловливает дозозависимый ответ на уровне 50% от максимального проявления конкретного ответа, индуцируемого, стимулируемого или усиливаемого конкретным тестируемым соединением. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 представлено сравнение последовательности Btk с другим тирозинкиназами. На фиг. 2 представлены данные, касающиеся ингибирования индуцируемого рецептором В-клеток фосфорилирования фосфолипазы-Су соединением 4 в клетке. В данном примере использовали 2 е 6 клеток Ramos/лунку в бессывороточной среде; клетки предварительно обрабатывали соединением в течение 1,5 ч. Рецептор В-клеток стимулировали антителами к IgM в течение 3 мин; к клеткам немедленно добавляли 10 Х буфер для лизиса, содержащий ДНКазу. Добавляли буфер для образца и сразу же наносили пробы на гель. Образцы исследовали методом Вестерн-блот на содержание фосфорилированной формыBtk и PLC7I и общей фракции Btk и PLCyl. Блот проявляли с помощью ПЗС ChemiDoc и проводили количественный анализ с помощью ImageQuant. Полосы, соответствующие фосфорилированным формам,-7 020001 нормировали относительно полос, соответствующих общей фракции, и рассчитывали IC50. На фиг. 3 представлены данные, демонстрирующие, что соединение 4 и соединение 15 подавляют рост клеток DHL-6. В этом примере использовали 3 Е 4 DHL-6 клетки/лунку в полной среде. Клетки обрабатывали в течение указанного времени соединениемв конечной концентрации 0,1% в ДМСО. Число клеток определяли с помощью системы Alamar Blue согласно стандартному протоколу. На фиг. 4 представлены масс-спектры, показывающие, что соединение 4 ковалентно модифицируетBtk. В данном примере 30 мкМ соединения 4 ингибировали 6-7 мкМ рекомбинантной ВТК (мутантY-D, только киназный домен) в течение ночи при комнатной температуре. Комплекс белок-ингибитор обессоливали методом обратно-фазной ВЭЖХ и сразу же исследовали масс-спектрометрией для определения молекулярной массы. 99% рекомбинантного белка Btk было ковалентно модифицировано соединением 4. На фиг. 5 показано подавление развития артрита в модели у мышей соединением 4. На фиг. 6 представлены данные, демонстрирующие, что эффективность соединения 4 связана с уменьшением содержания ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному циклическому пептиду в модели CAIA. В данных примерах р 0,01; р 0,001 по сравнению с обработкой наполнителем или солевым раствором. На фиг. 7 представлены данные, касающиеся подавления развития артрита в модели на мышах соединением 13. Данный энантиомер соединения 4 полностью подавлял развитие артрита в модели CAIA при уровнях дозы 10 и 30 мг/кг. Для сравнения представлены данные, касающиеся ингибирования развития артрита, для дексаметазона, в такой же модели на мышах. Упоминание источников. Все публикации и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в том же объеме, как если бы конкретно и отдельно было указано, что каждая отдельная публикация или заявка на патент в отдельности включена посредством ссылки. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, составленные для введения приемлемыми способами и средствами, содержащие эффективные концентрации одного или более представленных в настоящем описании соединений или фармацевтически приемлемых метаболитов таких соединений, которые обеспечивают доставку указанных соединений в количестве, эффективном для лечения, предотвращения или снижения выраженности одного или более симптомов заболеваний, расстройств или состояний, которые регулируются или прямо зависят от активности тирозинкиназы или которые связаны с активностью тирозинкиназы. Представлены эффективные количества и концентрации,которые эффективны для уменьшения интенсивности симптомов заболеваний, расстройств и состояний. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции,содержащие: 1) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент; 2) одно или более представленных в настоящем описании соединений. Согласно одному из аспектов настоящее изобретение раскрывает способы лечения пациента путем введения соединений согласно настоящему изобретению. В некоторых воплощениях настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования активности тирозинкиназ(ы), такой как Btk, или способ лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых ингибирование тирозинкиназ(ы), такой как Btk,может принести пользу пациенту, который включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из представленных в настоящем описании соединений или фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически активных метаболитов, фармацевтически приемлемых пролекарств или фармацевтически приемлемых сольватов. Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает применение соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (Btk) или для лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk) может принести пользу. В некоторых воплощениях соединения согласно настоящему изобретению используют для введения людям. В некоторых воплощениях соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально. В других воплощениях соединения согласно настоящему изобретению используют для получения лекарственных средств для ингибирования активности тирозинкиназ. В некоторых других воплощениях соединения согласно настоящему изобретению используют для изготовления лекарственных средств для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (Btk). Настоящее изобретение обеспечивает продукты, содержащие упаковочный материал, соединения или композиции или фармацевтически приемлемые метаболиты таких соединений, находящиеся в упаковочном материале, которые эффективно ингибируют активность тирозинкиназ(ы), такой как Btk, и этикетку, указывающую на то, что соединение или композиция или их фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват используются для ингибирования активности тирозинкиназ(ы), такой какBtk. Согласно следующим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования тирозинкиназы Брутона у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (D). В некоторых воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от аутоиммунного заболевания, такого как, например, воспалительная болезнь кишечника, артрит, волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла-Шоффара, юношеский артрит, диабет, злокачественная миастения, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедова болезнь, синдром Шегрена(Съергена), рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозный спондилит, антифосфолипидный синдром,апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, целиакия, синдром Гудпасчера, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, ретробульбарный неврит, склеродермия, первичный желчный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальная алопеция, болезнь Бехчета, хроническая усталость, вегетативная дистония, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотония, склеродермия или вульводиния. В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от гетероиммунного заболевания или состояния, такого как, например, реакции трансплантат против хозяина, трансплантация, трансфузия, анафилаксия, аллергия, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атипичный дерматит. В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от воспалительного заболевания, такого как, например, астма, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмония, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит,синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит. В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от рака. В одном из вариантов реализации рак представляет собой нарушение пролиферации В-клеток, такое как, например, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитарная лимфома, хроническая лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема), лимфома маргинальной зоны селезенки, множественная миелома, плазмоцитома, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, лимфома из клеток мантийной зоны, медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома, лимфома с первичным поражением серозных оболочек, лимфома/лейкемия Беркитта или лимфоматозный гранулематоз. В некоторых воплощениях противораковый агент представляет собой ингибитор сигнального каскада митогенактивируемой протеинкиназы, такой как, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901,ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманин или LY294002. В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от тромбоэмболических расстройств, таких как, например, инфаркт миокарда, стенокардия, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторная ишемия, закупорки периферических артерий, эмболия легочной артерии или закупорка глубоких вен. Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения аутоиммунных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективного количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (D). В одном из воплощений аутоиммунное заболевание представляет собой артрит. В другом воплощении аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. В некоторых воплощениях аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительную болезнь кишечника (в том числе болезнь Крона и язвенный коллит),ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла-Шоффара, юношеский артрит, волчанку, диабет, злокачественную миастению, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус синдром, анкилозный спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный желчный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию. Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения гетероиммунных заболеваний и состояний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (D). В некоторых воплощениях гетероиммунное состояние и заболевание представляет собой реакции трансплантат против хозяина, трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атипичный дерматит. Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения воспалительных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (D). В некоторых воплощениях воспалительное заболевание представляет собой астму, воспалительную болезнь кишечника (в том числе болезнь Крона и язвенный коллит), аппендицит, блефарит, бронхиолит,бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит,дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит,фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит,миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит,сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит. Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения рака путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (D). В некоторых воплощениях рак представляет собой заболевание, связанное с пролиферацией В-клеток, например диффузную В-крупноклеточную лимфому,фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию, В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмоцитарную лимфому (макроглобулинемия Вальденстрема), лимфому маргинальной зоны селезенки, множественную миелому, плазмоцитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантийной зоны, медиастинальную (тимическую) В-крупноклеточную лимфому, интраваскулярную В-крупноклеточную лимфому, лимфому с первичным поражением серозных оболочек, лимфому/лейкемию Беркитта или лимфоматозный гранулематоз. В некоторых воплощениях, если пациент страдает от рака, пациенту совместно с вышеупомянутыми соединениями вводят противораковый агент. В некоторых воплощениях противораковый агент представляет собой ингибитор сигнального каскада митогенактивируемой протеинкиназы, такой как, например,U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманин или LY294002. Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения тромбоэмболических расстройств путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (D). В некоторых воплощениях тромбоэмболическое расстройство представляет собой инфаркт миокарда, стенокардию, реокклюзию после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзию после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторную ишемию, закупорку периферических артерий, эмболию легочной артерии или закупорку глубоких вен. Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает способ лечения аутоиммунных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона. Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает способ лечения гетероиммунных заболеваний и состояний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона. Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает способ лечения воспалительных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения,- 10020001 которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона. Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения тромбоэмболических расстройств путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона. Другой аспект изобретения раскрывает способы модулирования, в том числе необратимого ингибирования, активности Btk или другой тирозинкиназы, а именно тирозинкиназы, гомологичной Btk по присутствию остатка цистеина (в том числе Cys 481), который способен образовывать ковалентную связь по меньшей мере с одним необратимым ингибитором, описанным в настоящем изобретении, у млекопитающего, включающие введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, имеющего структуру, соответствующую формуле (D). Другой аспект изобретения раскрывает способы регуляции, в том числе необратимое ингибирование, активностиBtk у млекопитающих, который включает введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, имеющего структуру, соответствующую формуле (D). Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения Btk-зависимых или Btkопосредованных состояний и заболеваний, которые включают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, имеющего структуру,соответствующую формуле (D). Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения воспаления, которые включают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (D). Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения рака, которые включают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (D). Типы рака могут включать, но не ограничиваются перечисленными, рак поджелудочной железы, а также другие солидные и гематологические опухоли. Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (D). В одном из воплощений данного аспекта респираторное заболевание представляет собой астму. В другом воплощении данного аспекта респираторные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными, синдром расстройства дыхания (дистресс-синдром) у взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, астматическое состояние, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергией, астму,вызванную чувствительностью к аспирину, астму, вызванную физическим нагрузками, гипервентиляции с изокапнией, астму, проявляющуюся в детстве, астму, проявляющуюся у взрослых, вариант астмы, сопровождающийся кашлем, профессиональную астма, астму с устойчивостью к стероидам, сезонную астму. Другой аспект изобретения раскрывает способы предотвращения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (D). Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения воспалительных реакций кожи, включающие в себя введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (D). К примерам таких воспалительных реакций кожи относятся дерматит, контактный дерматит, экзема, крапивница, розовые угри, розацеа, образование рубцов. Другой аспект изобретения раскрывает способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей и органов, включающие введение млекопитающему эффективного количества первого соединения формулы (D). Другой аспект изобретения раскрывает применение соединения формулы (D) в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний или состояний у животных, при которых активность Btk или другой тирозинкиназы, а именно тирозинкиназы, гомологичной Btk по присутствию остатка цистеина (в том числе Cys 481), который способен образовывать ковалентную связь по меньшей мере с одним необратимым ингибитором, описанным в настоящем изобретении, влияет на патологию и/или симптомы данных заболеваний или состояний. В одном из воплощений данного аспекта белок тирозинкиназа представляет собой Btk. В другом воплощении данного аспекта воспалительное заболевание или состояние представляет собой респираторное, сердечно-сосудистое или пролиферативное заболевание. В любом из вышеупомянутых аспектов предусмотрены другие воплощения, в которых введение лекарственного средства осуществляют энтеральным способом, парентеральным способом или обоими способами и эффективное количество соединения вводят млекопитающему (а) системно; (б) перорально;(з) путем введения в глаз или (и) ректально. В любом из вышеупомянутых аспектов предусмотрены другие воплощения, включающие однократное введение эффективного количества соединения, а также варианты реализации, в которых соединение вводят (1) один раз; (2) млекопитающему многократно в течение дня; (3) непрерывно или (4) постоянно. В любом из вышеупомянутых аспектов предусмотрены другие воплощения, включающие многократное введение эффективного количества соединения, а также воплощения, в которых (1) соединение вводят одной дозой; (2) время между введениями составляет 6 ч; (3) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч. В других или альтернативных воплощениях способ включает перерывы в приеме лекарств,во время которых введение соединения временно приостанавливают или дозу вводимого соединения временно уменьшают; по завершении данного периода дозировку соединения возвращают до прежнего уровня. Перерыв в приеме лекарств может варьировать от 2 дней до 1 года. В любом из вышеупомянутых аспектов, касающихся лечения пролиферативных заболеваний, в том числе рака, предусмотрены другие варианты реализации, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, включающей алемтузумаб, трехокись мышьяка, аспарагиназу (пегилированную или непегилированную), бевацизумаб, цетуксимаб, соединения на основе платины, такие как цисплатин, кладрибин, данорубицин/доксорубицин/идарубицин, иринотекан, флударабин, 5-фторурацил, гемтузумаб, метотрексат, Паклитаксел (Paclitaxel), таксол, тернозоламид, тиогуанин, или типы лекарств, к которым относятся гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона, интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистые иприты, такие как бусульфан или мелфалан или мехлоретамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомераз, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназ, такие как гефитиниб или иматиниб или агенты для лечения признаков и симптомов, возникающих при таком лечении, в том числе аллопуринол, филграстим, гранисетрон/одансетрон/палоносетрон, дронабинол). Во всех вышеупомянутых аспектах, касающихся предотвращения или лечения Btk-зависимых или опосредуемых тирозинкиназой состояний и заболеваний, предусмотрены другие варианты реализации,включающие выявление пациентов путем проведения скрининга на определение гаплотипа тирозинкиназных генов. В частных или альтернативных воплощениях гаплотип гена тирозинкиназы представляет собой ген тирозинкиназного пути, в то время как в других или альтернативных воплощениях гаплотип гена тирозинкиназы представляет собой гаплотип Btk. В других или альтернативных воплощениях соединение формулы (D) представляет собой необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона (Btk), а в некоторых других или альтернативных воплощениях данный необратимый ингибитор является селективным по отношению к Btk. В частных или альтернативных воплощениях данные ингибиторы характеризуются значением IC50 менее 10 мкМ согласно ферментному анализу. В одном воплощении необратимый ингибитор Btk имеет значение IC50 менее 1 мкМ,а в другом воплощение менее 0,25 мкМ. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (D) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk, но не Itk. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (D) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk, но не Lck. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (D) являются селективными необратимыми ингибиторамиBtk, но не ABL. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (D) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk, но не СМЕТ. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (D) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk, но не EGFR. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (D) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk, но не Lyn. В других или альтернативных воплощениях необратимые ингибиторы Btk также являются ингибиторами EGFR. Другие объекты, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в настоящем изобретении, станут очевидны после подробного описания изобретения. Однако следует заметить, что подробное описание и конкретные примеры, описывающие частные варианты реализации, даны исключительно с целью иллюстрации, на основе данного подробного описания специалисты в данной области смогут определить различные изменения и модификации, соответствующие сущности и объему настоящего описания. Использованные в настоящем описании заглавия разделов даны с целью упорядочивания информации, а не с целью ограничения описываемых объектов. Все процитированные в настоящем описании документы или выдержки из документов, включая, но не ограничиваясь ими, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, инструкции и научные работы, непосредственно включены в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте для любых целей. Способы, описанные в данном изобретении, включают введение субъекту, нуждающемуся в этом,композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединения - необратимого ингибитора Btk, описанного в данном изобретении. Без конкретного теоретического обоснования, разнообразные роли, которые играет сигнальный каскад, опосредуемый Btk, в различных функциях гематопоэтических клеток, например активизация рецептора В-клеток, позволяет предположить, что низкомолекулярные ингибиторы Btk можно применять для снижения риска развития или лечения разнообразных заболеваний, на которые влияют или которые оказывают влияние на различные типы клеток гематопоэтической линии, включая, например, аутоиммунные заболевания, гетероиммунные состояния или заболевания, воспалительные заболевания, рак (например, заболевания, связанные с пролиферацией В-клеток) и тромбоэмболические заболевания. Кроме того, соединения - необратимые ингибиторы Btk можно применять для ингибирования небольшого подмножества других тирозинкиназ, гомологичныхBtk по наличию остатка цистеина (включая остаток Cys 481), который может образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором. См., например, протеинкиназы на фиг. 1. Таким образом, ожидается, что подмножество тирозинкиназ, помимо Btk, также можно применять в качестве терапевтических мишеней в ряде патологических состояний. В некоторых вариантах реализации способы можно применять для лечения аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит,болезнь Стилла, юношеский артрит, диабет, злокачественная миастения, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозный спондилит,антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию,первичный желчный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию. В некоторых вариантах реализации способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения гетероиммунных патологических состояний или заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, реакцию "трансплантат против хозяина", трансплантацию, переливание, анафилаксию, аллергии (например, аллергия на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, пищу, яды насекомых,волосы животных, перхоть животных, пылевых клещей или тараканов), гиперчувствительность I типа,аллергический конъюнктивит, аллергические риниты и атопический дерматит. В дополнительных воплощениях способы можно применять для снижения выраженности воспалительного заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, астму, воспалительную болезнь кишечника,аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит,энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит,отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмония,проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит,увеит, вагинит, васкулит или вульвит. В других воплощениях способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения рака, например нарушений, связанных с пролиферацией В-клеток, таких как, например, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитарная лимфома, хроническая лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема), лимфома маргинальной зоны селезенки, множественная миелома, плазмоцитома, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, нодальная Вклеточная лимфома маргинальной зоны, лимфома из клеток мантийной зоны, медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома, лимфома с первичным поражением серозных оболочек, лимфома/лейкемия Беркитта или лимфоматозный гранулематоз. В других воплощениях способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения тромбоэмболических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, стенокардию,реокклюзию или рестеноз после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторную ишемию, закупорку периферических артерий, эмболию легочной артерии или глубокую закупорку вен. Симптомы, диагностические тесты и прогностические тесты для каждого вышеупомянутого состояния известны в данной области. См., например, Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th ed.,2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal, 3(24) и классификацию "RevisedEuropean American Lymphoma" (REAL) (см., например, интернет-сайт Национального института рака). Для установления диапазона терапевтически эффективных доз соединений - необратимых ингибиторов Btk для лечения любого из указанных заболеваний можно применять различных модельных животных. Например, дозы соединений - необратимых ингибиторов Btk для лечения аутоиммунного заболевания можно оценить на модели ревматоидного артрита у мышей. В этой модели стимулируют артрит у мышей Balb/c путем введения антител к коллагену и липополисахарида. См. See Nandakumar et al. (2003),Am. J. Pathol. 163:1827-1837. В другом примере дозирование необратимых ингибиторов Btk для лечения нарушений пролиферации В-клеток можно исследовать, например, с помощью модели ксенотрансплантата человек-мышь, в которой В-клетки лимфомы человека клетки (например, клеток Ramos) имплантированы иммунодефицитным мышам (например, бестимусным "nude" мышам), как описано, например, в Pagel et al. (2005),Clin. Cancer Res. 11(13):4857-4866. Также известны модели с использованием животных для лечения тромбоэмболических нарушений. Терапевтическая эффективность соединения для одного из вышеупомянутых заболеваний может быть оптимизирована в ходе курса лечения. Например, субъекта, получающего лечение, можно подвергнуть диагностической оценке для установления корреляции между снижением выраженности симптомов заболевания или состояния и ингибированием активности Btk in vivo, достигаемым введением конкретной дозы необратимого ингибитора Btk. Для определения активности Btk in vivo в присутствии или в отсутствие необратимого ингибитора Btk можно применять клеточные системы анализа, известные в данной области. Например, поскольку активированная Btk фосфорилируется по тирозину 223 (Y223) и тирозину 551 (Y551), для обнаружения или определения количественной оценки активизации Bkt в популяции можно применять фосфоспецифическое иммуноцитохимическое окрашивание P-Y223 илиP-Y551-положительных клеток (например, с помощью сортировки окрашенных и неокрашенных клеток путем FACS). См., например, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 96:2221-2226. Таким образом, количество соединения ингибитора Btk, вводимое объекту, может быть увеличено или уменьшено по необходимости для поддержания оптимального для лечения заболевания объекта уровня ингибирования Btk. Соединения. В следующем описании соединения - необратимые ингибиторы Btk подходят для применения согласно способам, описанным в данном изобретении, определения упоминаемых стандартных химических терминов можно найти в цитируемых источниках (если не определено иначе), в том числе Carey andSundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed". Vol. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иначе, стандартные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, методы рекомбинантной ДНК и фармакологии, применяются в пределах компетенции специалиста в данной области. Кроме того, последовательности нуклеотидов и аминокислот для Btk (например, Btk человека) известны в данной области и описаны, например, в патенте США 6326469. Если не предусмотрены особые определения, номенклатура и лабораторные процедуры и методы, относящиеся к области аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии соответствуют общепринятым в данной области. Для химического синтеза, химического анализа, получения,составления и доставки фармацевтических препаратов и лечения пациентов можно применять стандартные методы. Соединения, ингибирующие Btk, являются специфичными в отношении Btk и киназ, имеющих остаток цистеина в положении последовательности аминокислот тирозинкиназы, гомологичном положению цистеина 481 последовательности аминокислот Btk. См., например, киназы на фиг. 1. Соединенияингибиторы включают акцепторную группу Михаэля. Как правило, необратимые ингибиторы Btk, применяемые в описанных способах, идентифицируют и исследуют путем анализа in vitro, например биохимического анализа в бесклеточной системе или функционального анализа в клеточной системе. Такие способы анализа можно применять для определения in vitro IC50 для необратимого ингибитора Btk. Например, можно применять анализ киназной активности в бесклеточной системе для определения активности Btk после инкубации киназы в отсутствие или в присутствии диапазона концентрации предполагаемого (кандидатного) необратимого ингибитора Btk. Если предполагаемое соединение в действительности является необратимым ингибитором Btk, киназная активность Btk не будет восстанавливаться при повторной промывке средой, не содержащей ингибитора. См., например, J.В. Smaill, et al. (1999),Med. Chem. 42(10):1803-1815. Кроме того, образование ковалентного комплекса между Btk и предполагаемым необратимым ингибитором Btk можно использовать как показатель необратимого ингибирования Btk, которое можно легко определить множеством методов, известных в данной области (например,масс-спектрометрия). Например, некоторые соединения, необратимо ингибирующие Btk, могут образовывать ковалентную связь с Cys 481 Btk (например, путем реакции Михаэля). Функциональный анализ ингибирования Btk в клеточной системе включает измерение одного или более параметров (результатов) в ответ на стимулирование опосредуемого Btk сигнального пути в линии клеток (например, активация BCR в клетках Рамоса) в отсутствие или в присутствии диапазона концентраций предполагаемого необратимого ингибитора Btk. Конечные точки, которые можно использовать для определения ответа на активацию BCR, включают, например, автофосфорилирование Btk, фосфорилирование белка-мишени Btk (например, PLC-) и изменение концентрации кальция в цитоплазме. Высокопроизводительные системы анализа для многих способов биохимического анализа в бесклеточной системе (например, анализ киназной активности) и функционального анализа в клеточной системе (например, изменение концентрации кальция) хорошо известны специалистам в данной области. Кроме того, коммерчески доступны высокопроизводительные системы для скрининга (см., например,Zymark Corp., Hopkinton, M.A.; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton,CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA и т.п.). Такие системы, как правило, автоматизируют целые процедуры, включающие пипетирование всех образцов и реагентов, дозирование жидкости, инкубацию в течение заданного промежутка времени и конечный анализ микропланшетов с помощью детектора (детекторов), соответствующих конкретной системе анализа. Автоматизированные системы, таким образом,позволяют выявить и описать большое число необратимых ингибиторов Btk без лишних усилий. Соединения, необратимо ингибирующие Btk, можно применять для производства лекарственных препаратов для лечения любого из описанных выше патологических состояний (например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных болезней, аллергических нарушений, нарушений пролиферации В-клеток или тромбоэмболических нарушений). В некоторых воплощениях необратимые ингибиторы Btk, применяемые в описанных способах, ингибируют киназную активность Btk или гомолога Btk с IC50 in vitro менее 10 мкМ (например, менее 1,менее 0,5, менее 0,4, менее 0,3, менее 0,1, менее 0,08, менее 0,06, менее 0,05, менее 0,04, менее 0,03, менее 0,02, менее 0,01, менее 0,008, менее 0,006, менее 0,005, менее 0,004, менее 0,003, менее 0,002, менее 0,001, менее 0,00099, менее 0,00098, менее 0,00097 мкМ), менее 0,00096, менее 0,00095, менее 0,00094,менее 0,00093, менее 0,00092 или менее 0,00090 мкМ). В одном воплощении необратимый ингибитор Btk селективно и необратимо ингибирует активированную форму тирозинкиназы-мишени (например, фосфорилированная форма тирозинкиназы). Например, активизированная Btk трансфосфорилируется по тирозину 551. Таким образом, в данных воплощениях необратимый ингибитор Btk ингибирует киназу-мишень в клетках сразу же после активации киназы-мишени под действием событий пути передачи сигнала. В данном документе описаны соединения, соответствующие формуле (D), а также фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемое пролекарство такого соединения. В некоторых вариантах реализации в случаях, если соединения, описанные в данном патенте, содержат окисляемый атом азота, атом азота может быть преобразован в N-оксид способами, хорошо известными в данной области. В некоторых