Ингибиторы cmet

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP), где R20b выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-5)алкила, фенила,(С 3-12)циклоалкила, гетеро(С 4-10)арила, гидрокси(С 1-6)алкила и галогена. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Соединения настоящего изобретения могут применяться для ингибирования cMET. Область техники Данное изобретение касается соединений, которые могут применяться для ингибирования сМЕТ, а также композиций, которые включают указанные соединения. Кроме того, изобретение касается способов получения соединений по данному изобретению, а также промежуточных соединений, пригодных для таких способов. Уровень техники сМЕТ киназа - это рецепторная тирозинкиназа. HGF (фактор роста гепатоцитов, также известный как фактор рассеивания), лиганд сМЕТ, секретируется клетками мезодермального происхождения, тогда как сМЕТ в основном экспрессируется на клетках эпителиального/эндотелиального происхождения, что ведет к паракринному проведению сигнала эпителиальными-мезенхимальными клетками (Stoker, M. etal., Nature 327: 239-242 (1987. Связывание HGF с внеклеточным участком сМЕТ активирует внутриклеточную тирозинкиназную активность сМЕТ. Считается, что сМЕТ принимает участие в процессах фосфорилирования белка, которые регулируют размножение, апоптоз, подвижность клеток и диссоциацию взаимодействий клетка-клетка, морфогенез, ангиогенез на эпителиально-мезенхимальный переход. Нарушение регуляции сМЕТ может приводить к нерегулируемому размножению и выживанию клеток. Предполагается, что сМЕТ - ключевой регулятор инвазивного роста, онкогенеза и прогрессирования до метастаза (Trusolino, Т. и Comoglio, P. Nature Reviews Cancer 2: 289-300 (2002. Амплификация, изменение, мутация гена сМЕТ и избыточная экспрессия белка или активация сМЕТ через эндокринные или паракринные механизмы обнаружены в широком спектре карцином. Например, выявлено, что сМЕТ чрезмерно экспрессируется и амплифицируется в ткани рака желудка человека (Smolen, G.A., et al. PNAS 103: 2316-2321, (2006. Обнаружено, что в глиобластомах и карциномах легкого, щитовидной железы и молочной железы человека сМЕТ активируется в результате увеличения уровней HGF и аутокринного проведения сигнала (Birchmeier, С. et al. Rev. Mol. Cell Biol. 4: 915-925, (2003. Обнаружено, что в ткани рака легкого человека сМЕТ регулируется вверх как механизм резистентности к лекарственным средствам (Engelman, J.A., et al. Science 316: 1049-1043, (2007. Сообщалось, хоть и не очень часто, об активации мутаций в сМЕТ в случаях спорадической и наследственной сосковидной карциномы почки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, а также рака желудка и легкого. Кроме того, повышенная экспрессия - наиболее распространенное изменение, касающееся сМЕТ, - обнаружена в широком спектре опухолей человека (в том числе, не ограничиваясь ими, различные виды рака почки, яичника, клеток печени,немелкоклеточный рак легкого, рак костей, печеночные метастазы рака ободочной кишки, плоскоклеточный рак ротовой полости, рак пищевода, желудка, поджелудочной и предстательной железы) и коррелирует с плохим прогнозом (Benvenuti, S. and Comoglio, P.M., J. Cell. Physiol. 213: 316-325, (2007. Существует непрерывная необходимость в поиске новых терапевтических средств для лечения заболеваний человека. Ингибирование сМЕТ представляет собой особенно привлекательную мишень для открытия новых терапевтических средств за счет ее важной роли в развитии рака и других заболеваний. Сущность изобретения Данное изобретение касается соединений, которые обладают активностью ингибиторов сМЕТ. В данном изобретении также предложена композиция, которая включает указанные соединения. Кроме того, изобретение касается способов получения соединений по данному изобретению, а также промежуточных соединений, пригодных для таких способов. В одном из вариантов предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор сМЕТ по данному изобретению в качестве активного ингредиента. Фармацевтические композиции по изобретению необязательно могут содержать 0,001-100% одного или больше ингибиторов по данному изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению необязательно могут содержать одно или больше соединений, выбранных из группы, состоящей из вспомогательных веществ, разбавителей, смазывающих средств, связывающих средств, адъювантов, носителей, увлажняющих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств и буферных веществ для коррекции рН. Фармацевтические композиции можно вводить или одновременно вводить разнообразными способами, в том числе, например, перорально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, через слизистую оболочку, интраназально, в липосомах, путем ингаляции, интравагинально, в глаза, с помощью локального устройства (например, катетера или шунта), подкожно, в жировую ткань, внутрисуставно или интратекально. Композиции можно также вводить или одновременно вводить в дозированных лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Также предложены способы получения соединений и композиций по данному изобретению. Например, несколько схем синтеза предложены в данном описании для синтеза соединений по данному изобретению. Относительно всех упомянутых выше вариантов следует отметить, что данное изобретение предназначено включать все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например, соли) соединений, независимо от того, указаны ли такие ионизированные формы явно, поскольку из уровня техники хорошо известно введение фармацевтических средств в ионизированной форме. Определения Если не указано иное, следующие термины, использованные в описании и формуле изобретения,имеют следующие значения для целей данного изобретения. Дополнительно, определение стандартных химических терминов можно найти в справочных работах, в том числе Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed.", vols. A (2000) and В (2001),Plenum Press, New York. Также, если не указано иное, применяются обычные методы массспектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, методы рекомбинации ДНК и фармакологические методы, которые находятся в пределах компетенции специалиста в данной области."Алициклический" обозначает фрагмент, включающий неароматическую кольцевую структуру. Алициклические фрагменты могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, с одной, двумя или больше двойных или тройных связей. Алициклические фрагменты также могут необязательно содержать гетероатомы, например азот, кислород и серу. Атомы азота необязательно могут быть кватернизированы или окислены, и атомы серы необязательно могут быть окислены. Примеры алициклических фрагментов включают, не ограничиваясь ими, фрагменты с (С 3-8) кольцами, такие как циклопропил, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен."Алифатический" обозначает фрагмент, характеризующийся расположением атомов углерода в виде линейной или разветвленной цепи, и может быть насыщенным или частично ненасыщенным, то есть содержать одну, две или больше двойных или тройных связей."Алкенил" обозначает линейную или разветвленную цепь, состоящую из атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь (-CR=CR'- или -CR=CR'R", где каждый из R, R' и R" независимо представляет собой водород или дополнительные заместители). Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2 метил-2-бутенил и т.п. В конкретных вариантах "алкенил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2-20)алкенил, (С 2-15)алкенил, (С 2-10)алкенил, (С 2-5)алкенил или(С 2-3)алкенил. Альтернативно, "алкенил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2)алкенил, (С 3)алкенил или (С 4)алкенил."Алкенилен" обозначает линейную или разветвленную двухвалентную цепь, состоящую из атомов углерода и содержащую одну или больше углерод-углеродных двойных связей (-CR=CR'-, где каждый изR и R' независимо представляет собой водород или дополнительные заместители). Примеры алкенилена включают этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, метилен-1,1-диил и т.п. В конкретных вариантах "алкенилен",отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2-20)алкенилен,(С 2-15)алкенилен, (С 2-10)алкенилен, (С 2-5)алкенилен или (С 2-3)алкенилен. Альтернативно, "алкенилен", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2)алкенилен,(С 3)алкенилен или (С 4)алкенилен."Алкокси" обозначает кислород, дополнительно замещенный алкильным заместителем. Алкоксильная группа по данному изобретению необязательно может быть замещена."Алкил" сам по себе обозначает радикал линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной алифатической цепи, состоящей из атомов углерода, в которой один или больше атомов углерода необязательно заменены на кислород (см. "оксаалкил"), карбонильную группу (см. "оксоалкил"), серу(см. "тиоалкил") и/или азот (см. "азаалкил"). Типично используются обозначения (CX)алкил и(СХ-Y)алкил, где X и Y показывают количество атомов углерода в цепи. Например, (С 1-6)алкил включает алкильные радикалы с длиной цепи от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2 бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил, представленный вместе с другим радикалом (например, арилалкил, гетероарилалкил и т.п.), обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, где указано количество атомов и где отсутствие указаний на количество атомов обозначает связь (например,(С 6-10)арил(С 1-3)алкил включает бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2 пиридинилметил и т.п.). В конкретных вариантах "алкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 1-20)алкил, (С 1-15)алкил, (С 1-10)алкил, (С 1-5)алкил или (С 1-3)алкил. Альтернативно, "алкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 1)алкил, (С 2)алкил или (С 3)алкил."Алкилен", если не указано иное, обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический двухвалентный радикал. Типично используются обозначения (CX)алкилен и(CX-Y)алкилен, где X и Y показывают количество атомов углерода в цепи. Например, (С 1-6)алкилен включает метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-), триметилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), тетраметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) 2 бутенилен(-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и т.п. В конкретных вариантах "алкилен", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 1-20)алкилен, (С 1-15)алкилен, (С 1-10)алкилен, (С 1-5)алкилен или (С 1-3)алкилен. Альтернативно, "алкилен", отдельно или представленный вместе с другим радикалом,может представлять собой (С 1)алкилен, (С 2)алкилен или (С 3)алкилен."Алкилиден" обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический радикал, присоединенный к остальной молекуле двойной связью. Типично используются обозначения (CX)алкилиден и (CX-Y)алкилиден, где X и Y показывают количество атомов углерода в цепи. Например, (С 1-6)алкилиден включает метилен (=СН 2), этилиден (=СНСН 3), изопропилиден (=С(СН 3)2), пропилиден (=СНСН 2 СН 3), аллилиден (=СН-СН=СН 2) и т.п. В конкретных вариантах "алкилиден", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 1-20)алкилиден,(С 1-15)алкилиден, (С 1-10)алкилиден, (С 1-5)алкилиден или (C1-3)алкилиден. Альтернативно, "алкилиден",отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 1)алкилиден,(С 2)алкилиден или (С 3)алкилиден."Алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепь, состоящую из атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь (-СС- или -CCR, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель). Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3 метил-1-пентинил, 2-гептинил и т.п. В конкретных вариантах "алкинил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2-20)алкинил, (С 2-15)алкинил, (С 2-10)алкинил,(С 2-5)алкинил или (С 2-3)алкинил. Альтернативно, "алкинил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2)алкинил, (С 3)алкинил или (С 4)алкинил."Алкинилен" обозначает линейную или разветвленную, двухвалентную цепь, состоящую из атомов углерода и содержащую одну или больше углерод-углеродных тройных связей "-СС-". Примеры алкинилена включают этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил и т.п. В конкретных вариантах "алкинилен", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2-20)алкинилен, (С 2-15)алкинилен, (С 2-10)алкинилен, (С 2-5)алкинилен или (С 2-3)алкинилен. Альтернативно, "алкинилен", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 2)алкинилен, (С 3)алкинилен или (С 4)алкинилен.R и R' независимо представляет собой водород или дополнительный заместитель."Амино" обозначает атом азота, дополнительно содержащий два заместителя, например, где атом водорода или углерода присоединен к атому азота. Например, характерные аминогруппы включают-NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHС 1-10)алкил), -NС 1-10)алкил)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), -N(арил)2,-N(гетероарил)2 и т.п. Необязательно, два заместителя вместе с атомом азота также могут образовывать кольцо. Если не указано другое, соединения по изобретению, содержащие аминные фрагменты, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминных фрагментов включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п."Животное" включает человека, млекопитающих, не принадлежащих к Homo sapiens (например, собаки, кошки, кролики, коровы, лошади, овцы, козы, свиньи, олени и т.п.), и животных, которые не принадлежат к млекопитающим (например, птицы и т.п.)."Ароматический" обозначает фрагмент, где атомы образуют ненасыщенную систему колец, все атомы в системе кольца находятся в sp2 гибридизации и общее количество -электронов равно 4n+2. Ароматическое кольцо может быть таким, где все атомы кольца являются атомами углерода, или может содержать атомы углерода и неуглеродные атомы (см. "гетероарил")."Арил" обозначает моноциклическую или полициклическую систему колец, где каждое кольцо является ароматическим или при конденсации с одним или больше кольцами образует ароматическую систему колец. Если один или больше атомов кольца являются неуглеродными (например, N, S), арил является гетероарилом. Типично используются обозначения (CX)арил и (CX-Y), где X и Y показывают количество углеродных атомов в кольце. В конкретных вариантах "арил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 3-14)арил, (С 3-10)арил, (С 3-7)арил, (С 8-10)арил или(С 5-7)арил. Альтернативно, "арил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 5)арил, (С 6)арил, (С 7)арил, (С 8)арил, (С 9)арил или (С 10)арил."Азаалкил" обозначает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или больше углеродных атомов, которые образуют алкильную цепь, заменены на замещенные или незамещенные атомы азота (-NR- или -NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или дополнительные заместители). Например, (С 1-10)азаалкил обозначает цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и один или больше атомов азота."Бициклоалкил" обозначает насыщенную или частично ненасыщенную бициклическую систему спиросоединенных или соединенных мостиком колец. В конкретных вариантах "бициклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 4-15)бициклоалкил,(С 4-10)бициклоалкил, (С 6-10)бициклоалкил или (С 8-10)бициклоалкил. Альтернативно, "бициклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 8)бициклоалкил,(С 9)бициклоалкил или (С 10)бициклоалкил."Бициклоарил" обозначает бициклическую систему спиросоединенных или соединенных мостиком колец, где как минимум одно из колец, включенных в систему, является ароматическим. Типично используются обозначения (CX)бициклоарил и (CX-Y)бициклоарил, где X и Y показывают количество угле-3 019723 родных атомов в бициклической системе колец и непосредственно касаются кольца. В конкретных вариантах "бициклоарил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 4-15)бициклоарил, (С 4-10)бициклоарил, (С 6-10)бициклоарил или (С 8-10)бициклоарил. Альтернативно, "бициклоалкил," отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 8)бициклоарил, (С 9)бициклоарил или (С 10)бициклоарил."