Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы)

В изобретении описаны определенные соли соединений, выбранных из (E)-3[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида, (E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)-бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида, (E)-3[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида и (E)-Nгидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида, являющиеся новыми эффективными ингибиторами ГДАЦ. 016345 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к некоторым солям производных N-сульфонилпиррола, которые применяются в фармацевтической промышленности для приготовления фармацевтических композиций. Уровень техники Регуляция транскрипции в клетках является сложным биологическим процессом. Одним основным принципом является посттрансляционная модификация гистонных белков, а именно - гистонных белковH2A/B, H3 и H4, образующих октамерный гистонный ядерный комплекс. Эти сложные N-концевые модификации лизиновых остатков путем ацетилирования или метилирования и сериновых остатков путем фосфорилирования образуют часть так называемого "гистонного кода" (StrahlEllis, Nature 403, 41-45,2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных лизиновых остатков снижает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая в результате становится доступной для вхождения факторов транскрипции. Ацетилирование и дезацетилирование гистона катализируется гистонацетилтрансферазами (ГАТ) и гистондезацетилазами (ГДАЦ). ГДАЦ ассоциированы с транскрипционными репрессорными комплексами,переключающими хроматин в транскрипционно неактивную, молчащую структуру (Marks et al. Nature Cancer Rev 1, 194-202, 2001). Обратное справедливо для ГАТ, которые ассоциированы с комплексами, активирующими транскрипцию. К настоящему времени описаны три разных класса ГДАЦ, а именно - класс I(гомологи Sir2), которые резко отличаются от других вследствие зависимости от NAD+ и нечувствительности к TCA (Ruijter et al. Biochem. J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001;Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293, 2003). ГДАЦ 11 с Mr = 39 кДа недавно был клонирован и обнаружил гомологию с представителями класса I и II (Gao et al. J. Biol Chem 277, 25748-25755, 2002). ГАТ и ГДАЦ в клетках находятся в больших комплексах совместно с фактором транскрипции и платформенными белками(Fischle et al. Mol. Cell 9, 45-47, 2002). Неожиданно оказалось, что посредством ацетилирования гистона регулируются только примерно 2% генов (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Новые исследования клеток множественной миеломы с помощью САГК показали, что эти транскрипционные изменения могут группироваться в разных функциональных классах генов, важных, например, для регуляции апоптоза или пролиферации (Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sci 101, pp 540, 2004). Существуют субстраты, не являющиеся гистонными белками. Для ГДАЦ к ним относятся факторы транскрипции, такие как p53 и TFII E/или шапероны, такие как Hsp90 (JohnstoneLicht, Cancer Cell 4,13-18, 2003). Поэтому правильным названием ГДАЦ будет "лизинспецифические протеиндезацетилазы". По этим данным ингибиторы ГДАЦ воздействуют не только на структуру хроматина и транскрипцию генов, но и на функции и стабильность белка посредством регуляции ацетилирования белка в целом. Это влияние ГДАЦ на ацетилирование белка также может быть важным для понимания немедленной репрессии генов при обработке посредством ИГД (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). В связи с этим особенно важными являются белки, участвующие в онкогенной трансформации, регуляции апоптоза и росте злокачественных клеток. В различных публикациях подчеркнута важность ацетилирования гистона для развития рака (обзор приведен в публикации Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Cancer(i) мутации белка, который связывается с дающим отклик элементом (СВР) ГАТ цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), проявляющиеся при синдроме Рубинштейна-Тайби, предрасполагающем к раку (Murata et al. Hum Mol Genet 10, 1071-1076, 2001);(ii) аберрантное инициирование активности ГДАЦ 1 факторами транскрипции при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) посредством генаслияния рецептора PML-ретиноевой кислоты (He et al.(iii) аберратное инициирование активности ГДАЦ сверхэкспрессированным белком BCL6 при неходжкинской лимфоме (Dhordain et al. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651, 1998) и, в заключение;(iv) аберрантное инициирование активности ГДАЦ белком слияния ОМЛ-ЕТО при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ, подтип М 2; Wang et al. Proc Natl Acad Sci USA 95, 10860-10865, 1998). Для этого подтипа ОМЛ, инициирование активности ГДАЦ 1 приводит к молчанию гена, дифференциальному блокированию и онкогенной трансформации;(v) удаление гена ГДАЦ 1 у мышей показало, что ГДАЦ 1 играет очень важную роль в пролиферации эмбриональных стволовых клеток путем подавления циклинзависимых ингибиторов киназы p21waf1 иp27kip1 (Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). Поскольку p21waf1 индуцируется посредством ИГД во многих линиях раковых клеток, ГДАЦ 1 также может являться критически важным компонентом для пролиферации раковых клеток. Эксперименты по предварительному подавлению основанного на siRNA гена в клетках HeLa свидетельствуют в пользу этой гипотезы (Glaser et al. 310, 529-536, 2003);(vi) в недавней публикации Zhu et al. (Cancer cell 5, 455-463, 2004) сообщают, что ГДАЦ 2 сверхэкспрессируется в карциноме толстой кишки после конститутивной активации сигнального пути wnt/-1 016345 катенин/TCF вследствие потери функционального аденоматозного полипозного белка coli (APC). На молекулярном уровне большое количество опубликованных данных для различных ингибиторов ГДАЦ, таких как трихостатин A (TCA), показало, что многие относящиеся к раку гены подвергнуты позитивной или негативной регуляции. К ним относятся p21waf1, циклин E, трансформирующий фактор роста(ТФР), p53 или гены супрессора опухоли von Hippel-Lindau (VHL), которые подвергнуты позитивной регуляции, тогда как Bcl-XL, bcl2, индуцибельный фактор гипоксии (ИФГ)1, сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и циклин A/D при ингибировании ГДАЦ подвергаются негативной регуляции (обзор приведен в публикации Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). Как это показано в качестве примера для депсипептида (Sandor et al., British J Cancer 83, 817-825, 2000), ингибиторы ГДАЦ задерживают клеточный цикл на стадиях G1 и G2/M и уменьшают количество клеток S-фазы. Соединения, ингибирующие ГДАЦ, индуцируют p53 и независимый от каспазы 3/8 апоптоз и обладают широким спектром противоопухолевой активности. Также получены данные об антиангиогенной активности, что может быть связано с негативной регуляцией СЭФР и ИФГ 1. В итоге, можно заключить, что ингибирование ГДАЦ влияет на опухолевые клетки на разных молекулярных уровнях и воздействию подвергаются многие клеточные белки. Примечательно, что установлено, что ингибиторы ГДАЦ индуцируют дифференциацию клеток и эта фармакологическая активность может также способствовать их противораковой активности. Например, недавно показано, что сибероиланилидгидроксамовая кислота (САГК) индуцирует дифференциацию линий клеток рака молочной железы и примерами являются повторный синтез мембранного глобулярного белка молочного жира (МГБМЖ), глобулярного белка молочного жира и липида (Munster et al.Cancer Res. 61, 8492, 2001). Все большее внимание уделяют синергизму ингибиторов ГДАЦ при использовании совместно с химиотерапевтическими, а также обладающими направленным действием противораковыми средствами. Например, наличие синергизма показано для САГК при использовании совместно с ингибитором киназы/cdk флавопиридолом (Alemenara et al. Leukemia 16, 1331-1343, 2002), для LAQ-824 при использовании совместно с ингибитором киназы bcr-abl гливеком для клеток ХМЛ (Nimmanapalli et al. Cancer Res. 63,5126-5135, 2003), для САГК и трихостатина A (TCA) при использовании совместно с этопозидом (VP16),цисплатином и доксорубицином (Kim et al. Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003) и LBH589 при использовании совместно с ингибитором hsp90 17-аллиламинодеметоксигелданамицином (17-AAG; George et al.Blood online, Oct.28, 2004). Также показано, что ингибирование ГДАЦ приводит к реэкспрессированию эстрогенных или андрогенных рецепторов в клетках рака молочной и предстатальной железы и, возможно, к повторной сенсибилизации этих опухолей по отношению к антигормональной терапии (Yang et al.Cancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et al. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000). В литературе описаны ингибиторы ГДАЦ разных химических классов и четырьмя наиболее важными классами являются (i) аналоги гидроксамовой кислоты, (ii) аналоги бензамида, (iii) циклические пептиды/пептолиды и (iv) аналоги жирных кислот. Подробная сводка известных ингибиторов ГДАЦ приведена в публикации Miller et al. (J Med Chem 46, 5097-5116, 2003). Опубликовано лишь ограниченное количество данных по специфичности этих ингибиторов гистондезацетилазы. Обычно большинство основанных на гидроксаматах ИГД не являются специфическими по отношению к ферментам ГДАЦ классов I и II. Например, TCA ингибирует ГДАЦ 1, 3, 4, 6 и 10 и характеризуется значениями IC50, равными примерно 20 нМ, тогда как ГДАЦ 8 ингибирует и характеризуется IC50 = 0,49 мкМ (Tatamiya et al.,AACR Annual Meeting 2004, Abstract 2451). Однако имеются исключения, такие как экспериментальная ИГД тубацин, селективная по отношению к ферменту ГДАЦ 6 класса II (Haggarty et al. Proc natl Acad SciUSA 100, 4389-4394, 2003). Кроме того, появляются данные по селективности бензамидного ИГД по отношению к классу I. MC-275 ингибирует ГДАЦ 1 и 3 класса I и характеризуется IC50 = 0,51 мкМ и 1,7 мкМ соответственно. В отличие от этого, ГДАЦ 4, 6, 8 и 10 класса II ингибируются и характеризуется значениями IC50 100 мкМ, 100 мкМ, 82,5 и 94,7 мкМ соответственно (Tatamiya et al., AACR AnnualMeeting 2004, Abstract 2451). Пока неясно, приводит ли специфичность по отношению к ферментам ГДАЦ класса I или II или к определенному одиночному изоферменту к улучшению терапевтической эффективности и показателя. В настоящее время проводятся клинические исследования лечения рака с помощью ингибиторов ГДАЦ, а именно с помощью САГК (Merck Inc.), вальпроевой кислоты, FK228/депсипептида (GloucesterPharmaceuticals/NCI), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget/Curagen),MGCD0103 (Methylgene Inc) и пивалоилметилбутирата/пиванекса (Titan Pharmaceuticals). В этих исследованиях получены первые данные о клинической эффективности, и примечательными являются недавние данные о полном и частичном отклике на FK228/депсипептид для пациентов, страдающих периферической T-клеточной лимфомой (Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868, 2001) и диффузной большой Bклеточной лимфомой при лечении с помощью САГК (Kelly et al. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005). В недавних публикациях также показана возможность применения ингибиторов ГДАЦ для лечения нераковых заболеваний. Эти заболевания включают системную красную волчанку (Mishra et al. J. Clinal. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. ArthritisRheumatology 50, 3365-3376, 2004), воспалительные заболевания (Leoni et al. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002) и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Гентингтона (Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. ProcNatl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003). Химиотерапия рака разработана на основании представлений о том, что предпочтительно уничтожаются раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и при большой доле клеток, участвующих в митозе. Стандартные химиотерапевтические противораковые средства в конце концов уничтожают раковые клетки после индуцирования программируемой гибели клеток ("апоптоза") путем воздействия на основные клеточные процессы и молекулы, а именно на РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие средства, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарственные средства этого класса называют антиметаболитами), а также аппарат митотического веретена (стабилизация и дестабилизация ингибиторов тубулина). Ингибиторы гистондезацетилаз (ИГД) образуют новый класс противораковых лекарственных средств, обладающих способностью индуцировать дифференциацию и апоптоз. Путем воздействия на гистондезацетилазы ИГД вызывают ацетилирование гистона (белка) и хроматиновой структуры, что приводит к комплексному перепрограммированию транскрипции, примером чего является реактивация супрессорных генов опухолей и подавление онкогенов. Наряду с инициированием ацетилирования N-концевых лизиновых остатков в ядерных гистонных белках, возможно воздействие на негистонные системы, важные для биологических характеристик раковой клетки, такие как белок 90 теплового удара (Hsp90) или супрессорный опухолевый белок p53. Применение ИГД в медицине может не ограничиваться лечением рака, поскольку на моделях продемонстрирована эффективность лечения воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенеративных заболеваний. Бензоил- или ацетилзамещенные пирролилпропенамиды описаны в общедоступной литературе в качестве ингибиторов ГДАЦ, в которых ацильная группа находится в положении 2 или 3 пиррольной системы (Mai et al., Journal Med. Chem. 2004, vol. 47, No. 5, 1098-1109; или Ragno et al., Journal Med.Chem. 2004, vol. 47, No. 5, 1351-1359). Другие пирролилзамещенные производные гидроксамовой кислоты описаны в US4960787 в качестве ингибиторов липоксигеназы или в US 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы или в ЕР 570594 в качестве ингибиторов роста клеток. Различные соединения, для которых утверждают, что они являются ингибиторами ГДАЦ, описаны вWO 01/38322; Journal Med. Chem. 2003, vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, vol. 46, No. 4, 512524; Journal Med. Chem. 2003, vol. 46, No. 5, 820-830; и в Current Opinion Drug Discovery 2002, vol. 5, 487-499. Производные N-сульфонилпиррола описаны в качестве ингибиторов ГДАЦ в международных заявках WO 2005/087724 и РСТ/ЕР 2006/066189, раскрытие которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. В данной области техники продолжают оставаться необходимыми новые, хорошо переносимые и более эффективные ингибиторы ГДАЦ. Описание изобретения Согласно изобретению было установлено, что некоторые соли производных N-сульфонилпиррола обладают неожиданными и особенно предпочтительными характеристиками, например, являются кристаллическими веществами, которые обладают полезными характеристиками. Таким образом, объектом настоящего изобретения является соль соединения, выбранного из группы, включающей(E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид, с кислотой,выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, D-глюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-L-яблочную кислоту или (+)D-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, такую как (+)-L-винную кислоту или (-)-D-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту,стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, 3-гидрокси-2 нафтойную кислоту, адипиновую кислоту, L-аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10 сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан 1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, D-глюкогептоновую кислоту, Dглюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как D-молочную кислоту или L-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5 дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую ки-3 016345 слоту, пироглутаминовую кислоту, такую как L-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту, или с основанием, выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(II), соль аммония и соль триэтиламмония; или ее гидрат. Подходящими солями указанных соединений являются, в зависимости от заместителей, все соли присоединения с кислотами и все соли с основаниями. Можно особенно отметить фармакологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами и основаниями, обычно применяющимися в фармацевтике. Этими подходящими солями являются, с одной стороны, нерастворимые в воде и предпочтительно растворимые в воде соли присоединения с кислотами, такими как, например,хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота,винная кислота, памоевая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты применяются для получения соли в эквимолярном отношении или в отличающемся от него отношении в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, и от того, какая соль необходима. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в качестве кислот, которые можно использовать для получения возможных солей указанных соединений, можно отметить любую из указанных ниже в группе A. Группа A включает следующие кислоты: бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, D-глюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-L-яблочную кислоту или(+)-D-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту,такую как (+)-L-винную кислоту или (-)-D-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту,стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и 3-гидрокси-2 нафтойную кислоту. Также в качестве дополнительных кислот, которые можно использовать для получения возможных солей указанных соединений, можно отметить любую из указанных ниже в группе B. Группа В включает следующие кислоты: адипиновую кислоту, L-аскорбиновую кислоту, Lаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10-сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту,этан-1,2-дисульфоновую кислоту,этансульфоновую кислоту,2 гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту,D-глюкогептоновую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как D-молочную кислоту или L-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как L-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту,глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4 аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту. С другой стороны, в зависимости от заместителей, также подходящими являются соли с основаниями. В качестве примеров солей с основаниями также можно отметить соли лития, натрия, калия,кальция, алюминия, магния, титана, аммониевые, меглуминовые и гуанидиниевые соли, при получении соли основания используются в эквимолярном или отличающемся от него количестве. Также в качестве дополнительных солей с основаниями можно отметить соли железа(II) и соли триэтиламмония и в этом случае для получения солей основания используют в эквимолярном отношении или в отличающемся от него отношении. Соли, которые непригодны для фармацевтических целей, но которые можно использовать, например, для выделения, очистки или получения свободных указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, также включены в объем настоящего изобретения. Фармакологически неприемлемые соли, которые можно получить, например, в качестве продуктов способа при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли по методикам, известным специалисту в данной-4 016345 области техники. Специалисту в данной области техники известно, что указанные соли соединений, предлагаемые в настоящем изобретении, могут, например, если они выделены в кристаллической форме, включать различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения также входят все сольваты и, в частности, все гидраты солей указанных соединений. Таким образом, настоящее изобретение относится к солям соединения, выбранного из группы,включающей:(E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид, с кислотой,выбранной из группы A или группы B, определенной выше в настоящем описании, или с основанием,выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(II), соль аммония и соль триэтиламмония; и их гидратам. Один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли(E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с основанием, выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия,соль железа(II), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол 3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту,фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, Dглюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту,сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как(-)-L-яблочную кислоту или (+)-D-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, такую как (+)-L-винную кислоту или (-)-D-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту, стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и 3-гидрокси-2-нафтойную кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли, настоящее изобретение относится к соли (E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)-этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей адипиновую кислоту, L-аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10 сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан 1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, D-глюкогептоновую кислоту, Dглюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как D-молочную кислоту или L-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5 дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как L-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту, или ее гидрату. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли,настоящее изобретение относится к соли(E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2 ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия,соль железа(II), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, D-глюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-L-яблочную кислоту или(+)-D-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту,такую как (+)-L-винную кислоту или (-)-D-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту,стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и 3-гидрокси-2-5 016345 нафтойную кислоту, или ее гидрату. И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей адипиновую кислоту, L-аскорбиновую кислоту, Lаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10-сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту,этан-1,2-дисульфоновую кислоту,этансульфоновую кислоту,2 гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту,D-глюкогептоновую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как D-молочную кислоту или L-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как L-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту,глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4 аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту, или ее гидрату. И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния,соль кальция, соль калия, соль железа(II), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли(E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей L-аспарагиновую кислоту, (+)-камфар-10-сульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту,нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту и глицерофосфорную кислоту, или ее гидрату. И другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(II), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату. Вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить,относится к соли (E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с основанием,выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния и соль кальция, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить,относится к соли(E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. И другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающейL-аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту,молочную кислоту, такую как D-молочную кислоту или L-молочную кислоту, малоновую кислоту, цикламиновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту, глутаровую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить,относится к соли(E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния, соль кальция, соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-6 016345 гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей L-аскорбиновую кислоту, Lаспарагиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, молочную кислоту, такую как D-молочную кислоту или L-молочную кислоту, малоновую кислоту, цикламиновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту, глутаровую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату. И в еще одном варианте осуществления объекта 3, который в большей степени следует отметить,настоящее изобретение относится к соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3 ил]-N-гидроксиакриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния, соль кальция, соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату. В еще одном другом варианте осуществления объекта 3, который в большей степени следует отметить, настоящее изобретение относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2 сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей L-аспарагиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, цикламиновую кислоту и 2,2-дихлоруксусную кислоту, или ее гидрату. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату. И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния и соль кальция, или ее гидрату. Вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения(E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)-акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. Вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения(E)-N-гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту и глутаровую кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить,относится к соли присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей этансульфоновую кислоту,глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту и глутаровую кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату. Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-7 016345 пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту,серную кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. И еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Hпиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей этансульфоновую кислоту и цикламиновую кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату. В качестве иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить любую, выбранную из следующей группы: соль присоединения(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой; или ее гидрат. В качестве другой иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить любую, выбранную из следующей группы: соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с фосфорной кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с метансульфоновой кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с серной кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с этансульфоновой кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-8 016345 акриламида с п-толуолсульфоновой кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с бензолсульфоновой кислотой и соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой; или ее гидрат. В качестве более подходящей иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению,можно отметить любую, выбранную из следующей группы: соль присоединения(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой; или ее гидрат. В качестве другой более подходящей иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить любую, выбранную из следующей группы: соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с метансульфоновой кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с п-толуолсульфоновой кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с этансульфоновой кислотой; соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с бензолсульфоновой кислотой и соль присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой; или ее гидрат. В качестве особенно подходящей иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить соль присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол 3-ил]-N-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой. Вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли присоединения с кислотой (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Hпиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида, выбранной из группы, включающей фосфат, малеат, малонат, оксалат и метансульфонат, или ее гидрату. Также вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Hпиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида, выбранной из группы, включающей тозилат, бензолсульфонат,этансульфонат (эзилат), нафталин-2-сульфонат и пальмитат, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3 ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту,малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол 3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту (предпочтительно - п-толуолсульфоновую кислоту), бензолсульфоновую кислоту, этан-9 016345 сульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Hпиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида,выбранной из группы,включающей(E)-3-[1-(4 диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидфосфат,(E)-3-[1-(4 диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидмалеат,(E)-3-[1-(4 диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидмалонат,(E)-3-[1-(4(E)-3-[1-(4 диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидоксалат,диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидтозилат и (E)-3-[1-(4 диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидметансульфонат. Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида,выбранной из группы,включающей(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидпальмитат. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с фосфорной кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с малеиновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с малоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида со щавелевой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с п-толуолсульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с бензолсульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с этансульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить,относится к соли(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nгидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2 сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида, выбранной из группы, включающей тозилат и метансульфонат,или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2 сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида, выбранной из группы, включающей бензолсульфонат, этансульфонат и нафталин-2-сульфонат, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Hпиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту (предпочтительно - п-толуолсульфоновую кислоту) и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату. Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени- 10016345 отметить, относится к соли присоединения (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)1H-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бензолсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2 сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида, выбранной из группы, включающей (E)-N-гидрокси-3-[1-(5 пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламидтозилат и(E)-N-гидрокси-3-[1-(5 пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламидметансульфонат. Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2 сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-акриламида, выбранной из группы, включающей (E)-N-гидрокси-3-[1-(5 пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-акриламидбензолсульфонат, (E)-N-гидрокси-3-[1(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-акриламидэтансульфонат и (E)-N-гидрокси-3-[1(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-акриламиднафталин-2-сульфонат. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с метансульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с п-толуолсульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с бензолсульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с этансульфоновой кислотой или ее гидрату. Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой, или ее гидрату. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой или ее гидрату. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к монометансульфонату(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида или его гидрату. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к метансульфонату (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли присоединения (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к монометансульфонату (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к (E)-3-[1(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламидмезилату. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, как это показано на приведенных ниже схемах реакций и по указанным ниже стадиям реакций или предпочтительно, как это для примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом с использованием методик и стратегий синтеза, известных специалисту в данной области техники. На схеме реакций 1 углеродную цепь соединений формулы V, в которой R1, R2, R4 и R5 обладают указанными выше значениями, удлиняют, например, с помощью реакции конденсации (с производным малоновой кислоты) или с помощью реакции Виттига или Джулиа или предпочтительно в случае, когдаR2 обозначает водород, с помощью реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса (с диалкиловым эфиром (алкоксикарбонил)фосфоновой кислоты) и получают соединения формулы IV, в которой R1, R2, R3, R4 иR5 обладают указанными выше значениями и PG1 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил или одну из известных в данной области техники защитных групп, указанных в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Соединения формулы V, где R1, R2, R4 и R5 обладают указанными выше значениями, являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники, или их можно получить, как это описано в приведенных ниже примерах для случая, когда R2 обозначает водород, из соединений формулы VI. Соединения формулы VI являются известными или их можно получить по известным методикам или как это описано в приведенных ниже примерах. Соединения формулы IV, в которой R1, R2, R3, R4 и R5 обладают указанными выше значениями и PG1 обозначает указанную подходящую защитную группу, можно ввести в реакцию с соединениями формулы R6SO2-X, где R6 обладает указанными выше значениями и X обозначает подходящую отщепляющуюся группу,такую как, например, хлоридную, и получить соответствующие соединения формулы III. На следующей стадии реакции защитную группу PG1 соединений формулы III можно удалить по методикам, описанным в приведенных ниже примерах, или по методикам, известным в данной области техники, и получить соединения формулы II. Соединения формулы R6-SO2-X являются известными или их можно получить по известным методикам. Соединения формулы II, в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 обладают указанными выше значениями, можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул H2N-O-PG2, где PG2 обозначает подходящую защитную группу кислорода, такую как, например, подходящую силильную или тетрагидропиран-2-ильную защитную группу, или IIa, где PG3 обозначает подходящую защитную группу азота, такую как, например, трет-бутоксикарбонильную защитную группу, по реакции с реагентами, образующими амидную связь, необязательно в присутствии реагентов реакции сочетания, известных специалисту в данной области техники. Типичными реагентами, образующими амидную связь, известными специалисту в данной области техники, которые можно отметить, являются, например, карбодиимиды (например,дициклогексилкарбодиимид или предпочтительно 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)кародиимидгидрохлорид), производные азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат),урониевые соли [например, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат или O(бензотриазол-1y1)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат] и N,N'-карбонилдиимидазол. Альтернативно, соединения формулы II можно активировать до проведения реакции сочетания путем образования галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты, необязательно in situ, без выделения- 12016345 галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты. Соединения формул H2N-O-PG2 или IIa являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники. Удаление защитных групп PG2 или PG3 можно провести по методикам, известным специалисту в данной области техники, или так, как это описано в приведенных ниже примерах, и получить соединения формулы I, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 обладают указанными выше значениями. Соединения формулы I, в которой T2 обозначает C1-C4-алкилен, предпочтительно - метилен, можно получить, как это показано на приведенных ниже схемах реакций 2-5 и указано ниже, или как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом. Как показано на схеме реакций 2 соединения формулы VII, в которой T2 обозначает C1-C4-алкилен,предпочтительно - метилен, и Y1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную, хлоридную или предпочтительно бромидную, и PG4 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил, можно ввести в реакцию с соединениями формулы HN(R611)R612 и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие амины, у которых удаляют защитные группы PG4 и получают соответствующие свободные кислоты формулы VIII, которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул H2N-O-PG2 или IIa, как это описано выше, и после удаления PG2 и PG3 получить соответствующие соединения формулы Ia. Схема реакций 2 Альтернативно, как показано на схеме реакций 3, соединения формулы VII, в которой T2 обозначает C1-C4-алкилен, предпочтительно - метилен, и Y1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу,такую как, например, йодидную, хлоридную или предпочтительно бромидную, и PG4 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, можно ввести в реакцию с временно защищенным амином (первичным или предпочтительно вторичным), таким как, например,фталимид, и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие амины, у которых удаляют защитные группы PG4 и получают соответствующие свободные кислоты формулы IX, которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формулH2N-O-PG2 или IIa, как это описано выше, и получить соответствующие соединения формулы X. Схема реакций 3 У аминного фрагмента соединений формулы X можно удалить защитную группу известным в данной области техники образом и получить соответствующие соединения формулы XI, например, если ис- 13016345 пользуется фталимидная защитная группа, то ее можно удалить по методике, известной специалисту в данной области техники, например, с помощью гидразина. У соединений формулы XI можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы Ib. Альтернативно, как показано на схеме реакций 4, соединения формулы XI можно ввести в реакцию с соединениями формулы R611-Y1 и/или R612-Y2, в которой R611 и R612 обладают указанными выше значениями и не обозначают водород и Y1 и Y2 обозначают подходящие отщепляющиеся группы, такие как, например, хлоридные, бромидные, йодидные или сульфонатные (например, трифлат) отщепляющиеся группы, и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие соединения формулы XII или XII'. У соединений формулы XII или XII' можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы Ic или Id соответственно. Схема реакций 4 Также альтернативно, как показано на схеме реакций 5, соединения формулы XI можно ввести в реакцию с альдегидами или кетонами по реакции восстановительного аминирования, например, соединения формулы XI можно ввести в реакцию с бензальдегидом или с соединениями формул C1-C3-алкилCHO или Har1-CHO, в которой Har1 обладает указанными выше значениями, и с помощью известной в данной области техники реакции восстановительного аминирования получить соответствующие соединения формулы XIII. У соединений формулы XIII можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы Ie. Схема реакций 5 Соединения формулы VII можно получить по методикам синтеза, указанным на схеме реакций 1 и описанным выше. Указанные выше соединения формул HN(R611)R612, R611-Y1, R612-Y2, C1-C3-алкил-CHO илиHar1-CHO являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области- 14016345 техники. Соединения формулы I, в которой R6 обозначает Aa1 или Ah1, можно получить, как показано на приведенной ниже схеме реакций 6 и описано ниже, или как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом. Схема реакций 6 Как показано на схеме реакций 6, соединения формулы XIV, в которой Y3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, и PG5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил, можно ввести в реакцию с бороновыми кислотами формулы R'-B(OH)2, в которой R' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Aa1 или Ha1, или с эфирами бороновых кислот (например, пинаколовыми эфирами), и с помощью известной в данной области техники реакции Судзуки получить соответствующие соединения со связями CC, у которых удаляют защитные группы PG5 и получают соответствующие свободные кислоты формулы XV, которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул H2N-O-PG2 или IIa, как это описано выше, и получить после удаления PG2 и PG3,соответствующие соединения формулы If. Альтернативно, как показано на схеме реакций 7 соединения формулы XIV, в которой Y3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, и PG5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил, можно удалить путем удаления PG5 и затем свободную карбоновую кислоту можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул H2N-O-PG2 или IIa, как это описано выше, и получить соответствующие соединения формулы XVI. Соединения формулы XVI вводят в реакцию с бороновыми кислотами формулы R'B(OH)2, в которой R' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Aa1 или Ha1, или с эфирами бороновых кислот (например, пинаколовыми эфирами), и с помощью известной в данной области техники реакции Судзуки получить соответствующие соединения со связями CC, у которых удаляют защитные группы PG2 или PG3 и получают соответствующие соединения формулы If. Схема реакций 7 Реакцию Судзуки можно проводить по методике, которая сама по себе известна специалисту в данной области техники, или как это описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом. Соединения формулы XIV можно получить по методикам синтеза, представленным на схеме реакций 1 и описанным выше. Указанные выше соединения формулы R'-B(OH)2 являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники. Реакции, указанные выше, можно с успехом проводить по методикам, аналогичным известным специалисту в данной области техники, или как это для примера описано в приведенных ниже примерах. Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что, если в исходном или промежуточном соединении имеется несколько реакционноспособных центров, то для того, чтобы реакция протекала по необходимому реакционноспособному центру, может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования большого количества испытанных защитных групп приведено, например, в(Thieme Medical Publishers, 2000). Выделение и очистку соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, проводят по методикам,которые сами по себе известны, например, путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из подходящего растворителя или использования одной из обычных методик очистки, таких как,например, колоночная хроматография на подходящих носителях. Соединения формулы I необязательно можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы I можно превратить в свободные соединения. Соли получают растворением соединений в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают отфильтровыванием, переосаждением, осаждением с использованием вещества, не являющегося растворителем для соли присоединения, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли путем подщелачивания или подкисления можно превратить в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом, фармакологически или фармацевтически неприемлемые соли можно превратить в фармакологически приемлемые соли. Соли, соответствующие настоящему изобретению, можно получить, как в качестве примера описано в настоящем изобретении, или аналогичным или сходным образом. Так, в качестве одной возможности, соли можно получить по методикам, известным в области получения солей присоединения аминов, например, в присутствии соответствующей органической или неорганической кислоты в растворе или суспензии, включающей подходящий органический растворитель(например, низший спирт, такой как, например, метанол, этанол или изопропанол, кетон, такой как, например, ацетон, или простой эфир, такой как, например, трет-бутилметиловый эфир (ТБМЭ, или смесь органических растворителей (например, ацетон/ТБМЭ), или их смеси с водой (например, изопропанол/вода или ацетон/вода), или воду, при нагревании или без нагревания. Кроме того, в качестве другой возможности, соли можно получить по методикам, известным в области получения солей гидроксамовой кислоты с основаниями, например, в присутствии соответствующего органического или неорганического основания в растворе, включающем подходящий органический растворитель (например, низший спирт, такой как, например, метанол, этанол или изопропанол, или смесь органических растворителей, или их смеси с водой, или воду, при нагревании или без нагревания. Соли выделяют путем кристаллизации, фильтрования или путем выпаривания растворителя (растворителей) и при необходимости очищают путем промывки или перемешивания с подходящим растворителем или смесью растворителей или путем перекристаллизации из подходящего для перекристаллизации растворителя или смеси растворителей по методикам, известным специалисту в данной области техники. Некоторые соли указанных соединений можно превратить в другие их соли. Так, например, некоторые соли с основаниями, соответствующие настоящему изобретению, которые являются доступными,как это описано выше, можно превратить в соответствующие соли присоединения с кислотами по методикам, известным специалисту в данной области техники. Сольваты или предпочтительно гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении,можно получить по известным методикам, например, в присутствии подходящего растворителя. Гидраты можно получить из воды или смесей виды с полярными органическими растворителями (например,спиртами, например, метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, например, ацетоном). Превращения, указанные в настоящем изобретении, с успехом можно проводить аналогично или сходным образом с методиками, известными специалисту в данной области техники. Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки и путей синтеза, которые приведены в описании настоящего изобретения, известно, как установить другие возможные пути синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения. Хотя настоящее изобретение описано подробно, объем настоящего изобретения не ограничивается только описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения,определяемых объемом прилагаемой формулы изобретения, в него можно внести модификации, аналогичные варианты осуществления, изменения, гомологизации и адаптации на основании имеющихся в данной области техники знаний и/или предпочтительно на основании его раскрытия (например, явного,неявного или специфического). Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений. Аналогичным образом, другие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,получение которых явно не описано, можно получить по аналогичным методикам или по методикам,- 16016345 которые сами по себе известны специалисту в данной области техники, с использованием обычных технологий. Любая или все соли указанных соединений, которые указаны в качестве конечных продуктов в приведенных ниже примерах, а также их гидраты являются предпочтительным объектом настоящего изобретения. В примерах МС означает масс-спектр, М - молекулярный ион, ИТР - ионизацию термораспылением, ИЭР - ионизацию электрораспылением, ИЭ - ионизацию электронами, ч - часы, мин - минуты. Другие аббревиатуры, использованные с настоящем изобретении, обладают значениями, обычными для специалиста в данной области техники. Примеры Конечные продукты. 1. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]акриламид. 0,231 г (E)-3-[1-(Толуол-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение A1) растворяют в 8 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем прибавляют 50 мкл N,Nдиметилформамида (ДМФ), по каплям прибавляют 0,275 г хлорангидрида щавелевой кислоты, растворенного в 2 мл дихлорметана, и перемешивают в течение 1,5 ч. К раствору прибавляют 0,439 г O(триметилсилил)гидроксиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем прибавляют 20 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты (1 М) и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 98:2 до 6:4 и получают 0,050 г искомого соединения в виде белого твердого вещества.(соединение A2) растворяют в 50 мл раствора метанол/вода (3/2). Затем прибавляют 0,102 г кислой ионообменной смолы amberlyst IR15 и смесь перемешивают в течение 91 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 0,144 г искомого соединения в виде белого кристаллического вещества.H-ЯМР (ДМСО-d6): 5,00 (s, 2H); 6,11 (d, J=15,7 Гц, 1H); 6,50 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,32 (m, J=17 Гц, 5H); 8,90 (s, обменивающийся, 1H); 10,60 (s, обменивающийся, 1H). 3. (E)-3-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 2. Исходные вещества:H-ЯМР (ДМСО-d6): 6,14 (d, J=15,8 Гц, 1H); 6,58 (m, 1H); 7,31 (d, J=15,7 Гц, 1H); 7,43 (m, J=6,9 Гц,4H); 7,70 (m, J=6,6 Гц, 3H); 7,91 (d, J=8,0 Гц, 2H); 8,02 (d, J=8,1 Гц, 2H); 8,92 (s, обменивающийся, 1H); 10,60 (s, обменивающийся, 1H). 4. (E)-3-[1-(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 2. Исходные вещества:(2-(E)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты (соединение A5) растворяют в 20 мл дихлорметана при температуре окружающей среды. Прибавляют 2 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и раствор перемешивают в течение 93 ч. Растворитель выпаривают досуха и к остатку прибавляют 25 мл воды. Водную- 17016345 фазу тщательно экстрагируют этилацетатом. Затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме. Затем остаток кристаллизуют из метанола и получают 0,050 г искомого соединения в виде белого кристаллического вещества.H-ЯМР (ДМСО-d6): 2,38 (s, 3H); 4,48 (s, обменивающийся, 2H); 6,55 (m, 3H); 6,71 (m, 1H); 6,90 (m,1H); 7,40 (m, J=8,1 Гц, 5H); 7,70 (m, 1H); 7,89 (d, J=8,3 Гц, 2H); 9,20 (s, обменивающийся, 1H). 6. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-(1-фенилметансульфонил-1H-пиррол-3-ил)акриламид. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол от 99:1 до 95:5. Исходные вещества: трет-бутиловый эфир 2-[(E)-3-[1-(фенилметансульфонил-1-Н-пиррол-3-ил)алланоиламино]фенилкарбаминовой кислоты (соединение A6) (0,146 г), CH2Cl2 (20 мл), ТФК (2 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 65 ч. Выход: 0,037 г, белые кристаллыH-ЯМР (ДМСО-d6): 4,90 (s, 2H); 5,01 (s, обменивающийся, 1H); 6,58 (m, J=5,7 Гц, 3H); 6,74 (m,J=6,7 Гц, 2H); 6,90 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,11 (m, J=5,6, 2H); 7,34 (m, J1=5,7 Гц, J2=6,7 Гц, 5H); 9,25 (s,обменивающийся, 1H). 7. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5. Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-(E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты (соединение A7) (0,460 ммоля), CH2Cl2 (50 мл), ТФК (5 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 18 ч. Выход: 0,061 г, белые кристаллыH-ЯМР (ДМСО-d6): 4,90 (bs, обменивающийся, 2H); 6,58 (m, J1=51,4 Гц, J2=7,5 Гц, 3H); 6,71 (m,J1=1,4 Гц, J2=6,6 Гц, 1H); 6,90 (m, J1=1,4 Гц, J2=6,6 Гц, 1H); 7,40 (m, J1=7,5 Гц, J2=7,7 Гц, 6H); 7,78 (m, J= 7,7 Гц, 3H); 7,95 (d, J=8,6 Гц, 2H); 8,08 (d, J=8,8 Гц, 2H); 9,23 (s, обменивающийся, 1H). 8. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из этилацетата. Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-(E)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Hпиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты (соединение A8) (0,141 г), CH2Cl2 (10 мл),ТФК (1 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 20 ч. Выход: 0,109 г, бледно-красные кристаллы(E)-N-Гидрокси-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-ил)акриламид. 81 мг (E)-3-(1-[4-[2-(1H-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)-N(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида (соединение A9) растворяют в 5 мл метанола. После прибавления 15 мл 0,1 н хлористо-водородной кислоты смесь перемешивают в течение 21 ч. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и сушат в вакууме при -50C. Выход: 55 мг, бледно-желтое твердое вещество 10. (E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид. Методика a. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Исходное вещество:(E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-Nтетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение A10) Методика b. По предпочтительной методике искомое соединение можно получить следующим образом: 704 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, суспендируют в 1,8 мл изопропанола и 1,8 мл воды. Суспензию кипятят с обратным холодильником до растворения остатка. Прибавляют 1,9 мл водного раствора гидроксида натрия (1 моль/л) и раствор охлаждают до 5C. Кристаллы отфильтровывают с отсасыванием и остаток сушат в вакууме. Получают почти белые кристаллы(E)-N-Гидрокси-3-[1-(4-[(пиридин-3-илметил)амино]метилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3 ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A11 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт является достаточно чистым для проведения биологических исследований.MH+ = 413,0. 12. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(4-[(1H-индол-3-илметил)амино]метилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3 ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A12 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт является достаточно чистым для проведения биологических исследований.MH+ = 449,0. 13. (E)-3-1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил-N-гидроксиакриламид. При использовании в качестве исходного соединения A13 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.MH+ = 412,1. 14. (E)-N-Гидрокси-3-1-[4-(изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламид. При использовании в качестве исходного соединения A14 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.MH+ = 378,1. 15. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(4-[(1H-индол-5-илметил)амино]метилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3 ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A15 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.(E)-N-Гидрокси-3-[1-(4-[(пиридин-4-илметил)амино]метилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3 ил]-акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A16 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.MH+ = 413,1. 