воплощениях также предусмотрены изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру, соответствующую формуле (D). В одном аспекте предусмотрены соединения формулы (D), имеющие структуруY представляет собой незамещенный пиперидинил;R7 и R8 независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4-алкила;R7 и R8 одновременно не представляют собой Н; или их фармацевтически приемлемые соли. Предусмотрена любая комбинация групп, описанных выше, с различными значениями переменных. Следует понимать, что распределение заместителей и замен в соединениях, предусмотренных настоящим документом, может быть выбрано специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и могут быть синтезированы методами, известными в данной области,а также описанными в настоящем изобретении. Дальнейшие варианты реализации соединений формулы (D) включают, но не ограничены перечисленными, соединения, выбранные из группы, включающей В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, представляющее собой(соединение 5). В пределах всего описания группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильности групп и соединений. Соединения формулы (D) могут необратимо ингибировать Btk, и их можно применять для лечения пациентов, страдающих зависимыми от тирозинкиназы Брутона или опосредованными тирозинкиназой Брутона патологическими состояниями или заболеваниями, включающими, но не ограниченными перечисленными, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания. Получение соединений. Соединение, соответствующее формуле (D), можно синтезировать с применением стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области, или с применением способов, известных в данной области, в комбинации со способами, описанными в данном патенте. Добавки, растворители,температурные режимы и другие условия реакции, представленные в данном описании, могут быть изменены по усмотрению специалиста в данной области. В качестве дополнительного руководства можно также применять следующие способы синтеза. Реакции можно применять в прямой последовательности с получением соединений, описанных в изобретении или их можно применять для синтеза фрагментов, которые впоследствии соединяют способами, описанными в данном патенте и/или известными в данной области. Образование ковалентных связей при реакции электрофила с нуклеофилом. Соединения, описанные в настоящем патенте, могут быть модифицированы с применением различных электрофилов или нуклеофилов с образованием новых функциональных групп или заместителей. В табл. 1 перечислены выбранные примеры ковалентных связей и функциональные группы предшественников, их образующих, и данную таблицу можно использовать как руководство по различным доступным комбинациям электрофилов и нуклеофилов. Функциональные группы предшественников обозначены как электрофильные и нуклеофильные группы. Таблица 1 Примеры ковалентных связей и их предшественников Применение защитных групп. В описанных реакциях может потребоваться защита реакционных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, если их присутствие необходимо в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используют, чтобы блокировать некоторые или все реакционные группы и препятствовать участию таких групп в химических реакциях до удаления защитной группы. В одном воплощении каждая защитная группа может быть удалена различными способами. Защитные группы, которые отщепляются при условиях, принципиально отличных от условий реакции, соответствуют требованию дифференциального удаления защитной группы. Защитные группы могут быть удалены с помощью кислоты, основания и гидрогенолиза. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, неустойчивы к действию кислот и их можно применять для защиты реакционных карбокси- и гидроксигрупп в присутствии аминогрупп,защищенных Cbz-группами, которые могут быть удалены путем гидрогенолиза, и Fmoc-групп, неустойчивых к действию оснований. Реакционные группы карбоновой кислоты и гидроксигруппы могут быть блокированы с помощью неустойчивых к действию оснований групп, таких как, без ограничения, метил,этил и ацетил, в присутствии аминов, блокированных с помощью неустойчивых к действию кислот групп, таких как трет-бутилкарбамат или карбаматы, которые являются стабильными как при действии кислот, так и при действии оснований, но могут быть удалены гидролитически. Реакционные группы карбоновой кислоты и гидроксигруппы могут также быть блокированы удаляемыми при гидролизе защитными группами, такими как бензильная группа, а амины, способные образовывать водородные связи с кислотами, могут быть блокированы группами, неустойчивыми к действию оснований, например Fmoc. Реакционные группы карбоновой кислоты могут быть защищены путем преобразования в простой эфир соединения, приведенного в качестве примера выше, или они могут быть блокированы защитными группами, которые могут быть удалены путем окисления, такими как 2,4-диметоксибензил, тогда как присутствующие наряду с ними аминогруппы могут быть блокированы лабильными при действии фторидов силилкарбаматов. Аллильные блокирующие группы применимы в присутствии кислотных и основных защитных групп, так как последние стабильны и могут быть впоследствии удалены с помощью металлсодержащих или кислотных катализаторов. Например, защитная группа аллил-блокированной карбоновой кислоты может быть удалена с помощью катализируемой Pd0 реакции в присутствии неустойчивой в присутствии кислоты трет-бутилкарбаматной или неустойчивой в присутствии основания ацетат аминной защитных групп. Еще одной формой защитной группы является смола, к которой может быть присоединено соединение или промежуточный продукт. Когда фрагмент присоединен к смоле, функциональная группа заблокирована и не может вступать в реакцию. При отсоединении от смолы функциональная группа доступна для реакции. Типичные блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из Другие защитные группы, а также подробное описание методик, которые можно применять для образования защитных групп и их удаления, представлены и описаны в руководствах Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York, NY, 1999 и Kocienski,Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, включенных в описание посредством ссылки в полном объеме. Синтез соединений. В конкретных воплощениях настоящее изобретение предусматривает способы получения и способы применения соединений-ингибиторов тирозинкиназы, описанных в настоящем изобретении. В конкретных воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть синтезированы с применением следующих схем синтеза. Соединения могут быть синтезированы с применением методик,аналогичных методикам, описанным ниже, с применением подходящих альтернативных исходных веществ. В данном документе описаны соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как Btk, и способы их получения. Также в изобретении описаны фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Предусмотрены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемые соли,фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты или фармацевтически приемлемые пролекарства такого соединения. Исходные вещества, применяемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, без ограничений, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) или Sigma Chemical Co.(St. Louis, Mo.). Соединения, описанные в настоящем изобретении, и другие схожие соединения, имеющие другие заместители, могут быть синтезированы с применением способов и веществ, известных специалистам в данной области, таких как описаны, например, в руководствах March, Advanced OrganicWileySons, 1991) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) (которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Другие способы синтеза описанных соединений можно найти в международной патентной публикации WO 01/01982901, работахMedicinal Chemistry Letters (2002), 1687-1690. Общие способы получения соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть получены в результате реакций, известных в данной области, и реакции могут быть модифицированы с использованием подходящих реагентов и условий, которые известны специалистам в данной области, для введения различных групп, присутствующих в формулах, представленных в описании. В качестве руководства можно использовать следующие способы синтеза. Продукты реакций могут быть выделены и очищены, при необходимости, с применением стандартных способов, включающих, но не ограниченных перечисленными, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы с помощью стандартных способов, позволяющих получить физические константы и спектральные данные и пр. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены с применением способов синтеза, описанных в настоящем документе, в виде одного изомера или смеси изомеров. Не ограничивающий пример способа синтеза для получения соединений, соответствующих формуле (D), представлен на схеме 1. Схема 1 Галогенизация коммерчески доступного 1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина обеспечивает введение в синтез соединений формулы (D). В одном воплощении 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин обрабатывают N-йодсукцинамидом с образованием 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина. Затем проводят катализируемые металлом реакции перекрестного связывания 3-йод-1H-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-амина. В одном воплощении в опосредуемой палладием реакции перекрестного связывания соответствующим образом замещенного фенилбороновой кислоты при основных условиях образуется промежуточный продукт 2. Промежуточный продукт 2 сочетают с N-Вос-3-гидроксипиперидином(как неограничивающий пример) посредством реакции Мицунобу с образованием защищенного группойBoc (трет-бутилоксикарбонил) промежуточного продукта 3. После снятия защитной группы с помощью кислоты, реакции сочетания, без ограничений, с хлорангидридом, таким как, без ограничения, акрилоилхлорид, синтез завершается с образованием соединения 4. С использованием способов синтеза, описанных в настоящем изобретении, а также известных в данной области, ингибиторы тирозинкиназы, такие как описаны в настоящем документе, получают с хорошим выходом и чистотой. Соединения, полученные с помощью описанных способов, очищают стандартными способами, известными в данной области, такими как, например, фильтрация, перекристаллизация, хроматография, дистилляция и их комбинации. Предусмотрена любая комбинация групп с различными значениями переменных. Следует понимать, что распределение заместителей и замен в соединениях, предусмотренных настоящим описанием,- 19020001 может быть выбрано специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и могут быть синтезированы способами, известными в данной области, а также описанными в настоящем документе. Дополнительные формы соединений. Соединения, описанные в настоящем изобретении, имеют структуру, соответствующую формуле(D). Следует понимать, что упоминание описанных соединений охватывает соединения, соответствующие формуле (D), а также всех конкретных соединений, которые находятся в пределах охвата данной общей формулы, если не указано особо. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут обладать одним или более стереоцентром,и каждый центр может существовать в конфигурации R или S. Соединения, представленные в изобретении, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие смеси таких форм. Стереоизомеры могут быть получены, при необходимости, способами, известными в данной области, например, путем разделения стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их физиико-химических различий известными способами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. В одном воплощении энантиомеры могут быть разделены с помощью хиральных хроматографических колонок. В других воплощениях энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную с помощью реакции с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Предполагается, что все такие изомеры, включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси, являются частью композиций, рассмотренных в описании. Описанные способы и композиции включают применение N-оксидов, кристаллические формы(также известные как полиморфы) или фармацевтически приемлемые соли соединений, рассмотренных в документе, а также активные метаболиты этих соединений, обладающие таким же типом активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных в настоящем документе. Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Предполагается, что сольватированные формы соединений, представленных в описании, также охвачены настоящим описанием. Соединения, соответствующие формуле (D), в неокисленной форме могут быть получены изN-оксидов соединений формулы (D) путем обработки восстановителем, таким как, без ограничений, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, борогидрид лития, борогидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид или т.п., в подходящем инертном органическом растворителе, таком как, без ограничений, ацетонитрил, этанол, водный диоксан или т.п. при температуре от 0 до 80 С. В некоторых воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, получают в виде пролекарств. "Пролекарство" относится к агенту, который преобразуется в родственное лекарство in vivo. Пролекарства часто используют, поскольку в некоторых случая их легче вводить, чем родительское соединение. Пролекарства, например, могут быть биодоступны при пероральном введении, тогда как соответствующее лекарство - нет. Пролекарство может также обладать лучшей растворимостью в фармацевтических композициях, по сравнению с родственным лекарством. Например, без ограничений, пролекарством может являться описанное в документе соединение, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство") для облегчения транспорта через мембрану клетки, где водорастворимость отрицательно влияет на подвижность, но которое затем, оказавшись в клетке, где водорастворимость является преимуществом, преобразуется в результате метаболического гидролиза в карбоновую кислоту, активную молекулу. Дополнительным примером пролекарства может являться короткий пептид (полиаминокислота), присоединенный к кислотной группе, при этом пептид метаболизируется с образованием активной группы. В некоторых воплощениях при введении in vivo пролекарство химическим путем преобразуется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых воплощениях пролекарство метаболизируется под действием ферментов в ходе одной или более стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируют таким образом, что активное соединение восстанавливается при введении in vivo. Пролекарство может быть предназначено для изменения метаболической стабильности или транспортных свойств лекарства, для маскировки побочные эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарства или для изменения других характеристик или свойств лекарства. Располагая данными о фармакодинамике и метаболизме лекарственного средстваin vivo, специалист в данной области может разработать пролекарство соединения, если фармацевтически активное соединение известно (см., например, Nogrady (1985), Medicinal Chemistry A Biochemical Формы пролекарств соединений, описанных в настоящем патенте, в которых пролекарство метаболизируется in vivo с образованием производного, как описано в изобретении, включены в область формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описанных соединений могут представлять собой пролекарство для другого производного или активного соединения. Пролекарства часто используют, поскольку в некоторых случаях их легче вводить, чем соответствующие лекарства. Пролекарства, например, обладают биодоступностью при пероральном введении,тогда как соответствующее лекарство - не обладает. Пролекарство может также обладать лучшей растворимостью в фармацевтических композициях, по сравнению с соответствующим лекарством. Пролекарства могут быть созданы в виде обратимых производных лекарства для применения с целью улучшения доставки лекарства в конкретный участок ткани. В некоторых вариантах реализации создание пролекарств увеличивает эффективную растворимость в воде. См., например, работы Fedorak et al., Am. J.J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; и Edward B. Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, включенные в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Сайты на участке ароматического кольца соединений, соответствующих формуле (D), могут вступать в различные метаболические реакции, следовательно, введение подходящих заместителей в структуру ароматического кольца, таких как только в качестве примера галогены, может уменьшить, минимизировать или подавить такой метаболический путь. Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, указанным в различных формулах и структурах, представленных в описании, за исключением того, что один или более атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, характерного для природной формы соединения. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F,36Cl соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения, описанные в настоящем изобретении,например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, применимы для анализа тканевой локализации лекарственного средства и/или субстрата. Кроме того, замена на изотопы,такие как дейтерий, т.е. 2 Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полураспада in vivo или снижением необходимой дозировки. В дополнительных или дальнейших воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, метаболизируются при введении организму, нуждающемуся в этом, с образованием метаболита,который затем оказывает желаемый эффект, в том числе желаемый терапевтический эффект. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей,включают следующие, но не ограничены ими: (1) соли присоединения кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая,трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная,метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота,бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен 1-карбоновая,глюкогептоновая,4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота),3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая,гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.; (2) соли, образованные либо при замещении кислого протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла (например, лития, натрия, калия), иона щелочно-земельного металла (например, магния или кальция) или ионом алюминия; либо при образовании координационной связи с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин,триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая, но не ограничиваясь ими, ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию. Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация,осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов - лиофилизацией. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты описанных соединений могут быть легко получены или образованы в рассматриваемых способах. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением. Следует понимать, что упоминание соли включает ее аддукты с растворителем или кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя и часто образуются в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п.Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах,включая, но не ограничиваясь ими, бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того,описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой и одинаковым элементным составом соединения. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной из кристаллических форм. Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморф и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая, но не ограничиваясь ими, термический анализ,рентгенодифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов,включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими,монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают, но не ограничены ими, определение спектра Рамана(комбинационного рассеяния), FTIR, UVIS и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают, но не ограничены ими, микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (EDX),сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния. Все описанные группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных групп и соединений. Фармацевтические композиции/препараты. Фармацевтические композиции могут быть получены стандартными методами с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая наполнитель и вспомогательное вещество, облегчающее процесс переработки активных соединений в составы, которые можно применять в фармацевтике. Подходящие составы зависят от выбранного пути введения. Можно применять любые из подходящих методик, носителей и наполнителей, известных специалистам в данной области. Краткое описание сущности фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, можно найти,например, в руководствах Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.:(Lippincott WilliamsWilkins, 1999), включенных в данное описание посредством ссылки в полном объеме. Фармацевтическая композиция в данном описании относится к смеси описанного соединения, такого как соединение, соответствующее формуле (D), с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, растворители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При реализации на практике способов лечения или применения, предусмотренных настоящим изобретением,терапевтически эффективные количества соединений вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, нарушение или состояние, подлежащее лечению. В предпочтительно варианте млекопитающее представляет собой человека. Терапевтически эффективное количество может варьировать в широком диапазоне в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, эффективности применяемого соединения и других факторов. Соединения можно применять в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей. В некоторых воплощениях композиции могут также включать один или более агентов, регулирующих рН, или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, гидрокарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы вводят в состав композиции в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне. В других воплощениях композиции могут также включать одну или более солей в количестве, необходимом для обеспечения осмоляльности композиции в приемлемом диапазоне. Такие соли включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, сульфат, тиосульфат или бисульфит; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония. Термин "фармацевтическая комбинация" обозначает продукт, который получают путем смешивания или объединения более чем одного активного компонента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных компонентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные компоненты, например соединения,описанные в настоящем изобретении, и сопутствующий агент одновременно вводят пациенту в форме единого объекта или дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные компоненты, например соединение,описанное в настоящем изобретении, и сопутствующий агент вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, либо параллельно, либо последовательно без конкретных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает эффективный уровень двух соединений в организме пациента. Последний тип композиций включает также "терапевтический коктейль", например введение трех или более активных компонентов. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить объекту различными путями введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное, парентеральное (например,внутривенное, подкожное, внутримышечное), интраназальное, буккальное, местное, ректальное или трансдермальное введение. Описанные в настоящем изобретении фармацевтические композиции включают, но не ограничиваются ими, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующие дисперсии, твердые растворы, дисперсии липосом, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстротающие составы, таблетки,капсулы, пилюли, составы с замедленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением,составы в форме мультипартикулята и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением. Фармацевтические композиции, включающие соединения, описанные в настоящем изобретении,могут быть получены стандартными способами, например, только в качестве примера с помощью процессов стандартного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, порошкования, эмульгирования, инкапсулирования, "внедрения" или прессования. Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере одно соединение, такое как, например,соединение, соответствующее формуле (D), в качестве активного компонента в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, включают применение N-оксидов,кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов таких соединений, обладающих активностью того же типа. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры охвачены соединениями, представленными в настоящем описании. Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Предполагается, что сольватированные формы соединений также раскрыты в настоящем изобретении."Противовспенивающие агенты" уменьшают вспенивание в процессе обработки, которое может приводить к коагуляции водных дисперсий, образованию пузырей в конечной оболочке или в целом к ухудшению процесса обработки. Примеры противовспенивающих агентов включают силиконовые эмульсии или сорбит сесквиолеат."Антиоксиданты" включают, например, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), аскорбат натрия,аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и токоферол. В некоторых воплощениях антиоксиданты повышают химическую стабильность, если это необходимо. В некоторых воплощениях композиции, предусмотренные настоящим изобретением, могут также включать один или более консервант для подавления микробной активности. Подходящие консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалконий хлорид, цетилтриметиламмония бромидов и цетилпиридиний хлорид. Составы, описанные в настоящем изобретении, могут быть улучшены с помощью антиоксидантов,металл-хелатирующих агентов, тиолсодержащих соединений и других общих стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов, перечисленные, но не ограничиваются ими, включают(а) от примерно 0,5 до примерно 2% мас./об. глицерин, (б) от примерно 0,1 до примерно 1% мас./об. метионин, (в) от примерно 0,1 до примерно 2% мас./об. монотиоглицерин, (г) от примерно 1 до примерно 10 мМ ЭДТА, (д) от примерно 0,01 до примерно 2% мас./об. аскорбиновая кислота, (е) 0,003 до примерно 0,02% мас./об. полисорбат 80, (ж) от 0,001 до примерно 0,05% мас./об. полисорбат 20, (з) аргинин,(и) гепарин, (к) декстрансульфат, (л) циклодекстрины, (м) пентозанполисульфат и другие гепариноиды,(н) бивалентные катионы, такие как магний и цинк; или (о) их комбинации."Связующие агенты" сообщают когезионные свойства и включают, например, альгиновую кислоту и ее соли, целлюлозные производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза (например,Methocel), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (например, Klucel), этилцеллюлоза (например, Ethocel) и микрокристаллическая целлюлоза (например,Avicel), микрокристаллическая декстроза, амилоза, алюмосиликат магния, полисахаридные кислоты,бентониты, желатин, сополимер поливинилпирролидон/винил ацетат, кроссповидон, повидон, крахмал,желатинированный крахмал, трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, Dipac, глюкоза,декстроза, патока, маннитол, сорбитол, ксилитол (например, Xylitab), и лактоза, природную или синтетическую камедь, такую как гуммиарабик, трагакант, камедь гхатти, клейковину лузги (isapol husks), поливинилпирролидон (например, Polyvidone CL, Kollidon CL, Polyplasdone XL-10), арабогалактан лиственницы, Veegum, полиэтиленгликоль, воск, аглинат натрия и т.п."Носитель" или "вещество-носитель" включает любые стандартные наполнители, применяемые в фармацевтике, и его выбирают на основании совместимости с соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении, такими как соединения, соответствующие формуле (D), и особенностей характера высвобождения желаемой дозированной формы. Примеры веществ-носителей включают, например, связующие вещества, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностноактивные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, скользящие вещества, увлажняющие агенты, растворители и т.п. "Фармацевтически совместимые вещества-носители" могут включать, но не ограничены ими, гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция,мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, поливинилпирролидон (ПВП), холестерол, холестероловые эфиры, казеинат натрия, соевый лецитин, таурохолевая кислота, фосфатидилхолин, хлорид натрия, трехкальциевый фосфат, дикалиевый фосфат, целлюлоза и конъюгаты целлюлозы, сахара стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, желатинированный крахмал и т.п. См., например,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company,1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania,1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y.,1980 and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams"Диспергирующие агенты" и/или "агенты, модулирующие вязкость" включают вещества, которые контролируют диффузию через жидкую среду и однородность лекарственного средства, или метод грануляции, или метод смешивания. В некоторых воплощениях такие агенты также облегчают эффективность нанесения покрытия или разрушения матрикса. Примеры веществ, облегчающих диффузию/диспергирующих агентов, включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Tween 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (ПВП; известный на рынке как Plasdone) и основанные на углеводах диспергирующие агенты, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза (например, ГПЦ, ГПЦ-SL и ГПЦ-L), гидроксипропилметилцеллюлоза (например, ГПМЦ K100, ГПМЦ K4M, ГПМЦ K15 М и ГПМЦ(S630),полимер 4-(1,1,3,3 тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, F68, F88 и Р 108, представляющие собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, Tetronic 908, также известный как Poloxamine 908, пред- 24020001 ставляющий собой тетрафункциональные блок-сополимеры, полученные при последовательном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Corporation, Parsippany, NJ., поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидонK30, сополимер поливинилпирролидон/винилацетат (S-630), полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес примерно от 300 до примерно 6000, или примерно от 3350 до примерно 4000, или примерно от 7000 до примерно 5400, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полисорбат-80, натрия альгинат, камеди, такие как, например, камедь трагаканта и камедь акации,гуаровая камедь, ксантаны, в том числе ксантановая камедь, сахара, целлюлозные полимеры, такие как,например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат-80, натрия альгинат, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, повидон, карбомеры, поливиниловый спирт (ПВС), альгинаты, хитозаны и их комбинации. Пластифицирующие вещества, такие как целлюлоза или триэтилцеллюлоза, также можно применять как диспергирующие агенты. Диспергирующими агентами, в частности, применяемыми в липосомальных дисперсиях и самоэмульгирующих дисперсиях являются димиристоилфосфатидилхолин, природный фосфатидилхолин из яиц, природный фосфатидилглицерол из яиц, холестерол и изопропил миристат. В композициях согласно настоящему изобретению также можно применять комбинацию одного или более агентов, облегчающего вымывание/разрушение, с одним или более агентом, облегчающим диффузию. Термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые применяют для разбавления представляющего интерес соединения перед доставкой. Разбавители также можно применять для стабилизации соединений, поскольку они могут обеспечить более стабильную среду. Соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечивать контроль или поддержание рН), применяемые в качестве разбавителей в данной области, включают перечисленные, но не ограничены ими: фосфатносолевой буферный раствор. В некоторых воплощениях разбавители увеличивают объем композиции для облегчения прессования или создания массы, достаточной для гомогенной смеси для наполнения капсул. Такие соединения включают, например, лактозу, крахмал, маннитол, сорбитол, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel, двухосновный фосфат кальция, двухкальциевого фосфата дигидрат, трехкальциевый фосфат, фосфат кальция, безводную лактозу, высушенную распылением лактозу, желатинированный крахмал, сжимаемый сахар, например, Di-Pac (Amstar), маннитол, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата стеарат, основанные на сахарозе растворители, кондитерский сахар, одноосновного кальция сульфата моногидрат, кальция сульфата дигидрат, кальция лактата тригидрат, декстраты, гидролизированные твердые вещества хлебных злаков, амилозу, порошковую целлюлозу, карбонат кальция, глицин, каолин, маннитол, хлорид натрия, инозитол,бентонит и т.