Соединенные мостиком кольца" и "объединенные мостиком кольца" в данном описании обозначают кольцо, которое присоединено к другому кольцу с образованием соединения бициклической или полициклической структуры, где два атома кольца, общие для обоих колец, непосредственно не соединены друг с другом. Неисключительные примеры распространенных соединений, содержащих соединенные мостиком кольца, включают борнеол, норборнан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан и т.п. Одно или оба кольца бициклической системы могут также содержать гетероатомы."Карбамоил" обозначает радикал -ОС(О)NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или дополнительные заместители."Карбоцикл" обозначает кольцо, состоящее из углеродных атомов."Карбонильный" обозначает радикал -С(=О)- и/или -C(=O)R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием разнообразных карбонильных групп, в том числе кислот, галогенангидридов кислот, альдегидов, амидов, сложных эфиров и кетонов."Карбокси" обозначает радикал -С(=О)-О- и/или -C(=O)-OR, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что соединения по изобретению, которые содержат карбоксильные фрагменты, могут включать их защищенные производные, т.е. такие, в которых кислород замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для защиты карбоксильных фрагментов включают бензил, трет-бутил и т.п. В данном описании "cMet" применяется синонимически с "c-Met", "MET", "Met", "рецептором фактора роста гепатоцитов" и другими обозначениями, известными специалистам в данной области."Циклоалкил" обозначает неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, бициклическую или полициклическую систему колец. Типично используются обозначения(CX)циклоалкил и (CX-Y)циклоалкил, где X и Y показывают количество углеродных атомов в системе колец. Например, (С 3-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п. В конкретных вариантах "циклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой(С 3-14)циклоалкил, (С 3-10)циклоалкил, (С 3-7)циклоалкил, (С 8-10)циклоалкил или (С 5-7)циклоалкил. Альтернативно, "циклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 5)циклоалкил, (С 6)циклоалкил, (С 7)циклоалкил, (С 8)циклоалкил, (С 9)циклоалкил или"Циклоалкилен" обозначает двухвалентную, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, бициклическую или полициклическую систему колец. Типично используются обозначения(CX)циклоалкилен и (CX-Y)циклоалкилен, где X и Y показывают количество углеродных атомов в системе колец. В конкретных вариантах "циклоалкилен", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 3-14)циклоалкилен, (С 3-10)циклоалкилен, (С 3-7)циклоалкилен,(С 8-10)циклоалкилен или (С 5-7)циклоалкилен. Альтернативно, "циклоалкилен," отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С 5)циклоалкилен, (С 6)циклоалкилен,(С 7)циклоалкилен, (С 8)циклоалкилен, (С 9)циклоалкилен или (C10)циклоалкилен."Заболевание" конкретно включает любое патологическое состояние животного или части его организма и включает патологическое состояние, которое может быть вызвано или случайным образом причинено медицинским или ветеринарным лечениям, примененным к этому животному, т.е., "побочными эффектами" такого лечения."Конденсированное кольцо" в данном описании обозначает кольцо, соединенное с другим кольцом с образованием соединения бициклической структуры, где атомы кольца, общие для обоих колец, непосредственно соединены друг с другом. Неисключительные примеры распространенных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения, которые содержат системы конденсированных колец, могут быть насыщенными, частично насыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и т.п."Гетероалкил" обозначает алкил, как определено в данном изобретении, при условии, что один или больше атомов в пределах алкильной цепи представляют собой гетероатомы. В конкретных вариантах"гетероалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 1-20)алкил, гетеро(С 1-15)алкил, гетеро(С 1-10)алкил, гетеро(С 1-5)алкил, гетеро(С 1-3)алкил или гетеро(С 1-2)алкил. Альтернативно, "гетероалкил," отдельно или представленный вместе с другим радикалом,может представлять собой гетеро(С 1)алкил, гетеро(С 2)алкил или гетеро(С 3)алкил."Гетероарил" обозначает моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую группу, где как минимум один атом кольца представляет собой гетероатом, и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Моноциклические гетероарильные группы включают, не ограничиваясь ими, циклические ароматические группы, которые содержат пять или шесть атомов в кольце, где как минимум один атом кольца представляет собой гетероатом, и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Атомы азота необязательно могут быть кватернизированы, и атомы серы необязательно могут быть окислены. Гетероарильные группы по данному изобретению включают, не ограничиваясь ими,производные фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. "Гетероарил" также включает, не ограничиваясь ими, бициклические или трициклические системы колец, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца. Указанные бициклические или трициклические гетероарилы включают, не ограничиваясь ими, производные бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-с]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[2,3-b]пиридина, индолизина, имидазо[1,2 а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина,бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо[1,5-а]пиримидина, имидазо[1,5-с]пиримидина,пиррол [2,3-b]пиридина, пиррол[2,3-с]пиридина, пиррол[3,2-с]пиридина, пиррол[3,2-b]пиридина, пиррол[2,3-d]пиримидина, пиррол[3,2-d]пиримидина, пиррол[2,3-b]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пиррол [1,2-b]пиридазина, пиррол[1,2-с]пиримидина, пиррол[1,2-а]пиримидина, пиррол[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазина, феноксазина, 1,2 дигидропиррол[3,2,1-hi]индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1 Н)-пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть присоединены к остальной молекуле непосредственно через гетероарильную группу или через арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклоалкильную группу, с которой они конденсированы. Гетероарильные группы по данному изобретению могут быть замещенными или незамещенными. В конкретных вариантах "гетероарил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 1-13)арил, гетеро(С 2-13)арил, гетеро(С 2-6)арил, гетеро(С 3-9)арил или гетеро(С 5-9)арил. Альтернативно, "гетероарил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 3)арил, гетеро(С 4)арил, гетеро(С 5)арил, гетеро(С 6)арил, гетеро(С 7)арил, гетеро(С 8)арил или гетеро(С 9)арил."Гетероатом" обозначает атом, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу."Гетероатомный фрагмент" включает фрагмент, где атом, через который фрагмент присоединен, не является атомом углерода. Примеры гетероатомных фрагментов включают -NR-, -N+(O-)=, -О-, -S- или-S(O)2-, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель."Гетеробициклоалкил" обозначает бициклоалкил, как определено в данном изобретении, при условии, что один или больше атомов в пределах кольца представляют собой гетероатомы. Например, гетеро(С 9-12)бициклоалкил в данном изобретении включает, не ограничиваясь ими, 3-азабицикло[4.1.0]гепт 3-ил, 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и т.п. В конкретных вариантах "гетеробициклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 1-14)бициклоалкил, гетеро(C4-14)бициклоалкил, гетеро(С 4-9)бициклоалкил или гетеро(С 5-9)бициклоалкил. Альтернативно, "гетеробициклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 5)бициклоалкил, гетеро(С 6)бициклоалкил, гетеро(С 7)бициклоалкил, гетеро(С 8)бициклоалкил или гетеро(С 9)бициклоалкил."Гетеробициклоарил" обозначает бициклоарил, как определено в данном изобретении, при условии,что один или больше атомов в пределах кольца представляют собой гетероатомы. Например,гетеро(С 4-12)бициклоарил в данном изобретении включает, не ограничиваясь ими, 2-амино-4-оксо-3,4 дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и т.п. В конкретных вариантах "гетеробициклоарил",отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 1-14)бициклоарил, гетеро(С 4-14)бициклоарил, гетеро(С 4-9)бициклоарил или гетеро(С 5-9)бициклоарил. Альтернативно,"гетеробициклоарил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 5)бициклоарил, гетеро(С 6)бициклоарил, гетеро(С 7)бициклоарил, гетеро(С 8)бициклоарил или гетеро(С 9)бициклоарил."Гетероциклоалкил" обозначает циклоалкил, как определено в данном изобретении, при условии,что один или больше атомов, которые образуют кольцо, представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, О или S. Неисключительные примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4 морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3 диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п. В конкретных вариантах "гетероциклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 1-13)циклоалкил, гетеро(C1-9)циклоалкил, гетеро(С 1-6)циклоалкил, гетеро(С 5-9)циклоалкил или гетеро(С 2-6)циклоалкил. Альтернативно,-5 019723"гетероциклоалкил", отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 2)циклоалкил, гетеро(С 3)циклоалкил, гетеро(С 4)циклоалкил, гетеро(С 5)циклоалкил, гетеро(С 6)циклоалкил, гетеро(С 7)циклоалкил, гетеро(С 8)циклоалкил или гетеро(С 9)циклоалкил."Гетероциклоалкилен" обозначает циклоалкилен, как определено в данном изобретении, при условии, что один или больше атомов атома углерода, образующих кольцо, заменены на гетероатом. В конкретных вариантах "гетероциклоалкилен", отдельно или представленный вместе с другим радикалом,может представлять собой гетеро(С 1-13)циклоалкилен, гетеро(С 1-9)циклоалкилен, гетеро(С 1-6)циклоалкилен, гетеро(С 5-9)циклоалкилен или гетеро(С 2-6)циклоалкилен. Альтернативно, "гетероциклоалкилен",отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 2)циклоалкилен, гетеро(С 3)циклоалкилен, гетеро(С 4)циклоалкилен, гетеро(С 5)циклоалкилен, гетеро(С 6)циклоалкилен, гетеро(С 7)циклоалкилен, гетеро(С 8)циклоалкилен или гетеро(С 9)циклоалкилен."IC50" обозначает молярную концентрацию ингибитора, который обеспечивает 50% ингибирование целевого фермента."Имино" обозначает радикал -CR(=NR') и/или -C(=NR')-, где каждый R и R' независимо представляет собой водород или дополнительный заместитель. Термин "изомеры" обозначает соединения с идентичной молекулярной формулой, отличающиеся природой или последовательностью связей между атомами или расположением атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереомерами", и стереоизомеры, которые представляют собой зеркальные отображения, не совпадающие при наложении, называются "энантиомерами" или иногда "оптическими изомерами". Углеродный атом, соединенный с четырьмя разными заместителями, называется "хиральным центром". Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называется "рацемической смесью". Соединение, содержащее более чем один хиральный центр, имеет 2n-1 энантиомерных пар, где n - это количество хиральных центров. Соединения более чем с одним хиральным центром могут существовать в форме эфира отдельного диастереомера или смеси диастереомеров, которая носит название "диастереомерной смеси". Если присутствует хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией такого хирального центра. Абсолютная конфигурация обозначает пространственное расположение заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией хиральных центров и описываются по правилам установления R- и S-последовательности, приведенным в Cahn, Ingold и Prelog. Конвенции относительно номенклатуры стереохимии, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны из уровня техники (например, см. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John WileySons, New York, 1992)."Фрагмент, обеспечивающий мостик из X атомов" и "линкер, обеспечивающий мостик из X атомов" между двумя другими фрагментами означают, что длина цепи атомов, которая непосредственно соединяет два других фрагмента, составляет X атомов. Если X приведен как интервал (например, X1-X2), то длина цепи атомов составляет как минимум X1 и не более Х 2 атомов. Следует понимать, что цепь атомов может быть образована комбинацией атомов, в том числе, например, атомами углерода, азота, серы и кислорода. Дополнительно, каждый атом может необязательно быть соединен с одним или больше заместителями, если позволяет валентность. Кроме того, цепь атомов может образовывать часть кольца. Соответственно в одном из вариантов фрагменты, обеспечивающие мостик длиной X атомов между двумя другими фрагментами (R и R'), могут быть представлены как R-(L)X-R', где каждый L независимо выбран из группы, состоящей из CR"R'", NR, О, S, СО, CS, C=NR', SO, SO2 и т.п., где любые два или больше R", R'", R и R' вместе могут образовывать замещенное или незамещенное кольцо."Оксаалкил" обозначает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или больше углеродных атомов, которые образуют алкильную цепь, заменены на атомы кислорода (-O- или -OR, гдеR представляет собой водород или дополнительный заместитель). Например, окса(С 1-10)алкил обозначает цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и один или больше атомов кислорода."Оксоалкил" обозначает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или больше углеродных атомов, которые образуют алкильную цепь, заменены на карбонильные группы (-С(=О)- или-С(=О)-R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель). Карбонильная группа может быть альдегидом, кетоном, сложным эфиром, амидом, кислотой или галогенангидридом кислоты. Например, оксо(С 1-10)алкил обозначает цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и одну или больше карбонильных групп."Окси" обозначает радикал -О- или -OR, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Соответственно предусматривается, что радикал окси может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием разнообразных оксигрупп, в том числе гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси или карбонилокси."Фармацевтически приемлемый" означает пригодность для получения фармацевтической компози-6 019723 ции, которая в целом безопасна, нетоксична и не обладает другими нежелательными свойствами ни с биологической, ни с других точек зрения, в том числе, является пригодной для ветеринарного применения, а также для применения в медицине и фармации. Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" обозначает вспомогательные вещества, которые обычно используют для получения фармацевтических композиций, и такое вещество должно иметь чистоту фармацевтической категории и быть нетоксичным в используемых количествах. В целом такие вещества представляют собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который может служить носителем или средой для активного ингредиента или облегчать хранение, введение или производство композиции. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences и Handbook of Pharmaceutical Excipients, и они включают разбавители, растворители, носители, мазевые основы, связующие средства, дезинтегранты, смазывающие средства, средства для улучшения скольжения, подсластители, вкусовые добавки, гелевые основы, матрицы с контролируемым высвобождением, стабилизаторы, консерванты, растворители, суспендирующие средства, буферные вещества, эмульгаторы, красители, пропелленты, средства для нанесения покрытия и т.д."Фармацевтически приемлемые соли" обозначают соли соединений по данному изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают целевой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентапропионовая кислота,гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота,яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота,этансульфоновая кислота,1,2-этансульфоновая кислота,2 гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2 нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, сульфокамфорная кислота, 4 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3 гидрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут быть образованы при наличии кислотных протонов, способных реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Подходящие органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п."