Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1

АРИЛМЕТИЛБЕНЗОХИНАЗОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЗИТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА М 1 Изобретение относится к производным бензохиназолинона формулы (I), которые являются позитивными аллостерическими модуляторами рецептора M1 и которые являются применимыми при лечении заболеваний, в которых принимает участие рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезненные нарушения или нарушения сна. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению соединений и композиций при лечении заболеваний, опосредуемых рецептором M1. Кудук Скотт Д., Бишор Дуглас С., Ди Марко Кристина Нг, Гришок Томас Дж. (US) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ КОРП. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к классу производных арилметилбензохиназолинонов, их солям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения человека. В частности, изобретение относится к классу производных бензохиназолинона, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора M1 и поэтому являются применимыми при лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором M1. Уровень техники изобретения Болезнь Альцгеймера является распространенным нейродегенеративным заболеванием, поражающим пожилых людей и приводящим к прогрессирующему ослаблению памяти, потере речи и зрительнопространственного восприятия и нарушениям поведения. Характеристики заболевания включают дегенерацию холинергических нейронов в коре головного мозга, гиппокампе, базальном переднем мозге и других областях головного мозга, нейрофибриллярных клубков и аккумуляцию амилоидного -пептида(А). А является пептидом с 39-43 аминокислотами, продуцируемым в головном мозге процессированием бета-амилоидного белка-предшественника (АРР) расщепляющим бета-амилоидный белок ферментом ("бета-секретазой" или "ВАСЕ") и гамма-секретазой. Процессинг приводит к аккумуляции А в головном мозге. Холинергическая нейропередача включает связывание ацетилхолина либо с никотиновым рецептором ацетилхолина (nAChR), либо с мускариновым рецептором ацетилхолина (mAChR). Была предложена гипотеза, что холинергическая гипофункция способствует нарушениям познавательной способности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, были одобрены в Соединенных Штатах для применения при лечении когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы обеспечивают некоторое когнитивное улучшение у пациентов с болезнью Альцгеймера, было показано, что терапия не изменяет лежащую в основе заболевания патологию. Второй потенциальной фармакотерапевтической мишенью для противодействия холинергической гипофункции является активация мускариновых рецепторов. Мускариновые рецепторы превалируют во всем организме. Пять различных мускариновых рецепторов (М 1-М 5) идентифицировано у млекопитающих. В центральной нервной системе мускариновые рецепторы принимают участие в когнитивной, поведенческой, сенсорной, двигательной и автономной функциях. Обнаружено, что мускариновый рецептор M1, который превалирует в коре головного мозга, гиппокампе и полосатом теле, играет основную роль в познавательном процессе и считается, что играет роль в патофизиологии болезни Альцгеймера; см. Eglen et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414. Кроме того, в отличие от ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые, как известно, обеспечивают только симптоматическое лечение,агонисты M1 обладают также потенциалом для лечения лежащего в основе заболевания механизма болезни Альцгеймера. Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера связана как с -амилоидом, так и гиперфосфорилированным тау-белком. Образование -амилоида может уменьшать сочетание мускаринового рецептора с G-белками. Обнаружено, что стимуляция мускаринового рецептора M1 увеличивает образование нейропротективного фрагмента APPs, тем самым предотвращая образование пептида А. Таким образом, агонисты M1 могут изменять процессинг АРР и увеличивать секрецию PPs; см. Fisher,Jpn J Pharmacol., 2000, 84:101-112. Однако лиганды M1, которые были разработаны и исследованы для лечения болезни Альцгеймера,вызывают побочные действия, обычные для других лигандов мускариновых рецепторов, такие как потливость, тошнота и диарея; см. Spalding et al., Mol. Pharmacol., 2002, 61:6, 1297-1302. Известно, что мускариновые рецепторы содержат один или несколько аллостерических сайтов, которые могут изменять аффинность, с которой мускариновые лиганды связываются с основными связывающими или ортостерическими сайтами; см., например, S. Lazareno et al., Mol. Pharmacol., 2002, 62:6,1491-1505; S. Lazareno et al., Mol. Pharmacol., 2000, 58, 194-207. Таким образом, считается, что соединения изобретения, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора M1, являются применимыми при лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором M1. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным арилметилбензохиназолинонов общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются применимыми в качестве позитивно-1 019098 го аллостерического модулятора рецептора M1. Изобретение далее относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека), страдающего заболеваниями или нарушениями, в которых принимает участие рецептор M1, такими как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, и применению соединений и фармацевтических композиций изобретения при лечении таких заболеваний. Подробное описание изобретения В одном варианте осуществления изобретение относится к производным арилметилбензохиназолинона общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где каждый из X, Y и Z представляет собой СН и Q представляет собой С,или один из X, Y, Q и Z представляет собой N и другие представляют собой СН или С, или X и Y представляют собой СН и Q, R1 и Z связаны вместе с образованием нафтильной группы;(1) водорода,(2) арила,(3) гетероарильной группы, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, причем атомы кольца выбраны из С, О, N или S, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или S,(4) галогена,(5) -CN,(6) -O-C1-6 алкила,(7) -C1-6 алкила,(8) -С 2-6 алкенила(9) -S(=O)n-R4,(10) -NR5AR5B,где указанная арильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:(1) водорода,(2) арила,(3) гетероарильной группы, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, причем указанные атомы кольца выбраны из С, О, N или S, по меньшей мере один их которых представляет собой О, N или S,(4) гетероциклической группы, которая является неароматической циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, выбранных из С, О, N или S, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или S,(5) -O-С 1-6 алкила,(6) -C1-6 алкила,(7) -С 2-6 алкенила,(8) -S(=O)n-R4,-2 019098(9) -С 3-8 циклоакила,(10) -С 5-8 циклоакенила,(11) -NR5AR5B,где указанная арильная, гетероарильная, гетероциклильная, алкильная, алкенильная, циклоалкильная и циклоалкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:(a) галогеном,(b) гидрокси,(c) -O-С 1-6 алкилом,(d) -C1-6 алкилом,(e) -S(=O)n-R8,(f) -С 2-6 алкенилом,(g) -CN,(h) -C(=O)-(O)m-R6,(i) -NR5AR5B,(j) оксо,(k) арилом,(l) гетероарильной группой, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов углерода, причем указанные атомы кольца выбраны из С, О, N или S,по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или S,(m) гетероциклической группой, которая является неароматической циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, выбранных из С, О, N или S, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или S,(n) -OC(=O)-R6,где алкильная, алкенильная, арильная, гетероарильная или гетероциклическая часть необязательно является замещенной одним или более:(3) -S(O)n-R4,где указанная алкильная часть R3 необязательно является замещенной одним или более:(c) -O-C1-6 алкилом, где алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена;R4, R6 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из:(3) - (СН 2)n-арила,где указанная алкильная или арильная часть R4, R6 и R8 необязательно является замещенной одним или более:(c) -O-C1-6 алкилом, где указанный алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;(1) водорода,(2) -C1-6 алкила,(3) -С 3-6 циклоалкила,(4) -C(=O)-O-R6,(5) -S(O)2-R6,или R5A и R5B связаны вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 2-6 членного карбоциклического кольца, в котором один или два атома углерода необязательно заменены на атом азота, кислорода или серы;n равно 0, 1 или 2. В конкретном варианте осуществления Q представляет собой С, каждый из X и Y представляет собой СН и Z представляет собой N. В другом варианте осуществления каждый из X, Y, Z представляет собой СН и Q представляет собой С. В другом варианте осуществления каждый из X и Z представляют собой СН, Q представляет собой С и Y представляет собой N. В другом варианте осуществления X и Y представляют собой СН и Q, R1 и Z связаны вместе с образованием нафтильной группы. В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (I) R1 выбран из группы, состоящей из:(1) галогена (подходящим является фтор или хлор),(2) -CN,(3) -O-C1-6 алкила или(4) -C1-6 алкила,где указанный алкил необязательно является замещенным одним или более:(g) оксо. В других вариантах осуществления соединений формулы (I) R1 выбран из группы, состоящей из:(2) гетероарила, описываемого выше,где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящей арильной группой R1 является фенил. Подходящие гетероарильные группы R1 включают пиридил, пиразолил,пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арильная или гетероарильная частьR1 необязательно является замещенной одним или более:(e) -S(=O)n-R8. Примерные группы R1 включают водород, метил, изопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, гидроксиметил, циано, метилсульфонил, оксо, хлор, метокси, фенил, 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил, 1 Н-пиразол-1-ил, 1 изобутил-1 Н-пиразол-4-ил, 1 Н-пиразол-4-ил, 3-пиридил, 6-фторпиридил-3-ил, 6-метоксипиридил-3-ил, 6 метилпиридил-3-ил, 5-фторпиридил-3-ил, 5-метилпиридил-3-ил, 5-метилпиридил-3-ил, 5-хлорпиридил-3 ил, 5-метоксипиридил-3-ил, 1-метил-1 Н-имидазолил и диметиламино. В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (I) R2 представляет собой-С 3-8 циклоалкил, такой как циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный, как описано выше. С 3-8 циклоалкильная группа является подходящим образом замещенной одним или более:(c) оксо. В других вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из:(3) -C1-6 алкила, где указанный арил, гетероарил или алкил необязательно замещены, как описано выше. Подходящей арильной группой R2 является фенил. Подходящие гетероарильные группы R2 включают пиридил, пиразолил, имидазолил, индазолил, триазолил и азаиндолизинил. В некоторых вариантах осуществления арильная, гетероарильная или алкильная группа является замещенной одним или более: гидроксициклопентил, 5-метил-1 Н-пиразол-3-ил, 1 Н-пиразол-3-ил, 4-(2-тиенил)-1 Н-пиразол-3-ил, 4-(2 пиридил)-1 Н-пиразол-3-ил, 4-циано-2-метил-1 Н-пиразол-3-ил, 4-карбоксиэтил-2-метил-1 Н-пиразол-3-ил,3-фторфенил-1 Н-пиразол-3-ил, (1-этилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил, 3-пиридил, 4-пиридил, фенил,2-фторфенил, 2-метилфенил, водород, изобутил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, метил, аллил, тетрагидропиранил, циклоалкенил, 1,2,4-триазол-3-ил, 5-фуран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил, 5-пиридин-2-ил-1,2,4 триазол-3-ил, 1-фенил-1, 2, 4-триазол-3-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-4-ил, индазол-3-ил, азаиндолизин и тетрагидропиразопиримидин. В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (I) R3 представляет собой водород. В альтернативных вариантах осуществления соединений формулы (I) R3 выбран из -C1-6 алкила(обычно метила или этила) и -S(O)n-R4, где R4 представляет собой обычно -C1-6 алкил, такой как метил или этил. Примерные группы R3 включают водород, метил и метилтио. В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека) с заболеваниями, в которых принимает участие рецептор M1, такими как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I). Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для лечения заболеваний и нарушений, в которых принимают участие рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна. Изобретение относится также к лекарственным средствам или фармацевтическим композициям для лечения заболеваний или нарушений, в которых принимают участие рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение далее относится к способу изготовления лекарственного средства или композиции для лечения заболеваний или нарушений, в которых принимают участие рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, содержащему смешивание соединения формулы (I) с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. В пределах группы соединений формулы (I) имеется подгруппа соединений формулы (II) и их фармацевтически приемлемых солей, где(10) -NR5AR5B,где указанная арильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:-5 019098 В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (II) R7 выбран из группы, состоящей из:(1) галогена (подходящим является фтор или хлор),(2) -CN,(3) -O-С 1-6 алкила или(4) -C1-6 алкила,где указанный алкил необязательно является замещенным одним или более:(g) оксо. В других вариантах осуществления соединений формулы (II) R7 выбран из группы, состоящей из:(2) гетероарила (имеет значения, описанные выше),где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящей арильной группой R7 является фенил. Подходящие гетероарильные группы R7 включают пиридил, пиразолил,пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арил или гетероарил R7 является замещенным одним или более:(d) -C1-6 алкилом. Примерные группы R7 для соединений формулы (II) включают метил, 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил,1 Н-пиразол-1-ил, циано, метилсульфонил, хлор, изопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, гидроксиметил,оксо, 3-пиридил, 1-метил-1 Н-имидазолил, диметиламино, циано, 1-изобутил-1 Н-пиразол-4-ил, 1 Нпиразол-4-ил, 6-фторпиридил-3-ил, 6-метоксипиридил-3-ил, 6-метилпиридил-3-ил, 5-фторпиридил-3-ил,5-метилпиридил-3-ил, 5-метилпиридил-3-ил, 5-хлорпиридил-3-ил и 5-метоксипиридил-3-ил. В другой подгруппе в пределах группы соединений формулы (I) имеются соединения формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли, где(10) -NR5AR5B,где указанная арильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:-6 019098 В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (III) R7 выбран из группы, состоящей из:(1) галогена (подходящим является фтор или хлор),(2) -CN,(3) -O-С 1-6 алкила или(4) -C1-6 алкила,где указанный алкил необязательно замещен, как описано выше. В других вариантах осуществления соединений формулы (III) R7 выбран из группы, состоящей из:(2) гетероарила (имеет значения, описанные выше),где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящая арильная группа R7 представляет собой фенил. Подходящие гетероарильные группы R7 включают пиридил,пиразолил, пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арил или гетероарил R7 является замещенным одним или более:(d) -C1-6 алкилом. Примерные группы R7 для соединения формулы (III) включают метокси, хлор, 1-метил-1 Н-пиразол 4-ил, 3-пиридил, фенил, 1 Н-пиразол-1-ил и водород. В другой подгруппе в пределах группы соединений формулы (I) имеются соединения формулы (IV) и их фармацевтически приемлемые соли, где X, Y, Z, R1 и R3 имеют значения, описанные выше. В конкретных вариантах осуществления соединения формулы (IV) имеют конкретную относительную стереохимию. В этом варианте осуществления связи между азотом бензохиназолина и первым атомом углерода кольца циклогексила и связь между гидроксилом и вторым атомом углерода кольца циклогексила имеют транс-конфигурацию (т.е. имеют противоположные стереохимические конфигурации), как показано ниже в формуле (IVA) Соединения формулы (IVA) имеют абсолютную стереохимию либо (1S,2S) либо (1R,2R). В конкретных вариантах осуществления соединений формул (IV) и (IVA) каждый из X и Y представляет собой СН и Z представляет собой N. В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и (IVA) каждый из X, Y и Z представляет собой СН. В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и (IVA) каждый из X и Z представляет собой СН и Y представляет собой N. В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и(IVA) каждый из X и Y представляет собой СН и Q, R1 и Z связаны вместе с образованием нафтильной группы. В конкретных вариантах осуществления соединений формул (IV) и (IVA) R1 выбран из группы, состоящей из:(1) галогена (подходящим является фтор или хлор),(2) -CN,(3) -O-C1-6 алкила или(4) -С 1-6 алкила,-7 019098 где указанный алкил необязательно замещен, как указано выше. Подходящая алкильная часть R1 необязательно является замещенной одним или более:(h) оксо. В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и (IVA) R1 выбран из группы, состоящей из:(2) гетероарила,где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящая арильная группа R1 представляет собой фенил. Подходящие гетероарильные группы R1 включают пиридил,пиразолил, пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арильная или гетероарильная часть является R1 замещенной одним или более:(d) -С 1-6 алкилом. В контексте описаны конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) примеров 1131, такие как рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-онN-(1S,2S)-2-[6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-оксобензо[h]хиназолин-3(4 Н)-ил]циклогексилацетамид (пример 12); 3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропилпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)он (пример 13); 3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]метилбензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он (пример 14); рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]метилбензо[h]хиназолин 4(3 Н)-он (пример 15); рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он (пример 16); 3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метил-1-оксидопиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин 4(3 Н)-он (пример 17); 3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-6-(пиридин-2-илметил)бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он (пример 18); 6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-2-метилбензо[h]хиназолин 4(3 Н)-он (пример 19),и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соль аммония, натрия, калия, гидрохлорид, гидробромид и фумарат. Изобретение относится также к способам лечения пациента (предпочтительно человека), страдающего заболеваниями или нарушениями, в которых принимают участие рецептор M1, такими как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул (II), (III), (IV) или (IVA) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к применению соединения формул (II), (III), (IV) или (IVA) для лечения заболевания или нарушения, в котором принимает участие рецептор M1, такого как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту соединения формул (II), (III), (IV) или (IVA) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к лекарственным средствам или фармацевтическим препаратам для лечения у пациента (предпочтительно у человека) заболеваний или нарушений, в которых принимает участие рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, которые содержат соединение формул (II), (III), (IV) или (IVA) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу изготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения заболеваний, в которых принимает участие рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна,содержащему смешивание соединения формул (II), (III), (IV) или (IVA) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем. Когда имеется более чем один изменяемый символ в любой из формул (II), (III), (IV) и (IVA) или в ее заместителе, отдельные случаи такого символа являются независимыми друг от друга, если не указано иначе. Применяемый в контексте термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий указанное число атомов углерода (например, C1-10 алкил означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода). Предпочтительными алкильными группами для применения в изобретении являютсяC1-6 алкильные группы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д. С 0 алкил означает (прямую) связь. Применяемый в контексте термин "циклоалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий указанное число атомов углерода(например, С 3-12 циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую от трех до двенадцати атомов углерода). Термин "циклоалкил", применяемый в контексте, включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, спироциклы, мостиковые карбоциклы и карбоциклы с конденсированными кольцами. Предпочтительными циклоалкильными группами для применения в изобретении являются моноциклические С 3-8 циклоалкильные группы, имеющие от трех до восьми атомов углерода. Примерные моноциклические циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примерные мостиковые циклоалкильные группы включают адамантил и норборнил. Примерные конденсированные циклоалкильные группы включают декагидронафталин. Применяемый в контексте термин "алкенил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий одну углеродуглеродную двойную связь и указанное число атомов углерода (например, С 2-10 алкенил означает алкенильную группу, имеющую от двух до десяти атомов углерода). Предпочтительными алкенильными группами для применения в изобретении являются С 2-6 алкенильные группы, имеющие от двух до шести атомов углерода. Примерные алкенильные группы включают этенил и пропенил. Применяемый в контексте термин "циклоалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий указанное число атомов углерода(например, С 3-12 циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую от трех до двенадцати атомов углерода). Термин "циклоалкил", применяемый в контексте, включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, спироциклы, мостиковые карбоциклы и карбоциклы с конденсированными кольцами. Предпочтительными циклоалкильными группами для применения в изобретении являются моноциклические С 3-8 циклоалкильные группы, имеющие от трех до восьми атомов углерода. Примерные моноциклические циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примерные мостиковые циклоалкильные группы включают адамантил и норборнил. Примерные конденсированные циклоалкильные группы включают декагидронафталин. Применяемый в контексте термин "арил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает ароматический циклический углеводородный радикал. Предпочтительные арильные группы имеют от шести до десяти атомов углерода. Термин "арил" включает системы с несколькими кольцами, а также системы с одним кольцом. Предпочтительные арильные группы для применения в изобретении включают фенил и нафтил. Термин "арил" включает также конденсированные циклические углеводороды, которые являются частично ароматическими (т.