Аминогетероциклические соединения

и их фармацевтически приемлемые соли, где R, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном изобретении. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и их применения в лечении нейродегенеративных и когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения. 016510 Родственная заявка Данная заявка заявляет преимущество согласно 35 U.S.C. 119(e) предварительной заявки США,сер.60/917333, поданной 11 июня 2007 г. Область изобретения Это изобретение относится к серии новых соединений, которые являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы типа 9 ("PDE9"). Более конкретно, изобретение относится к соединениям пиразоло[3,4-d]пиримидинона для применения в лечении и предупреждении нейродегенеративных заболеваний и других заболеваний и расстройств, находящихся под влиянием модуляции PDE9. Предшествующий уровень техники Циклические нуклеотиды циклический гуанозинмонофосфат (cGMP) и циклический аденозинмонофосфат (сАМР) являются важными вторичными мессенджерами и, таким образом, играют центральную роль в контроле и регуляции множества клеточных событий, и физиологических, и патофизиологических, в широком спектре органов. Циклический GMP образуется из GTP (гуанозинтрифосфат) посредством каталитической реакции гуанилилциклазы (GC), которая активируется оксидом азота (NO). Циклический GMP, в свою очередь,активирует GMP-зависимые протеинкиназы (cGK), которые опосредуют локализованную и общую передачу сигналов. Разнообразие физиологических процессов в сердечно-сосудистой, нервной и иммунной системах контролируется с помощью NO/cGMP пути, включая проводимость ионных каналов, гликогенолиз, клеточный апоптоз и расслабление гладких мышц. В кровеносных сосудах расслабление гладких мышц сосудов приводит к расширению кровеносных сосудов и увеличению кровотока. Семейство ферментов фосфодиэстераз (PDE) гидролизует cGMP и сАМР. Фермент PDE9 был идентифицирован в качестве нового члена семейства PDE, который селективно гидролизует cGMP до сАМР. См. Fisher et al., J. Biol. Chem., 273 (25), 15559-15564 (1998). Как было обнаружено, PDE9 присутствует в различных тканях человека, а именно в яичках, головном мозге, тонкой кишке, скелетных мышцах,сердце, легких, вилочковой железе и селезенке, а также в гладкомышечных клетках в человеческой сосудистой системе различных тканей. Недавние исследования непосредственно связали дисфункцию NO/cGMP/cGK сигнального пути с болезнью Альцгеймера. Например, было показано, что нарушение долговременной потенциации (LTP),физиологического коррелята обучения и памяти, -амилоидным пептидом является результатом дисфункции NO/cGMP сигнального пути. Puzzo et al., J. Neurosci, 25 (29):6887-6897 (2005). Более того, у крыс, демонстрирующих дефициты в тестах на запоминание вследствие истощения ацетилхолинэстеразы переднего мозга (которая ассоциирована с болезнью Альцгеймера), введение миметика оксида азота повышало активность GC и уменьшало когнитивные дефициты в тестах на запоминание. Bennett et al., Neuropsychopharmacology, 32:505-513 (2007). Поэтому полагают, что терапевтические агенты, способные усиливать GC/NO/cGMP/cGK сигнальный каскад, могут быть полезными в качестве нового подхода к лечению болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройств. Путем уменьшения или предотвращения гидролиза cGMP, осуществляемого PDE9, ингибиторыPDE9 повышают внутриклеточный уровень cGMP, таким образом усиливая и пролонгируя его эффекты. Было обнаружено, что увеличение концентрации cGMP у крыс приводит к улучшению в обучении и памяти в социальных тестах и тестах на узнавание объектов. См., например, Boess et al.,Neuropharmacology, 47:1081-1092 (2004). Было показано, что ингибирование PDE9 увеличивает LTP.Hendrix, ВМС Pharmacol., 5 (Supp 1): 55 (2005). Соответственно, существует потребность в ингибиторах PDE9, которые являются эффективными в лечении состояний, которые можно регулировать или нормализовать путем ингибирования PDE9. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данной заявке. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или разбавитель, и возможно дополнительно содержащим второй фармацевтический агент. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования PDE9 у млекопитающего, нуждающегося в таком ингибировании, включающему стадию введения указанному млекопитающему PDE9 ингибирующего количества а) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; или б)-1 016510 фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу стимуляции восстановления нервов у млекопитающего, нуждающегося в таком восстановлении нервов, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится также к способу ослабления когнитивных расстройств и лечения когнитивных нарушений у млекопитающего, нуждающегося в таком улучшении или лечении,включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. С вышеупомянутыми и другими преимуществами и признаками изобретения, которые станут очевидны в дальнейшем, природа изобретения может быть яснее понята посредством ссылки на следующее подробное описание изобретения и прилагаемую форму изобретения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение включает новые селективные ингибиторы PDE9 формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR выбран из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 2-С 6)алкенила, (С 2-С 6)алкинила, (С 3 С 8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых возможно может быть замещен одним-тремя заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из (С 1 С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси, галогено и (С 1-С 4)галогеноалкила;R2 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 2-С 6)алкенила, (С 2-С 6)алкинила, (С 1 С 6)галогеноалкила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, и ER5, где указанный гетероарил возможно может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила и (С 1 С 4)галогеноалкила;R5 выбран из группы, состоящей из (С 3-С 8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилокси и гетероарила, каждый из которых возможно может быть замещен одним-тремя заместителями, где такие заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, (С 2-С 4)алкенила, (С 2 С 4)алкинила, (С 1-С 4)гидроксиалкила, (С 1-С 4)галогеноалкила, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)галогеноалкокси,(С 3-С 8)циклоалкила, галогено, циано, фенила, морфолинила, (С 1-С 4)алкиламино, пиразолила, триазолила и имидазолила. Предпочтительно R выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, трифторэтила, циклобутила, циклопентила, дифторциклогексила, метоксифенила и тетрагидро-2 Н-пиран-4-ила;R1 представляет собой водород или метил;R5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного циклопентила, морфолинила,фенила, нафтила, бензилокси, пиримидинила, пиридинила, хинолинила, хиноксалинила, пиразинила,пиразолила, бензимидазолила, циннолинила, нафтиридинила, пиридо[2,3-b]пиразинила, имидазо[4,5 с]пиридинила, бензотиадиазолила, тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинила, дигидробензодиоксинила,имидазолила, дигидробензофуранила, триазолила, оксазолила, изоксазолила, бензодиоксинила, тиазоли-2 016510 ла, имидазо[1,2-а] пиридинила, тетрагидробензотиазолила, дигидробензоксазинила, тетрагидропиранила,тетрагидропиразоло[1,5-а]азепинила и дигидропирроло[1,2-b]пиразолила. Более предпочтительно R выбран из группы, состоящей из изопропила, циклобутила, циклопентила и тетрагидро-2 Н-пиранила; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой ER5; R3 представляет собой метил или этил; Е представляет собой -СН 2- и R5 выбран из группы, состоящей из фенила, пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила, пиразин-2-ила и 5-метилпиразин-2-ила. В других предпочтительных воплощениях соединение представляет собой: 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло-9 016510 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(5,6,7,8-тетрагидро-4 Н-пиразоло[1,5-а]азепин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-метокси-5-метилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро 4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[(3,4-транс)-1-(2-хлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4-дихлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[(3,4-транс)-1-(2,1,3-бензотиадиазол-4-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5 дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-пропилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил-1,5 дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-(3,4-транс)-1-[(1-этил-1 Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил-1,5 дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-(3,4-транс)-4-метил-1-[2-(трифторметокси)бензил]пирролидин-3-ил-1,5 дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пирролидин-3-ил-1,5-дигидро 4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-(3,4-транс)-4-метил-1-[(1-метил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он или 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(5,6-дигидро-4 Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; или его фармацевтически приемлемую соль. Как было неожиданно обнаружено, соединения по изобретению демонстрируют фармакологическую активность, включающую селективное ингибирование PDE9, что делает их подходящими для лечения, предупреждения и/или контроля в условиях лечения, которые можно регулировать или нормализовать путем ингибирования PDE9. Соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть названы согласно номенклатурным системам IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии от англ. International Union for Pure and Applied Chemistry) или CAS (Химическая реферативная служба от англ. Chemical Abstracts Service, Columbus, OH). Определения Некоторые термины, используемые в данном описании, обычно определяют следующим образом. Содержание атомов углерода в различных углеводород-содержащих группировках в данной заявке может быть обозначено префиксом, обозначающим минимальное и максимальное число атомов углерода в группировке. Таким образом, например, (С 1-С 6)алкил относится к алкильной группе из 1-6 атомов углерода включительно. Термин "алкокси" относится к прямому или разветвленному, одновалентному, насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, связанному с атомом кислорода, который присоединен к основной структуре. Примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси,бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и тому подобное. Термин "алкил" означает насыщенный одновалентный прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил,бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и тому подобное. Термин "алкенил" означает частично ненасыщенный прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал, имеющий одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают в себя этенил (также известный как "винил"), аллил, 1-пропенил, изопропенил, н-бутенил, нпентенил и тому подобное. Термин "алкенил" охватывает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации, или, альтернативно, "Z" и "E" ориентации. Термин "алкинил" означает частично ненасыщенный прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал, имеющий одну или более тройных связей. Примеры алкинильных групп включают в себя 1-пропинил, 2-пропинил (также известный как "пропаргил"), 1-бутинил, 2-бутинил, 1 пентинил и тому подобное.- 10016510 Термин "арил" означает моноциклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, например, антраценил, бензил, флуоренил, инденил, нафтил, фенантренил, фенил и тому подобное. Также подразумевается, что термин "арил" включает в себя частично гидрированные производные таких кольцевых систем, например 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Термин "арилокси" означает арильный радикал, связанный с атомом кислорода, который присоединен к основной структуре, такой как бензилокси. Термин "циклоалкил" означает насыщенную моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное. Термин "галоген" или "галогено" означает атомы и радикалы хлора, брома, фтора и йода. Термин "галогеноалкил" относится к алкильному или циклоалкильному заместителю, где по меньшей мере один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Там, где более чем один атом водорода замещен галогеном, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеноалкильных радикалов включают в себя трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4 дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-бромэтил и тому подобное. Термин "галогеноалкокси" относится к алкокси-радикалу, в котором по меньшей мере один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Там, где более чем один атом водорода замещен галогеном, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеноалкокси-радикалов включают в себя дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлорметокси, бромметокси и тому подобное. Термин "гетероарил", как использовано в данной заявке, включает в себя гетероциклические ненасыщенные кольцевые системы, содержащие один или более гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Если гетероарильная группа содержит более чем один гетероатом, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероарильные радикалы могут быть связаны через атом углерода или гетероатом. Также подразумевается, что термин "гетероарил" включают в себя частично гидрированные производные таких кольцевых систем. Примеры гетероарильных групп включают в себя фуранил (также известный как "фурил"), имидазолинил, имидазолил (также известный как "1,3-диазолил"), индолил, оксадиазолил, оксазинил, оксазолил, изоксазолил, пиранил, пиразинил (также известный как "1,4-диазинил"), пиразолил (также известный как "1,2-диазолил"), пиразолинил, пиразил, пиридазинил (также известный как "1,2 диазинил"), пиридил (также известный как пиридинил), пиримидинил (также известный как "1,3 диазинил" и "пиримидил"), пирролил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиатриазолил, тиазолил, изотиазолил,тиенил, тиофуранил (также известный как "тиофенил"), тиопиранил, триазинил, триазолил и тому подобное. Термин "гетероарил" также охватывает радикалы, в которых 2 или 3 кольца конденсированы вместе, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве кольцевого атома,включая радикалы, где (а) гетероциклоалкильное кольцо конденсировано с арильным или гетероарильным кольцом, или (б) циклоалкильное кольцо конденсировано с гетероарильным кольцом. Примеры 2 конденсированных кольцевых гетероарилов включают в себя бензодиоксинил, дигидробензодиоксинил,бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензотиадиазолил, тетрагидробензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил (также известный как "бензотиофенил", "тионафтенил" и "бензотиофуранил"), бензоксазинил, дигидробензоксазинил, бензоксазолил, хроманил, изохроманил,хроменил, циннолинил (также известный как "1,2-бензодиазинил"), имидазопиридинил (например, имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо[4,5-с]пиридинил), индазолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, оксатиолопирролил, птеридинил, фталазинил, пуринил (также известный как "имидазо[4,5-d]пиримидинил"), пиранопирролил, пиразолоазепинил, тетрагидропиразолоазепинил (например, тетрагидропиразоло[1,5-а]азепинил), пиразолопиридинил, тетрагидропиразолопиридинил (например, тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил), пиразолопиримидинил (например, пиразоло[3,4-d]пиримидинил), пиридопиразинил (например, пиридо[2,3-b]пиразинил), пиридопиридинил, пирролопиразолил, дигидропирролопиразолил (например, дигидропирроло[1,2-b]пиразолил), хиназолинил(также известный как "1,3-бензодиазинил"), хинолинил (также известный как "1-бензазинил"), изохинолинил (также известный как "2-бензазинил"), хинолизинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, дитианафталинил, тиенофуранил (например, тиено[3,2-b]фуранил) и тому подобное. Примеры 3-конденсированных кольцевых гетероарилов включают в себя акридинил, диазаантрил,триазафенантрен, карбазолил, карболинил, фуроциннолинил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, тиантренил, ксантенил и тому подобное. Термин "гетероциклоалкил" означает насыщенную моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов углерода замещен