Полициклическое кольцо" включает бициклические и полициклические кольца. Отдельные кольца, из которых состоит полициклическое кольцо, могут быть конденсированными, спиросоединенными или соединенными мостиком. Термин "пролекарство" обозначает соединение, которое in vivo превращается метаболическим путем в ингибитор по данному изобретению. Пролекарство непосредственно может обладать или не обладать активностью по отношению к данному целевому белку. Например, соединение, содержащее гидроксигруппу, можно вводить в виде сложного эфира, который превращается путем гидролиза in vivo в гидроксильное соединение. Подходящие сложные эфиры, которые могут быть преобразованы in vivo в гидроксильные соединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты,салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты,изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, птолуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, сложные эфиры аминокислот и т.п. Подобным образом соединение, содержащее аминогруппу, можно вводить как амид, который превращается гидролизом in vivo в аминное соединение. Термин "защищенные производные" обозначает производные ингибиторов, в которых реакционноспособная группа или группы блокированы защитными группами. Защищенные производные пригодны для получения ингибиторов или сами по себе могут быть активными как ингибиторы. Всеобъемлющий перечень подходящих защитных групп можно найти в T.W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition, John WileySons, Inc. 1999."Кольцо" и "система колец" обозначает карбоциклическую или гетероциклическую систему и включает ароматические и неароматические системы. Система может быть моноциклической, бициклической или полициклической. Кроме того, для бициклических и полициклических систем отдельные кольца, которые включают полициклическое кольцо, могут быть конденсированными, спиросоединенными или соединенными мостиком."Субъект" и "больной (пациент)" включает человека, млекопитающих, которые не принадлежат кHomo sapiens (например, собаки, кошки, кролики, крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи,-7 019723 олени и т.п.), и животных, которые не принадлежат к млекопитающим (например, птицы и т.п.)."Заместитель, который превращается в водород in vivo", обозначает любую группу, которая превращается в атом водорода под действием ферментов или химических процессов, в том числе, не ограничиваясь ими, гидролиза и гидрогенолиза. Примеры включают группы, которые подвергаются гидролизу, например ацильные группы, группы, которые содержат оксикарбонильную группу, остатки аминокислот, пептидные остатки, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры групп,содержащих оксикарбонильные группы,включают этоксикарбонил,трет-бутоксикарбонил[(СН 3)3 С-ОСО-], бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, -(птолуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Примеры подходящих остатков аминокислот включают собственно остатки аминокислот и остатки аминокислот, защищенные с помощью защитных групп. Подходящие остатки аминокислот включают, не ограничиваясь ими, остатки Gly (глицин), Ala (аланин;(тирозин), Val (валин), Nva (норвалин), Hse (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Hyl (5 гидроксилизин), Orn (орнитин) и -Ala. Примеры подходящих защитных групп включают группы, которые типично используются в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы [(СН 3)3 С-ОСО-] и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от 2 до 5 и необязательно от 2 до 3 вышеуказанных остатков аминокислот. Примеры таких пептидных остатков включают, не ограничиваясь ими, остатки таких пептидов, как Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly,Ala-Met, Met-Met, Leu-Met и Ala-Leu. Остатки указанных аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях D-формы, L-формы или их смеси. Кроме того, остаток аминокислоты или пептида может содержать асимметричный атом углерода. Примеры подходящих остатков аминокислот, которые содержат асимметричный атом углерода, включают остатки Ala, Leu, Phe, Trp,Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr и Tyr. Пептидные остатки, содержащие асимметричный атом углерода, включают пептидные остатки, содержащие как составляющие один или больше остатков аминокислот, которые содержат асимметричный атом углерода. Примеры подходящих защитных групп для аминокислот включают группы, которые типично используются в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы(такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и пнитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы [(СН 3)3 С-ОСО-] и т.п. Другие примеры заместителей, "которые превращаются в водород in vivo", включают группы, которые удаляются восстановительным гидрогенолизом. Примеры подходящих групп, которые удаляются восстановительным гидрогенолизом, включают, не ограничиваясь ими, арилсульфонильные группы (такие как отолуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил) и галогеноэтоксикарбонильные группы (такие как -трихлорэтоксикарбонил и"Сульфинил" обозначает радикал -SO- и/или -SO-R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием разнообразных сульфинильных групп, в том числе сульфиновые кислоты, сульфинамиды, сульфинильные эфиры и сульфоксиды."Сульфонил" обозначает радикал -SO2- и/или -SO2-R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями для образования разнообразных сульфонильных групп, в том числе сульфониевые кислоты, сульфонамиды, сульфонатные эфиры и сульфоны."Терапевтически эффективное количество" обозначает количество, которое при введении животному для лечения заболевания является достаточным для обеспечения такого лечения заболевания."Тио" обозначает замену кислорода на серу и включает, не ограничиваясь ими, группы, содержащие"Тиоалкил" обозначает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или больше углеродных атомов, которые образуют алкильную цепь, заменены на атомы серы (-S- или -S-R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель). Например, тио(С 1-10)алкил обозначает цепь,содержащую от 1 до 10 атомов углерода и один или больше атомов серы."Тиокарбонил" обозначает радикал -C(=S)- и/или -C(=S)-R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями для образования разнообразных тиокарбонильных групп, в том числе тиокислот, тиоамидов, тиоэфиров и тиокетонов."Лечение" или "терапия" обозначает любое введение соединения по данному изобретению и вклю-8 019723 чает:(1) профилактику развития заболевания у животного, которое может быть склонным к заболеванию,но еще не испытывает, или у которого не проявляется патология или симптоматика заболевания;(2) подавление заболевания у животного, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (то есть остановка последующего развития патологии и/или симптоматики); или(3) улучшение при заболевании состояния животного, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (то есть обращение патологии и/или симптоматики). Относительно всех определений, приведенных в данном описании, следует отметить, что определения следует интерпретировать, как открытые множества, т.е. кроме указанных могут быть включены дополнительные заместители. Таким образом, (С 1)алкил показывает, что присутствует один углеродный атом, но не показывает заместителей, которые присутствуют при углеродном атоме. Таким образом,(С 1)алкил включает метил (т.е. -СН 3), а также -CRR'R", где каждый из R, R' и R" может независимо представлять собой водород или дополнительный заместитель, где атом, присоединенный к атому углерода,представляет собой гетероатом или циано. Таким образом, например, CF3, СН 2 ОН и CH2CN - все представляют собой (С 1)алкилы. Также, например, термины алкиламино и т.п. включают диалкиламино и т.п. Соединение, представленное формулой с пунктирной связью, предназначено включать формулы,которые необязательно содержат 0, 1 или больше двойных связей, например, как показано ниже Кроме того, атомы, из которых состоят соединения по данному изобретению, предназначены включать все изотопные формы таких атомов. Изотопы в данном описании включают атомы с одинаковым атомным числом, но разной массой. Для общего примера, не ограничиваясь ими, изотопы водорода включают тритий и дейтерий и изотопы атома углерода включают 13 С и 14 С. Подробное описание изобретения Данное изобретение касается соединений, которые могут быть применены для ингибирования сМЕТ. Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, наборов и промышленных изделий, которые содержат такие соединения. Кроме того, данное изобретение касается способов и промежуточных соединений, подходящих для получения соединений. Дополнительно, данное изобретение касается способов применения указанных соединений. Следует отметить, что соединения по данному изобретению могут также обладать активностью по отношению к другим членам того же семейства белков и, таким образом, могут применяться при патологических состояниях, связанных с указанными другими членами семейства. сМЕТ принадлежит к семейству фосфорилтрансферазных ферментов, которые перемещают фосфорсодержащие группы с одного субстрата на другой. В соответствии с конвенцией, сформулированной Комиссией по номенклатуре Международного сообщества биохимии и молекулярной биологии(IUBMB), ферментам данного типа присвоены номера Комиссии по ферментам (ЕС), которые начинаются с 2.7.-.- (см., Bairoch A, The ENZYME database in Nucleic Acids Res. 28:204-305 (2000. Киназы - это класс ферментов, которые функционируют, катализируя перенос фосфорила. Протеинкиназы составляют одно из наибольших подсемейств структурно родственных фосфорилтрансфераз и ответственны за контроль широкого спектра процессов клеточного превращения сигнала (см., Hardie, G. and Hanks, S. (1995)The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA). Нарушения регуляции сМЕТ вовлечены в механизм таких заболеваний, как различные виды рака (в том числе карцинома [например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарцинома,-9 019723 ободочной и прямой кишки, пищевода, желудка, головы и шеи, почки, печени, легкого, назофарингеальной области, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и щитовидной железы]; скелетномышечная саркома [например, остеосаркома, синовиальная саркома и рабдомиосаркома]; саркома мягких тканей [например, злокачественная фиброзная гистиоцитома/фибросаркома, лейомиосаркома и саркома Капоши]; злокачественные новообразования кроветворных органов [например, множественная миелома, лимфома, Т-клеточный лейкоз взрослых, острый миелогенный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз]; а также другие новообразования [например, глиобластома, астроцитома, меланома, мезотелиома и опухоль Вильмса]); и пролиферативные заболевания (например, миелопролиферативные расстройства,атеросклероз и легочный фиброз). Следует отметить, что соединения по данному изобретению могут также обладать ингибирующей активностью по отношению к другим членам семейства рецепторных тирозинкиназ и, таким образом,могут быть применены при патологических состояниях, связанных с указанными другими членами семейства. В частности, соединения по данному изобретению могут применяться для модуляции активности других белков в подсемействе Met (например, Ron и Sea). Ингибиторы сМЕТ. В одном из аспектов данное изобретение касается соединений, пригодных в качества ингибиторов сМЕТ. В одном из вариантов ингибиторы сМЕТ по данному изобретению включают соединение или его полиморф, сольват, сложный эфир, таутомер, энантиомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, гдеR28 представляет собой фтор; Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций Т- 10019723 представляет собой CR8. В другой вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций U представляет собой CR9. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций V представляет собойCR10. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций W представляет собой CR11 Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций X представляет собойN. В другой вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций каждый из G, X и Z представляет собой N. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций каждый из X и Z представляет собой N. В другой вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций G представляет собой N, J представляет собой CR5, K представляет собой CR6 и М представляет собой CR7. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций один и только один из G и W представляет собой N. В другой вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций G представляет собой N и W представляет собой CR11. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций G представляет собой N и каждый из J, K, М, Т, U, V и W представляет собой СН. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций G представляет собой N, J; каждый из K, М, Т,U и W представляет собой СН и V представляет собой CR10. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций каждый из R5, R6,R7, R8 и R9 представляет собой водород. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R1 представлен формулой где R19 представляет собой циклопропил. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R2 представляет собой водород. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R3 отсутствует. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R5 представляет собой водород. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R6 представляет собой водород. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R7 представляет собой водород. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R8 представляет собой водород. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 представляет собой водород. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 представляет собой галоген. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 представляет собой метил. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 представляет собой -CF3. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 представляет собой циано. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 представлен формулой где R20b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С 1-5)алкила, гидрокси(С 1-6)алкила,(С 3-12)циклоалкила, фенила и гетеро(С 4-10)арила. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R10 представлен формулой где R20b выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-5)алкила, галогена, гидрокси(С 1-6)алкила, фенила, (С 3-12)циклоалкила и гетеро(С 4-10)арила. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой водород. В другой вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариацийR20b представляет собой (С 1-5)алкил. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и- 11019723 вариаций R20b представляет собой метил. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой этил. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой пропил. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой фенил. В другой вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой (С 3-12)циклоалкил. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой циклогексил. Еще в одной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой гетеро(С 4-10)арил. В дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой гидрокси(С 1-6)алкил. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой гидроксиэтил. Еще в одной дополнительной вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариаций R20b представляет собой галоген. В другой вариации каждого из приведенных выше вариантов и вариацийR20b представляет собой фтор. Предусматривается, что соединения по данному изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций; и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одной из конкретных вариаций композиция представляет собой твердый препарат,приспособленный для перорального введения. В другой конкретной вариации композиция представляет собой жидкий препарат, приспособленный для перорального введения. Еще в одной конкретной вариации композиция представляет собой таблетку. Еще в одной конкретной вариации композиция представляет собой жидкий препарат, приспособленный для парентерального введения. В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций, где композиция приспособлена для введения способом, выбранным из группы, состоящей из перорального, перентерального, интраперитонеального,внутривенного, внутриартериального, трансдермального, сублингвального, внутримышечного, ректального, через слизистую оболочку, интраназального, липосомального, ингаляционного, вагинального,внутриглазного, местного применения (например, с помощью катетера или шунта), подкожного, в жировую ткань, внутрисуставного и интратекального введения. В другом аспекте предлагается набор, включающий соединение по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций; и инструкции, которые включают одну или больше форм информации, выбранной из группы, состоящей из указания на патологическое состояние, при котором следует вводить композицию, информации относительно хранения композиции, информации относительно дозирования и/или инструкции относительно введения композиции. В одной из конкретных вариаций набор включает соединение в многодозовой форме. Еще в одном аспекте предлагается промышленное изделие, включающее соединение по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций; и упаковочные материалы. В одной из вариаций упаковочный материал включает емкость для помещения соединения. В одной из конкретных вариаций емкость включает этикетку, где указаны один или больше членов группы, состоящей из патологического состояния,при котором следует вводить соединение, информации относительно хранения, информации относительно дозирования и/или инструкций относительно того, как вводить соединение. В другой вариации промышленное изделие включает соединение в многодозовой форме. В последующем аспекте предлагается способ лечения, включающий введение субъекту соединения по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций. В другом аспекте предлагается способ ингибирования сМЕТ, включающий обеспечение контакта сМЕТ с соединением по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций. В другом аспекте предлагается способ ингибирования сМЕТ, включающий обеспечение присутствия соединения по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций в организме субъекта с целью ингибировать сМЕТ in vivo. В дальнейшем аспекте предлагается способ ингибирования сМЕТ, включающий введение субъекту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует сМЕТ in vivo, причем второе соединение представляет собой соединение по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций. В другом аспекте предлагается способ лечения патологического состояния, при котором активность сМЕТ проявляется и способствует патологии и/или симптоматике патологического состояния, где способ включает обеспечение присутствия соединения по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций в организме субъекта в терапевтически эффективном количестве для патологического состояния. Еще в одном аспекте предлагается способ лечения патологического состояния, при котором активность сМЕТ проявляется и способствует патологии и/или симптоматике патологического состояния, где способ включает введение субъекту соединения по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций,где соединение присутствует в организме субъекта в терапевтически эффективном количестве для патологического состояния.- 12019723 В последующем аспекте предлагается способ лечения патологического состояния, при котором активность сМЕТ проявляется и способствует патологии и/или симптоматике патологического состояния,где способ включает введение субъекту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует сМЕТ in vivo, причем второе соединение представляет собой соединение по любому из упомянутых выше вариантов и вариаций. В одной из вариаций каждого из упомянутых выше способов патологическое состояние представляет собой рак. В конкретных вариациях рак выбран из группы, состоящей из карциномы [например,мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциномы, ободочной и прямой кишки,пищевода, желудка, головы и шеи, почки, печени, легкого, назофарингеальной области, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и щитовидной железы]; скелетно-мышечной саркомы [например, остеосаркома, синовиальная саркома и рабдомиосаркома]; саркомы мягких тканей [например, злокачественная фиброзная гистиоцитома/фибросаркома, лейомиосаркома и саркома Капоши]; злокачественных новообразований кроветворных органов [например, множественная миелома, лимфома, Тклеточный лейкоз взрослых, острый миелогенный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз]; а также других новообразований [например, глиобластома, астроцитома, меланома, мезотелиома и опухоль Вильмса]). В других конкретных вариациях рак выбран из группы, состоящей из рака желудка, рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака молочной железы и других солидных опухолей. В другой вариации каждого из упомянутых выше способов патологическое состояние - это пролиферативное заболевание. В конкретных вариациях пролиферативное заболевание выбрано из группы,состоящей из миелопролиферативных расстройств, атеросклероза и легочного фиброза. Соли, гидраты и пролекарства ингибиторов сМЕТ. Следует понимать, что соединения по данному изобретению могут существовать и необязательно быть введены в форме солей, гидратов и пролекарств, которые превращаются in vivo в соединения по данному изобретению. Например, в пределах контекста данного изобретения находится превращение соединений по данному изобретению в фармацевтически приемлемые соли и применение их в форме таких солей, полученных с разнообразными органическими и неорганическими кислотами и основаниями в соответствии с методиками, хорошо известными из уровня техники. Если соединения по данному изобретению могут существовать в форме свободного основания, соединения могут быть получены в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли путем реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например хлористо-водородной, например гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат,фосфат и т.п.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат,тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Дополнительные кислотно-аддитивные соли по данному изобретению включают, не ограничиваясь ими: адипат, альгинат, аргинат, аспартат,бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат,циклопентанпропионат, биглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (с муциновой кислотой), галактуронат, глюкогептонат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2 гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, манделат,мета-фосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует отметить, что формы свободного основания обычно будут несколько отличаться от соответствующих солевых форм с точки зрения физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях, но с других точек зрения соли, равноценные соответствующим формам свободного основания для целей данного изобретения. Если соединения по данному изобретению могут существовать в форме свободной кислоты, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль может быть получена путем реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примеры таких оснований - это гидроксиды щелочных металлов, в том числе гидроксиды калия,натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например калия этанолят и натрия пропанолят; и разнообразные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также включены алюминиевые соли соединений по данному изобретению. Дополнительные основноаддитивные соли по данному изобретению включают, не ограничиваясь ими: соли меди, железа(II), железа(III), лития, магния, марганца(II), марганца(III), калия, натрия и цинка. Органические основноаддитивные соли включают, не ограничиваясь ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов,замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, например аргинина, бетаина, кофеина, хлорпрокаина, холина, N,N'-дибензилетилендиамина (бензатина), дициклогексиламина, диэтаноламина, 2-диетиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюко- 13019723 замина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лидокаина, лизина, меглумина, N-метил-Dглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, полиаминной смолы, прокаина, пуринов, теобромина,триэтаноламина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина и трис-(гидроксиметил)метиламина(трометамина). Следует отметить, что формы свободных кислот обычно будут несколько отличаться от соответствующих солевых форм с точки зрения физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях, но с других точек зрения соли, равноценные соответствующим формам свободных кислот для целей данного изобретения. Данное изобретение также касается N-оксидов соединений по данному изобретению. N-Оксиды соединений по данному изобретению могут быть получены способами, известными среднему специалисту в данной области. Например, N-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы соединения окислителем (например, трифторперуксусная кислота, пермалеиновая кислота, пербензойная кислота, перуксусная кислота, мета-хлорпероксибензойная кислота и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан) при температуре приблизительно 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений могут быть получены из N-оксида соответствующего начального материала. Следует понимать, что N-оксиды могут быть получены метаболическими путями in vitro и in vivo. Производные соединений по данному изобретению в форме пролекарств могут быть получены путем модификации заместителей в соединениях по данному изобретению таким образом, что дальше они превращаются in vivo в другой заместитель. Предусматривается, что во многих случаях собственно пролекарства также находятся в пределах контекста соединений по данному изобретению. Например, пролекарства могут быть получены путем реакции соединения с карбамилирующим агентом (например, 1,1 ацилоксиалкилкарбонохлоридат, пара-нитрофенилкарбонат и т.п.) или ацилирующим средством. Дополнительные примеры способов получения пролекарств описаны в Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, p. 1985. Также могут быть получены защищенные производные соединений по данному изобретению. Примеры способов, подходящих для введения защитных групп и их удаления, могут быть найдены в T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999. Соединения по данному изобретению также могут быть подходящим образом получены или образованы в ходе способа по изобретению как сольваты (например, гидраты). Гидраты соединений по данному изобретению могут быть подходящим образом получены перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителя с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол."Фармацевтически приемлемая соль" в данном описании предназначена охватывать любое соединение по данному изобретению, которое применяется в форме его соли, особенно, если соль улучшает фармакокинетические свойства соединения по сравнению со свободной формой соединения или другой солевой формой соединения. Форма фармацевтически приемлемой соли может также обеспечивать желаемые фармакокинетические свойства соединению, которыми оно до этого не обладало, и может даже положительно влиять на фармакодинамику соединения с точки зрения его терапевтической активности в организме. Пример фармакокинетических свойств, на которые может быть осуществлено благоприятное влияние, - это способ переноса соединения сквозь мембраны клеток, который, в свою очередь, может непосредственно и положительно влиять на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и экскрецию соединения. Хотя способ введения фармацевтической композиции является важным, и разнообразные анатомические, физиологические и патологические факторы могут быть критичными для биодоступности, растворимость соединения обычно зависит от характера ее конкретной солевой формы, которую применяют. Специалисту в данной области будет понятно, что водный раствор соединения обеспечит самую быструю абсорбцию соединения в организме данного субъекта, тогда как растворы в липидах и суспензии, а также твердые лекарственные формы будут приводить к более медленной абсорбции соединения. Композиции, которые содержат ингибиторы сМЕТ. Широкий спектр композиций и способов введения может применяться в сочетании с соединениями по данному изобретению. Такие композиции могут содержать в дополнение к соединениям по данному изобретению традиционные фармацевтические вспомогательные вещества и другие традиционные фармацевтически неактивные агенты. Кроме того, композиции могут содержать активные агенты в дополнение к соединениям по данному изобретению. Указанные дополнительные активные агенты могут включать дополнительные соединения по изобретению и/или одно или больше других фармацевтически активных средств. Композиции могут существовать в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, изготовленной таким способом, чтобы быть пригодными для способа введения, который применяется. Для перорального введения обычно используются капсулы и таблетки. Для парентерального введения обычно используется разведение лиофилизированного порошка, полученного, как описано в данном описании. Композиции, которые содержат соединения по данному изобретению, можно вводить или совместно вводить перорально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально, транс- 14019723 дермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, сквозь слизистую оболочку, интраназально, липосомально, ингаляционно, вагинально, в глаза, применять местно (например, с помощью катетера или шунта), вводить подкожно, в жировую ткань, внутрисуставно или интратекально. Соединения и/или композиции по изобретению также можно вводить или совместно вводить в дозированных лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Ингибиторы сМЕТ и композиции, которые их содержат, можно вводить или совместно вводить в любой традиционной лекарственной форме. Совместное введение в контексте данного изобретения обозначает введение более чем одного терапевтического агента, один из которых включает ингибитор сМЕТ, в ходе координированного лечения, чтобы достичь улучшенного клинического результата. Такое совместное введение также может иметь место в одно и то же время, т.