е. одно из конденсированных колец является ароматическим и другое явля-9 019098 ется неароматическим). Примерной арильной группой, которая является частично ароматической, является инданил. Применяемый в контексте термин "гетероарил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает циклическую или полициклическую группу, имеющую в кольце от пяти до двенадцати атомов,выбранных из С, N, О и S, в которой по меньшей мере один атом кольца является атомом О, N или S и в которой по меньшей мере одно из составляющих ее колец является ароматическим. Примерные гетероарильные группы для применения в изобретении включают карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуранил, бензофуранил, бензофуразанил, изобензофуранил, имидазолил, бензимидазолил, бензимидазолонил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолазинил, индинил, оксадиазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолил, бензопиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, изохинолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил,тиенил, бензотиенил, бензотиазолил, хиноксалинил, триазинил и триазолил и их N-оксиды. В одном таком варианте осуществления гетероарильные группы имеют 5 или 6 атомов в кольце. Например, одна подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 5 или 6 атомов и один гетероатом,который является атомом азота. Примерными гетероарильными группами в данном варианте осуществления являются пиридил и пирролил. Другая подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 5 или 6 атомов и два гетероатома, которые выбраны из атомов серы и азота. Примерными гетероарильными группами в данном варианте осуществления являются пиразолил, имидазолил и тиенил. Другая подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 5 или 6 атомов и три гетероатома, которые выбраны из атомов серы и азота. Примерные гетероарильные группы в данном варианте осуществления включают триазолил. Другая подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 7, 8 или 9 атомов и два гетероатома, которые выбраны из атомов кислорода, серы и азота. Примерными гетероарильными группами в данном варианте осуществления являются индазол и азаиндолизин. Термин "гетероарил" включает также конденсированные гетероциклические кольца, которые являются частично ароматическими (т.е. одно из конденсированных колец является ароматическим и другое является неароматическим). Примером гетероарильной группы, которая является частично ароматической, является бензодиоксол. Когда гетероарильная группа, указываемая в контексте, является замещенной, заместитель может быть связан с атомом углерода кольца гетероарильной группы или гетероатомом кольца (т.е. атомом азота, кислорода или серы), который имеет валентность, которая позволяет ему иметь такое замещение. Заместитель предпочтительно связан с атомом углерода кольца. Аналогично этому, когда гетероарильная группа указывается в контексте в качестве заместителя, местом присоединения может быть атом углерода кольца гетероарильной группы или гетероатом кольца (т.е. атом азота, кислорода или серы), который имеет валентность, которая разрешает такое присоединение. Местом присоединения предпочтительно является атом углерода кольца. Применяемый в контексте термин "гетероциклическая группа", сама по себе или как часть другого заместителя, означает циклоалкильную группу, определяемую выше, у которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом (такой как N, S или О). Подходящие неароматические гетероциклические группы для применения в изобретении включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил,тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиразолопиримидин. Предпочтительные гетероциклические группы для применения в изобретении имеют от четырех до восьми атомов в кольце и один атом азота или кислорода в качестве гетероатома. Когда гетероциклическая группа, указываемая в контексте, является замещенной, заместитель может быть связан с атомом углерода кольца гетероциклической группы или гетероатомом кольца (т.е. атомом азота, кислорода или серы), который имеет валентность, которая разрешает такое замещение. Заместитель предпочтительно связан с атомом углерода кольца. Аналогично этому, когда гетероциклическая группа указана в контексте в качестве заместителя, местом присоединения может быть атом углерода кольца гетероциклической группы или гетероатом кольца (т.е. атом азота, кислорода или серы),который имеет валентность, которая разрешает такое присоединение. Местом присоединения предпочтительно является атом углерода кольца. Применяемый в контексте термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Соединение изобретения может иметь один или несколько асимметричных центров. Асимметричные центры таких соединений обуславливают образование энантиомеров (оптических изомеров), диастереомеров (конфигурационных изомеров) или тех и других, и предполагается, что все возможные энантиомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных изомеров соединений включены в объем данного изобретения. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы соединений формул (I), (II), (III), (IV) и (IVA). Формулы (I), (II), (III), (IV) и (IVA) показаны выше без указания стереохимии. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формул (I), (II), (III), (IV) и (IVA) и их фармацевтически приемлемые соли. Независимый синтез энантиомерно или диастереомерно обогащенных соединений или их хроматографические разделения можно проводить, как известно в данной области, подходящей модификацией описанной в данном контексте методологии. Их абсолютную стереохимию можно определить рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов,которые превращают в производные, если необходимо, реагентом, содержащим асимметричный центр известной абсолютной конфигурации. При желании рацемические смеси соединений можно разделить, так чтобы выделить индивидуальные энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить способами, хорошо известными в данной области, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением ее на индивидуальные диастереомеры стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакцией сочетания часто является образование солей с применением энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные можно затем превратить в чистые энантиомеры отщеплением присоединенного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений можно также разделить непосредственно хроматографическими способами с применением хиральных стационарных фаз, эти способы хорошо известны в данной области. Альтернативно, любой энантиомер или диастереомер соединения можно получить стереоселективным синтезом с применением оптически чистых исходных соединений или реагентов с известной конфигурацией способами, хорошо известными в данной области. Соединения изобретения можно получить согласно нижеследующим схемам реакций, в которых символы имеют значения, указанные выше, или превращением в производные с применением легкодоступных исходных веществ, реагентов и общепринятых синтетических методик. Можно также применять варианты, которые сами известны среднему специалисту в области органического синтеза, но не указываются более подробно. Настоящее изобретение относится также к способу синтеза соединений, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений изобретения. Во время проведения любой из вышеуказанных синтетических последовательностей может быть необходимо или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, andT.W. GreeneP/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1999. Защитные группы можно удалить на подходящей последующей стадии с применением способов, известных в настоящей области. Конкретные варианты осуществления соединений изобретения и способы их получения описаны в примерах настоящего изобретения. Термин "по существу чистый" означает, что выделенное вещество имеет чистоту по меньшей мере 90%, предпочтительно имеет чистоту 95% и еще более предпочтительно имеет чистоту 99%, определяемую аналитическими методиками, известными в данной области. Применяемый в контексте термин "мускариновый рецептор M1" относится к одному из пяти подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина, который является членом суперсемейства связанных с Gбелком рецепторов. Семейство мускариновых рецепторов описано, например, в Pharmacol. Ther, 1993,58:319-379; Eur J. Pharmacol., 1996, 295:93-102 и Mol. Pharmacol., 2002, 61:1297-1302. Известно, что мускариновые рецепторы содержат один или несколько аллостерических сайтов, которые могут изменять аффинность, с которой мускариновые лиганды связываются с основными связывающими или ортостерическими сайтами; см., например, S. Lazareno et al., Mol. Pharmacol., 2002, 62:6, 1491-1505. Применяемые в контексте термины "позитивный аллостерический модулятор" и "аллостерическое потенцирующее средство" применяют взаимозаменяемым образом, они относятся к лиганду, который взаимодействует с аллостерическим сайтом рецептора, активируя тем самым основной связывающий сайт. Соединения изобретения являются позитивными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора M1. Например, модулятор или потенцирующее средство может непосредственно или опосредованно усиливать ответную реакцию, вызванную эндогенным лигандом (таким как ацетилхолин или ксаномелин) в ортостерическом сайте мускаринового рецептора M1 животного, в частности человека. Действия лигандов на аллостерические сайты рецепторов можно также предполагать согласно "аллостерической тройной комплексной модели", которая известна специалисту в данной области. Аллостерическая тройная комплексная модель описана для семейства мускариновых рецепторов в публикацииBirdsall et al., Life Sciences, 2001, 68:2517-2524. Общее описание роли аллостерических сайтов связывания см. в публикации Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210. Считается, что соединения изобретения связываются с аллостерическим сайтом связывания, который отличается от ортостерического ацетилхолинового сайта мускаринового рецептора M1, тем самым усиливая реакцию, вызванную эндогенным лигандом ацетилхолином в ортостерическом сайте рецептораM1. Считается также, что соединения изобретения связываются с аллостерическим сайтом, который от- 11019098 личается от ксантомелинового сайта мускаринового рецептора M1, тем самым усиливая реакцию, вызванную эндогенным лигандом ксантомелином в ортостерическом сайте рецептора M1. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, в том числе неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот. Соединениями изобретения могут быть моно-, ди- или трисоли, в зависимости от числа кислотных функциональных групп, присутствующих в соединении в форме свободного основания. Свободные основания и соли, полученные из неорганических оснований,включают свободные основания и соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития,магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия, цинка и т.