Производные фенилпиразола в качестве нестероидных лигандов глюкокортикоидных рецепторов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ЛИГАНДОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Филип Алан, Вейнгартен Гордон Гэд,Вулвен Джеймс Майкл (GB) В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), способ их получения,фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и получение указанных композиций, промежуточные соединения и применение указанных соединений для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения, особенно для лечения воспаления,аллергии и/или аутоиммунных состояний. Барнетт Хизер Анна, Кэмпбелл Айан Бакстер, Ко Диана Мэри, Купер Энтони Уилльям Джеймс, Инглис Грэхам Джордж Адам, Джонс Хэйдн Теренс, Килинг Стивен Филип,Макдональд Саймон Джон Фосет,Маклэй Айэйн МакФарлэйн, Скоун(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) 015540 Настоящее изобретение относится к нестероидным соединениям, связывающим глюкокортикоидные рецепторы, и способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и получению указанных композиций, к промежуточным соединениям и к применению данных соединений для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения, особенно для лечения воспаления, аллергии и/или аутоиммунных состояний. Ядерные рецепторы представляют собой класс структурно родственных белков, вовлеченных в регуляцию экспрессии генов. Рецепторы стероидных гормонов представляют собой подгруппу этого семейства, природные лиганды которых типично включают эндогенные стероиды, такие как эстрадиол(эстрогеновый рецептор), прогестерон (прогестероновый рецептор) и кортизол (глюкокортикоидный рецептор). Искусственные лиганды к этим рецепторам играют важную роль в здоровье человека, в частности применение агонистов глюкокортикоидов для лечения широкого спектра воспалительных состояний. Глюкокортикоиды действуют на глюкокортикоидный рецептор (GR) по меньшей мере через два внутриклеточных механизма, трансактивацию и трансрепрессию (см.: Schacke, H., Docke, W-D.(1995) Chest 107:139S; и Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J.Herrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246). Трансактивация вовлекает непосредственное связывание глюкокортикоидного рецептора с определенными нуклеиновокислотными (ДНК) элементами глюкокортикоидного ответа (GRE) в промоторах генов,обычно, но не всегда, увеличивая транскрипцию нижележащего генного продукта. Недавно было показано, что GR также может регулировать экспрессию генов через дополнительный путь (трансрепрессия), в котором GR не связывается непосредственно с ДНК. Этот механизм вовлекает взаимодействие GR с другими транскрипционными факторами, в частности NFkB и AP1, приводя к ингибированию их протранскрипционной активности (Schacke, H., Docke, W-D.Asadullah, К. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; и Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E.Ray, P. (1995) Chest 107:139S). Множество генов,вовлеченных в воспалительный ответ, транскрипционно активируются через NFkB- и AP1-пути, и поэтому ингибирование этого пути глюкокортикоидами может объяснить их противовоспалительный эффект (см.: Barnes, P.J.Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436-441; и Cato, A.C. Wade, E. (1996)Bioessays 18: 371-378). Несмотря на эффективность глюкокортикоидов в лечении широкого спектра состояний, многие побочные эффекты ассоциированы с патологическим повышением эндогенного кортизола или применением экзогенных и особенно системно вводимых глюкокортикоидов. Они включают в себя уменьшение минеральной плотности костей (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J. et al. (2000) Lancet 355:1399-1403),замедление роста (Allen, D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18), появление синяков на коже (Pauwels,R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A. et al. (1999) N Engl J Med 340:1948-1953), развитие катаракты (Cumming, R.G., Mitchell, P.Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14) и нарушение регуляции липидного и глюкозного метаболизма (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V.Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; и Andrews,R.C.Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523). Побочные эффекты часто являются достаточно серьезными для того, чтобы ограничить дозу глюкокортикоида, который может быть использован для лечения лежащей в основе патологии, приводя к уменьшенной эффективности лечения. Предположили, что избыточная активация трансактивации-GRE пути может опосредовать некоторые из этих побочных эффектов (см. Schacke, H., Docke, W-D.Asadullah, К. (2002) Pharmacol andTherapeutics 96:23-43). Поэтому создание глюкокортикоидов, которые селективно модулируют трансрепрессионный путь по сравнению с трансактивационным путем, может иметь превосходный терапевтический индекс противовоспалительного эффекта к побочному эффекту, делающий возможным более эффективное и более безопасное лечение пациента. Этот новый класс глюкокортикоидов может быть использован для более эффективного и более безопасного лечения целого спектра заболеваний, которые в настоящее время лечат современными глюкокортикоидами. Известные в настоящее время глюкокортикоиды оказались полезными в лечении воспаления, отторжения ткани, аутоиммунитета, различных злокачественных образований, таких как лейкозы и лимфомы, синдрома Кушинга, ревматической атаки, нодозного полиартериита, гранулематозного полиартериита, ингибировании миелоидных клеточных линий, иммунной пролиферации/апоптоза, супрессии и регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (HPA axis), гиперкортизолемии, модуляции баланса Th1/Th2 цитокинов, хронического заболевания почек, гиперкальциемии, гипергликемии,острой недостаточности надпочечников, хронической первичной недостаточности надпочечников, вторичной недостаточности надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников, отека мозга, тромбоцитопении, синдрома Литтла, воспалительной алопеции волосистой части кожи головы, панникулита,псориаза, дискоидной красной волчанки, воспаленных кист, атопического дерматита, гангренозной пиодермии, обыкновенной пузырчатки, буллезного пемфигоида, дерматомиозита, герпеса беременных, эозинофильного фасцита, рецидивирующего полихондрита, воспалительного васкулита, саркоидоза, болезни Свита, реактивной проказы 1 типа, капиллярных гемангиом, контактного дерматита, атопического дерматита, плоского лишая, эксфолиативного дерматита, нодозной эритемы, акне, гирсутизма, токсического эпидермального некролиза, полиморфной эритемы и кожной T-клеточной лимфомы. Глюкокортикоиды особенно полезны при болезненных состояниях, вовлекающих системное воспа-1 015540 ление, таких как воспалительное заболевание кишечника, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, ревматоидный артрит, остеоартрит, сезонный ринит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, крапивница, ангионевротический отек, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, тендинит, бурсит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный хронический активный гепатит, трансплантация органа, гепатит и цирроз печени. Глюкокортикоиды также использовали в качестве иммуностимуляторов и репрессоров и в качестве агентов для заживления ран и репарации ткани. Множество состояний, где ключевым компонентом патологии является воспаление в центральной нервной системе (ЦНС), в настоящее время лечат высокими дозами глюкокортикоидных агентов. Понятно, что эти высокие дозы необходимы в основном из-за того, что стероидные агенты активно удаляются из головного мозга специфическими транспортерами, и поэтому для достижения терапевтических доз в ЦНС должны достигаться высокие системные концентрации. Агенты, которые продемонстрировали более высокую склонность к распределению в мозге, обеспечили бы возможность достижения этих терапевтических концентраций в ЦНС со значительным уменьшением системного глюкокортикоидного груза, приводящим к пониженному риску известных системных эффектов глюкокортикоидов (таких как остеопороз, диабет, миопатия, истончение кожи и увеличение массы). Воспалительные или аутоиммунные состояния нервной системы, при которых такой подход может оказаться полезным, включают в себя, но не ограничиваются этим, рассеянный склероз, церебральный васкулит, нейросаркоидоз, болезнь Шегрена, системную красную волчанку, острую или хроническую воспалительную полирадикулопатию, болезнь Альцгеймера, неопластические заболевания нервной системы, включающие менингиому, лимфому и злокачественный менингит, и травму и инфекционные заболевания нервной системы, такие как туберкулез. Другие состояния включают в себя повреждение спинного мозга и повреждение головного мозга, например постинфарктное состояние (инсульт). Существует потребность в обнаружении дополнительных соединений, которые связываются с глюкокортикоидным рецептором. В одном из воплощений в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)R1 выбран из водорода, метила, этила и 2-фторэтила; каждый из R2 и R3 независимо выбран из брома, хлора, фтора, -CHF2, -CF3 и -OCHF2, или R2 представляет собой -SO2CH3,а R3 представляет собой водород;n означает целое число, выбранное из 0, 1 и 2,когда n равно 1, X выбран из хлора и фтора, и когда n равно 2, каждый X представляет собой фтор; и