е. осуществляться на протяжении периодов времени, которые частично перекрываются. Растворы или суспензии, которые применяются для парентерального, внутрикожного, подкожного введения или местного применения, необязательно могут содержать один или больше из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, раствор соли, нелетучее масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатные агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферные вещества, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; средства для коррекции тоничности, такие как хлорид натрия или глюкоза, и средства для регуляции кислотности или щелочности композиции, такие как щелочные или кислотные вещества либо буферные вещества, например карбонат, бикарбонаты, фосфаты, хлористо-водородная кислота, а также органические кислоты, например уксусная и лимонная кислоты. Парентеральные препараты необязательно могут быть помещены в ампулы, одноразовые шприцы или одно- или многодозовые флаконы, изготовленные из стекла, пластичного материала или другого походящего материала. Если соединениям по данному изобретению свойственна недостаточная растворимость, могут быть применены способы солюбилизации соединения. Такие способы известны специалисту в данной области и включают, не ограничиваясь ими, использование сорастворителя, такого как диметилсульфоксид(ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как Твин, или растворение в растворе натрия бикарбоната. Производные соединений, такие как пролекарства соединений, также могут быть использованы в рецептуре эффективных фармацевтических композиций. При смешивании или добавлении соединений по данному изобретению к композиции могут образовываться растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Форма полученной композиции будет зависеть от целого ряда факторов, в том числе предусмотренного способа введения и растворимости соединения, в выбранном носителе или растворителе. Эффективная концентрация, необходимая для облегчение состояния при конкретном заболевании, может быть определена эмпирически. Композиции по данному изобретению необязательно предлагаются для введения человеку и животному в дозированных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения,растворы или суспензии для перорального введения, эмульсии "масло-в-воде", содержащие подходящие количества соединений, особенно фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, предпочтительно натриевых солей. Фармацевтически и терапевтически активные соединения и производные указанных компонентов обычно изготавливают и вводят в однодозовых или многодозовых лекарственных формах. Однодозовые формы в данном описании обозначают физически дискретные единицы, подходящие для введения человеку и животному и упакованные индивидуально, как известно из уровня техники. Каждая единица дозы содержит предварительно определенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для обеспечения целевого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем, растворителем или разбавителем. Примеры однодозовых форм включают ампулы и шприцы, индивидуально упакованную таблетку или капсулу. Однодозовые формы можно вводить в виде фракций или множественных доз. Многодозовая форма - это множество идентичных однодозовых форм, упакованных в одну емкость для введения в виде отдельных единиц лекарственной формы. Примеры многодозовых форм включают флаконы, бутылки с таблетками или капсулами или бутылки с пинтой или галлонами жидкости. Таким образом, многодозовая форма - это множество однодозовых форм, которые содержатся в одной упаковке. В добавление к одному или больше соединений по данному изобретению композиция может содержать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальция фосфат или карбоксиметилцелюллоза; смазывающее средство, такое как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; связующее средство, такое как крахмал, природные камеди, такие как акациевая камедь, желатин, глюкоза, меласса, поливинилпирролидон, целлюлоза и ее производные, повидон, кроссповидон и другие связующие средства, известные специалисту в данной области. Жидкие композиции для фармацевтического введения могут, например,быть получены путем растворения, диспергирования или смешивания другим способом активного соединения, определенного выше, и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как вода, раствор соли, водный раствор глюкозы, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с образованием раствора- 15019723 или суспензии. По желанию, фармацевтические композиции для введения могут также содержать незначительные количества вспомогательных субстанций, таких как увлажняющие средства, эмульгаторы или солюбилизирующие средства, буферные вещества для коррекции рН и т.п., например ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитана монолаурат, натрия триэтаноламина ацетат, триэтаноламина олеат и другие такие средства. Фактические способы получения таких лекарственных форм известны из уровня техники или будут очевидными для квалифицированных специалистов в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15th Edition,1975. Композиция или рецептура для введения в любом случае будет содержать достаточное количество ингибитора по данному изобретению для снижения активности сМЕТ in vivo и, таким образом, лечения патологического состояния у субъекта. Лекарственные формы или композиции необязательно могут содержать одно или больше соединений по данному изобретению в интервале 0,005-100% (мас./мас.), где остальную композицию составляют дополнительные субстанции, такие как описаны в данном описании. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция необязательно может содержать любое одно или больше традиционных вспомогательных веществ, таких как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, натрий кроскармеллоза, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахаринат натрия, тальк фармацевтической категории. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и рецептуры с пролонгированным высвобождением, такие как,не ограничиваясь ими, имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки, а также биодеградирующие, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и т.п. Способы получения указанных препаратов известны специалистам в данной области. Композиции необязательно могут содержать 0,01-100%(мас./мас.) одного или больше ингибиторов сМЕТ, необязательно 0,1-95 и необязательно 1-95%(мас./мас.). Соли, предпочтительно натриевые соли ингибиторов, могут быть введены в композиции с носителями, которые защищают соединение против быстрого выведения из организма, такими как препараты пролонгированного высвобождения или покрытия. Препарат может дополнительно содержать другие активные соединения для получения целевых комбинаций свойств. Композиции для перорального введения. Дозированные лекарственные формы для перорального введения могут существовать в форме твердого вещества, геля или жидкости. Примеры твердых лекарственных форм включают, не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, гранулы и насыпные порошки. Более конкретные примеры таблеток для перорального введения включают прессованные, жевательные леденцы и таблетки, на которые может быть нанесено кишечно-растворимое покрытие, сахарное покрытие или пленочное покрытие. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки могут существовать в нешипучих или шипучих формах. Каждая из них может быть соединена с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области. В некоторых вариантах соединения по данному изобретению введены в твердые лекарственные формы, предпочтительно капсулы или таблетки. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. необязательно могут содержать один или больше следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее средство; разбавитель, дезинтегрант; смазывающее средство; средство для улучшения скольжения; подсластитель и ароматизатор. Примеры связующих средств, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими,микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, акациевую камедь, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту. Примеры смазывающих средств, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Примеры разбавителей, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дикальция фосфат. Примеры средств для улучшения скольжения, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, коллоидный кремния диоксид. Примеры дезинтегрантов, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, натрий кроскармеллозу, натрий крахмалгликолят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Примеры красителей, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, любой из зарегистрированных сертифицированных растворимых в воде красителей FD и С, смеси указанных компонентов и нерастворимых в воде красителей FD и С, суспендированных на гидрате алюминия оксида. Примеры подсластителей, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подсластители, такие как натрия цикламат и сахарин, а также любое количество сухих ароматизаторов, для распыления. Примеры ароматизаторов, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими,- 16019723 природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, например фруктов, и синтетические смеси соединений, которые создают приятное ощущение, например, не ограничиваясь ими, мята перечная и метилсалицилат. Примеры увлажняющих средств, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, пропиленгликоль моностеарат, сорбитана моноолеат, диэтиленгликоля монолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Примеры противорвотного покрытия, которое может быть использовано, включают, не ограничиваясь ими, жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и целлюлозы ацетат фталат. Примеры пленочного покрытия, которое может быть использовано, включают, не ограничиваясь ими, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и целлюлозы ацетат фталат. Если предусматривается пероральное введение, соль соединения необязательно может быть введена в композицию, которая защищает ее от кислой среды желудка. Например, на препарат может быть нанесено кишечно-растворимое покрытие, которое сохраняет его целостность в желудке и обеспечивает высвобождение активного соединения в кишечнике. Композиция может также быть изготовлена в форме препарата в комбинации с антацидным средством или другим таким ингредиентом. Если единица лекарственной формы представляет собой капсулу, она может необязательно дополнительно включать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, единицы лекарственной формы необязательно могут дополнительно включать различные другие материалы, которые изменяют физическую форму единицы лекарственной формы, например сахарное покрытие и другие кишечнорастворимые средства. Соединения по данному изобретению также можно вводить как компонент эликсира, суспензии,сиропа, капсулы, спрея, жевательной резинки и т.п. Сироп может необязательно содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу как подсластитель и некоторые консерванты, красители и окрашивающие вещества, а также ароматизаторы. Соединения по данному изобретению также можно смешивать с другими активными ингредиентами, которые не уменьшают целевого эффекта, или с материалами, которые дополняют целевой эффект,такими как антацидные средства, Н 2 блокаторы и мочегонные средства. Например, если соединение применяется для лечения астмы или гипертензии, его можно применять с другими бронходилататорами и антигипертензивными средствами соответственно. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут входить в состав таблеток, содержащих соединения по данному изобретению, включают, не ограничиваясь ими, связующие средства,смазывающие средства, разбавители, дезинтегранты, красители, ароматизаторы и увлажняющие средства. Покрытые кишечно-растворимой оболочкой таблетки благодаря кишечно-растворимому покрытию устойчивы к действию кислоты в желудке и растворяются или распадаются в нейтральной или щелочной среде кишечника. Покрытые сахарным покрытием таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, на которые нанесены разные слои фармацевтически приемлемых субстанций. Покрытые пленочной оболочкой таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, покрытые полимерным покрытием или другим пригодным покрытием. Многочисленные прессованные таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, изготовленные в ходе более чем одного цикла прессования с использованием фармацевтически приемлемых субстанций, упомянутых выше. Красители также могут быть использованы в таблетках. Ароматизаторы и подсластители могут быть использованы в таблетках и являются особенно подходящими для получения жевательных таблеток и леденцов. Примеры жидких лекарственных форм для перорального введения, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими, водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, изготовленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, изготовленные из шипучих гранул. Примеры водных растворов, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь ими,эликсиры и сиропы. В данном описании эликсиры обозначают прозрачные, подслащенные водноспиртовые препараты. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть использованы в эликсирах, включают, не ограничиваясь ими, растворитель. Конкретные примеры растворителей, которые могут быть использованы, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. В данном описании сиропы обозначают концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы. Сиропы необязательно могут содержать консерванты. Эмульсии обозначают двухфазные системы, в которых одна жидкость диспергирована в форме маленьких шариков в другой жидкости. Эмульсии необязательно могут быть эмульсиями "масло-в-воде" или "вода-в-масле". Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть использованы в эмульсиях, включают, не ограничиваясь ими, неводные жидкости, эмульгаторы и консерванты. Примеры фармацевтически приемлемых субстанций, которые могут быть использованы в нешипучих гранулах, из которых изготавливают жидкую лекарственную форму для перорального введения,включают разбавители, подсластители и увлажняющие средства. Примеры фармацевтически приемлемых субстанций, которые могут быть использованы в шипучих гранулах, из которых изготавливают жидкую лекарственную форму для перорального введения, вклю- 17019723 чают органические кислоты и источник углекислоты. Красители и ароматизаторы необязательно могут использоваться во всех упомянутых выше лекарственных формах. Конкретные примеры консервантов, которые могут быть использованы, включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Конкретные примеры неводных жидкостей, которые могут быть использованы в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Конкретные примеры эмульгаторов, которые могут быть использованы, включают желатин, акациевую камедь, трагакантовую камедь, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбитана моноолеат. Конкретные примеры суспендирующих средств, которые могут быть использованы, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакантовую камедь, Veegum и акациевую камедь. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин. Конкретные примеры увлажняющих средств, которые могут быть использованы, включают пропиленгликоль моностеарат, сорбитана моноолеат, диэтиленгликоль монолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Конкретные примеры органических кислот, которые могут быть использованы, включают лимонную и винную кислоту. Источники углекислоты, которые могут быть использованы в шипучих композициях, включают натрия бикарбонат и натрия карбонат. Красители включают любой из зарегистрированных сертифицированных водорастворимых красителей FD и С, а также их смеси. Конкретные примеры ароматизаторов, которые могут быть использованы, включают природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, например из фруктов, и синтетические смеси соединений, которые создают ощущение приятного вкуса. Для получения твердой лекарственной формы раствор или суспензию, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах предпочтительно инкапсулируют в желатиновые капсулы. Такие растворы, их изготовление и помещение в капсулы раскрыты в патентах США 4328245; 4409239 и 4410545. Для жидкой лекарственной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, чтобы обеспечить легкое отмеривание для введения. Альтернативно, жидкие или полутвердые препараты для перорального введения можно получить,растворяя или диспергируя активное соединение или соль в маслах, гликолях, триглицеридах, эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других подобных носителях, с инкапсуляцией указанных растворов или суспензий в оболочки твердых или мягких желатиновых капсул. Другие подходящие рецептуры включают приведенные в патентах СШАRe 28819 и 4358603. Инъекционные препараты, растворы и эмульсии. Данное изобретение также направлено на композиции, разработанные таким образом, чтобы вводить соединения по данному изобретению парентерально, что в целом включает подкожную, внутримышечную или внутривенную инъекцию. Инъекционные препараты могут быть получены в любой традиционной форме, например, как жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекционным введением, или как эмульсии. Примеры вспомогательных веществ, которые могут быть использованы, в сочетании с инъекционными препаратами по данному изобретению, включают, не ограничиваясь ими, воду, раствор соли, раствор глюкозы, глицерин или этанол. Инъекционные композиции также могут необязательно содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных субстанций, таких как увлажняющие средства или эмульгаторы, буферизующие вещества для коррекции рН, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие такие средства, например ацетат натрия, сорбитана монолаурат, триэтаноламина олеат и циклодекстрин. Имплантация системы замедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения, таким образом, что поддерживается постоянный уровень дозы (см., например, патент США 3710795) также предусмотрена в данном изобретении. Процент активного соединения, содержащийся в таких препаратах для парентерального введения, в высокой степени варьирует в зависимости от конкретной природы указанных компонентов, а также от активности соединения и потребностей субъекта. Парентеральное введение препаратов включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекционного введения, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки,описанные в данном описании, которые соединяют с растворителем непосредственно перед использованием, в том числе подкожные таблетки, готовые для инъекции стерильные суспензии, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для соединения с растворителем непосредственно перед использованием, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть водными или неводными. Для внутривенного введения примеры подходящих носителей включают, не ограничиваясь ими,физиологический раствор соли или буферизованный фосфатом раствор соли (ФБР), и растворы, содер- 18019723 жащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, а также смеси указанных компонентов. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые необязательно могут быть использованы в парентеральных препаратах, включают, не ограничиваясь ими, водный растворитель, неводный растворитель, противомикробные средства, средства для обеспечения изотоничности, буферные вещества, антиоксиданты, местноанестезирующие средства, суспендирующие и диспергирующие средства,эмульгаторы, секвестранты или хелатные агенты и другие фармацевтически приемлемые субстанции. Примеры водного носителя, который необязательно может быть использован, включают инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, изотонический раствор глюкозы для инъекций, стерильную воду для инъекций, раствор глюкозы и раствор Рингера с лактатом для инъекций. Примеры неводного носителя для парентерального введения, который необязательно может быть использован, включают нелетучие масла растительного происхождения, такие как хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло. Противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях могут быть прибавлены к парентеральным препаратам, особенно, если препараты упакованы в многодозовые емкости и разработаны для хранения в условиях извлечения множественных аликвот. Примеры противомикробных средств, которые могут быть использованы, включают фенолы или крезолы, ртутьсодержащие препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловые и пропиловые эфиры пгидроксибензойной кислоты, тимеросал, бензалкония хлорид и бензэтония хлорид. Примеры средств для обеспечения изотоничности, которые могут быть использованы, включают натрия хлорид и глюкозу. Примеры буферных веществ, которые могут быть использованы, включают фосфат и цитрат. Примеры антиоксидантов, которые могут быть использованы, включают натрия бисульфат. Примеры местноанестезирующих средств, которые могут быть использованы, включают прокаина гидрохлорид. Примеры суспендирующих и диспергирующих средств, которые могут быть использованы, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры эмульгаторов, которые могут быть использованы, включают полисорбат 80 (Твин 80). Секвестрант или хелатный агент, образующий комплекс с ионами металла, включает ЭДТА. Фармацевтические носители также необязательно могут включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешиваемых с водой носителей, и гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для коррекции рН. Концентрация ингибитора в парентеральном препарате может быть отрегулирована таким образом,что в ходе инъекции вводится фармацевтически эффективное количество, достаточное для осуществления целевого фармакологического эффекта. Точная концентрация ингибитора и/или доза, которая применяется, в конечном счете будет зависеть от возраста, массы тела и состояния больного или животного,как известно из уровня техники. Однодозовые парентеральные препараты могут быть упакованы в ампулу, флакон или шприц с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и практикуется в уровне техники. Инъекционные препараты могут быть разработаны для местного и системного введения. Обычно терапевтически эффективную дозу вводят в препарат таким образом, чтобы он содержал концентрацию как минимум от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 90% (мас./мас.) или больше, предпочтительно более 1% (мас./мас.) ингибитора сМЕТ в леченной ткани(ях). Ингибитор можно вводить в виде единой дозы или разделенной на несколько меньших доз, которые вводят с промежутками времени. Следует понимать, что точные дозы и длительность лечения будут функцией места парентерального введения композиции, носителя и других переменных, которые могут быть определены эмпирически с использованием известных, проверенных протоколов или экстраполяцией на базе полученных in vivo илиin vitro тестовых данных. Следует отметить, что значения концентрации и дозы также могут варьировать в зависимости от возраста данного индивидуума. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта может быть необходимым осуществить коррекцию конкретной схемы лечения спустя некоторое время согласно индивидуальной потребности и профессиональному суждению лица, которое вводит или контролирует введение препаратов. Таким образом, интервалы концентрации, приведенные в данном описании, предназначены служить примером и не предназначены для ограничения контекста или практики заявленных композиций. Ингибитор сМЕТ необязательно может быть суспендирован в микронизированной или другой пригодной форме или могут быть получены его производные с целью создания активного продукта с большей растворимостью или образования пролекарств. Форма полученной смеси зависит от целого ряда факторов, в том числе предусмотренного способа введения и растворимости соединения в выбранном носителе или растворителе. Эффективная концентрация достаточна для облегчения симптомов патологического состояния и может быть определена эмпирически. Лиофилизированные порошки. Соединения по данному изобретению также могут быть получены в форме лиофилизированных порошков, которые могут быть разведены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Лио- 19019723 филизированные порошки также могут быть введены в твердые препараты или гели. Стерильный, лиофилизированный порошок может быть получен путем растворения соединения в буферном растворе натрия фосфата, содержащем глюкозу или другое пригодное вспомогательное вещество. Дальнейшая стерилизующая фильтрация раствора с последующей лиофилизацией в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, дает целевой препарат. Если коротко, лиофилизированный порошок необязательно может быть получен путем растворения глюкозы, сорбита, фруктозы,кукурузного сиропа, ксилита, глицерина, сахарозы или другого пригодного средства, в концентрации приблизительно 1-20%, предпочтительно приблизительно 5-15%, в подходящем буферном растворе, таком как раствор цитрата, натрия или калия фосфата или другой буферный раствор, известный специалисту в данной области, обычно при нейтральных значениях рН. Далее, ингибитор сМЕТ добавляют к полученной смеси предпочтительно при температуре выше комнатной, более предпочтительно приблизительно при 30-35 С, и перемешивают до растворения. Полученную смесь разбавляют, добавляя дополнительное количество буферного раствора до целевой концентрации. Полученную смесь обрабатывают стерилизующей фильтрацией или другим способом для удаления механических включений и обеспечения стерильности и фасуют во флаконы для лиофилизации. Каждый флакон может содержать одну дозу или несколько доз ингибитора. Местное применение. Соединения по данному изобретению также можно применять в смесях для местного применения. Смеси для местного применения могут быть использованы для местного и системного введения. Полученная смесь может быть раствором, суспензией, эмульсиямии т.п. и изготовлена в виде кремов, гелей,мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пены, аэрозолей, жидкостей для орошения, спреев, суппозиториев, повязок, кожных пластырей или любых других препаратов, подходящих для местного применения. Ингибиторы сМЕТ могут быть введены в аэрозоль для местного применения, например ингаляционного (см. патенты США 4044126, 4414209 и 4364923, где описаны аэрозоли для введения стероида, пригодного для лечения воспалительных заболеваний, особенно астмы). Указанные препараты для введения в дыхательные пути могут существовать в форме аэрозоля или раствора для распылителя либо в форме микронизированного порошка для вдувания, отдельно или в комбинации с инертным носителем,таким как лактоза. В таком случае диаметр частиц препарата обычно будет составлять меньше 50 мкм,предпочтительно меньше 10 мкм. Ингибиторы также могут быть введены в препараты для местного или локального применения, такие как препараты для местного нанесения на кожу и слизистые оболочки, например, глаза, в форме гелей, кремов и лосьонов для введения в глаз или для внутрипузырного или интраспинального введения. Местное применение предусматривается для трансдермального введения, а также для введения в глаза или на слизистую оболочку либо для ингаляционного лечения. Растворы ингибитора сМЕТ отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами также можно вводить интраназально. Препараты для других способов введения. В зависимости от конкретного патологического состояния также применяются другие способы введения, например местное нанесение, трансдермальные пластыри и ректальное введение. Например, дозированные лекарственные формы для ректального введения - это ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для осуществления системного воздействия. "Ректальные суппозитории" применяются в данном описании для обозначения твердых тел для вставки в прямую кишку, которые расплавляются или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или больше фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые субстанции, которые применяют в ректальных суппозиториях, - это основы или носители и средства для повышения температуры плавления. Примеры основ включают масло какао, желатин, глицерин, карбовоск (полиоксиэтиленгликоль) и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Комбинации разнообразных основ могут быть использованы. Средства для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть получены способом прессования или формования. Типичная масса ректального суппозитория составляет приблизительно 2-3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения могут быть произведены с использованием такой же фармацевтически приемлемой субстанции и такими же способами, как препараты для перорального введения. Примеры препаратов. Ниже приведены конкретные примеры препаратов для перорального, внутривенного введения и таблеток, которые необязательно могут применяться с соединениями по данному изобретению. Предусматривается, что указанные рецептуры могут быть изменены в зависимости от конкретного применяемого соединения и показания, при котором предусматривается применять препарат. Композиция для перорального введения: соединение по данному изобретению 10-100 мг лимонная кислота, моногидрат 105 мг гидроксид натрия 18 мг- 20019723 ароматизатор вода до 100 мл. Композиция для внутривенного введения: соединение по данному изобретению 0,1-10 мг глюкозы моногидрат - необходимое количество для изотоничности лимонная кислота, моногидрат 1,05 мг гидроксид натрия 0,18 мг вода для инъекций до 1,0 мл. Композиция в форме таблетки: соединение по данному изобретению 1% микрокристаллическая целлюлоза 73% стеариновая кислота 25% коллоидный кремния диоксид 1%. Наборы, которые включают ингибиторы сМЕТ. Изобретение также направлено на наборы и другие промышленные изделия для лечения заболеваний, связанных с сМЕТ. Предусматривается, что "заболевания" предназначены охватывать все состояния, при которых активность сМЕТ проявляется и способствует развитию патологии и/или симптоматики состояния. В одном из вариантов предлагается набор, включающий композицию, которая содержит как минимум один ингибитор по данному изобретению в комбинации с инструкциями. Инструкции могут содержать указания на патологическое состояние, при котором следует вводить композицию, информацию относительно хранения, информацию относительно дозирования и/или инструкции относительно того,как вводить композицию. Набор также может включать упаковочные материалы. Упаковочный материал может включать емкость для помещения композиции. Набор также может необязательно включать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может включать композицию в однодозовых или многодозовых формах. В другом варианте предложено промышленное изделие, включающее композицию, которая содержит как минимум один ингибитор по данному изобретению в комбинации с упаковочными материалами. Упаковочный материал может включать емкость для помещения композиции. Емкость необязательно может включать этикетку, содержащую указания относительно патологического состояния, при котором следует вводить композицию, информацию относительно хранения, информацию относительно дозирования и/или инструкции относительно того, как вводить композицию. Набор также может необязательно включть дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может включать композицию в однодозовых или многодозовых формах. Предусматривается, что упаковочный материал, использованный в наборах и промышленных изделиях по данному изобретению, может образовывать множественные разделенные емкости, например разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Емкость может существовать в любой традиционной форме, как известно в уровне техники, будучи изготовленной из фармацевтически приемлемого материала, например бумажная или картонная коробка, флакон или банка из стекла или пластичного материала, герметически закупориваемый пакет (например, для хранения "запаса" таблеток для помещения в другую емкость) или блистерная упаковка с отдельными дозами для выдавливания из упаковки согласно расписанию лечения. Вид емкости, которая используется, будет зависеть от конкретной лекарственной формы, например традиционная картонная коробка в целом не может быть использована для хранения жидкой суспензии. Вероятно, что более чем одна емкость может быть использована одновременно в одной и той же упаковке для продажи единицы лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться в флаконе, который, в свою очередь, помещен в коробку. Обычно набор включает указания относительно введения отдельных компонентов. Форма набора является особенно предпочтительной, если отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, перорально,местно, трансдермально и парентерально), вводят с разными промежутками времени или если желательно титрование индивидуальных компонентов в комбинации врачом. Одним из конкретных примеров набора по данному изобретению является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в паковочной промышленности и широко используются для упаковки единиц дозированных лекарственных форм (таблетки, капсулы и т.