гетероатомом, таким как азот, кислород или сера. Если гетероцикл содержит более чем один гетероатом, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклоалкильные радикалы могут быть связаны через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя азетидинил, диоксациклогексил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолиди- 11016510 нил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиазанил и тому подобное. Циклическая группа может быть связана с другой группой более чем одним способом. Если не определено ни одного конкретного положения связи, то подразумеваются все возможные положения. Например, термин "пиридил" включает в себя 2-, 3- или 4-пиридил (2-, 3-, или 4-пиридинил). Термин "млекопитающее" означает животных, включающих, например, собак, кошек, коров, овец,коз, лошадей и людей. Предпочтительные млекопитающие включают в себя людей. Термин "оксо" означает карбонильную группу, образованную комбинацией атома углерода и атома кислорода. Термин "пациент" включает в себя как пациентов людей, так и пациентов, не являющихся людьми. Фраза "фармацевтически приемлемый" означает, что указанный носитель, растворитель, разбавитель и/или соль обычно химически и/или физически совместимы с другими ингредиентами, входящими в препарат, и физиологически совместимы с их реципиентом. Термин "соли" относится как к органическим, так и к неорганическим солям соединения формулы(I). Такие соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения или отдельно путем обработки соединения, пролекарства или стереоизомера формулы (I) подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и выделения образованной таким образом соли. Репрезентативные анионные соли включают в себя соли гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмитат, памоат, малонат, стеарат,лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формиат,цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобные. Репрезентативные катионные соли включают в себя соли натрия, калия,кальция и магния и тому подобные. См. обычно, например, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Соль соединения формулы (I) может быть легко получена путем смешивания растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, при необходимости. Соль можно осадить из раствора и собрать путем фильтрации или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Термин "радикал" означает группу атомов, которая ведет себя как один реагент в химической реакции, например, органический радикал представляет собой группу атомов, которая придает характерные свойства соединению, содержащему ее, или которая остается неизменной в течение ряда реакций или превращений. Символ " - " означает ковалентную связь. Фраза "реакционно-инертный растворитель" или "инертный растворитель" относится к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами способом, который неблагоприятно влияет на их желаемые свойства. Термины "лечить", "проводить лечение", "которого лечат" или "лечение", как использовано в данной заявке, включают в себя превентивные (например, профилактические), паллиативные или куративные применения или результаты. Соединения формулы (I) могут содержать ассимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Специалистам в данной области будет понятно, что если не указано иное, то все стереоизомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры и их рацемические смеси) описанных новых соединений и промежуточных соединений, проиллюстрированных и/или указанных в данной заявке, находятся в объеме заявленного изобретения. Кроме того, если не указано иное, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Предпочтительным является (3S,4S)-энантиомер основной пирролидинильной конфигурации. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основании из физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных обычным специалистам в данной области, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, со спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров до соответствующих чистых энантиомеров. Дополнительные способы включают в себя разделение рацемических смесей с использованием хиральных солей, а также хиральную хроматографию. Специалистам в данной области также будет известно, что соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической форме в виде гидратов, где молекулы воды включены в их кристаллическую структуру, и в виде сольватов, где молекулы растворителя включены в них. Все такие гидратные и сольватные формы считаются частью данного изобретения. Практикующим специалистам будет понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомерных изомеров, т.е. что между двумя изомерами, которые находятся в быстром равновесии друг с другом, существует равновесие. Общим примером таутомерии является кето-енольная таутомерия, например,- 12016510 Степень, в которой один таутомер присутствует относительно другого, зависит от различных факторов, включая картину замещения и тип растворителя. Другие примеры в соответствии с настоящим изобретением будут известны специалистам в данной области. Все таутомерные формы формулы (I) включены в объем изобретения, если не указано иное. Настоящее изобретение также включает пролекарства соединений по изобретению. Термин "пролекарство" относится к предшественнику лекарственного средства, который, после введения, высвобождает указанное лекарственное средство in vivo химическим или физиологическим способом (например,после приведения к физиологическому рН или посредством ферментативной активности). Пролекарство может быть само по себе биологически активным или может быть превращено в биологически активное соединение (например, посредством метаболизма или гидролиза) во время его присутствия в организме. Обсуждение получения и применения пролекарств представлено в HiguchiStella, "Prodrugs as NovelEdward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Все пролекарства различных соединений формулы (I) находятся в объеме настоящего изобретения. Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения формулы (I), которые идентичны соединениям, перечисленным в данной заявке, за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы и массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора,фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O,31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы (I), например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, являются полезными в тестах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Третированные, т.е. 3 Н, и 14 С изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и возможности обнаружения. Более того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, например 2 Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличенное время полувыведения in vivo или уменьшенные требования к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обычно могут быть получены путем осуществления методик, аналогичных методикам, раскрытым в Схемах и/или в Примерах ниже, путем замещения немеченного изотопом реагента на легко доступный изотопно-меченный реагент. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли соединения и возможно фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или разбавитель. В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция содержит количество, эффективное для ингибирования фермента PDE9 у млекопитающего. В другом предпочтительном воплощении млекопитающим является человек. Настоящее изобретение включает применение комбинации соединения-ингибитора PDE9, как предложено в формуле (I), и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов. Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить последовательно или одновременно, в раздельных лекарственных формах или объединенными в одну лекарственную форму. Соответственно,настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество: (а) первого агента, содержащего соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль данного соединения; (б) второго фармацевтически активного агента и (в) фармацевтически приемлемого носителя, растворителя или разбавителя. Различные фармацевтически активные агенты могут быть выбраны для применения в сочетании с соединениями формулы (I), в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению. Фармацевтически активные агенты, которые могут быть использованы в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают в себя, без ограничения:(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (Е 2020, ARICEPT, МЕМАС), физостигмина салицилат (ANTILIRIUM), физостигмина сульфат (ESERINE), метрифонат, неостигмин, пиридостигмин (MESTINON), амбеноний (MYTELASE), демаркарий, Debio992 (также известный как ZT-1), ривастигмин (EXELON), ладостигил (также известный как TV3326), NP-0361, галантамина гидробромид (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), такрин (COGNEX), велнакрина малеат, мемокин,гуперзин A (HUP-A), фенсерин и эдрофоний (ENLON, TENSILON);(3) антитела к амилоиду- (или его фрагемнтам), такие как бапинеузумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002, ACI-01-Ab7, BAN-2401, внутривенные Ig (GAMMAGARD), LY2062430 (гуманизированное m266), PF-04360365 (также известное как RH-1219), RH-6G, R-1450, ACU-5A5, huC091, и антитела, раскрытые в международных патентных публикацияхWO04/032868, WO05/025616,WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, в патентных публикациях СШАUS2003/0073655,US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, в европейских патентных публикацияхЕР 0994728 и 1257584 и в патенте США 5750349;(4) амилоид-снижающие или -ингибирующие агенты (включая агенты, которые уменьшают накопление и фибриллизацию), такие как биснорцимсерин (также известный как BNC), пиоглитазодин, РВТ 2,флурбипрофен (ANSAID, FROBEN) и его R-энантиомер таренфлурбил (также известный как МРС-7869;FLURIZAN), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON), ибупрофен (ADVIL, MOTRIN,NUROFEN), ибупрофена лизинат, меклофенамовая кислота, меклофенамат натрия (MECLOMEN), индометацин (INDOCIN), диклофенак натрия (VOLTAREN), диклофенак калия, сулиндак (CLINORIL), сулиндака сульфид, дифлунизал (DOLOBID), напроксен (NAPROSYN), напроксен натрия (ANAPROX,ALEVE), инсулин-разрушающий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гингкобилоба EGb761 (ROKAN, TEBONIN), трамипрозат (NC-758, CEREBRIL, ALZHEMED), эпродисат (NC-503, FIBRILLEX, KIACTA), соединение W (3,5-бис(4-нитрофенокси)бензойная кислота), NGX-96992, неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (NEP, сциллоинозитол (также известный как сциллитол, ELND005, AZD-103), аторвастатин (LIPITOR), симвастатин (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3 и ингибиторы RAGE (рецептор конечных продуктов ускоренного гликозилирования);(5) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как клонидин (CATAPRES), метараминол(7) антихолинергические средства, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, бензтропина мезилат (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), скополамина метилбромид (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин(8) противосудорожные средства, такие как карбамазепин (TEGRETOL, CARBATROL), окскарбазепин (TRILEPTAL), фенитоин натрия (PHENYTEK), фосфенитоин (CEREBYX, PRODILANTIN), дивалпроекс натрия (DEPAKOTE), габапентин (NEURONTIN), прегабалин (LYRICA), топиримат (ТОРАМАХ), вальпроевая кислота (DEPAKENE), вальпроат натрия (DEPACON), 1-бензил-5-бромурацил, прогабид, бекламид и примидон (MYSOLINE);(9) антипсихотические средства, такие как лурасидодин (также известный как SM-13496), арипипразол (ABILIFY), хлорпромазин (THORAZINE), галоперидол (HALDOL), флупентиксола деканоат (DEPIXOL, FLUANXOL), резерпин (SERPLAN), пимозид (ORAP), флуфеназина деканоат, флуфеназина гидрохлорид, прохлорперазин (COMPRO), асенапин, локсапин (LOXITANE), мезоридазин, молиндон (MOBAN), перфеназин, тиоридазин, тиотиксин, трифлуоперазин (STELAZINE), клозапин (CLOZARIL),норклозапин (АСР-104), рисперидон (RISPERDAL), палиперидон (INVEGA), мелперон, оланзапин(10) блокаторы кальциевых каналов, такие как нилвадепин (ESCOR, NIVADIL), амлодипин (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), фелодипин (PLENDIL), никардипин (CARDENE), нифедипин (ADALAT,PROCARDIA), MEM 1003 и его родительское соединение нимодипин (NIMOTOP), нисолдипин(11) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как толкапон (TASMAR), энтакапон(12) стимуляторы центральной нервной системы, такие как кофеин, фенметразин, фендиметразин,- 14016510 пемолин, фенкамфамин (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), фенетиллин (CAPTAGON), пипрадол(13) кортикостероиды, такие как преднизон (STERAPRED, DELTASONE), преднизолон(PRELONE), предизолона ацетат (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), преднизолона натрия фосфат (ORAPRED ODT), метилпреднизолон (MEDROL); метилпреднизолона ацетат (DEPO-MEDROL) и метилпреднизолона натрия сукцинат (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);(14) агонисты дофаминовых рецепторов, такие как апоморфин (APOKYN), бромокриптин (PARLODEL), каберголин (DOSTINEX), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопам (CORLOPAM),лисурид (DOPERGIN), перголид (PERMAX), пирибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), прамипексол(15) антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как тетрабеназин (NITOMAN, XENAZINE), 7 гидроксиамоксапин, дроперидол (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), домперидон (MOTILIUM), L741742, L-745870, раклоприд, SCH-23390, экопипам, SKF-83566 и метоклопрамид (REGLAN);(16) ингибиторы обратного захвата дофамина, такие как номифензина малеат (MERITAL), ваноксерин (также известный как GBR-12909) и его деканоатный сложный эфир DBL-583, и аминептин;(17) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (GABA), такие как баклофен (LIORESAL,KEMSTRO), пентобарбитал (NEMBUTAL), прогабид (GABRENE) и клометиазол;(18) иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1; COPAXONE), MBP-8298 (пептид синтетического основного белка миелина), диметилфумарат, финголимод(19) иммунодепрессанты, такие как метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX), митоксантрон (NOVANTRONE), микофенолат мофетил (CELLCEPT), микофенолат натрия (MYFORTIC), азатиоприн(21) леводопа (или ее метиловый или этиловый сложный эфир), сама по себе или в комбинации с ингибитором декарбоксилазы DOPA (например, карбидопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA, VI512),бенсеразид (MADOPAR), -метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин или метагидроксибензилгидразин);(22) антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA)-рецеторов, такие как мемантин (NAMENDA,AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил (также известный как PD-196860 или CI-1041), кетамин (KETALAR), делуцемин (также известный как NPS 1506), дексанабинол (также известный как HU-211), декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил (также известный как СР-101,606), гимантан, идантадол (также известный как V-3381), ланицемин (также известный как(23) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин (EMSAM), селегинила гидрохлорид (1-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNAT), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид (также известный как PNU-151774 Е), изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан,дезоксипеганин, хармин (также известный как телепатин или банастерин), хармалин, линезолид(24) агонисты мускариновых рецепторов (в частности, подтипа Ml), такие как бетанехола хлорид- 15016510 оксим, AL-108, ACD3480 (также известный как ТС-1734), бис(4D-глюкопиранозилоксибензил)-2Dглюкопиранозил-2-изобутилтартрат (также известный как дактилорхин В или DHB), ксалипроден(27) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), такие как атомоксетин(29) ингибиторы других фосфодиэстераз (PDE), включая (а) ингибиторы PDE1 (например, винпоцетин (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) и ингибитор, раскрытый в патентной публикации США 6235742), (б) ингибиторы PDE2 (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин (EHNA), BAY 60-7550,и ингибитор, раскрытый в патентной публикации США 6174884), (в) ингибиторы PDE4 (например,ролипрам, Ro 20-1724, ибудиласт (KETAS), пикламиласт (также известный как RP73401), CDP840, циломиласт (ARIFLO), рофлумиласт, тофимиласт, оглемиласт (также известный как GRC 3886), тетомиласт(30) хинолины, такие как хинин (включая его гидрохлоридные, дигидрохлоридные, сульфатные,бисульфатные и глюконатные соли), хлорохин, гидроксихлорохин (PLAQUENIL), мефлохин (LARIAM) и амодиахин (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);(34) антагонисты серотонининовых (5-гидрокситриптамин) 6 рецепторов (5-НТ 6), такие как миансерин (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), метиотепин (также известный как метитепин), ритансерин, ALX1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (также известный как SGS518), MS-245, Ro 04-6790, RO 43-68544,Ro 63-0563, RO 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB699929, SB-271046, SB-742457 и PRX-07034;(35) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам(36) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (NGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), нейротрофин-3 (NT-3), мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и глиальный нейротрофический фактор (GDNF), и агенты, которые стимулируют локальную продукцию трофических факторов, такие как пропентофиллин, идебенон и AIT-082 (NEOTROFIN); и тому подобное. Изобретение также включает способы ингибирования PDE9 у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, PDE9-ингибирующего количества: (а) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; или (б) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом растворителе, носителе или разбавителе; или в чистом виде, или в комбинации со- 16016510 вторым агентом, как описано выше. Изобретение также включает способы лечения состояний, опосредованных ингибированием PDE9 у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; или (б) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом растворителе, носителе или разбавителе; или в чистом виде, или в комбинации со вторым агентом, описанным выше. Состояния, которые можно лечить, контролировать или предупреждать способами по настоящему изобретению, включают в себя заболевания и расстройства, связанные с нейродегенерацией, такие как: болезнь Александера, болезнь Альперса, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS; также известный как болезнь Лу Герига или болезнь мотонейронов), атаксия-телеангиэктазия, болезнь Баттена (также известная как болезнь Шпильмейера-Фогта-Шегрена-Баттена), деменция Бинсвангера(подкорковая атериосклеротическая энцефалопатия), биполярные расстройства, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, деменция, вызванная химиотерапией, синдром Коккейна, кортикобазальная дегенерация, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, депрессия, синдром Дауна, лобновисочная лобарная дегенерация (включая лобно-височную деменцию, семантическую деменцию и прогрессирующую афазию с отсутствием плавности (nonfluent, болезнь Герстманна-ШтройсслераШейнкера, глаукома, болезнь Гентингтона (хорея), ВИЧ-ассоциированная деменция, гиперкинез, болезнь Кеннеди, корсаковский синдром (амнестический конфабуляторный синдром), болезнь Краббе, деменция с тельцами Леви, логопеническая прогрессирующая афазия, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярная атаксия типа 3), рассеянный склероз, множественная системная атрофия (оливомостомозжечковая атрофия), тяжелая псевдопаралитическая миастения, болезнь Паркинсона, болезнь ПелицеусаМерцбахера, болезнь Пика, пресенильная деменция (умеренное когнитивное нарушение), первичный боковой склероз, первичная прогрессирующая афазия, индуцированная облучением деменция, болезнь Рефсума (заболевание накопления фитановой кислоты), болезнь Сандгоффа, болезнь Шильдера, шизофрения, семантическая деменция, сенильная деменция, синдром Шай-Драгера, спинально-церебеллярные атаксии, мышечные атрофии спинного мозга, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского (прогрессирующий супрануклеарный паралич), сухотка спинного мозга, поздняя дискинезия, сосудистый амилоидоз и сосудистая деменция (мультиинфарктная деменция). Предпочтительно нейродегенеративное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. Другие состояния и расстройства, ассоциированные с PDE9, которые можно лечить или контролировать способами по настоящему изобретению, включают в себя расстройства мочеполовой системы,такие как сексуальная дисфункция, расстройство дефицита внимания (ADD), расстройство дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), диабет, сердечно-сосудистые расстройства или заболевания, такие как системная гипертензия, легочная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, болезнь коронарной артерии, атеросклероз, инсульт, тромбоз, состояния пониженной проходимости кровеносных сосудов (например, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), болезнь периферических сосудов, почечная недостаточность, стенокардия (включая стабильную, нестабильную и вариантную(Принцметала) стенокардию) и любое состояние, при котором улучшенный поток крови приводит к улучшенному функционированию органа-мишени. Настоящее изобретение также относится к способам стимулирования нейровосстановления и функционального восстановления у пациентов, страдающих от травматического или нетравматического повреждения головного мозга, спинного мозга и периферических нервов. Травматические повреждения головного мозга включают в себя как закрытые повреждения головы (при которых череп не сломан), так и открытые или проникающие повреждения головы (при которых объект проходит через череп и нарушает твердую мозговую оболочку), где внезапная травма (например, аварии, падения, нападения) вызывает повреждения ткани головного мозга путем разрыва, растяжения, ушиба или отека. Причины нетравматических повреждений головного мозга включают в себя аневризму, инсульт, менингит, кислородную недостаточность вследствие аноксии, гипоксии или ишемии, опухоль мозга, инфекцию (например, энцефалит), отравление, злоупотребление веществами и тому подобное. Настоящее изобретение является полезным для лечения когнитивного нарушения и когнитивной дисфункции, являющейся результатом повреждений головного мозга, а также нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения вышеописанных состояний у млекопитающего, включая человека, включающим стадии введения указанному млекопитающему количества: (а) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; или (б) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом растворителе, носителе или разбавителе; или в чистом виде, или в комбинации со вторым агентом, как описано выше, как части подходящего режима введения доз, предназначенного для предупреждения указанного состояния. Настоящее изобретение также относится к способам улучшения когнитивных дефицитов, включая дефициты восприятия, концентрации, научения, памяти, коммуникации, мышления и решения проблем.- 17016510 Подходящий режим введения доз, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозами соединений будут зависеть, среди прочего, от используемого соединения формулы (I) по настоящему изобретению, типа используемых фармацевтических композиций, характеристик субъекта, подлежащего лечению, и типа и тяжести состояний, подлежащих лечению. В общем случае, эффективная доза для соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей варьируется в пределах от примерно 0,1 до примерно 3500 мг в сутки. Для нормального взрослого человека, имеющего массу тела примерно 70 кг, доза в пределах от примерно 0,01 до примерно 50 мг на кг массы тела является обычно достаточной и предпочтительно от примерно 0,2 до 2,5 мг на кг, в однократных или разделенных дозах ежесуточно. Введение может осуществляться в однократных (например, один раз в сутки) или многократных дозах или посредством постоянной инфузии. Может потребоваться некоторая вариабельность в общем диапазоне доз, в зависимости от возраста и массы субъекта, которого лечат, предполагаемого пути введения, конкретного вводимого соединения и тому подобного. Определение диапазонов доз и оптимальных дозировок для конкретного субъектамлекопитающего находится в пределах компетенции специалиста, имеющего преимущество быстрого обнаружения. Соединения формулы (I) можно вводить различными стандартными путями введения, включая пероральную, трансбуккальную, сублингвальную, глазную, местную (например, трансдермальную), парентеральную (например, внутривенную, внутримышечную или подкожную), ректальную, интрацистернальную, интравагинальную, интраперитонеальную, внутрипузырную, локальную (например, порошок,мазь или капли), интраназальную и/или ингаляционную лекарственные формы или с использованием"флэш"-препарата, например, позволяя лекарственному средству растворяться в полости рта без необходимости использования воды. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящий режим введения доз, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозами соединения будут зависеть от соединения формулы (I) или его используемого пролекарства, типа используемых фармацевтических композиций, характеристик субъекта, которого лечат, и/или тяжести состояний, которые лечат. Способы получения различных фармацевтических композиций с количествами активных ингредиентов известны или будут очевидны специалистам в данной обасти в свете данного описания. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Ed. (1995). Подходящие фармацевтические носители, растворители и разбавители для таких композиций включают в себя инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, растворителей или разбавителей, легко вводят в различных лекарственных формах, таких как таблетки, порошки, лепешки,сиропы, инъецируемые растворы и тому подобное. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным традиционным фармацевтическим эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия, карбонат кальция или фосфат дикальция, или (а) наполнителями или разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, маннит и кремниевая кислота; (б) связующими, такими как,например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпиррролидон, сахароза и гуммиарабик; (в) увлажнителями, такими как, например, глицерин; (г) разрыхлителями, такими как, например,агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (д) замедлителями растворения, такими как, например, парафин; (е) ускорителями абсорбции, такими как, например, соединения четвертичного аммония; (ж) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (з) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; и/или (и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут дополнительно содержать буферные агенты. Твердые лекарственные формы могут быть приготовлены в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением и пульсирующим высвобождением, содержащих такие эксципиенты, как эксципиенты, подробно описанные выше для лекарственных форм с немедленным высвобождением, вместе с дополнительными эксципиентами, которые действуют в качестве модификаторов скорости высвобождения, причем их наносят на и/или включают в тело устройства. Модификаторы скорости высвобождения включают в себя, но не ограничиваются этим, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановую камедь, аммоний-метакрилатный сополимер, гидрогенизированное касторовое масло, карнаубский воск,парафиновый воск, ацетатфталатцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и импульсным высвобождением могут содержать один эксципиент или комбинацию эксципиентов, модифицирующих скорость высвобождения. Фармацевтические композиции по изобретению могут также содержать быстро распадающиеся или- 18016510 растворяющиеся препараты (FDDF). Термины "распадающиеся" или "растворяющийся", как использовано в данной заявке для описания FDDF, зависят от растворимости используемого лекарственного вещества, т.е. когда лекарственное вещество является нерастворимым, тогда можно приготовить быстро распадающуюся лекарственную форму, а когда лекарственное вещество является растворимым, тогда можно приготовить быстро растворяющуюся лекарственную форму. Твердые композиции похожего типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в твердых или мягких заполненных желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечно-растворимые покрытия и другие оболочки, хорошо известные специалисту в данной области. Они также могут содержать опалесцирующие агенты и также могут иметь такой состав, чтобы высвобождение активного(ых) соединения(ий) осуществлялось замедленным, пролонгированным или контролируемым образом. Примерами заключающих композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активное(ые) соединение(ия) также може(гу)т находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более вышеупомянутыми эксципиентами. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям,жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы,такие как, например, этанол, изопропанол, этилкарбонат, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3 бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы,оливковое масло, касторовое масло и масло из семян кунжута), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ и тому подобное. В дополнение к активному(ым) соединению(ям), фармацевтическая композиция может дополнительно включать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ и тому подобное. Также могут быть включены подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты. Фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и разрыхлители. Предотвращение загрязнения микроорганизмами композиций по настоящему изобретению может быть осуществлено с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Может быть также желательно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. На пролонгированную абсорбцию инъецируемых фармацевтических композиций можно влиять путем использования агентов, способных замедлять абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина. Для парентерального введения могут быть использованы растворы в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильных водных растворах. Такие водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены, при необходимости, и жидкий разбавитель сначала должен стать изотоническим с помощью подходящего солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. В этой связи, все используемые стерильные водные среды являются легкодоступными благодаря стандартным методикам, известным специалистам в данной области. Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения формулы (I) обычно доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера с пульверизатором, который сжимается или прокачивается пациентом, или в виде подачи аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана,дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, дозовая единица может быть определена путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения по данному изобретению. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены содержащими порошковую смесь соединения или соединений по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть приспособлены для способов лечения в ветеринарном применении, где соединение по настоящему изобретению или его ветеринарно приемлемая соль, или его ветеринарно приемлемые сольват или пролекарство, вводят соответственно в виде приемлемого фармацевтического препарата в соответствии с нормальной ветеринарной практикой, и практикующий ветеринарный врач определит режим введения доз и путь введения,которые будут наиболее подходящими для конкретного животного.