д. Соли в твердой форме могут существовать в виде более чем одной кристаллической структуры и могут быть также в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих существующие в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2 диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин,морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин,триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.д. Когда соединение настоящего изобретения является основным, соли можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, трифторуксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорасульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную,хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизиевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, паратолуолсульфоновую кислоту и т.д. Настоящее изобретение относится к применению соединений формул (I), (II), (III), (IV) и (IVA),описанных в контексте, в качестве аллостерических модуляторов M1 для пациента или субъекта, такого как млекопитающее, нуждающегося в такой активности, содержащему введение эффективного количества соединения. Способом настоящего изобретения помимо людей можно лечить различных других млекопитающих. Соединения настоящего изобретения являются применимыми при лечении или ослаблении симптомов болезни Альцгеймера. Соединения могут быть также применимыми при лечении или ослаблении симптомов других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором, таких как шизофрения, нарушения сна, болезненные состояния (включающие острую боль, воспалительную боль и невропатическую боль) и расстройства познавательной способности (в том числе умеренное ухудшение познавательной способности). Другие состояния, которые можно лечить соединениями изобретения, включают болезнь Паркинсона, легочную гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких (CORD), астму, недержание мочи, глаукому, шизофрению, трисомию 21 (синдром Дауна), церебральную амилоидную ангиопатию, дегенеративную деменцию, наследственное кровоизлияние в головной мозг с амилоидозом нидерландского типа (HCHWA-D), болезнь Крейтцфельда-Якоба, прионные инфекции, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, травму головы, удар, панкреатит, миозит с внутриклеточными вирусными включениями, другие периферические амилоидозы, диабет,аутизм и атеросклероз. В предпочтительных вариантах осуществления соединения изобретения являются применимыми при лечении болезни Альцгеймера, расстройства познавательной способности, шизофрении, болезненных нарушений и нарушений сна. Например, соединения могут быть применимыми для предупреждения деменции типа Альцгеймера, а также для лечения ранней стадии, промежуточной стадии и поздней стадии деменции типа Альцгеймера. Потенциальными шизофреническими состояниями или нарушениями, для которых могут быть применимы соединения изобретения, включают одно или несколько следующих состояний или заболеваний: шизофрения или психоз, включающий шизофрению (параноидную шизофрению, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, кататоническую или недифференцированную шизофрению), шизофрениформное заболевание, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделяемое психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего болезненного состояния и индуцированное веществом или индуцированный лекарственным средством (фенциклидином, кетанином и другими диссоциативными анестетиками, амфетамином и другими психостимуляторами и кокаином) психоз, психотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства"спектра шизофрении", такие как шизоидные или шизотипические расстройства личности или заболевания, связанные с психозом (такие как тяжелая депрессия, маниакальное депрессивное (биполярное) состояние, болезнь Альцгеймера и посттравматический стресс-синдром), включающие как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, и другие психозы; расстройства познавательной способности,включающие деменцию (деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, деменцию вследствие множественных инфарктов, деменцию, связанную с травмой, васкулярными проблемами или ударом,болезнью, вызванной ВИЧ, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими болезненными состояниями или злоупотреблением веществом); делирий, нарушения памяти или связанное с возрастом снижение познавательной способности. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении или психоза, содержащему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения настоящего изобретения. Конкретными патологиями шизофрении и психоза являются параноидная шизофрения, тяжелая форма шизофрении с преобладанием бессвязности, притуплнными,парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, кататоническая или недифференцированная шизофрения и вызванное веществом психотическое расстройство. Просмотр в настоящее время текста четвертого издания публикации the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) позволяет получить диагностический способ, который включает диагноз параноидной шизофрении, тяжелой формы шизофрении с преобладанием бессвязности, притуплнными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, кататонической или недифференцированной шизофрении и индуцированного веществом психотического расстройства. Применяемый в контексте термин "шизофрения или психоз" включает лечение таких психических расстройств, какие описываются в DSV-IV-TR. Специалист в данной области должен понимать, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с медицинским (лекарственным) и научным прогрессом. Таким образом, предполагается, что термин "шизофрения или психоз" включает подобные нарушения, которые описаны в других диагностических источниках. Примеры комбинаций соединений изобретения включают комбинации со средствами для лечения шизофрении, например комбинацию с седативными, снотворными, анксиолитическими, антипсихотическими, успокоительными средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами,малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами,бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5 НТ-2 и т.д., такими как адиназолам, аллобарбитал,алонимид, аипразолам, амисулприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам,бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид,клоретан, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон,дивалпроэкс, дифенгидрамин, доксепин, экстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам,флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам,галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин,реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроелон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам,золпидем, их соли и их комбинации и т.д., или рассматриваемое соединение можно вводить в сочетании с применением физических способов, таких как световая терапия или электрическая стимуляция. В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с леводопой (с селективным ингибитором внемозговой декарбоксилазы, таким как карбидопа или бензеразид, или без такого ингибитора), антихолинергическими агентами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексилфенидила (бензгексол) гидрохлорид, ингибиторами СОМТ, такими как энтакапон, ингибиторами МОА-В, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина А 2 а, холинергическими агонистами, антагонистами рецептора NMDA, антагонистами рецептора серотонина и антагонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Должно быть понятно, что агонист допамина может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например алентемола гидробромида, бромкриптина мезилата, фенолдопама мезилата, наксадолида гидрохлорида и перголида мезилата. В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с соединением классов нейролептических средств фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сулпирид и рисперидон. Должно быть понятно, что нейролептические агенты при применении в комбинации с рассматриваемым соединением могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например хлорпромазина гидрохлорида, мезоридазина безилата, тиоридазина гидрохлорида, ацетофеназина малеата, флуфеназина гидрохлорида, флурфеназина энатата, флуфеназина деканоата, трифлуоперазина гидрохлорида, тиотиксена гидрохлорида, галоперидола деканоата, локсапина сукцината и молиндона гидрохлорида. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно применяют не в форме соли. Так, рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисуипридом, бензгексолом, бромкриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой с бензеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом,локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином,пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сулпиридом, тетрабеназином, фригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипразидоном. Действия, направленные на потенциальные состояния или нарушения сна, для которых могут быть применимы соединения изобретения, включают повышение качества сна; улучшение качества сна; стимуляцию поддержания процесса сна; увеличение величины, которую вычисляют из времени, которое субъект спит, деленное на время, в течение которого субъект пытается заснуть; уменьшение времени скрытого состояния или наступления начала сна (время, требуемое для засыпания); уменьшение трудностей при засыпании; увеличение непрерывности сна; уменьшение числа просыпаний во время сна; уменьшение ночных бодрствований; уменьшение времени, затраченного на просыпания после начала сна; увеличение общего времени сна; уменьшение фрагментации сна; изменение времени, частоты или продолжительности фаз сна REM; изменение времени, частоты или продолжительности стадий медленноволнового сна (т.е. стадий 3 или 4); увеличение продолжительности и процента стадии 2 сна; стимулирование стадии медленноволнового сна; увеличение активности EEG-дельта во время сна; увеличение бодрствования в дневное время; уменьшение сонливости в дневное время; лечение или уменьшение избыточной сонливости в дневное время; соединения изобретения можно применять для лечения инсомнии; гиперсомнии; нарколепсии; прерывистого сна; приступов апноэ во сне; бессонницы; вздрагивания при засыпании; прерываний фаз сна REM; нарушений суточного ритма в связи с перелетом через несколько часовых поясов; расстройства сна у работников с чередованием дневных и ночных смен; диссомний; ночных страхов; инсомний, связанных с депрессией, эмоциональных/аффективных расстройств,а также сомнамбулизма и энуреза, и нарушений сна, которые сопровождают старение; ночной спутанности Альцгеймера; состояний, связанных с циркадной ритмичностью, а также когнитивных и психических нарушений, связанных с передвижением через временные зоны и с графиком чередования дневных и ночных смен у работников; состояний, обусловленных лекарственными средствами, которые вызывают сокращение фазы сна REM в качестве побочного действия; синдромов, которые проявляются не восстанавливающим силы сном и мышечной болью или приступом апноэ во сне, который связан с нарушением дыхания во время сна; и состояний, которые являются результатом снижения качества сна. Болевые нарушения, для которых могут быть применимы соединения изобретения, включают невропатическую боль (такую как постгерпетическая невралгия, нервное повреждение, "динии", например вульфодиния, фантомная боль конечностей, авульсии корней зуба, болезненная диабетическая невропатия, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия); синдромы боли центральной нервной системы (потенциально вызванные виртуально любым повреждением на любом уровне нервной системы); синдромов постхирургической боли (например, синдрома после экстирпации молочной железы, синдром после торактомии, боль культи), боль костей и суставов (остеоартрит), повторяющиеся боли при движении, зубную боль, боль при раковом заболевании, миофасцилярную боль(мышечное повреждение, фибромиалгия), боль при хирургической операции (общей хирургии, гинекологии), хроническую боль, дисменорею, а также боль, связанную со стенокардией, и воспалительную боль различных происхождений (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическое заболевание, теносиновит и подагра), головную боль, мигрень и кластерную головную боль, головную боль, первичную гипералгезию, вторичную гипералгезию, первичную аллодинию, вторичную аллодинию или другую боль, вызванную сенсибилизацией центральной нервной системы. Соединения изобретения можно также применять для лечения или предупреждения дискинезии. Кроме того, соединения изобретения можно применять для уменьшения толерантности и/или зависимости от опиоидного лечения боли или для лечения синдрома отмены приема алкоголя, опиоидов и кокаина. Субъектом или пациентом, которому вводят соединения настоящего изобретения, обычно является человек, мужчина или женщина, для которого желательной является аллостерическая модуляция M1, но могут быть включены также другие млекопитающие, такие как собаки, кошки, мыши, крысы, крупный рогатый скот, лошади, овцы, кролики, обезьяны, шимпанзе или другие обезьяны или приматы, для которых желательным является лечение указанных выше нарушений. Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении заболеваний или состояний, для которых эффективными являются соединения настоящего изобретения, причем комбинации лекарственных средств явля- 14019098 ются безопасными и более эффективными, чем любое лекарственное средство в отдельности. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, которые лечат, предупреждают, устраняют, ослабляют или уменьшают риск побочных действий или токсичность соединений настоящего изобретения. Такие другие лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно применяемом для них, одновременно или последовательно с соединениями настоящего изобретения. Соответственно этому, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов помимо соединений настоящего изобретения. Комбинации можно вводить как часть продукта комбинации стандартных лекарственных форм или в виде набора протокола лечения, в котором одно или несколько дополнительных лекарственных средств вводят в отдельных лекарственных формах как часть лечебной схемы. Примеры комбинаций соединений настоящего изобретения включают комбинации со средствами против болезни Альцгеймера, например ингибиторами бета-секретазы; альфа-7-никотиновыми агонистами, такими как АВТ 089, SSR180711 и МЕМ 63908; лигандами или активаторами ADAM 10; ингибиторами гамма-секретазы, такими как LY450139 и TAK 070; модуляторами гамма-секретазы; ингибиторами тау-фосфорилирования; ингибиторами переноса глицина; агонистами LXR ; конформационными модуляторами АроЕ 4; антагонистами NR2B; модуляторами рецептора андрогена; блокаторами образования олигомера А; агонистами 5-НТ 4, такими как PRX-03140; антагонистами 5-НТ 6, такими как GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-650155, SRA-333 и ксалипроден; антагонистами 5-HT1, такими как лекозотан; ингибиторами p25/CDK5; антагонистами рецептора NK1/NK3; ингибиторами СОХ-2; ингибиторами редуктазы HMG-CoA; NSAID, включающими ибупрофен; витамином Е; антителами против амилоида (включающими гуманизированные моноклональные антитела против амилоида), такими как бапинеузумаб, АСС 001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; противовоспалительными соединениями, такими как(R)-флурбипрофен, нитрофлурбипрофен, ND-1251, VP-025, НТ-0712 и ЕНТ-202; агонистами PPARгамма, такими как пиоглитазон и розиглитазон; антагонистами рецептора СВ-1 или обратными агонистами рецептора СВ-1, такими как AVE1625; антибиотиками, такими как доксициклин и рифампин; антагонистами рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), такими как мемантин, нерамексан и EVT101; ингибиторами холинэстеразы, такими как галантамин, ривастигмин, донепезил, такрин, фенсерин, ладостигил и АВТ-089; средствами, усиливающими секрецию гормона роста, такими как ибутаморен, ибутаморена мезилат и капроморелин; антагонистами рецептора гистамина Н 3, такими как АВТ-834, АВТ 829,GSK 189254 и СЕР 16795; агонистами АМРА или модуляторами АМРА, такими как СХ-717, LY 451395,LY404187 и S-18986; ингибиторами PDE IV, включающими МЕМ 1414, НТ 0712 и AVE8112; обратными агонистами GABAA; ингибиторами GSK3, включающими AZD1080, SAR502250 и СЕР 16805; нейронными никотиновыми агонистами; селективными агонистами M1; ингибиторами HDAC и лигандами регулирующей аффинность киназы микротрубочек (MARK) или другими лекарственными средствами, которые воздействуют на рецепторы или ферменты, которые либо повышают эффективность, безопасность, пригодность, либо уменьшают нежелательные побочные действия или токсичность соединений настоящего изобретения. Примеры комбинаций соединений включают комбинации со средствами для лечения боли, например нестероидными противовоспалительными средствами, такими как аспирин, диклофенак, дуфлунизал, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин; ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, 406381 и 644784; агонистами СВ-2, такими как 842166 и SAB378; антагонистами VR-1, такими как AMG517, 705498, 782443, РАС 20030, V114380 и А 425619; антагонистами рецептора брадикинина В 1, такими как SSR240612 и NVPSAA164; блокаторами и антагонистами натриевых каналов, такими какVX409 и SPI860; ингибиторами синтазы оксида азота (NOS) (в том числе ингибиторами iNOS и nNOS),такими как SD6010 и 274150; антагонистами сайта глицина, включающими лакозамид; нейронными никотиновыми агонистами, такими как АВТ 894; антагонистами NMDA, такими как AZD4282; открывателями калиевых каналов; антагонистами рецептора АМРА/каината; бокаторами кальциевых каналов, такими как зиконотид и NMED160; модуляторами рецептора IO GABA-A (например, агонистом рецептораGABA-A); ингибиторами матричной металлопротеазы (ММР); тромболитическими агентами; опиодными анальгетиками, такими как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; ингибирующим фактором нейтрофилов (NIF); прамипексолом, ропиниролом; антихолинергическими средствами; амантадином; ингибиторами моноаминоксидазы В 15 ("МАО-В"); агонистами или антагонистами рецептора 5 НТ; антагонистами mGlu5,такими как AZD9272; альфа-агонистами, такими как AGNXX/YY; нейронными никотиновыми агонистами, такими как АВТ 894; агонистами или антагонистами рецептора NMDA, такими как AZD4282; антагонистами NKI; селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина ("SSRI") и/или селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина и норэпинефрина ("SSNRI"), такими как дулоксетин; трициклическими антидепрессантными лекарственными средствами, модуляторами норэпинефрина; литием; валпроатом; габапентином; прегабалином, ризатриптаном; золмитриптаном; наратрипта- 15019098 ном и суматриптаном. Соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с соединениями, пригодными для улучшения качества сна и предупреждения и лечения нарушений сна и расстройств сна, включающими, например, седативные, снотворные, анксиолитические, антипсихотические, успокоительными агентами, антигистаминами, бензодиазепинами, барбитуратами, циклопирролонами, антагонистами орексина, антагонистами альфа-1, агонистами GABA, антагонистами 5 НТ-2, включающими антагонисты 5 НТ-2 А и антагонисты 5 НТ-2 А/2 С, антагонистами гистамина, включающими антагонисты гистамина Н 3,обратными агонистами гистамина Н 3, имидазопиридинами, минорными транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, другими антагонистами орексина, агонистами орексина, агонистами и антагонистами прокинетицина, пиразолопиримидинами, антагонистами кальциевых каналов Т-типа, тиазолопиридинами и т.д., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид,алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, армодафинил, APD-125, бентазепам, бензоктамин,бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капроморелин, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, коназепам, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, EDM-281014, эпливансерин, эстазолам, эсзопиклон, этхлоринол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фозазепам, габоксадол, глутетимид, галазепам, гидроксизин, ибутаморен, имипрамин, индиплон, литий, лоразепам, лорметазепам, LY156735, мапротилин, MDL-100907, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон,метиприлон, мидафлур, мидазолам, модафинил, нефазодон, NGD-2-73, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамид,секобарбитал, сертралин, супроклон, TAK-375, темазепам, тиоридазин, тиагабин, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопиклон, золпидем, их соли и их комбинации и т.п., или соединение настоящего изобретения можно вводить в сочетании с применением физических способов, таких как световая терапия или электрическая стимуляция. В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с леводопой (с селективным ингибитором внемозговой декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, или без такого ингибитора), антихолинергическими агентами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексилфенидила (бензгексола) гидрохлоридом, ингибиторами СОМТ, такими как энтакапон, ингибиторами МОА-В, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина А 2 а, холинергическими агонистами и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Предполагается, что термин "композиция", применяемый в контексте, включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который является результатом, непосредственно или опосредованно, сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах. Предполагается, что данный термин в отношении к фармацевтическим композициям включает продукт, содержащий один или несколько активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который является результатом, непосредственно или опосредованно, смешивания, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Фармацевтические композиции обычно получают однородным и тщательным смешиванием активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или обоими и затем,если необходимо, формованием продукта в требуемый препарат. В фармацевтическую композицию активное соединение, которое является соединением формул (I)-(VIII), включают в количестве, достаточном для обеспечения требуемого действия на патологические процесс или состояние заболеваний. Согласно этому фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию,изготовленную смешиванием соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Носитель может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например перорального или парентерального (в том числе внутривенного). Так, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно представить в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, каше или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции можно представить в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Помимо обычных лекарственных форм, указанных выше, соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно также вводить способом с регулируемым высвобождением и/или устройствами для доставки. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому способу, известному в данной области для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, корригентов, красящих агентов и консервантов, для получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители,такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрытыми или их можно покрыть оболочкой известными методиками для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечения стойко поддерживаемого действия на протяжении более продолжительного периода времени. Таблетку, содержащую композицию данного изобретения, можно получить прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента и каждый каше или капсула предпочтительно содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Композиции для перорального применения можно также представлять в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Другие фармацевтические композиции включают водные суспензии, которые содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Кроме того, маслянистые суспензии можно изготавливать суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянистые суспензии могут содержать также различные эксципиенты. Фармацевтические композиции изобретения могут быть также в форме эмульсий типа масло-в-воде, которые могут также содержать эксципиенты, такие как подслащивающие агенты и корригенты. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии или в форме стерильных порошков для импровизированного получения таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть эффективно подвижной для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях изготовления и хранения; таким образом предпочтительно должны быть предохранены от загрязняющего действия микроорганизмов,таких как бактерии и грибы. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или т.п. Кроме того,композиции могут быть в форме, подходящей для применения в устройствах для чрескожного введения. Эти препараты можно получать при помощи общепринятых способов изготовления. Например, крем или мазь получают смешиванием гидрофильного вещества и воды вместе с соединением, применяемым в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 10 мас.%, до получения крема или мази, имеющей нужную консистенцию. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель является твердым. Предпочтительно, когда смесь образует суппозитории с унифицированной дозой. Подходящие носители включают какао-масло и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не является вредным для его реципиента. Должно быть понятно, что термин "введение" соединения означает обеспечение индивидуума, нуждающегося в лечении, соединением изобретения в форме, которую можно вводить в организм индивидуума в терапевтически применимой форме и в терапевтически эффективном количестве, причем указанная форма включает, но не ограничивается перечисленным, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, сиропы, суспензии и т.п.; инъецируемые лекарственные формы, такие как вводимые внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно и т.д.; чрескожные лекарственные фор- 17019098 мы, включающие кремы, желе, порошки или пластыри; буккальные лекарственные формы; порошки для ингаляции, спреи, суспензии и т.д. и ректальные суппозитории. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает количество рассматриваемого соединения, которое может вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытается достичь исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Применяемый в контексте термин "лечение" или "терапия" означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает (1) ингибирование заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (2) уменьшение интенсивности симптомов заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания (т.е. реверсию патологии и/или симптоматологии). Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, можно преимущественно представлять в виде стандартной лекарственной формы и можно получать любым из способов, хорошо известных в области фармации. Считается, что термин "стандартная лекарственная форма" означает разовую дозу, в которой все активные и неактивные ингредиенты смешаны в подходящей системе, так что пациент или индивидуум, вводящий лекарственное средство пациенту, может открыть один контейнер или упаковку с содержащейся в ней целой дозой и не должен смешивать любые компоненты из двух или более контейнеров или упаковок. Типичными примерами стандартных лекарственных форм являются таблетки или капсулы для перорального введения, ампулы с разовой дозой для инъекции или суппозитории для ректального введения. Имеется в виду, что этот перечень стандартных лекарственных форм никоим образом не ограничивается, а только представляет собой типичные примеры стандартных лекарственных форм. Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, можно преимущественно представлять в виде набора, в котором два или более компонентов, которые могут быть активными или неактивными ингредиентами, носителями, разбавителями и т.д., обеспечены инструкциями для приготовления настоящей лекарственной формы пациентом или индивидуумом, вводящим лекарственное средство пациенту. Такие наборы можно обеспечить всеми необходимыми веществами и ингредиентами, содержащимися в них, или они могут содержать инструкции для применения или изготовления веществ или компонентов, которые должны быть получены независимо пациентом или индивидуумом, вводящим лекарственное средство пациенту. При лечении или уменьшении интенсивности симптомов нарушения или заболевания, для которого показаны соединения настоящего изобретения, обычно удовлетворительные результаты получают, когда соединения настоящего изобретения вводят при суточной дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела животного, предпочтительно введенной в виде разовой суточной дозы или в виде дробных доз, вводимых от двух до шести раз в день, или в форме со стойко поддерживаемым высвобождением. Общая суточная доза составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 2000 мг,предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг на 1 кг массы тела. В случае взрослого человека с массой 70 кг общая суточная доза обычно будет от приблизительно 7 до приблизительно 1400 мг. Эту схему приема лекарственного средства можно регулировать для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Соединения можно вводить по схеме 1-4 раза в день, предпочтительно один или два раза в день. Количество активного ингредиента, который можно комбинировать с веществами-носителями для получения разовой лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, преимущественно содержит от приблизительно 0,005 мг до приблизительно 2,5 г активного ингредиента, смешанного с подходящим и удобным количеством вещества-носителя. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, обычно 0,005, 0,01, 0,05, 0,25, 1, 5, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг, его вводят один, два или три раза в день. Однако должно быть понятно, что указанный уровень доз и частота, дозированная для любого конкретного пациента, могут варьировать и будут зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол, питание пациента, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и хозяина, подвергаемого терапии. Несколько способов получения соединений данного изобретения иллюстрируется на схемах и в примерах настоящего изобретения. Исходные вещества получают согласно методикам, известным в данной области или иллюстрируемым в настоящем изобретении. Нижеследующие примеры представлены так, чтобы изобретение можно было понять полнее. В настоящем изобретении предложен также способ синтеза соединений, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений изобретения. Общий синтез показан на схеме 1. Обработка 2-метил-1-нитронафталина 1 реагентом Бредерека дает соединение 2. Альтернативно, соединение 1 можно обработать DMA ДМФА для получения 2. Окисление 2 реагентом, подобным перманганату калия, с последующей этерификацией с применением безводного метанола, насыщенного HCl, дают сложный эфир 3. Вместо применения безводного метанола реакцию можно проводить в присутствии смеси t-BuOH/Н 2 О, в этом случае можно получить аналог эфира 3, свободную карбоновую кислоту. Восстановление нитрогруппы эфира 3 или его аналога, карбоновой кислоты, с помощью катализатора, такого как палладий-на-угле, в атмосфере водорода с последующим бромированием бромом может дать 4 (или 5 в случае аналога, карбоновой кислоты). Гидролиз 4 с применением основания, такого как гидроксид лития, дает кислоту 5. Образование амидной связи с (1S,2S)2-гидроксиаминоциклогексаном с применением реагента сочетания, такого как ВОР (гексафторфосфат бензотриазолилокситрис-(диметиламино)фосфония) дает 6. Циклизацию 6 для получения бензохиназолина 7 проводят с применением диметилацеталя диметилформамида. Наконец, сочетание Негиши 7 с подходящим цинковым реагентом с применением катализатора, такого как бис-(три-третбутилфосфин)палладий, в растворителе, подобном ТГФ, дает соединение примера 70. Его можно далее функционализировать при помощи дополнительного сочетания Негиши с метилцинкхлоридом с получением соединения примера 2. Сочетание Негиши можно проводить в присутствии Pd(dppf)Cl2 или в присутствии Pd(Pt-Bu3)2 и ТГФ. Схема 2 Как показано на схеме 2, соединение примера 70 можно превратить в ряд соединений других примеров. Замена хлорида нуклеофилом, таким как тиометоксид натрия, в растворителе, подобном ДМСО или ДМФА, при повышенной температуре дает соединение примера 103. Дополнительное окисление соединения примера 103 можно проводить с применением тиометоксида натрия и окислителя, такого как 3-хлорпероксибензойная кислота, в растворителе, подобном дихлорметану, для получения соединения примера 8. Схема 3 Кроме этого, как показано на схеме 3, соединение примера 70 можно подвергнуть сочетанию типа Сузуки с подходящим реагентом бора, таким как 8, в присутствии основания, подобного карбонату цезия, комплекса переходный металл-лиганд, такого как бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий, в растворителе, подобном ТГФ, с получением соединения примера 5. Как можно видеть на схеме 4, катализируемое медью N-арилирование можно проводить с соединением примера 70 с применением гетероцикла, такого как пиразол, лиганда, такого как транс-N,N'диметилциклогексан-1,2-диамин, основания, подобного карбонату цезия, и иодида меди в подходящем растворителе, подобном ДМСО, с получением соединения примера 6. Соединение примера 9 можно получить с применением метанола вместо пиразола. Схема 5 В реакции сочетания можно применять другие переходные металлы. По схеме 5 цинковый реагент,такой как цианид цинка, катализатор переходный металл/лиганд, такой как бис-(три-третбутилфосфин)палладий(0), в растворителе, подобном ДМФА, превращают соединение примера 70 в соединение примера 7. Схема 6 По схеме 6 промежуточный продукт 9 можно защитить в виде Вос-группы с применением реагента,подобного ди-трет-бутилдикарбонату, для получения соединения 10. Циклизацию 10 проводят с применением диметилацеталя диметилформамида с последующим сочетанием Негиши, описанным в примере 70, получая при этом соединение примера 121. Вос-группу соединения примера 121 можно удалить с применением сильной кислоты, такой как хлорид водорода, для получения соединения примера 122. Дальнейшее превращение соединения примера 122 в производное, например ацилированием, можно проводить с применением уксусного ангидрида и основания, такого как триэтиламин, для получения соединения примера 12. Схема 7 Как показано на схеме 7, бромид 4 можно превратить в боронат 11 с применением реагента бора,такого как дибороновый эфир пинакола, основания, подобного ацетату калия, комплекса 1:1 переходный металл/лиганд, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с DCM в растворителе, подобном толуолу. Сочетание типа Сузуки 11 с галогенидом, таким как гидробромид 2(бромметил)пиридина, с применением комплекса переходный металл/лиганд, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, основания, подобного карбонату натрия, в растворителях, таких как то- 20019098 луол и этанол, дает соединение примера 18. Нижеследующие примеры представлены для иллюстрации изобретения и их не следует никоим образом истолковывать как ограничение объема изобретения. Пример 1. рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он(8,27 г, 40,1 ммоль) в 10 мл толуола кипятили с обратным холодильником при 120 С в течение 15 ч. Добавляли дополнительный трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан (3,76 г, 13,4 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 120 С в течение еще 24 ч. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли 50 мл гексанов. После энергичного перемешивания в течение 30 мин собирали кирпичнокрасное твердое вещество, промывали дополнительным количеством гексанов и сушили, получая при этом (Е)-N,N-диметил-2-(1-нитро-2-нафтил)этиленамин, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим. К раствору указанного выше соединения (10,0 г, 41,3 ммоль) и карбоната калия (13,7 г, 99,0 ммоль) в 300 мл смеси 1:1 трет-BuOH:H2O добавляли медленно, на протяжении 30 мин, перманганат калия (15,7 г, 99,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и черный осадок отделяли фильтрованием и промывали дважды 100 мл воды. Фильтрат концентрировали до объема 200 мл и подкисляли 6 н. HCl до рН 2. Бежевый осадок собирали, промывали дважды 100 мл воды и сушили, получая при этом 1-нитро-2-нафтойную кислоту, которая давала спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 218,1 для [М+Н]+. Раствор указанного выше соединения (32,5 г, 150 ммоль) в 150 мл МеОН охлаждали до 0 С и насыщали газообразным HCl. Раствор нагревали до к.т. и затем нагревали до 90 С в течение 22 ч. Раствор снова насыщали HCl (газообр.), нагревали при 90 С в течение 20 ч, затем охлаждали до к.т. Собирали бежевый осадок, промывали водой и МеОН и сушили, получая при этом метил-1-нитро-2-нафтоат, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим. К раствору указанного выше соединения (10,0 г, 43,3 ммоль) в 250 мл МеОН и 3 мл ТГФ добавляли палладий-на-угле (10 мол.%). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода при давлении 101325 Па (1 атм) на 14 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали дополнительным МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток концентрировали дважды с толуолом и сушили в вакууме, получая при этом метил-1-амино-2-нафтоат, который давал ион с массой (ES+) 202,1 для [М+Н]+. К раствору указанного выше соединения (8,70 г, 43,2 ммоль) в 200 мл смеси 1:1 диоксан:CCl4 при 0 С добавляли по каплям раствор брома (2,23 мл, 43,2 ммоль) в 40 мл смеси 1:1 диоксан:CCl4. Смесь перемешивали при 0 С в течение 2 ч, фильтровали, промывали Et2O и сушили, получая при этом гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим. Раствор указанного выше соединения (3,20 г, 8,86 ммоль) в диметилацетале N,Nдиметилформамида (3,56 мл, 26,6 ммоль) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Добавляли дополнительный диметилацеталь N,N-диметилформамида (1,19 мл, 8,9 ммоль) и раствор нагревали при 100 С в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали и сушили, получая при этом метил-4-бром-1-[(1E)-(диметиламино)метилен]амино-2-нафтоат, который давал ион с массой(ES+) 337,1 (81Br) для [М+Н]+. Раствор указанного выше соединения (2,20 г, 6,56 ммоль) и ацетата аммония (0,607 г, 7,88 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты нагревали при 140 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли 50 мл воды, фильтровали, промывали водой и Et2O и сушили в высоком вакууме, получая при этом 6-бромбензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он, который давал ион с массой (ES+) 276,9 (81Br) для [М+Н]+. В круглодонную колбу, содержащую указанное выше соединение (1,00 г, 3,64 ммоль), в атмосфере азота добавляли (2-хлор-5-пиридил)метилцинкхлорид (21,8 мл, 0,5 М раствор в ТГФ, 10,9 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Альтернативно, можно применять бис-(три-третбутилфосфин)палладий. Реакционную смесь нагревали при 90 С в течение 7 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Бежевое твердое вещество удаляли при помощи фильтрования и фильтрат промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток промывали дихлорметаном и сушили в вакууме, получая при этом 6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 322,0 для [М+Н]+. К раствору указанного выше соединения (0,400 г, 1,24 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли карбонат калия (0,344 г, 2,4 9 ммоль) и оксид циклогексена (0,366 г, 3,73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120 С в герметизированном сосуде для проведения реакций под давлением в течение 15 ч и охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Смесь разделяли и органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2 гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 419,9 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO)9,00 (д,J=7,7 Гц, 1 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,44 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,80-7,73 (м, 2 Н),7,68-7,65 (м, 1 Н), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1 Н), 4,58 (с, 2 Н), 2,07-2,04 (м, 2 Н), 1,89-1,85 (м, 2 Н), 1,78-1,72 (м, 3 Н),1,40-1,35 (м, 3 Н). К раствору указанного выше соединения (0,225 г, 0,536 ммоль) в 5 мл ТГФ в атмосфере азота добавляли метилцинкхлорид (0,536 мл, 2 М раствор в ТГФ, 1,07 ммоль) и комплекс 1:1 [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (10 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 90 С в течение 3 ч и добавляли дополнительный метилцинкхлорид (0,536 мл, 2 М раствор в ТГФ, 1,07 ммоль) и комплекс 1:1 [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (5 мол.%). Смесь нагревали при 100 С в течение 15 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Бежевое твердое вещество удаляли при помощи фильтрования и органический слой фильтрата промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 20-100% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 400,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDC13)9,02-8,99 (м, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,95-7,76 (м, 1 Н), 7,68-7,63 (м, 2 Н),7,28-7,17 (м, 1 Н), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1 Н), 4,63 (ушир.с, 1 Н), 4,47 (с, 2 Н), 4,11 (ушир.с, 1 Н), 2,49 (с, 3 Н),2,29-2,20 (м, 1 Н), 1,95-1,90 (м, 3 Н), 1,65-1,39 (м, 5 Н). Пример 2. 3-[(1S,2S)-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин 4(3 Н)-он Гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата получали, как описано в примере 1. К раствору гидробромида метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата (2,00 г, 5,54 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляли гидроксид натрия (11,1 мл, 20% водный раствор, 55,4 ммоль). Альтернативно, можно применять гидроксид лития. Смесь перемешивали при 50 С в течение 20 ч, затем нагревали при 90 С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли хлористо-водородную кислоту (1 н. водную) до рН 2. Бежевое твердое вещество собирали при помощи фильтрования, промывали дважды водой и сушили, получая при этом 1 амино-4-бром-2-нафтойную кислоту, которая давала ион с массой (ES+) 266,0 (79Br) для [М+Н]+. К раствору указанного выше соединения (0,950 г, 3,57 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавляли гексафторфосфат (1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[трис-(диметиламино)]фосфония (1,82 г, 4,12 ммоль),(1S,2S)-2-аминоциклогексанол (0,493 г, 4,28 ммоль) и триэтиламин (0,99 мл, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч и затем разбавляли дихлорметаном и водой. Образовавшееся бежевое твердое вещество собирали при помощи фильтрования, промывали дихлорметаном и водой и сушили,получая при этом 1-амино-4-бром-N-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-2-нафтамид, который давал ион с массой (ES+) 364,9 (81Br) для [М+Н]+. Раствор указанного выше соединения в диметилацетале N,N-диметилформамида (3,06 мл, 22,8 ммоль) нагревали при 80 С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали в вакууме и сушили, получая при этом 6-бром-3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин 4(3 Н)-он, который давал ион с массой (ES+) 374,8 (81Br) для [М+Н]+. Указанное в заголовке соединение получали с применением методик, описанных в примере 1, это соединение давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 400,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDC13)9,00-8,99 (м, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,95 (с, 1 Н), 7,95-7,76 Гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата получали, как описано в примере 1. В круглодонную колбу, содержащую гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата (3,50 г, 9,69 ммоль) в атмосфере азота добавляли 4-метоксибензилцинкхлорид (97,0 мл, 0,5 М раствор в ТГФ, 48,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Смесь нагревали при 90 С в течение 7 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Смесь разделяли и органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-20% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом метил-1-амино-4-(4-метоксибензил)-2-нафтоат, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 322,0 для [М+Н]+. Раствор полученного выше соединения (1,41 г, 4,39 ммоль) в диметилацетале N,Nдиметилформамида (1,76 мл, 13,2 ммоль) нагревали при 100 С в течение 4 ч. Добавляли дополнительный диметилацеталь N,N-диметилформамида (0,44 мл, 3,3 ммоль) и раствор нагревали при 100 С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., концентрировали в вакууме, получая при этом метил-1-[(1E)(диметиламино)метилен]амино-4-(4-метоксибензил)-2-нафтоат, который давал ион с массой (ES+) 377,0 для [М+Н]+. К раствору полученного выше соединения (0,040 г, 1,1 ммоль) в 0,5 мл уксусной кислоты добавляли 3-амино-5-метилпиразол (10,7 мг, 1,10 ммоль). Смесь нагревали при 100 С в течение 6 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое дает ион с массой (ES+) 433,1653 для [М+Н]+. 