п.). Блистерные упаковки в целом состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой, предпочтительно из прозрачного пластичного материала. В ходе обработки упаковки формируются углубления в пластичной фольге. Углубления имеют размер и форму индивидуальных таблеток или капсул, которые будут туда помещены, или могут иметь такие размер и форму, чтобы упаковать несколько таблеток и/или капсул. Далее, таблетки или капсулы помещают в углубление соответствующим образом и листом относительно жесткого материала запечатывают пластичную фольгу на поверхности, противоположной направлению образования углублений. В результате, таблетки или капсулы запечатываются индивидуально или коллективно, по желанию, в углублениях между пластичной фольгой и листом. Преимущественно прочность листа является такой, что таблетки или капсулы могут быть вытянуты из блистерной- 21019723 упаковки вручную, путем приложения давления к углублениям, посредством чего образуются отверстия в листе за местом углубления. Таблетка или капсула далее может быть извлечена через указанное отверстие. Другой конкретный вариант набора - это диспенсер, разработанный таким образом, чтобы отпускать ежедневные дозы по одной в порядке их предусмотренного применения. Преимущественно диспенсер оборудован напоминающим устройством, чтобы дополнительно облегчить соблюдение схемы лечения. Примером такого напоминающего устройства является механический счетчик, который показывает количество отпущенных ежедневных доз. Другой пример такого напоминающего устройства - это микрочип памяти с аккумулятором, связанный с жидкокристаллическим дисплеем или звуковым сигналом напоминания, который, например, читает вслух дату отпуска последней ежедневной дозы и/или напоминает, когда следует вводить следующую дозу. Дозы, хозяин и безопасность. Соединения по данному изобретению стабильны и могут применяться безопасно. В частности, соединения по данному изобретению пригодны как ингибиторы cMet для разнообразных субъектов (например, человека, млекопитающих, которые не принадлежат к Homo sapiens, и животных, которые не принадлежат к млекопитающим). Оптимальная доза может варьировать в зависимости от таких факторов, как, например, вид субъекта, масса тела субъекта, способ введения и конкретные свойства конкретного применяемого соединения. В целом ежедневная доза для перорального введения взрослому человеку (масса тела приблизительно 60 кг) составляет приблизительно 1-1000, приблизительно 3-300 или приблизительно 10-200 мг. Следует понимать, что суточная доза может быть введена за один раз или быть разделена на несколько приемов (например, 2 или 3) в сутки. Комбинированная терапия. Широкий спектр терапевтических средств может осуществлять аддитивное или синергическое терапевтическое воздействие с ингибиторами по данному изобретению. Может применяться комбинированная терапия, которая включает одно или больше соединений по данному изобретению и одно или больше других терапевтических средств, например, с целью 1) увеличения терапевтического эффекта(ов) одного или больше соединений по данному изобретению и/или одного или больше других терапевтических средств; 2) уменьшения побочного действия, которое демонстрируют одно или больше соединений по данному изобретению и/или одно или больше других терапевтических средств; и/или 3) уменьшения эффективной дозы одного или больше соединений по данному изобретению и/или одного или больше других терапевтических средств. Например, такие терапевтические средства могут быть аддитивным или синергичным образом быть объединены с ингибиторами по данному изобретению с целью подавления нежелательного роста клеток, такого как аномальный рост клеток, результатом которого являются нежелательные доброкачественные новообразования или рост опухоли. В одном из вариантов предлагается способ лечения пролиферативного патологического состояния клеток, которое включает лечение клеток соединением по данному изобретению в комбинации с антипролиферативным средством, где клетки лечат соединением по данному изобретению перед, одновременно и/или после лечения клеток антипролиферативным средством, обозначенный в данном описании как комбинированная терапия. Предусматривается, что лечение одним средством перед лечением другим средством в данном описании носит название последовательной терапии, даже если средства также вводят вместе. Предусматривается, что "комбинированная терапия" предназначена охватывать случаи, когда средства вводят перед или друг после друга (последовательная терапия), а также когда средства вводят в одно и то же время. Примеры терапевтических средств, которые могут применяться в комбинации с ингибиторами по данному изобретению, включают, не ограничиваясь ими, противораковые средства, алкилирующие средства, антибиотические средства, антиметаболические средства, гормональные средства, растительные средства и биологические средства. Алкилирующие средства - это полифункциональные соединения, которые обладают способностью заменять алкильные группы на ионы водорода. Примеры алкилирующих средств включают, не ограничиваясь ими, бисхлорэтиламини (ипритный азот, например хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид,мехлорэтанамин, мелфалан, ипритный урацил), азиридини (например, тиотепа), алкилалконсульфонати(карбоплатин и цисплатин). Указанные соединения реагируют с фосфатными, аминными, гидроксильными, сульфгидрильными, карбоксильными и имидазольными группами. В физиологических условиях указанные лекарственные средства ионизируются и образуют положительно заряженный ион, который присоединяется к чувствительным нуклеиновым кислотам и белкам, приводя к остановке клеточного цикла и/или гибели клетки. Комбинированная терапия, которая включает ингибитор по данному изобретению и алкилирующее средство, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние при раке и уменьшать побочное действие, связанное с указанными химиотерапевтическими средствами. Антибиотические средства - это группа лекарственных средств, продуцируемых способом, до некоторой степени сходным с продуцированием антибиотиков, как модификация природных продуктов.- 22019723 Примеры антибиотических средства включают, не ограничиваясь ими, антрациклины (например, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и антрацендион), митомицин С, блеомицин, дактиномицин, пликатомицин. Указанные антибиотические средства препятствуют росту клетки, нацеливаясь на различные клеточные компоненты. Например, в целом считается, что антрациклин препятствует действию ДНК топоизомеразы II в участках транскрипционной активности ДНК, что приводит к разрезанию цепи ДНК. В целом считается, что блеомицин образует хелатные комплексы с железом с образованием активированного комплекса, который далее связывается с основаниями ДНК, вызывая разрезание цепи и гибель клетки. Комбинированная терапия, включающая ингибитор по данному изобретению и антибиотическое средство, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние при раке и уменьшать побочное действие, связанное с указанными химиотерапевтическими средствами. Антиметаболические средства - это группа лекарственных средств, которые препятствуют метаболическим процессам, жизненно важным для физиологии и размножения раковых клеток. Активное размножение раковых клеток требует непрерывного синтеза больших количеств нуклеиновых кислот, белков, липидов и других жизненно необходимых составляющих клеток. Многочисленные антиметаболиты ингибируют синтез пуриновых или пиримидиновых нуклеозидов или ингибируют ферменты репликации ДНК. Некоторые антиметаболиты также препятствуют синтезу рибонуклеозидов и РНК и/или также метаболизму аминокислот и синтезу белка. Препятствуя синтезу жизненно важных составляющих клеток,антиметаболиты могут задержать или остановить рост раковых клеток. Примеры антиметаболических средств включают, не ограничиваясь ими, фторурацил (5-FU), флоксуридин (5-FUdR), метотрексат, лейковорин, гидроксимочевину, тиогуанин (6-TG), меркаптопурин (6-МР), цитарабин, пентостатин, флударабина фосфат, кладрибин (2-CDA), аспарагиназу и гемцитабин. Комбинированная терапия, включающая ингибитор по данному изобретению и антиметаболическое средство, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние при раке и уменьшать побочное действие, связанное с указанными химиотерапевтическими средствами. Гормональные средства - это группа лекарственного средства, которые регулируют рост и развитие органов-мишеней. Большинство гормональных средств - это половые стероиды и их производные и аналоги, такие как эстрогены, андрогены и прогестины. Указанные гормональные средства могут служить антагонистами рецепторов половых стероидов для регуляции вниз экспрессии рецепторов и транскрипции жизненно необходимых генов. Примерами таких гормональных средств являются синтетические эстрогены (например, диэтилстильбестрол), антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, флуоксиместерол и ралоксифен), антиандрогены (бикалутамид, нилутамид и флутамид), ингибиторы ароматазы (например, аминоглутетимид, анастрозол и тетразол), кетоконазол, гозерелина ацетат, лейпролид, мегестрола ацетат и мифепристон. Комбинированная терапия, включающая ингибитор по данному изобретению и гормональное средство, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние при раке и уменьшать побочное действие, связанное с указанными химиотерапевтическими средствами. Растительные средства - это группа лекарственных средств, полученных из растений или модифицированных на базе молекулярной структуре средств. Примеры полученных из растений средств включают, не ограничиваясь ими, алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин, винзолидин и винорелбин), подофиллотоксины (например, этопозид (VP-16) и тенипозид (VM-26, а также таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел). Указанные растительные средства в целом действуют как противоопухолевые средства, которые связываются с тубулином и подавляют митоз. Считается, что подофиллотоксины, такие как этопозид, препятствуют синтезу ДНК, взаимодействуя с топоизомеразой II,что ведет к разрезанию цепи ДНК. Комбинированная терапия, включающая ингибитор по данному изобретению и растительное средство, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние при раке и уменьшать побочное действие, связанное с указанными химиотерапевтическими средствами. Биологические средства - это группа биологических молекул, которые вызывают регресс рака/опухоли при применении отдельно или в комбинации с химиотерапией и/или радиотерапией. Примеры биологических средств включают, не ограничиваясь ими, иммуномодулирующие белки, такие как цитокины, моноклональные антитела против опухолевых антигенов, гены-супрессоры опухолей и противораковые вакцины. Комбинированная терапия, включающая ингибитор по данному изобретению и биологическое средство, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние при раке, усиливать иммунный ответ больного на туморигенные сигналы и уменьшать побочное действие, связанное с указанными химиотерапевтическими средствами. Цитокин обладает фундаментальной иммуномодулирующей активностью. Некоторые цитокины,такие как интерлейкин-2 (IL-2, алдеслейкин) и интерферон, продемонстрировали противоопухолевую активность и зарегистрированы для лечения больных метастатической почечно-клеточной карциномой и метастатической злокачественной меланомой. IL-2 - это фактор роста Т-клеток, который является центральным для опосредствованных Т-клетками иммунных реакций. Считается, что выборочное противоопухолевое действие IL-2 у некоторых больных является результатом опосредствованного клетками иммунного ответа, который позволяет отличить собственное от инородного. Примеры интерлейкинов, которые могут быть применены в сочетании с ингибиторами по данному изобретению, включают, не ограничиваясь ими, интерлейкин 2 (IL-2), интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 12 (IL-12).- 23019723 Интерфероны (IFN) включают более 23 родственных подтипов с частично совпадающей активностью, и все подтипы IFN находятся в пределах данного изобретения. IFN продемонстрировал активность против многочисленных солидных и гематологических злокачественных новообразований, причем последние, похоже, являются особенно чувствительными. Другие цитокины, которые могут быть применены в сочетании с ингибиторами по данному изобретению, включают цитокины, которые осуществляют фундаментальное влияние на кроветворение и иммунные функции. Примеры таких цитокинов включают, не ограничиваясь ими, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (сарграмостим). Указанные цитокины могут быть применены в сочетании с ингибитором по данному изобретению для уменьшения вызванной химиотерапией миелопоэтической токсичности. Другие иммуномодулирующие средства, кроме цитокинов, также могут быть применены в сочетании с ингибиторами по данному изобретению с целью ингибирования аномального роста клеток. Примеры таких иммуномодулирующих средств включают, не ограничиваясь ими, бациллу Кальмета-Жерена,левамизол и октреотид, октапептид длительного действия, который имитирует действие природного гормона соматостатина. Моноклональные антитела против опухолевых антигенов - это антитела, сгенерированные против антигенов, экспрессированных опухолями, предпочтительно специфических для опухолей антигенов. Например, моноклональное антитело Герцептин (трастузумаб) сгенерировано против рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2), который чрезмерно экспрессируется в некоторых опухолях молочной железы, в том числе при метастазирующем раке молочной железы. Чрезмерная экспрессия белка HER2 связана с более агрессивным заболеванием и худшим прогнозом в клинических условиях. Герцептин применяется в качестве монотерапии для лечения больных метастатическим раком молочной железы, у которых опухоли чрезмерно экспрессируют белок HER2. Комбинированная терапия,включающая ингибитор по данному изобретению и Герцептин, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние на опухоли, особенно при метастатическом раке. Другой пример моноклональных антител против опухолевых антигенов - это Ритуксан (ритуксимаб), сгенерированный против CD20 на клетках лимфомы, который селективно истощает нормальные и пораженные злокачественным заболеванием CD20+ пре-В и зрелые В-клетки. Ритуксан применяется в качестве монотерапии для лечения больных рецидивирующей или резистентной низкой степени или фолликулярной неходжкинской лимфомы, CD20+, В-клеток. Комбинированная терапия, включающая ингибитор по данному изобретению и Ритуксимаб, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние не только на лимфому, но и на другие формы или виды злокачественных опухолей. Гены-супрессоры опухолей - это гены, которые функционируют в направлении ингибирования роста клеток и циклов деления, таким образом предотвращая развитие новообразований. Мутации в генахсупрессорах опухолей вызывают игнорирование клеткой одного или больше компонентов сети ингибирующих сигналов, преодолевая точки проверки клеточного цикла, что ведет к повышению частоты неконтролируемого роста клеток - раку. Примеры генов-супрессоров опухолей включают, не ограничиваясь ими, DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 и BRCA2.DPC-4 вовлечен в развитие рака поджелудочной железы и принимает участие в цитоплазматическом пути, который ингибирует деление клеток. NF-1 кодирует белок, который ингибирует Ras, ингибиторный белок цитоплазмы. NF-1 вовлечен в развитие нейрофибромы и феохромоцитомы нервной системы и миелоидного лейкоза. NF-2 кодирует ядерный белок, который вовлечен в развитие менингиомы,шванномы и эпендимомы нервной системы. RB кодирует белок pRB, ядерный белок, который является основным ингибитором клеточного цикла. RB вовлечен в развитие ретинобластомы, а также в развитие рака костей, мочевого пузыря, мелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Р 53 кодирует белок р 53, который регулирует деление клеток и может индуцировать апоптоз. Мутация и/или бездеятельность р 53 обнаружена в широком спектре злокачественных опухолей. WT1 вовлечен в развитие опухоли Вильмса почек. BRCA1 вовлечен в развитие рака молочной железы и яичника и BRCA2 вовлечен в развитие рака молочной железы. Ген-супрессор опухоли может быть перенесен в клетки опухоли, где он осуществляет свои функции подавления опухоли. Комбинированная терапия, включающая ингибитор по данному изобретению и супрессор опухоли, может осуществлять синергическое терапевтическое влияние у больных, которые страдают различными формами рака. Противораковые вакцины - это группа средств, которые индуцируют специфический иммунный ответ организма против опухолей. Большинство противораковых вакцин, которые находятся в стадии исследования, разработки и клинических испытаний - это связанные с опухолью антигены (ТАА). ТАА это структуры (т.