- 19016510 Как правило, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с типичными путями, раскрытыми на Схемах и в Примерах ниже, а также в соответствии с другими стандартными методиками получения, известными или очевидными среднему специалисту в данной области техники в свете настоящего описания. Эти способы образуют дополнительные аспекты изобретения. Некоторые из исходных соединений для реакций, описанных на схемах и в примерах, получены,как проиллюстрировано в данном описании. Все другие исходные соединения могут быть получены из общих коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO. Если не указано иное, то следующие экспериментальные аббревиатуры имеют указанные значения: Способы, раскрытые в настоящих схемах и примерах, предназначены только для целей пояснения настоящего изобретения и не должны истолковываться как его ограничения. На схеме 1 приведены многочисленные пути получения алифатических гидразинов, которые могут быть использованы для получения соединений по данному изобретению. Кетоны могут быть превращены в гидразидимин и восстановлены бораном или цианоборгидридом натрия. Также могут быть использованы другие восстанавливающие агенты. Затем boc-группа может быть удалена кислотой с образованием желаемого гидразинового промежуточного соединения. Альтернативно, алифатические спирты могут быть превращены в boc-защищенные гидразины путем обработки трифенилфосфином и ди-третбутилдиазакарбоксилатом. boc-Группы могут быть снова удалены кислотой для высвобождения гидразина. Синтез ароматического гидразина хорошо известен в литературе и осуществляется путем превращения анилинов в гидразины посредством химии диазотизации с последующим восстановлением. Схема 1 Промежуточные соединения пирролидина могут быть получены путем сочетания альфа-бета- 20016510 ненасыщенных сложных эфиров с N-(метоксиметил)(фенил)-N-триметилсилил)метил)метанамином,который имеется в продаже, посредством катализа с кислотой. Эта химия проиллюстрирована в экспериментальном разделе ниже, а также многочисленными примерами в литературе, такими как Hosomi etal., Chem. Lett. 13 (7) 1117-1120, 1984. Пирролидины также были синтезированы энантиомерно чистым способом либо путем использования хиральных вспомогательных групп на сложном эфире (см. Nicholset al., Org. Lett., 8 (7), 1495-1498, 2006), либо путем использования хирального бензиламина в химии циклоприсоединения (см. Haight et al., Org. Proc. Res. Dev., 8 (6), 897-902, 2004). Схема 2 Гидразины затем могут быть подвергнуты сочетанию в присутствии основания, такого как метоксид натрия или триэтиламин, с 2-(этоксиметилен)малононитрилом или замещенными вариантами с получением желаемых аминоцианопаразолов. Цианогруппа может быть окислена различными реагентами,но для получения соединений по настоящему изобретению были использованы два условия. Концентрированная серная кислота или перекись водорода с гидроксидом аммония давали аминоамидопиразолы. Аминоамидопиразолы затем могут быть подвергнуты сочетанию со сложными эфирами в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, при нагревании. Выбранный растворитель для данной реакции представлял собой тетрагидрофуран и, в некоторых случаях, для улучшения выходов сочетания, могут быть использованы дегидратирующие агенты, такие как молекулярные сита. Схема 3 Бензильная группа затем может быть удалена в стандартных условиях гидрирования с получением вторичного амина, который готов для дальнейшей функционализации. Амин может быть алкилирован алкилгалогенидами в присутствии основания или химией восстановительного аминирования с использованием различных гидрид-восстанавливающих агентов с получением желаемых соединений. Примеры Подразумевается, что примеры ниже иллюстрируют конкретные воплощения изобретения и его получения и не предназначены для ограничения описания, включая формулу изобретения, каким-либо образом. Если не указано иное, все использованные реагенты были получены коммерчески. Пример 1. К раствору 1-(2-метоксифенил)гидразина гидрохлорида (3 г, 0,017 моль) в этаноле (50 мл) добавляли 2-(метоксиметилен)малононитрил (1,89 г, 0,9 экв.) и метоксид натрия (1,92 г, 2,1 экв). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между рассолом и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография MPLC Biotage с элюцией смесью 20-60% этилацетат/гексаны давала указанное в заголовке соединение с 53%-ным выходом (1,9 г). 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)7.64 (m, 1 Н), 7.40 (m, 2H), 7.08 (m, 2 Н), 4.51 (bs, 2H), 3.87 (s, 3 Н); MS: К раствору 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрила (1,53 г) в насыщенном гидроксиде аммония (30 мл) добавляли 30%-ный раствор перекиси водорода (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и медленно гасили с помощью 60 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография MPLC Biotage с элюцией смесью 2-6% метанол/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение 1,38 г (84%). 400 МГц 1 Н ЯМР (ДМСО)7.79 (s, 1 Н), 7.42 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.5 Гц, 2 Н), 7.19 (d, J=8.3 Гц, 2 Н),7.03 (t, J=6.2 Гц, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.76 (s, 3 Н); MS: (M+H m/z = 233,2). К раствору (Е)-метил-бут-2-еноата (1,6 г) добавляли толуол (30 мл), Н-(метоксиметил)-(фенил)-Нтриметилсилил)метил)метанамин (3,7 г) и трифторуксусную кислоту (1,5 г). Реакционную смесь нагревали при 50 С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, гасили насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии MPLC с элюцией смесью 20-30% этилацетат/гексаны давала указанное в заголовке соединение (1,5 г). 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)7.33-7.20 (m, 5H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H),2.53-2.44 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.23 (t, J =7.1 Гц, 3 Н), 1.11 (d, J = 6.6 Гц, 3 Н).THF (4,31 мл, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч и вливали в насыщенный бикарбонат натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография MPLC Biotage с элюцией смесью 1-4% метанол/метиленхлорид с 0,5%-ным насыщенным гидроксидом аммония давала 79 мг указанного в заголовке соединения. 400 МГц 1 Н ЯМР (ДМСО)8.16 (d, J=7.9 Гц, 1 Н), 7.92 (s, 1 Н), 7.34 (m, 5 Н), 7.09 (m, 1H), 6.92 (m,2 Н), 3.89 (s, 3 Н), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.37 (t, J=9.1 Гц, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H),2.47 (m, 1H), 2.03 (m, 2 Н), 1.19 (d, J=7.1 Гц, 3H); MS: (M+H m/z = 416,1). Пример 2. 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклопентил-1H-пиразол-4 карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1H ЯМР (CD3OD)8.00 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 5.14-5.10 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 2H), 3.34 Рацемат разделяли на хиральной HPLC колонке Chiralcel OD, подвижная фаза 90/10 гептан/EtOH,TR = 6,807, с получением энантиомера. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.00 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 5.27-5.10 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.5 Гц, 1H),3.6 (d, J = 12.5 Гц, 1H), 3.34 (t, J = 8.3 Гц, 1H), 2.97 (d, J = 9.9 Гц, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H),2.41-2.38 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 7H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Гц, 3 Н). MS: (M+H m/z = 378,1). Раствор 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она (970 мг) в этаноле 25 мл добавляли в сосуд Парра. Добавляли уксусную кислоту (2,5 мл) и Pd(OH)2 (500 мг). Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор под давление 40 фунтов/кв. дюйм (275,8 кПа) на 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната и метиленхлорида. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 6 раз метиленхлоридом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 429 мг указанного в заголовке соединения. 400 МГц 1 Н ЯМР (CD3OD)9.25 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.77-3.68 (m,2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.13-1.87 (m, 6H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Гц,3 Н). MS: (M+H m/z = 288,1). К раствору 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин 4-(5 Н)-она (40 мг) в диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат цезия (2 экв.) и 2-хлор-4(трифторметил)пиримидин (1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 60 С в течение 90 мин. Реакционную смесь вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии MPLC Biotage с элюцией смесью 20-60% этилацетат/гексаны давала 40 мг указанного в заголовке соединения. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.51 (d, J = 5.0 Гц, 1H), 8.02 (m, 1H), 6.79 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 5.16-5.08 (m, 1 Н), 4.243.97 Следуя методике получения 1-циклопентил-6-(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(трифторметил)пиримидин 2-ил]пирролидин-3-ил-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя 2-хлорпиримидин,получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CD3OD)8.29 (d, J = 5.0 Гц, 2 Н), 7.96 (s, 1H), 6.60 (t, J = 5.0 Гц, 1H), 5.08-5.04 (m,1H), 4.06-3.87 (m, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.9 Гц, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.901.82 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.1 Гц, 3 Н). MS: (M+H m/z = 366,1). Пример 6. 