п. Термин "дезинтегрировать" включает как растворение, так и диспергирование лекарственной формы при взаимодействии с желудочно-кишечным соком. "Дезинтегрирующие агенты или дезинтеграторы" облегчают распад или дезинтеграцию веществ. Примеры дезинтегрирующих агентов включают крахмал, например природный крахмал, такой как крахмал зерновых или картофельный крахмал, желатинированный крахмал, как, например, National 1551 или Amijel, или натрия крахмалгликолят, такой как Promogel или Explotab, целлюлоза, например древесный продукт, метилкристаллическая целлюлоза, Avicel, Avicel PHI01, Avicel PH102, Avicel PHI05, Elcema P100, Emcocel, Vivacel, MingTia и Solka-Floc, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или перекрестно сшитую целлюлозу, например перекрестно сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Ac-Di-Sol), перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу или перекрестно сшитую кроскармеллозу, перекрестно сшитый крахмал, например натрия крахмалгликолят, перекрестно сшитый полимер, такой как кроссповидон, перекрестно сшитый поливинилпирролидон, альгинат, например альгиновую кислоту или соль альгиновой кислоты, например натрия альгинат, глину, например Veegum HV (алюмосиликат магния), камедь, например агар, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, камедь Карайи, пектин или трагакант, натрия крахмалгликолят, бентонит, природную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, например катионообменную смола, мякоть цитруса, натрия лаурилсульфат, натрия лаурилсульфат в комбинации с крахмалом и т.п."Всасывание лекарственного средства" или "поглощение" обычно относится к процессу транспорта лекарственного из области введения через барьер в кровеносный сосуд или участок действия, например лекарство транспортируется из желудочно-кишечного тракта в воротную вену или лимфатическую систему."Покрытие, растворяющееся в кишечнике" представляет собой вещество, которое сохраняется в значительной степени неповрежденным в желудке, но растворяется и высвобождает лекарство в тонкой кишке или толстой кишке. Как правило, такое покрытие включает полимерное вещество, которое препятствует высвобождению в среде с низкими значениями рН в желудке, но которое ионизируется при более высоких значениях рН, обычно рН 6-7 и, таким образом, растворяется в тонкой кишке или толстой кишке в достаточной степени для высвобождения активного агента."Агенты, усиливающие разрушение/распад" включают вещества, которые регулируют разрушение конкретного вещества в желудочно-кишечном соке. Агенты, усиливающие эрозию, в целом известны специалистам в данной области. Примеры агентов, усиливающих разрушение, включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, белки, пептиды и аминокислоты."Ароматизаторы" и/или "подсластители", применяемые в описанных препаратах, включают, например, сироп акации, ацесульфам калия, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварские сливки, ягоды,черную смородину, ириски, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишню со сливками, шоколад,корицу, "жевательную резинку", цитрус, цитрусовый пунш, цитрусовые сливки, "сахарную вату", какао,колу, свежую вишню, свежий цитрус, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодки (лакрица), виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимон со сливками, моноаммоний глицирризинат (MagnaSweet), мальтол, маннитол, клен,алтей, ментол, мяту со сливками, смесь ягод, неогесперидин DC, неотам, апельсин, грушу, персик, перечную мяту, перечную мяту со сливками, порошок Prosweet, малину, рутбир, ром, сахарин, сафрол,сорбитол, зеленую мяту, зеленую мяту со сливками, землянику, землянику со сливками, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннитол, талин, силитол, сукралозу, сорбитол, швейцарские сливки, тагатозу, мандарин, тауматин, "тутти-фрутти", ваниль, грецкий орех, арбуз, дикую вишню, гаультерию, ксилитол или любую комбинацию таких ароматизаторов, например анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимонлайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсин-сливки, ваниль-мята и их смеси."Смазывающие вещества" и "глиданты" представляют собой соединения, которые предотвращают,уменьшают или ингибируют прилипание/адгезию или трение веществ. Примеры смазывающих веществ включают, например, стеариновую кислоту, кальция гидроксид, тальк, натрия стеарифумерат, углеводороды, например минеральное масло или гидрогенизированное растительное масло, например гидрогенизированное соевое масло (Sterotex), высшие жирные кислоты и их соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновая кислота, натрия стеараты,глицерол, тальк, воск, Stearowet, борная кислота, натрия бензоат, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин,полиэтиленгликоль (например, ПЭГ-4000) или метоксиполиэтиленгликоль, как, например, Carbowax,натрия олеат, натрия бензоат, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, магний или натрийлаурилсульфат,коллоидный кремнезем, такой как Syloid, Cab-O-Sil, крахмал, например зерновой крахмал, силиконовое масло, поверхностно-активное вещество и т.п."Измеримая концентрация в сыворотке" или "измеримая концентрация в плазме" описывает концентрацию в сыворотке крови или плазме крови, обычно измеряемую в мг, мкг или нг терапевтического агента на 1 мл, 1 дл или 1 л сыворотки крови, поступающую в кровоток после введения. В данном описании измеримую концентрацию в плазме обычно измеряют в нг/мл, мкг/мл."Фармакодинамика" относится к факторам, которые определяют биологический ответ, наблюдаемый в зависимости от концентрации лекарственного средства в месте его действия."Фармакокинетика" относится к факторам, которые определяют достижение и поддержание соответствующих концентраций лекарственного средства в месте действия."Пластификаторы" представляют собой соединения, используемые для смягчения материала, используемого для микроинкапсуляции, и покрывающей оболочки с целью уменьшения их хрупкости. К подходящим пластификаторам относятся, например, полиэтиленгликоль, например ПЭГ 300, ПЭГ 400,ПЭГ 600, ПЭГ 1450, ПЭГ 3350 и ПЭГ 800, стеариновая кислота, пропиленгликоль, олеиновая кислота,триэтил целлюлоза и триацетин. В некоторых воплощениях пластификаторы также могут выступать в роли диспергирующих или увлажняющих агентов. К "солюбилизаторам" относятся соединения, такие как триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, лаурил сульфат натрия, докузат натрия, витамин Е TPGS, диметилацетамид,N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметил целлюлоза, гидроксипропил циклодекстрины, этанол, н-бутанол, изопропиловый спирт, холестерин, желчные соли, полиэтиленгликоль 200-600, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбид и т.п. К "стабилизаторам" относятся соединения, такие как антиоксиданты, буферы, кислоты, консерванты и т.п."Равновесное состояние" в данном описании означает, что в течение интервала между приемами лекарственного средства количество введенного вещества равно количеству выведенного вещества, что приводит к "плато" или постоянной концентрации лекарства в плазме крови. К "суспендирующим агентам" относятся соединения, такие как поливинилпирролидон, например поливинилпирролидол K12, поливинилпирролидол K17, поливинилпирролидол K25 или поливинилпирролидол K30, сополимер винилпирролидон/винилацетат (S360), полиэтиленгликоль, например полиэти- 26020001 ленгликоль может иметь молекулярный вес примерно от 300 до 6000, или примерно от 3350 до 4000, или примерно от 700 до 5400, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза ацетат стеарат, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлоза, натрий альгинат, смолы, такие как, например, смолы трагаканта и камедь, гуаровая смола, ксантаны, в том числе ксантановые смолы, сахара, полимеры на основе целлюлозы, такие как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбит монолаурат,повидон и т.п. К "поверхностно-активным веществам" относятся соединения, такие как, например, лаурил сульфат натрия, докузат натрия, Tween 60 или 80, триацетин, витамин Е TPGS, моноолеат сорбита, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полисорбаты, полоксомеры, желчные соли, глицерина моностеарат, сополимеры оксида этилена и оксида пропилена, например, Pluronic (BASF) и т.п. К некоторым другим поверхностно-активным веществам относятся глицериды жирных кислот и растительных масел с полиоксиэтиленом, например полиоксиэтилен (60) и гидрогенезированное касторовое масло, и алкилэфиры полиэтоксиэтилена и эфиры алкилфенилов, например октоксинол 10, октоксинол 40. В некоторых воплощениях ПАВ могут быть использованы с целью улучшения физической стабильности или с другими целями. К "агентам, увеличивающим вязкость" относятся, например, метилированная целлюлоза, ксантановые смолы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозный ацетата стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозный фталат, карбомер, поливиниловый спирт,альгинаты, камедь, хитозаны и их комбинации. К "увлажняющим агентам" относятся соединения, такие как олеиновая кислота, моностеарат глицерина, моноолеат сорбита, сорбитан монолаурат, триэтаноламин олеат, полиоксиэтилен сорбита моноолеат, полиоксиэтилен сорбита монолаурат, докузат натрия, олеат натрия, лауриловый сульфат натрия, триацетин, Tween 80, витамин Е TPGS, соли аммония и т.п. Лекарственные формы. Описанные композиции могут быть изготовлены в виде лекарственной формы для введения субъекту любым подходящим путем введения, в том числе, но не ограничиваясь, перорально, парентерально(например, внутривенно, через отверстия или внутримышечно), буккально, интраназально, ректально или подкожно. В настоящем изобретении термин "субъект" обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, включая человека, и субъектов, не являющихся человеком. Термины "пациент" и "субъект" взаимозаменяемы. Далее, описанные фармацевтические композиции, содержащие соединение, соответствующее формуле (D), могут быть изготовлены в виде любой подходящей лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, водную дисперсию для перорального применения, жидкости, гели, сиропы, эликсиры,сиропы, суспензии и т.п.; для проглатывания пациентом, нуждающимся в лечении, твердой лекарственной формы для перорального применения, аэрозоля, композиции с контролируемым высвобождением,легко растворимые композиции, шипучие композиции, сублимированные композиции, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, композиции с замедленным высвобождением, композиции с продолжительным высвобождением, композиции с неоднородным высвобождением, композиции, состоящие из множества частиц и смеси из композиций с немедленным и контролируемым высвобождением. Фармацевтические составы для перорального применения могут быть получены путем смешивания одного или более твердых наполнителей с одним или более соединений, возможно с помолом полученной смеси и изготовлением смеси гранул, если это необходимо, с использованием подходящего оборудования, с получением таблеток или сердцевины драже. К подходящим наполнителям относятся, например,наполнители типа сахара, в том числе лактозы, сахарозы, маннитола или сорбитола; целлюлозные компоненты, такие как, например, зерновой крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смола трагаканта, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза; и другие, такие как поливинилпирролидон (ПВП или провидон) или фосфат кальция. При желании, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты,такие как, кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, например альгинат натрия. Ядро драже подразумевает наличие оболочки. Для этой цели можно использовать концентрированный раствор сахара, возможно содержащий гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель с карбополом, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакировочный раствор и подходящие смеси органических растворителей. В оболочку для таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты с целью идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного компонента. К фармацевтическим препаратам, которые можно применять орально, относятся твердые желатиновые капсулы из двух частей, а также мягкие закрытые капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Составные капсулы могут содержать активный ингредиент в смеси с наполнителем, таким как лактоза; связующими агентами, такими как крахмал; и/или лубрикан- 27020001 тами, такими как тальк или стеарат магния; и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активный компонент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидкостях, таких как жирные масла,жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, можно добавлять стабилизатор. Все композиции для перорального применения должны иметь форму, удобную для подобного применения. В некоторых воплощениях описанная твердая лекарственная форма может иметь форму таблетки (в том числе суспензионной таблетки, быстрорастворимой таблетки, таблетки, распадающейся на небольшие кусочки, быстрораспадающейся таблетки, шипучей таблетки или таблетки в виде капсулы), пилюли,порошка (в том числе стерильного расфасованного порошка, порошка для самостоятельного дозирования или шипучего порошка), капсулы (в том числе как мягкой, так и твердой капсулы, например капсулы,изготовленной из животного желатина или растительной НРМС, а также "брызгающие капсулы"), твердой дисперсии, твердого раствора, формы с легкоразрушающейся оболочкой, композиции с контролируемым высвобождением, композиции с неоднородным высвобождением, лекарственной формы, состоящей из множества частиц, гранул или аэрозоля. В других воплощениях фармацевтическая композиция представлена в форме порошка. В некоторых других воплощениях фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, включая, но не ограничиваясь, быстрорастворимую таблетку. Кроме того, описанные в настоящем изобретении фармацевтические композиции могут можно вводить в одной капсуле или в нескольких капсулах. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция может быть введена в двух, трех или четырех капсулах или таблетках. В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, изготавливают путем смешивания частиц соединения, соответствующего формуле (D), с одним или более фармацевтическим наполнителем до образования сыпучей однородной композиции. Когда эти сыпучие однородные композиции достигают гомогенности, это означает, что частицы соединения, соответствующего формуле (D), равномерно распределены в композиции и композицию можно разделить на одинаково эффективные, унифицированные единицы, например таблетки, пилюли и капсулы. Каждая отдельная единица лекарственной формы может также включать пленочное покрытие, которое разрушается при заглатывании или при контакте с растворителем. Данные композиции могут быть произведены при помощи традиционных фармакологических методик. К примерам традиционных фармакологических методик относятся, индивидуально или в комбинации: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) размол, (4) сухое или безводное гранулирование,(5) влажное гранулирование или (6) плавление. См. Lachman et al., The Theory and Practice of IndustrialPharmacy (1986). К другим способам относятся, например, распылительная сушка, смазывание форм,гранулирование из расплава, сушка или заключение в оболочку в псевдоожиженном слое (например,Wurster технология), тангенциальное нанесение покрытия, поверхностное распыление, таблетирование,штамповка и т.п. Описанные в настоящем изобретении твердые фармацевтические лекарственные формы могут содержать описанное соединение и одну или более фармацевтически приемлемых добавок, таких как сочетающийся носитель, связывающее вещество, агент-наполнитель, суспендирующий агент, ароматизирующее вещество, подсластитель, дезинтегрирующий агент, диспергирующий агент, поверхностноактивное вещество, лубрикант, краситель, растворитель, солюбилизатор, увлажняющий агент, пластификатор, стабилизатор, пропеллент, противовспенивающий агент, антиоксидант, консервант или любую их комбинацию. Согласно другому отличному аспекту применение стандартных процедур для нанесения покрытия, таких как описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), обеспечивает пленочное покрытие для композиций, содержащих соединение, соответствующее формуле (D). В одном из вариантов реализации отдельные или все частицы соединения, соответствующего формуле (D), покрыты оболочкой. В другом воплощении отдельные или все частицы соединения, соответствующего формуле(D), являются микроинкапсулированными. В другом отличном воплощении частицы соединения, соответствующего формуле (D), не микроинкапсулированы и не покрыты оболочкой. Приемлемые носители для использования при изготовлении твердых лекарственных форм, описанных в настоящем документе, включают перечисленные, но не ограничиваются ими, камедь, желатин,коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальций, мальтодекстрин, глицерин, магниевые силикаты, казеинат натрия, лектин сои, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, стеароиллактилат натрия, каррагенин, моноглицерид, диглицерид, желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол и т.п. Приемлемые наполнители, пригодные для применения при изготовлении твердых лекарственных форм, включают перечисленные, но не ограничиваются ими, лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция,гидроортофосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлозный порошок,декстроза, декстраты, декстран, крахмалы, желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза(ГПМЦАС), сахароза, ксилитол, лактитол, маннитол, сорбитол, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п. Для высвобождения соединения, соответствующего формуле (D), из содержимого твердой лекарственной формы с наибольшей эффективностью, в состав композиции часто включают дезинтеграторы,- 28020001 особенно в тех случаях, если лекарственная форма получена прессованием. Дезинтеграторы способствуют разрушению содержимого твердой лекарственной формы благодаря набуханию или капиллярным эффектам, когда лекарственная форма впитывает влагу. Подходящие для использования при изготовлении твердых лекарственных форм, описанных в настоящем изобретении, дезинтеграторы включают перечисленные, но не ограничиваются ими, природный крахмал, такой как зерновой крахмал или картофельный крахмал, желатинированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel, или натрия крахмалгликолят, такой как Promogel или Explotab, целлюлоза, например, полученная из древесины, метилированная кристаллическая целлюлоза, например Avicel, Avicel РН 101, Avicel РН 102, AvicelPHI05, Elcerna PI00, Emcocel, Vivacel, Ming Tia и Solka-Floc, метилцеллюлоза, кроскармеллоза или поперечно сшитая целлюлоза, такая как поперечно сшитая натрий карбоксиметилированная целлюлоза (Ac-Di-Sol), поперечно сшитая карбоксиметилированная целлюлоза или поперечно сшитая кроскармеллоза, поперечно сшитый крахмал, такой как натрия крахмалгликолят, поперечно сшитый полимер, такой как кроссповидон, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такой как альгинат натрия, глина, такая как Veegum HV (силикат магния алюминия), смолы, такие как агар, гуар, плоды рожкового дерева, карайи, пектина или трагакант, натрия крахмалгликолят, бентонит, природная губка, поверхностно-активное вещество, смолы, такие как катионобменные смолы, цитрусовая пульпа, лауриловый сульфат натрия, лауриловый сульфат натрия вместе с крахмалом и т.п. Связывающие агенты придают композициям в твердой лекарственной форме для перорального применения когезионные свойства: способствуют формированию массы порошковых композиций для заполнения капсул, которая может быть помещена в твердую или мягкую оболочку капсулы, а при изготовлении таблеток они обеспечивают целостность таблеток после прессования, также они помогают контролировать однородность смеси до начала процесса прессования или заполнения. Материалы, приемлемые для применения в качестве связывающих агентов в описанных твердых лекарственных формах,включают, но не ограничиваются ими, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу (например,Methocel), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, Hypromellose USP Pharmacoat-603), ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (Aqoate HS-LF и HS), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, Klucel), этилцеллюлозу (например, Ethocel) и микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel), микрокристаллическую декстрозу, амилозу, силикат магния алюминия, полисахаридные кислоты, бентониты, желатин, сополимеры поливинилпирролидона/винилового ацетата,кроссповидон, повидон, крахмал, желатинированный крахмал, трагакант, декстрин, сахара, как, например, сахароза (например, Dipac), глюкоза, декстроза, меласса, маннитол, сорбитол, ксилитол (например, Xylitab), лактоза, натуральная или синтетическая смола, такая как камедь, трагакант, камедьGhatti, клейковина шелухи, крахмал, поливинилпирролидон (например, Povidone CL, Kollidon CL,Polyplasdone XL-10 и Povidone K20), лиственница арабогалактан, Veegum, полиэтиленгликоль, воск,альгинат натрия и т.п. Как правило, в составах в форме желатиновых капсул с порошковым наполнителем содержание связующего вещества составляет 20-70%. Содержание связующего вещества в составах в форме таблеток варьирует в зависимости от использования прямого прессования, влажной грануляции либо роликового уплотнения или использования других наполнителей, таких как наполнители, которые сами могут действовать как умеренные связующие агенты. Специалист по разработке рецептур может определить необходимое содержание связующего вещества в составах, но в целом в препаратах в виде таблеток обычно используют содержание связующего вещества до 70%. Подходящие смазывающие вещества или глиданты для применения в твердых дозированных формах включают, но не ограничены перечисленным, стеариновую кислоту, кальция гидроксид, тальк, зерновой крахмал, стеарилфумерат натрия, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеараты натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воск, Stearowet, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль, например, Carbowax, ПЭГ 4000, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000,пропиленгликоль, олеат натрия, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат, магния или натрия лаурилсульфат и т.п. Подходящие разбавители для применения в твердых дозированных формах включают, но не ограничены перечисленным, сахара (в том числе лактозу, сахарозу и декстрозу), полисахариды (в том числе декстраты и мальтодекстрин), полиолы (в том числе маннитол, ксилитол и сорбитол), циклодекстрины и т.п. Термин "нерастворимый в воде разбавитель" обозначает соединения, которые обычно применяют в приготовлении фармацевтических составов, такие как фосфат кальция, сульфат кальция, крахмалы, модифицированные крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза и микроцеллюлоза (например, имеющая плотность около 0,45 г/см 3, например Avicel, порошковая целлюлоза) и тальк. Подходящие увлажняющие агенты для применения в твердых лекарственных формах включают,например, олеиновую кислоту, глицерил моностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, три- 29