е. белки, ферменты или углеводы), которые присутствуют на опухолевых клетках и в относительной степени отсутствуют или присутствуют в меньшем количестве на нормальных клетках. Благодаря уникальности для опухолевой клетки ТАА обеспечивают мишени для иммунной системы с целью их определения и уничтожения. Примеры ТАА включают, не ограничиваясь ими, ганглиозиды(СЕА) (продуцируется раковыми опухолями ободочной кишки и другими видами аденокарциномы, например молочной железы, легкого, желудка и поджелудочной железы), связанные с меланомой антигены(MART-1, gp100, MAGE 1,3 тирозиназа), Е 6 и Е 7 фрагменты папилломавируса, цельные клетки или части аутологических опухолевых клеток и аллогенных опухолевых клеток. Адъювант может быть использован для усиления иммунного ответа на ТАА. Примеры адъювантов включают, не ограничиваясь ими, бациллу Кальметта-Жерена (БЦЖ), липополисахаридные эндотоксины, гемоцианин фиссуреловых (GKLH), интерлейкин-2 (IL-2), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и цитоксан, химиотерапевтическое средство, которое, как считается, уменьшает индуцируемое опухолью подавление при введении в низких дозах. Примеры Получение ингибиторов сМЕТ. Различные способы могут применяться для синтеза соединений по данному изобретению. Характерные способы синтеза указанных соединений приведены в "Примерах". Однако следует отметить, что соединения по данному изобретению также могут быть синтезированы иными синтетическими путями,которые могут быть изобретены другими. Следует понимать, что некоторые соединения по данному изобретению содержат атомы, соединенные с другими атомами таким способом, который обеспечивает специфическую стереохимию соединения (например, хиральные центры). Следует отметить, что синтез соединений по данному изобретению может приводить к образованию смесей различных стереоизомеров (т.е. энантиомеров и диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, заявленное соединение предназначено охватывать все возможные стереоизомеры. Различные способы разделения смесей разных стереоизомеров известны из уровня техники. Например, рацемическая смесь соединения может реагировать с оптически активным разрешающим средством с образованием пары диастереомерных соединений. Диастереомеры в дальнейшем могут быть разделены с восстановлением оптически чистых энантиомеров. Способные к диссоциации комплексы также могут быть использованы для разделения энантиомеров (например, диастереомерные кристаллические соли). Диастереомеры обычно обладают достаточно четкими отличиями физических свойств (например, температура плавления, температура кипения, растворимость, реакционная способность и т.п.) и могут быть легко разделены с использованием указанных отличий. Например, диастереомеры обычно могут быть разделены хроматографически или методами отделения/разделения, которые базируются на разнице в растворимости. Более подробное описание методов, которые могут применяться для выделения стереоизомеров соединений из рацемической смеси, можно найти в Jean Jacques Andre Collet, SamuelH. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John WileySons, Inc. (1981). Соединения по данному изобретению также могут быть получены в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли путем реакции формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль соединения может быть получена путем реакции формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для изготовления фармацевтически приемлемых солей соединений, приведены в разделе "Определения" данного изобретения. Альтернативно, формы солей соединений могут быть получены с использованием солей начальных материалов или промежуточных соединений. Формы свободной кислоты или свободного основания соединений могут быть получены из соответствующей формы основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли. Например, соединение в форме кислотно-аддитивной соли может быть преобразовано в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение в форме основно-аддитивной соли может быть преобразовано в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородная кислота и т.п.).N-Оксиды соединений по данному изобретению могут быть получены способами, известными среднему специалисту в данной области. Например, N-оксиды могут быть получены обработкой неокисленной формы соединения окислителем (например, трифтроперуксусная кислота, пермалеиновая кислота, пербензойная кислота, перуксусная кислота, мета-хлорпероксибензойная кислота и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан) при температуре приблизительно 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений могут быть получены из N-оксида соответствующего начального материала. Соединения в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений обработкой восстановительным средством (например, сера, серы диоксид, трифенилфосфин, лития боргидрид, натрия боргидрид, фосфора трихлорид, трибромид и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе(например, ацетонитрил, этанол, водный диоксан и т.п.) при температуре 0-80 С. Производные соединений в форме пролекарств могут быть получены способами, известными среднему специалисту в данной области (например, см. дополнительные подробности в Saulnier et al. (1994),- 25019723Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, p. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены реакцией недериватизированного соединения с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридат, пара-нитрофенилкарбонат и т.п.). Защищенные производные соединений могут быть получены способами, известными среднему специалисту в данной области. Подробное описание методов, подходящих для введения и удаления защитных групп, можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999. Соединения по данному изобретению могут быть подходящим образом получены или образованы в ходе способа по изобретению как сольваты (например, гидраты). Гидраты соединений по данному изобретению могут быть подходящим образом получены перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей с использованием таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. Соединения по данному изобретению могут также быть получены как индивидуальные стереоизомеры путем реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разрешающим агентом, с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и восстановления оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров может быть осуществлено подходящим образом с использованием ковалентно соединенных диастереомерных производных соединений, способные к диссоциации комплексы являются предпочтительными (например, диастереомерные кристаллические соли). Диастереомерам свойственна четкая разница физических свойств (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимости, реакционной способности и т.п.), и они могут быть легко разделены с использованием указанных отличий. Диастереомеры могут быть разделены хроматографически или предпочтительно методами разделения/отделения, которые базируются на отличиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер далее восстанавливают вместе с разрешающим агентом любыми практическими средствами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методов, пригодных для выделения стереоизомеров соединений из рацемической смеси, можно найти вJean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John WileySons,Inc. (1981). В данном описании обозначения и конвенции, примененные в указанных способах, схемах и примерах, согласуются с применяемыми в современной научной литературе, например Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения в целом применяются для обозначения остатков аминокислот, которые приведены в Lконфигурации, если другое не упоминается. Если не указано иное, все начальные материалы получали от коммерческих поставщиков и использовали без последующей очистки. Все ссылки на эфир или Et2O касаются диэтилового эфира; и раствор соли обозначает насыщенный водный раствор NaCl. Если не указано иное, все значения температуры выражены в С (стоградусная шкала). Все реакции осуществляются в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не упоминается другое. Спектры 1 Н ЯМР зарегистрированы на приборе Bruker Avance 400. Химические сдвиги выражены в частях за миллион (м.д.). Константы соединения приведены в Герцах (Гц). Характер расщепления описан очевидной множественностью и обозначен как с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет), ш (уширенный). Масс-спектры (МС) с низким разрешением и данные относительно чистоты соединения получены с помощью системы РХ/МС Waters ZQ с одинарной квадрупольной линзой, оборудованной источником ионизации электрораспылением (ИЭР), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором рассеивания света (ИДРС). Тонкослойную хроматографию осуществляли на пластинках силикагеля Е.Merck толщиной 0,25 мм (60F-254) с визуализацией в УФ-свете, 5% этанольный раствор фосфомолибденовой кислоты, раствор нингидрина или п-анизальдегида. Флеш-хроматографию на колонке осуществляли на силикагеле (230-400 меш, Merck). Начальные материалы и реактивы, использованные для получения указанных соединений, доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, МО), или могут быть получены способами, хорошо известными среднему специалисту в данной области, в соответствии с методиками, описанными в таких стандартных литературных источниках, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons,New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed, John Wiley and Sons, New York, NY и Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989. Полное раскрытие всех документов, процитированных в данном изобретении, включено в данное описание путем ссылки. Схемы синтеза соединений по данному изобретению. Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы в соответствии со схемами реакции, показанными ниже. Другие схемы реакции могут быть легко изобретены специалистами в данной- 26019723 области. Также следует понимать, что различные другие растворители, значения температуры и другие условия реакции могут быть применены для оптимизации выхода реакций. В реакциях, описанных ниже, может возникнуть необходимость в защите реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксильных групп, если их присутствие желательно в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной практикой; примеры см. в T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley Соединение A2 может быть получено, начиная с соединения А 1, в 3 стадии в соответствии со способом, аналогичным описанному в патенте США 6358971, который включен путем ссылки в данное описание в полном объеме. Восстановление сложного эфира может быть осуществлено в присутствии восстановительного реагента, такого как ЛАГ или NaBH4, в ТГФ или диоксане при температуре 0-80 С на протяжении 1-8 ч, с получением спирта (A3). Стандартное сочетание Мицунобу A3 и А 4 в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилата, такого как ДЭАД или ДИАД, при температуре 0-80 С на протяжении 1-24 ч, может применяться для получения соединений А 5 и А 6. Соединения А 5 и А 6 могут быть разделены с использованием любого из многочисленных методов, известных из уровня техники, в том числе, например, препаративной РХМС. Схема В Соединение В 1 обрабатывают соединением В 2 (например, фенилизотиоцианатом или пнитрофенилизотиоцианатом) в ДМЭ при температуре 100-120 С в микроволновом реакторе на протяжении 1-8 ч с получением тиола (В 3). Опосредованное палладием сочетание соединений В 3 и В 4 в ДМЭ с использованием Pd2(dba)3 и 4,5-бис-(фенилфосфино)-9,9-диметилксантена при температуре 100-120 С в микроволновом реакторе на протяжении 1-8 ч может быть осуществлено с получением соединения В 5. Схема С Анилин (С 1) нагревают в HI до 100 С, выдерживая при этой температуре на протяжении 18 ч, с по- 27019723 лучением соединения С 2. Анилин (С 2) обрабатывают ацетамидом (С 3) и основанием, таким как натрия гидрофосфат, в полярном растворителе (например, ДМА, ДМФА или ДМСО) и нагревают в микроволновом реакторе до температуры 100-120 С, выдерживая при этой температуре на протяжении 1-8 ч, с получением циклизированного продукта С 4. Опосредованное палладием сочетание С 4 и С 5 может быть осуществлено ДМЭ с использованием Pd2(dba)3 и 4,5-бис-(фенилфосфино)-9,9-диметилксантена при температуре 100-120 С в микроволновом реакторе на протяжении 1-8 ч, с получением соединения С 6. Удаление группы Rc из соединения С 6 может быть осуществлено в растворителе, таком как ТГФ или диоксан, или спирте, таком как МеОН, EtOH или изо-PrOH, в присутствии кислоты, такой как HCl или ТФУ, при температуре 0-100 С на протяжении 1-24 ч, с получением соединения С 7. Соединение С 7 обрабатывают соответствующим хлорангидридом кислоты в растворителе (например, ДХМ, ТГФ или Соединение D1 бромируют в стандартных условиях, например N-бромсукцинимид в присутствии пероксида, АИБН, или при освещении с интенсивностью 200-400 Вт, в CCl4 при кипячении с обратным холодильником (например, на протяжении 1-8 ч). Вытеснение бромида (D2) с использованием аммиака в спиртном растворителе (например, МеОН, EtOH или изо-PrOH) при температуре 0-80 С на протяжении 1-24 ч дает соединение D3. Реакцию замещения с соединениями D3 и D4 осуществляют в растворителеPd/C или металл (например, Fe или Zn) в кислотной среде. Последующее закрытие кольца полученного анилина в триазол осуществляют в присутствии водного раствора NaNO2 с получением соединения D6. Обработка соединения D6 в насыщенном аммиаком растворителе (например, EtOH или изо-PrOH в закупоренной емкости) при температуре 100-150 С на протяжении 1-4 дней дает анилин D7. Анилин (D7) обрабатывают ацетамидом (D8) и основанием, таким как гидрофосфат натрия, в полярном растворителе(например, ДМА, ДМФА или ДМСО) и нагревают до температуры 100-120 С в микроволновом реакторе на протяжении 1-8 ч с получением циклизированного продукта D9. Обработка соединения D9 кислотой Соединения Е 3 а и Е 3b могут быть получены, начиная с соединений Е 1 и Е 2, путем обработки соединения Е 2 основанием, таким как NaH, в растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -78 до 0 С, с последующей обработкой соединением Е 1. Соединения Е 3 а и Е 3b необязательно разделяют перед последующим использованием. Обработка соединений Е 3 а и/или Е 3b основанием, таким какLiOH или NaOH, при температуре от -20 до 75 С на протяжении 1-8 ч дает соединения Е 4 а и/или Е 4b в виде литиевой или натриевой соли соответственно. Обработка соединений Е 4 а и/или Е 4b соединением Е 5 в присутствии ЭДК или ДКК на протяжении 1-24 ч дает соединения Е 6 а и/или Е 6b. Обработка соединений Е 6 а и/или Е 6b POCl3 при температуре 80-160 С дает соединения Е 7 а и/или Е 7b. Альтернативно,соединения Е 7 а и/или Е 7b могут быть получены обработкой соединений Е 6 а и/или Е 6b TsCl/Nметилморфолином при температуре от комнатной до 100 С на протяжении 0,5-8 ч. Сочетание соединения Е 8 и соединений Е 7 а и/или Е 7b осуществляют в растворителе, таком как ТГФ, диоксан или ДМФА,при температуре 25-100 С на протяжении 2-24 ч, в присутствии сооснования, такого как ДИЭА или Et3N. Удаление диметоксибензильной группы из соединений Е 9 а и/или Е 9b осуществляют, обрабатывая соединения Е 9 а и/или Е 9b кислотой, такой как ТФУ, при температуре 25-75 С на протяжении 2-24 ч, с получением соединений Е 10 а и/или Е 10b. Обработка соединений Е 10 а и/или Е 10b соединением Е 11 в присутствии основания, такого как Na2HPO4, в растворителе, таком как ДМА, при 120 С дает соединения Е 12 а и/или Е 12b. Обработка соединений Е 12 а и/или Е 12b кислотой, такой как ТФУ или HCl, дает соединения Е 13 а и/или Е 13b. Обработка соединений Е 13 а и/или Е 13b галогенангидридом кислоты в присутствии сооснования, такого как ДИЭА или Et3N, при температуре 25-75 С в растворителе, таком как ДХМ,ТГФ, диоксан или ДМФА, дает соединения Е 14 а и/или Е 14b.