17. (E)-3-[1-(4-Аминометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид. При использовании в качестве исходного соединения B6 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт очищают путем промывки метанолом. Получают твердое вещество с выходом 69%. Температура плавления: 227,0-228,6C. 18. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A17 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Реакционную смесь частично выпаривают и полученную суспензию фильтруют. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 219,3-221,4C. 19. (E)-N-Гидрокси-3-1-[4-(1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламид. При использовании в качестве исходного соединения A18 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Температура плавления: 203,8-211,9C. 20. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A19 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21. Температура плавления: 244,2-246,5C. 21. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. Соединение получают путем обработки трет-бутилового эфира (2-(E)-3-[1-(4-пиридин-3 илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты (соединение A20) в диоксане с помощью НСl. После завершения реакции продукт осаждается из реакционной смеси. Температура плавления: 199,7-202,3C. 22. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-1-[4-(1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламид. При использовании в качестве исходного соединения A21 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21. Температура плавления: 232,3-240,9C.- 19016345 23. (E)-3-[1-(Бифенил-3-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид. При использовании в качестве исходного соединения A22 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Температура плавления: 114-159,4C, спекание при 83C. 24. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A23 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Продукт кристаллизуется из реакционной смеси. Температура плавления: 181,3-182C. 25. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A24 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт очищают путем промывки дихлорметаном. Температура плавления: 160,7-166,6C. 26. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A25 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21. Продукт очищают путем промывки неочищенного продукта этилацетатом. Температура плавления: 171,3-174,7C. 27. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(4-морфолин-4-илметилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. При использовании в качестве исходного соединения A26 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Искомое соединение выделяют с помощью сушки вымораживанием. Температура плавления: 168-170C. 28.(E)-N-Гидрокси-3-1-[4-2-гидроксиэтил)-[2-(1H-индол-2-ил)этил]аминометил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламид. При использовании в качестве исходного соединения A 27 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Реакционную смесь выпаривают и искомое соединение выделяют в виде масла.MH+ = 509,1. При использовании в качестве исходного соединения D6, указанные ниже соединения можно получить по методикам синтеза, которые аналогичны методикам синтеза, использованным для получения соединений примеров 18-22. 29. (E)-N-Гидрокси-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. 30. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид. 31. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1 Н-пиррол-3-ил]акриламид. 32. (E)-N-Гидрокси-3-1-[3-(1H-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламид. 33. (E)-N-(2-Аминофенил)-3-1-[3-(1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламид. Соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида: Соли (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с бромисто-водородной кислотой:(E)-N-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламид; соединение с бромисто-водородной кислотой: 100 мг соединения, полученного по методике, описанной в примере 24, растворяют в 7 мл метанола и нагревают в течение 2 мин. Прибавляют 22 мкл 62% HBr в воде и нагревают в течение 3 мин, затем суспензию охлаждают в бане со льдом. Суспензию перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в высоком вакууме в течение ночи. Получают бесцветные кристаллы (86 мг), обладающие температурой плавления, равной 184-187C. Соль (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с метансульфоновой кислотой 500 мг (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол 3-ил]акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 104 мкл метансульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45C. После перемешивания в течение 4 ч при 45C суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (532 мг). Соединение содержит 1,0 экв. метансульфоновой кислоты. 1- 20016345 суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 137 мкл этансульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45C. После перемешивания в течение 4 ч при 45C суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (547 мг). Соединение содержит 1,0 экв. этансульфоновой кислоты/моль. 1(m, 3H, 3 Ar-H), 8,08 (d, 1H, J=8,4 Гц, Ar-H), 8,58 (d, 1H, J=4,7 Гц, Ar-H). Соль (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с бензолсульфоновой кислотой. 500 мг (E)-N-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 281 мг бензолсульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45C. После перемешивания в течение 4 ч при 45C суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллыH-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО):= 6,19 (d, 1H, J=16,2 Гц, CH=CH), 6,63 (bs, 1H, Ar-H), 7,25-7,48 (m, 6H,CH=CH, 5 Ar-H), 7,56-7,66 (m, 2H, 2 Ar-H), 7,78 (bs, 1H, Ar-H), 7,88-8,00 (m, 3H, 3 Ar-H), 8,08 (d, 1H, J = 8,1 Гц,Ar-H), 8,58 (d, 1H, J=5,2 Гц, Ar-H). Соль (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой. 500 мг (E)-N-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 476 мг нафталин-2-сульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45C. После перемешивания в течение 4 ч при 45C суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллыH-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):= 6,18 (d, 1H, J=15,7 Гц, CH=CH), 6,62 (bs, 1H, Ar-H), 7,32 (d, 1H,J=15,7 Гц, CH=CH), 7,40-7,46 (m, 2H, 2 Ar-H), 7,49-7,56 (m, 2H, 2 Ar-H), 7,68-7,76 (m, 2H, 2 Ar-H), 7,908,00 (m, 6H, 6 Ar-H), 8,08 (d, 1H, J=7,9 Гц, Ar-H), 8,15 (s, 1H, Ar-H), 8,58 (d, 1H, J=4,6 Гц, Ar-H). Соль (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида с птолуолсульфоновой кислотой. 500 мг (E)-N-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 311 мг п-толуолсульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45C. После перемешивания в течение 4 ч при 45C суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллыNa-соль: 1500 мг Соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, суспендируют в 25 мл воды при pH 11 (значение устанавливают с помощью NaOH). Суспензию сначала обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения вещества. Реакционную смесь сразу же охлаждают в бане со льдом. Осадившееся твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение ночи в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (800 мг), обладающие температурой плавления, равной 193-200C. Соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой:(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 0,3 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание 45 мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 3 мл воды. Этот раствор прибавляют к 150 мг (Е-3[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида; Na-соль. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения остатка. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение ночи в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (65 мг), обладающие температурой плавления, равной 206-209C. Эта партия содержит 0,27 экв. метансульфоновой кислоты/моль. Соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида,содержащие примерно 1 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 1,05 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание 275 мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 3 мл метанола. Этот раствор прибавляют к 200 мг- 21016345 соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают, пока остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания. Продукт перекристаллизовывают из 3 мл метанола с 37 мкл метансульфоновой кислоты. Продукт фильтруют и сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (150 мг), обладающие температурой плавления, равной 215-222C. Соединение содержит 1,05 экв. метансульфоновой кислоты/моль.(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 1,03 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание 275 мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 3 мл изопропанола. Этот раствор прибавляют к 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают. Смесь охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта,Кристаллы отфильтровывают. Остаток повторно обрабатывают с помощью 3 мл изопропанола и 37 мкл метансульфоновой кислоты при повышенной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (200 мг), обладающие температурой плавления, равной 217-220. Соединение содержит 1,03 экв. метансульфоновой кислоты/моль.(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 0,99 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание. 275 мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 2 мл изопропанола и 600 мкл воды. Этот раствор прибавляют к 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения остатка. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Осадок отфильтровывают и промывают с помощью 2 мл изопропанола и 600 мкл воды. Получают бесцветные кристаллы (190 мг), обладающие температурой плавления,равной 218-222C. Соединение содержит 0,99 экв. метансульфоновой кислоты/моль. Таким образом, как следует из приведенных выше данных, соли (E)-3-[1-(4 диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида, содержащие примерно 1 или, точнее, от примерно 1,0 до примерно 1,1 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание, обладают температурой плавления, находящейся в диапазоне от примерно 215 до примерно 222C. Соль (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой: По предпочтительной методике искомое соединение можно получить следующим образом: 10 г соединения, полученного по методике b, описанной в примере 10, суспендируют в 180 мл ацетона и 20 мл воды. Суспензию нагревают до кипения и прибавляют 3,7 мл метансульфоновой кислоты. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтруют, промывают ацетоном (320 мл) и сушат. Получают 10,9 г бежевого твердого вещества. Соединение содержит 1,0 экв. метансульфоновой кислоты. 1(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение с фосфорной кислотой: 35 мкл фосфорной кислоты смешивают с 3 мл воды. Раствор прибавляют к 150 мг (Е-3-[1-(4 диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида; Na-соль. Полученную суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения остатка. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение ночи. Получают бесцветные кристаллы (159 мг), обладающие температурой плавления, равной 176-180C. Соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с малеиновой кислотой:(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 0,7 экв. (Z)-бут-2-ендикарбоновой кислоты в пересчете на свободное основание: 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 332 мг малеиновой кислоты суспендируют в 3 мл воды. Суспензию нагревают, пока весь остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (140 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 166-188C. Соединение содержит 0,7 экв. малеиновой кислоты/моль.(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соеди- 22016345 нение, содержащее примерно 0,5 экв. (Z)-бут-2-ендикарбоновой кислоты в пересчете на свободное основание. 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 332 мг малеиновой кислоты суспендируют в 3 мл изопропанола. Суспензию нагревают. Горячую суспензию охлаждают в бане со льдом. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (215 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 194-205C. Соединение содержит 0,5 экв. малеиновой кислоты/моль. Соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с малоновой кислотой:(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 1 экв. малоновой кислоты в пересчете на свободное основание: 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 300 мг малоновой кислоты суспендируют в 3 мл воды. Суспензию нагревают, пока остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (155 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 170-192C. Соединение содержит 1 экв. малоновой кислоты/моль. Соли (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида со щавелевой кислотой:(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид; соединение со щавелевой кислотой: 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 257 мг щавелевой кислоты суспендируют в 3 мл воды. Суспензию нагревают, пока остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (115 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 122-144C. Соль (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с этансульфоновой кислотой. 500 мг соединения, полученного по методике b, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 140 мкл этансульфоновой кислоты и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют, остаток на фильтре суспендируют в 5 мл ацетона и перемешивают в течение 5 ч. Суспензию фильтруют и сушат. Получают фиолетовые кристаллы (400 мг). Соединение содержит 1,0 экв. этансульфоновой кислоты/моль. 1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО):= 1,06 (t, 3H, J=7,2 Гц, CH3), 2,39 (q, 2H, J=7,2 Гц, CH2), 2,73 (s, 6H,2 CH3), 4,38 (bs, 2H, CH2), 6,18 (d, 1H, J=15,0 Гц, CH=CH), 6,61 (bs, 1H, Ar-H), 7,29 (d, 1H, J=15,0 Гц,CH=CH), 7,40 (m, 1H, Ar-H), 7,71 (bs, 1H, Ar-H), 7,78 (d, 2H, J=8,7 Гц, Ar-H), 8,10 (d, 2H, J=8,7 Гц, Ar-H),9,13 (bs, 1H, обменивающийся-H), 10,62 (bs, 1 H, обменивающийся-H). Соль (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с бензолсульфоновой кислотой. 500 мг соединения, полученного по методике b, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 301 мг бензолсульфоновой кислоты в 1,0 мл ацетона и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и сушат. Получают фиолетовые кристаллы (647 мг). Соединение содержит 1,0 экв. бензолсульфоновой кислоты/моль. 1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО):= 2,73 (s, 3H, CH3), 2,74 (s, 3H, CH3), 4,38 (d, 2H, J=4,7 Гц, CH2),6,17 (d, 1H, J=15,3 Гц, CH=CH), 6,60 (bs, 1H, Ar-H), 7,22-7,37 (m, 4H, 3 Ar-Н, CH=CH), 7,40 (t, 1H, J=2,7 Гц, Ar-H), 7,59-7,65 (m, 2H, Ar-H), 7,71 (bs, 1H, Ar-H), 7,76 (d, 2H, J=8,6 Гц, Ar-H), 8,10 (d, 2H, J=8,6 Гц,Ar-H), 9,69 (bs, 1 H, обменивающийся-H), 10,61 (bs, 1H, обменивающийся-H). Соль (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой. 500 мг соединения, полученного по методике b, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 521 мг нафталин-2-сульфоновой кислоты в 1,0 мл ацетона и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и сушат. Получают фиолетовые кристаллы (580 мг). Соединение содержит 1,0 экв. нафталин-2-сульфоновой кислоты/моль. 1H-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО):= 2,72 (s, 3H, CH3), 2,74 (s, 3H, CH3), 4,38 (d, 2H, J=4,5 Гц, CH2),6,17 (d, 1H, J=16,2 Гц, CH=CH), 6,60 (bs, 1H, Ar-H), 7,29 (d, 1H, J=15,0 Гц, CH=CH), 7,40 (m, 1H, Ar-H),7,52 (m, 2H, Ar-H), 7,67-8,00 (m, 7H, Ar-H), 8,05-8,17 (m, 3H, Ar-H), 9,72 (bs, 1H, обменивающийся-H),10,61 (bs, 1H, обменивающийся-H). Соль (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с п-толуолсульфоновой кислотой. 500 мг соединения, полученного по методике b, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл 2 пропанола и 2,5 мл воды. Суспензию нагревают при 80C до растворения остатка. Прибавляют 327 мг птолуолсульфоновой кислоты и раствор охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают бежевые кристаллы (628 мг). Соединение содержит 1,0 экв. п-толуолсульфоновойH-ЯМР (200 МГц, d6-ДМСО):= 2,28 (s, 3H, Ar-CH3), 2,73 (s, 6H, 2 CH3), 4,38 (s, 2H, CH2), 6,17 (d,1H, J=15,7 Гц, CH=CH), 6,60 (bs, 1H, Ar-H), 7,11 (d, 2H, J=7,9 Гц, Ar-H), 7,29 (d, 1H, J=15,7 Гц, CH=CH),7,41 (t, 1H, J=2,7 Гц, Ar-H), 7,48 (d, 2H, J=7,9 Гц, Ar-H), 7,71 (s, 1H, Ar-H), 7,77 (d, 2H, J=8,3 Гц, Ar-H),8,10 (d, 2H, J=8,3 Гц, Ar-H), 9,69 (bs, 1H, обменивающийся-H), 10,61 (bs, 1H, обменивающийся-H). Соль (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой. 500 мг соединения, полученного по методике b, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл 2 пропанола и 2,5 мл воды. Суспензию нагревают до 80C до растворения остатка. Прибавляют 441 мг пальмитиновой кислоты и раствор охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают бежевые кристаллы (422 мг). Соединение содержит 1,0 экв. пальмитиновой кислоты/моль. 1(E)-3-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид, Na-соль: 300 мг соединения, полученного по методике, описанной в примере 3, растворяют в 7 мл метанола и 15 мл воды. Значение pH доводят до 11 раствором гидроксида натрия. Суспензию нагревают до 80C. Затем суспензию охлаждают в бане со льдом. Суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Осадок сушат в течение ночи в вакууме. Получают желтые кристаллы (160 мг), обладающие температурой плавления, равной 145-150C. Если не указано иное, то приведенные выше температуры плавления определяют путем нагревания твердых продуктов в небольших стеклянных сосудах визуальным путем. Скорость нагревания в прибореBchi B-540 для определения температуры плавления составляет от 0,5 до 10C/мин. Отношения количеств свободного основания и соответствующей кислоты в солях, предлагаемых в настоящем изобретении, можно определить по методикам, известным специалисту в данной области техники, например, путем титрования или, если это возможно для указанных соотношений, с помощью ЯМР, например, отношения количеств свободного основания и метансульфоновой кислоты в указанных выше мезилатах определяют путем сопоставления спектров ЯМР соответствующих солей, снятых при 200 или 400 МГц. Запаздывание релаксации при этих исследованиях составляет от 1 до 30 с. Площади характеристических сигналов основания коррелируют с площадью сигнала метансульфоновой кислоты в диапазоне от 2,2 до 2,4 част./млн при рассмотрении сигналов сателлитов 13C. Исходные вещества(соединение C1) растворяют в 70 мл дихлорметана при температуре окружающей среды. Затем прибавляют 7 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают досуха и к остатку прибавляют 30 мл воды. Водную фазу тщательно экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Фильтрат выпаривают и сушат в вакууме и получают 0,951 г искомого соединения в виде бледно-серого твердого вещества.A2 (E)-3-(1-Фенилметансульфонил-1H-пиррол-3-ил)-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. 0,295 г (E)-3-(1-Фенилметансульфонил-1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение B1), 0,152 г N-гидроксибензотриазолгидрата (HOBtH2O) и 561 мкл триэтиламина растворяют в 20 мл N,Nдиметилформамида (ДМФ) при комнатной температуре. Затем к смеси прибавляют 0,601 г N-(3 диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDCHCl) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 0,152 г O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламина и перемешивают в течение 2 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. Прибавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол от 99:1 до 98:2 и получают 0,189 г искомого соединения в виде бледно-серого твердого вещества.A3 (E)-3-(1-(Бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из воды и метанола. Исходные вещества: (E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение B2) (0,300 г), HOBtH2O (0,130 г), триэтиламин (668 мкл), ДМФ (20 мл), EDCHCl (0,508 г), O(тетрагидро-2H-пиран-ил)гидроксиламин (0,089 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 18 ч. Выход: 0,345 г, бледно-серое твердое вещество(E)-3-[1-(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 98:2. Исходные вещества: (E)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение B3) (0,150 г), HOBtH2O (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), EDCHCl (0,269 г), O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,049 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч. Выход: 0,187 г, бледно-красное твердое веществоA5 Трет-бутиловый эфир (2-(E)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 98:1. Исходные вещества: (E)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединениеA6 Трет-бутиловый эфир 2-[(E)-3-[1-(фенилметансульфонил-1-Н-пиррол-3 ил)алланоиламино]фенилкарбаминовой кислоты. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 95:5. Исходные вещества: (E)-3-(1-фенилметансульфонил-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение B1) (0,180 г), HOBtH2O (0,090 г), триэтиламин (295 мкл), ДМФ (10 мл), EDCHCl (0,315 г), N-BOC1,2,-фенилендиамин (0,081 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч. Выход: 0,218 г, бледно-серое твердое вещество(2-(E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси толуол/этилацетат от 99:1 до 9:1. Исходные вещества: (E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соедине- 25016345 ние B2) (0,300 г), HOBtH2O (0,130 г), триэтиламин (668 мкл), ДМФ (20 мл), EDCHCl (0,508 г), N-BOC1,2,-фенилендиамин (0,176 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч. Выход: 0,285 г, бледно-серое твердое веществоA8 Трет-бутиловый эфир (2-(E)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из этилацетата. Исходные вещества: (E)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение B3) (0,150 г), HOBtH2O (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), EDCHCl (0,269 г), N-BOC-1,2-фенилендиамин (0,049 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 21 ч. Выход: 0,142 г, бледно-красное твердое вещество(E)-3-(1-[4-[2-(1H-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение B4), 165 мг HOBtH2O и 1,24 мл триэтиламина растворяют в 70 мл ДМФ при комнатной температуре. Затем прибавляют 726 мг EDCHCl и перемешивают в течение 1 ч. Затем прибавляют 140 мг O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-гидроксиламина и перемешивают в течение 18 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. Затем к остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Затем смесь выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола 98:2-9:1. Выход: 289 мг, бледно-красное твердое вещество(E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-тетрагидропиран-2 илокси)акриламид. Методика, использованная для получения искомого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A9. Исходные вещества: (E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пирролил]акриловая кислота (соединение B5) (1,78 г), HOBtH2O (366 мг), триэтиламин (2,1 мл), ДМФ (80 мл), EDCHCl (1,54 г),O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (306 мг). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 48 ч. Выход: 835 мг, бледно-желтое твердое вещество(E)-3-[1-(4-[(Пиридин-3-илметил)амино]метилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. Смесь соединения B6, триацетоксиборогидрида натрия, метанола и 3-пиридинкарбоксальдегида перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и подвергают распределению между дихлорметаном и водой. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают почти бесцветное масло. При использовании в качестве исходного соединения B6 и подходящего альдегида указанные ниже соединения A12-A16 можно получить так, как получают соединение A11.- 26016345 При использовании в качестве исходного соединения B7 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A2.A18 (E)-3-1-[4-(1H-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1H-пиррол-3-ил-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. При использовании в качестве исходного соединения B8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A2.[2-E)-3-1-[4-Пиридин-4-илбензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илалланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. При использовании в качестве исходного соединения B7 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A5.A20 Трет-бутиловый эфир [2-E)-3-1-[4-пиридин-3-илбензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илалланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты. При использовании в качестве исходного соединения B9 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A5.A21 Трет-бутиловый эфир [2-E)-3-1-[4-(1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илалланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты. При использовании в качестве исходного соединения B8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A5.A22 (E)-3-(1-(Бифенил-3-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. При использовании в качестве исходного соединения B10 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A2.(E)-3-(1-(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-(тетрагидропиран-2 илокси)акриламид. При использовании в качестве исходного соединения B11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A2.(E)-3-(1-(4-Пиразол-1-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил)-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. При использовании в качестве исходного соединения B12 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A2.A25 Трет-бутиловый эфир (2-(E)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]алланоиламинофенил)карбаминовой кислоты. При использовании в качестве исходного соединения B11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A5.A26 (E)-3-1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил-N-тетрагидропиран-2 илокси)-акриламид. При использовании в качестве исходного соединения B13 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A2.(E)-3-1-[4-([2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1H-индол-3-ил)этил]аминометил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил-N-(тетрагидропиран-2-илокси)-акриламид (соединение B 14) (120 мг,0,169 ммоля) растворяют в ТГФ (тетрагидрофуран) (20 мл). Затем прибавляют тетрабутиламмонийфторид (203 мкл, 0,203, 1 М в ТГФ) и триэтиламин (47 мкл, 0,338 ммоля) и смесь перемешивают в течение 17 ч. После прибавления воды (50 мл) и экстракции этилацетатом органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.B1 (E)-3-(1-Фенилметансульфонил-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A1, за тем исключением, что продукт выделяют путем кристаллизации из смеси ацетона (29,7 г), воды (10,8 г) и HClB2 (E)-3-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловая кислота. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A1. Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3 ил)акриловой кислоты (соединение C3) (1,05 г), CH2Cl2 (100 мл), ТФК (10 мл). Условия проведения реак- 27016345 ции: комнатная температура, 21 ч. Выход: 0,710 г, бледно-желтое твердое веществоB3 (E)-3-[1-(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения A1. Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (E)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол 3-ил)-акриловой кислоты (соединение C4) (0,801 г), CH2Cl2 (100 мл), ТФК (10 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 16 ч. Выход: 0,550 г, бледно-красное твердое веществоB4 (E)-3-(1-[4-[2-(1H-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота. 1,01 г Трет-бутилового эфира (E)-3-(1-[4-[2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение C5) растворяют в 100 мл дихлорметана и перемешивают в течение 5 мин. Прибавляют 10 мл ТФК и смесь перемешивают в течение 19 ч. Раствор выпаривают в вакууме. Затем к остатку прибавляют толуол (небольшое количество для очистки соли с ТФК) и выпаривают в вакууме. Выход: 1,32 г, бледно-коричневое твердое веществоB5 (E)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пирролил]акриловая кислота. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения B4. Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Hпирролил]-акриловой кислоты (соединение C6) (2,13 г), ТФК (10 мл); 24 ч. Выход: 3,21 г (соль с 3 молекулами ТФК), бледно-коричневое твердое вещество.(E)-3-[1-(4-Аминометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид. К смеси 1 г соединения C7 и 50 мл этанола прибавляют 0,57 мл гидразингидрата (80%). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и полученную белую суспензию фильтруют. Продукт в фильтрате очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.B7 (E)-3-[1-(4-Пиридин-4-илфенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловая кислота. При использовании в качестве исходного соединения C8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A1.B8 (E)-3-1-[4-(1H-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриловая кислота. При использовании в качестве исходного соединения C9 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A1.B9 (E)-3-[1-(4-Пиридин-3-илфенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловая кислота. При использовании в качестве исходного соединения C10 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A1.B10 (E)-3-(1-(Бифенил-3-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота. При использовании в качестве исходного соединения C11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A1.B11 (E)-3-(1-(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота. При использовании в качестве исходного соединения C12 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A1.B12 (E)-3-(1-(4-Пиразол-1-илбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил)акриловая кислота. При использовании в качестве исходного соединения C13 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A1.B13 (E)-3-1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриловая кислота. При использовании в качестве исходного соединения C14 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения A1.(E)-3-1-[4-([2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1H-индол-3-ил)этил]аминометил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриловую кислоту (соединение C15) (1,15 г, 1,16 ммоля),HOBtH2O (171 мг, 1,16 ммоля) и триэтиламин (2 мл) растворяют в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре. После прибавления EDCHCl (786 мг, 3,48 ммоля) смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем прибавляют O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (136 мг, 1,16 ммоля) и перемешивают в течение 17 ч. После выпаривания и прибавления 200 мл воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.C1 Трет-бутиловый эфир (E)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловой кислоты. 0,230 г гидрида натрия (60%) суспендируют в 6 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -30C. К суспензии прибавляют 1,01 г трет-бутилового эфира (E)-3-(1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение D1) и медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем ее повторно охлаждают до -30C и прибавляют 1,19 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 2,5 ч. Суспензию медленно нагревают при комнатной температуре и прибавляют 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия (Na2SO4). Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексан-этилацетат от 9:1 до 1:1 и получают 1,60 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.C2 Трет-бутиловый эфир (E)-3-(1-фенилметансульфонил-1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения C1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексан/этилацетат от 8:1 до 5:1. Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,240 г), трет-бутиловый эфир (E)-3-(1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение D1 ) (1,01 г), -толуолсульфонилхлорид (1,19 г). Условия проведения реакции: -30C, 30 мин; -30C, 2,5 ч. Выход: 1,45 г, бледно-желтое твердое веществоC3 Трет-бутиловый эфир (E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловой кислоты. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения C1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир от 7:1 до 1:1. Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,207 г), трет-бутиловый эфир (E)-3-(1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение D1) (0,531 г), 4-бифенилсульфонилхлорид (0,834 г). Условия проведения реакции: -30C, 10 мин; -30C, 30 мин. Выход: 1,05 г, бледно-желтое твердое веществоC4 Трет-бутиловый эфир (E)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриловой кислоты. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения C1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир от 7:1 до 1:1. Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,031 г), трет-бутиловый эфир (E)-3-(1H-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение D1) (0,100 г), 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид (0,145 г). Условия проведения реакции: -30C, 45 мин; -30C, 2,5 ч. Выход: 0,160 г, бледно-красное твердое вещество