6-[(3,4-транс)-1-бензоил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он К раствору 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин 4(5 Н)-она (40 мг) в метиленхлориде (1 мл) добавляли триэтиламин (2,5 экв.) и бензоилхлорид (1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография Biotage MPLC с элюцией смесью 2-4% метанол/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение (27 мг). 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.06-8.03 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3 Н), 5.20-5.13 (m, 1H),4.16-4.03 (m, 1H), 3.92 (d, J= 8.3 Гц, 1 Н), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.47-3.29 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.84-2.67 К раствору 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин 4-(5 Н)-она (40 мг) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли уксусную кислоту (2 экв.), никотинальдегид (1,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (58 мг). Реакционную смесь нагревали при 40 С в течение 4 ч, вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии Biotage MPLC с элюцией смесью 1-4% метанол/метиленхлорид/0,5% гидроксид аммония давала указанное в заголовке соединение (47 мг). 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.55 (m, 2H), 2.02 (s, 1 Н), 7.84 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H),3.82-3.60 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.05-2.38 (m, 4H), 2.13-1.89 (m, 7H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.21 (m, J = 7.1 Гц,3 Н). MS: (M+H m/z = 379,1). Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она,но заменяя 3(трифторметил)бензальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.02 (s, 1 Н), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.80 (m,1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 7H), 1.74-1.68 Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-2 карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.22-8.15 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 7.71 (t, J = 8.3 Гц,1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.17 (m,1H), 2.87 (m, 1H), 2.73-2.45 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 6H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.23 (d, J =7,1 Гц, 3 Н). MS: (M+H Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-4 карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1H ЯМР (CDCl3)8.92-8.89 (m, 1 Н), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.807.74 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.10-2.30 (m, 5H), 2.15-1.93 Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он,но заменяя 6(трифторметил)никотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.63 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.7 (d, J=7.80 Гц, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (m,1H), 3.79 (q, J=13.2, 16.2, Гц, 2 Н), 3.32 (t, J=8.5 Гц, 1 Н), 3.02 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m,1H), 2.12-2.88 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 3H), 1.32 (d, J=7.05 Гц, 3 Н). MS: (M+H m/z = 447,0). Пример 12. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хиноксалин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5 дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя хиноксалин-2 карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.86 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2 Н), 5.165.12 (m, 1 Н), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.46 (t, J=8.3 Гц, 1 Н), 3.26 (d, J=9.5 Гц, 1H), 2.90-2.88 (m,1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.18 (t, J = 8.3 Гц, 1H), 2.11-1.91 (m, 6H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.23 Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя хиноксалин-6 карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.82 (s, 2 Н), 8.14 (d, J=8.3 Гц, 1 Н), 8.07-7.93 (m, 3H), 5.15-5.08 (m, 1H),4.00-3.87 (m, 2H), 3.37 (t, J=8.7 Гц, 1H), 3.04 (d, J=9.5 Гц, 1H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.462.42 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 7H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.20 (d, J=7.05 Гц, 3 Н). MS: (M+H m/z = 430,1). Пример 14. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-5-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5 дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя пиримидин-5 карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)9.16 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H),- 27016510 3.27 (t, J=8.7 Гц, 1H), 3.07 (d, J=9.5 Гц, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.12-1.89 (m, 6H),1.74-1.63 (m, 3H), 1.26-1.19 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 380,1). Пример 15. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-1,4-диметилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 шшетил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя формальдегид,получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.04 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H),2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.15-1.90 (m, 7H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.6 Гц, 3 Н). MS: (M+H m/z = 302,2). Пример 16. 1-Циклопентил-6-[3,4-транс)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1,5 дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он К раствору 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин 4-(5 Н)-она (40 мг) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли карбонат натрия (30 мг) и 1,1,1-трифтор-2 йодэтан (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40 С в течение 3 суток. Добавляли дополнительно 3 экв. 1,1,1-трифтор-2-йодэтана вместе с карбонатом цезия (2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 60 С в течение 3 суток. Реакционную смесь вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка черезMPLC Biotage с элюцией смесью 0,5-2% метанол/метиленхлорид/0,5% гидроксид аммония давала указанное в заголовке соединение (9 мг). 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.03 (s, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.52 Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она,но заменяя 2 метилникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.40-8.39 (m, 1 Н), 7.99 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.15-5.08 Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-5 карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)9.10-9.09 (m, 1H), 8.13 (dd, J=8.3, 1.6 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J= 7.88 Гц, 2H), 7.50 (t, J=7.88 Гц, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.52 (d, J=12.40 Гц, 1 Н), 4.21 (d, J=12.40 Гц,1 Н), 3.34 (t, J=8.3 Гц, 1 Н), 3.1 (d, J=9.95 Гц, 1H), 2.8-2.79 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.10-1.88 Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-3 карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H),3.47 (s, 1H), 3.40 (t, J=8.3 Гц, 1 Н), 3.07 (d, J=8.5 Гц, 1 Н), 2.85 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.47-2.46 (m, 1H),2.15-1.87 (m, 6H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.20 (d, J=7.1 Гц, 3 Н). MS: (M+H m/z = 429,2). Пример 20. 1-Циклопентил-6-(3,4-транс)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пирролидин-3 ил-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3 илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она,но заменяя 6 метилникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCl3)8.37 (d, J=1.2 Гц, 1 Н), 8.00 (s, 1H), 7.73 (dd, J=7.9, 2.1 Гц, 1 Н), 7.18 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.32 (t, J=8.71 Гц, 1H), 2.98 (d, J=9.9 Гц,1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.11-1.89 (m, 7H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.19 (d, J= 7.1 Гц, 3 Н). MS: (M+H m/z = 393,2).