6-(4-Метоксибензил)бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он получали таким же способом, как описано для 6[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она в примере 1. К раствору 6-(4 метоксибензил)бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,030 г, 0,095 ммоль) и 3-йодпиридина (0,058 г, 0,28 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл ДМСО в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (0,19 мл, 1 н. водный раствор, 0,19 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,3 мг, 0,0095 ммоль) и иодид меди(I)(1,8 мг, 0,095 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120 С в течение 15 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 393,9 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO)9,07 (д,J=8,0 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1 Н), 8,07 (д, J=9,6 Гц, 2 Н), 7,95 (с, 1 Н), 7,74-7,54 рац-6-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он получали, как описано в примере 1. К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,080 г, 0,19 ммоль) в 3 мл ТГФ в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (0,38 мл,1 н. водный раствор, 0,38 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол(0,079 г, 0,38 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 100 С в течение 20 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой удаляли и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 100% этилацетатом, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 466,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)9,02-8,99 (м, 1 Н), 8,67 (ушир.с, 1 Н), 8,61 (с,1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,23 (д, J=7,5 Гц, 1 Н), 8,03-8,00 (м, 2 Н), 7,82-7,62 (м, 4 Н), 4,60 (с, 2 Н), 4,10-4,04 (м, 1 Н),3,89 (с, 3 Н), 2,08-2,00 (м, 1 Н), 1,93-1,83 (м, 1 Н), 1,90-1,72 (м, 3 Н), 1,38-1,30 (м, 4 Н). К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,050 г, 0,12 ммоль) и пиразола (0,02 4 г, 0,3 6 ммоль) в 2 мл ДМСО в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (0,24 мл, 1 н. водный раствор, 0,24 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан 1,2-диамин (1,7 мг, 0,012 ммоль) и иодид меди(I) (2,3 мг, 0,012 ммоль). Смесь нагревали при 130 С в течение 24 ч, охлаждали до к.т. и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Подходящие фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 452,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)9,01-8,99 (м,1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,32-8,30 (м, 2 Н), 8,02 (с, 1 Н), 7,93-7,91 (м, 1 Н), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,69-7,64 (м, 3 Н),7,56 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 6,43 (с, 2 Н), 4,63 (ушир.с, 1 Н), 4,09 (ушир.с, 1 Н), 2,28-2,22 (м, 1 Н), 2,14-2,00 (м,1 Н), 1,94-1,84 (м, 3 Н), 1,60-1,40 (м, 3 Н), 1,18-1,10 (м, 1 Н). Пример 7. рац-5-(3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-4-оксо-3,4-дигидробензо[h]хиназолин-6 илметил)пиридин-2-карбонитрил К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,050 г, 0,12 ммоль) и цианида цинка (0,042 г, 0,36 ммоль) в 2 мл ДМФА в атмосфере азота добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 160 С в течение 1 ч, охлаждали до к.т., фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 411,0 для [М+Н]+: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)9,04-9,02 (м, 1 Н), 8,70 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,84-7,80 (м, 1 Н), 7,76-7,64 (м, 2 Н),7,57-7,52 (м, 2 Н), 4,67 (ушир.с, 1 Н), 4,55 (с, 2 Н), 4,02 (ушир.с, 1 Н), 2,30-2,22 (м, 1 Н), 2,10-2,03 (м, 1 Н),2,00-1,83 (м, 3 Н), 1,59-1,21 (м, 3 Н). Раствор рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин 4(3 Н)-она (0,150 г, 0,357 ммоль) и тиометоксида натрия (0,075 г, 1,1 ммоль) в 2 мл ДМФА нагревали при 120 С в течение 15 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 432,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,98 (д, J=5,6 Гц, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 7,98 (с, 1 Н), 7,92-7,89 (м, 1 Н), 7,67-7,63 (м,2 Н), 7,26-7,22 (м, 2 Н), 7,04-7,02 (м, 1 Н), 4,63 (ушир.с, 1 Н), 4,35 (с, 2 Н), 4,04 (ушир.с, 1 Н), 2,52 (с, 3 Н),2,50-2,43 (м, 1 Н), 2,30-2,22 (м, 1 Н), 2,00-1,83 (м, 3 Н), 1,59-1,43 (м, 3 Н). К раствору полученного выше соединения (0,045 г, 0,10 ммоль) в 3 мл дихлорметана при 0 С добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,045 г, 0,26 ммоль). Смесь нагревали до к.т., перемешивали в течение 2 ч и затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 20-70% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 463,8 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)9,05-9,03 (м, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,97-7,92 (м, 2 Н), 7,847,81 (м, 1 Н), 7,72-7,66 (м, 3 Н), 4,65 (ушир.с, 1 Н), 4,55 (с, 2 Н), 4,03 (ушир.с, 1 Н), 3,20 (с, 3 Н), 2,30-2,23 (м,1 Н), 2,00-1,83 (м, 3 Н), 1,61-1,43 (м, 4 Н). Пример 9. рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,150 г, 0,357 ммоль) в 3 мл МеОН в атмосфере азота добавляли транс-N,N'диметилциклогексан-1,2-диамин (1,7 мг, 0,012 ммоль) и иодид меди(I) (2,3 мг, 0,012 ммоль). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 160 С в течение 4 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-100% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 416,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDC13)9,03-8,99 (м, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,02-7,99 (м, 2 Н), 7,70-7,65 (м, 2 Н), 7,37-7,34 К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,050 г, 0,12 ммоль) в 3 мл дихлорметана, содержащему порошкообразные молекулярные сита 4 , добавляли 4-оксид 4-метилморфолина (0,018 г, 0,16 ммоль). Спустя 15 мин добавляли перрутенат тетрабутиламмония (0,013 г, 0,036 ммоль) и спустя 30 мин смесь фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР,согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 417,9 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDC13)9,03-9,00 (м, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,49 (с, 1 Н), 7,96-7,93 (м, 1), 7,81-7,76 (м, 2 Н), 7,55-7,48 (м, 1 Н), 7,29-7,26 К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,040 г, 0,095 ммоль) в 2 мл CH2Cl2 при 0 С добавляли уксусный ангидрид (0,011 мл,0,11 ммоль) и триэтиламин (0,026 мл, 0,20 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и спустя 15 ч концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 461,9 для [М+Н]+. Пример 12. 1-Амино-N-[(1S,2S)-2-аминоциклогексил]-4-бром-2-нафтамид получали методикой, описанной для синтеза 1-амино-4-бром-N-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-2-нафтамида в примере 1. К раствору 1-амино-N-[(1S,2S)-2-аминоциклогексил]-4-бром-2-нафтамида (0,4 60 г, 1,2 7 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,305 г, 1,40 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-20% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом трет-бутил-(1S,2S)-2-[(1-амино-4-бром-2 нафтоил)амино]циклогексилкарбамат, который дает ион с массой (ES+) 463,9 для [М+Н]+. Полученное выше соединение превращали в трет-бутил-(1S,2S)-2-[6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]4-оксобензо[h]хиназолин-3(4 Н)-ил]циклогексилкарбамат методикой, описанной для синтеза 6-[(6 хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[(1S,2S)-2-гидроксилциклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она в примере 2. К раствору трет-бутил-(1S,2S)-2-[6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-оксобензо[h]хиназолин-3(4 Н)ил]циклогексилкарбамата (0,080 г, 0,15 ммоль) в 2 мл метанола добавляли хлористо-водородную кислоту (0,15 мл, 6 н. водный раствор, 0,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60 С в течение 2 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток концентрировали дважды с применением толуола. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом 3-[(1S,2S)-2-аминоциклогексил]-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой(м, 4 Н), 1,70-1,56 (м, 4 Н). К раствору полученного выше соединения (0,025 г, 0,055 ммоль) в 2 мл дихлорметана при 0 С добавляли триэтиламин (0,023 мл, 0,16 ммоль) и уксусный ангидрид (0,0078 мл, 0,082 ммоль). Смесь перемешивали при 0 С в течение 2 ч, разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-100% раствором этилацетата в гексанах,получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 460,9 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)9,11-9,08 (м,1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 7,93-7,91 (м, 1 Н), 7,72-7,68 (м, 2 Н), 7,41-7,39 (м, 1 Н), 7,20-7,17 (м, 1 Н), 5,765,74 (м, 1 Н), 4,94-4,88 (м, 1 Н), 4,47 (с, 2 Н), 4,29-4,24 (м, 1 Н), 2,28-2,21 (м, 1 Н), 2,16-2,02 (м, 1 Н), 2,00-1,82 К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она (0,250 г, 0,595 ммоль) в 3 мл ТГФ и 0,5 мл воды в атмосфере азота добавляли карбонат калия (0,091 г, 0,66 ммоль), пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (0,200 г, 1,19 ммоль) и комплекс 1:1 [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (10 мол.%) (0,022 г, 0,030 ммоль). Смесь нагревали при 100 С в течение 18 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Смесь разделяли и органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом 3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропенилпиридин-3 ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 426,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)9,05-9,03 (м, 1 Н), 8,57 (с,1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,00-7,97 (м, 1 Н), 7,69-7,66 (м, 2 Н), 7,39-7,33 (м, 2 Н), 5,80 (с, 1 Н), 5,25 (с,1 Н), 4,72-4,60 (м, 1 Н), 4,49 (с, 2 Н), 4,05-3,97 (м, 1 Н), 2,30-2,23 (м, 1 Н), 2,18 (с, 3 Н), 2,12-2,02 (м, 1 Н), 1,991,92 (м, 3 Н), 1,58-1,44 (м, 3 Н). К раствору указанного выше соединения (0,030 г, 0,71 ммоль) в 3 мл МеОН добавляли палладий-наугле (10 мол.%). Смесь помещали в атмосферу водорода 101325 Па (1 атм) на 3 ч и затем фильтровали через подушку целита, которую промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 428,0 для 3-[(1S,2S)-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропенилпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин 4(3 Н)-он получали, как описано в примере 13. К раствору 3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропенилпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3 Н)-она в 4 мл раствора ТГФ:ацетон:вода (2:1:1) добавляли периодат натрия (0,075 г, 0,353 ммоль) и тетроксид осмия (4 мас.%, раствор в воде, 3 капли из пипетки 9") и спустя 4 ч добавляли дополнительный тетроксид осмия (4 мас.%, в воде, 3 капли из пипетки 9"). После дополнительных 3 ч смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным тиосульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом 6-[(6-ацетилпиридин-3-ил)метил]-3-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]бензо[h]хиназолин 4(3 Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 428,0 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)9,04-9,02 (м, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н),7,97-7,87 (м, 2 Н), 7,71-64 (м, 2 Н), 7,57-7,52 (м, 1 Н), 4,71-4,60 (м, 1 Н), 4,53 (с, 2 Н), 4,06-4,00 (м, 1 Н), 2,68(с, 3 Н), 2,28-2,23 (м, 1 Н), 2,20-2,17 (м, 1 Н), 2,00-1,85 (м, 3 Н), 1,60-1,42 (м, 3 Н). К раствору полученного выше соединения (0,010 г, 0,023 ммоль) в 2 мл дихлорметана при -40 С добавляли метилмагнийбромид (0,016 мл, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,047 ммоль). Спустя 1 ч при -40 С смесь обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония, концентрировали в вакууме и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (ES+) 444,1 для [М+Н]+: 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)9,12-9,10 (м, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н),8,43-3,41 (м, 1 Н), 8,12-8,00 (м, 3 Н), 7,81-7,73 (м, 2 Н), 4,86 (с, 2 Н), 4,21-4,10 (м, 1 Н), 2,22-2,17 (м, 1 Н),2,04-1,97 (м, 1 Н), 1,96-1,81 (м, 2 Н), 1,63 (с, 6 Н), 1,56-1,43 (м, 3 Н). Пример 15. рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-[6-(гидроксиметил)пиридин-3 ил]метилбензо[h]хиназолин-4(3 Н)-он