их соли и сольваты (в дальнейшем "соединения по изобретению"). В другом воплощении в настоящем изобретении предложены соединения формулы (IA)R1 выбран из водорода, метила и этила; и когда R1 представляет собой водород или метил, каждый из R2 и R3 независимо выбран из хлора и фтора, или когда R1 представляет собой этил, каждый из R2 и R3 независимо выбран из хлора и фтора, или R2 представляет собой -SO2CH3, a R3 представляет собой водород; и их соли и сольваты. Каждое соединение формулы (I) содержит хиральный центр, и существуют два возможных энантиомера каждого соединения формулы (I). Термины Энантиомер 1 и Энантиомер 2 используют здесь для ссылки на энантиомеры соединения формулы (I) на основании порядка их элюции с использованием методологии хиральной хроматографии,описанной здесь. Энантиомер 1 относится к первому элюируемому энантиомеру, и Энантиомер 2 относится ко второму элюируемому энантиомеру. Специалистам в данной области техники будет понятно, что хотя абсолютное время удерживания при хроматографии может меняться, порядок элюции остается таким же, когда используют одни и те же колонку и условия. Однако применение других хроматографической колонки и условий может изменить порядок элюции. Специалистам в данной области техники будет понятно, что по меньшей мере один изомер (например, один энантиомер рацемата) имеет описанную активность. Другие изомеры могут иметь похожую активность, меньшую активность, не иметь активности или могут иметь некоторую антагонистическую активность в функциональном анализе. Смесь энантиомеров, такая как рацемическая смесь, может быть предпочтительной. Таким образом,в одном из воплощений изобретения соединение формулы (I) представляет собой рацемическую смесь(рацемат). Альтернативно, индивидуальный энантиомер может быть предпочтительным, например энантиомер 1. Таким образом, в одном из воплощений изобретения соединение формулы (I) представляет собой энантиомер 1. В другом воплощении изобретения соединение формулы (I) представляет собой энантиомер 2. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для соединений формулы (I), где вращение арил-карбонильной связи становится менее легким вследствие орто-замещения на ароматическом кольце, например, когда R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой хлор, a R3 представляет собой фтор, может наблюдаться ось асимметрии, вводящая таким образом атропоизомерию в соединение и создающая вероятность существования четырех изомеров, а именно атропоизомера 1,энантиомера 1 (A1E1); атропоизомера 1, энантиомера 2 (A1E2); атропоизомера 2, энантиомера 1 (A2E1) и атропоизомера 2, энантиомера 2 (A2E2). Любое сообщение, относящееся к биологической активности изомера или стереоизомера, должно быть принято для включения этих атропоизомеров. Специалистам в данной области техники будет понятно, что когда соотношение атропоизомеров не равно 1:1, тогда это соотношение может меняться в зависимости от полупериода взаимной конверсии. Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что для соединений формулы(I), где вращение ограничивается около связи C(O)-NR1 вследствие замещения амида, например, когда R1 представляет собой этил или 2-фторэтил, могут иметь место ротамеры. Любое сообщение, относящееся к биологической активности изомера или стереоизомера, должно быть принято для включения этих ротамеров. Специалистам в данной области техники будет понятно, что соотношение ротамеров может и не составлять 1:1, поскольку соотношение может меняться в зависимости от полупериода взаимной конверсии. Используемые здесь термины "стереоизомер" и "изомер" охватывают энантиомер, атропоизомер и/или ротамер. Соединения по изобретению представляют собой вещества, связывающие глюкокортикоидный рецептор. Соответственно, обнаружили, что по меньшей мере один из возможных энантиомеров каждого из соединений формулы (I) связывается с глюкокортикоидным рецептором. Кроме того, очевидно, что по меньшей мере один из возможных энантиомеров каждого из соединений формулы (I) обладает активностью агониста глюкокортикоидного рецептора. Соответственно, по меньшей мере один из возможных энантиомеров каждого соединения формулы (I) модулирует глюкокортикоидный рецептор. Используемый здесь термин "модулятор" относится к соединению, которое связывается с глюкокортикоидным рецептором и действует в качестве либо агониста, частичного агониста,либо антагониста глюкокортикоидного рецептора. Соединения по изобретению могут обеспечивать агонизм глюкокортикоидного рецептора. Кроме того, очевидно, что один или более возможных энантиомеров некоторых соединений формулы (I) обладают полезной селективностью в отношении поддержания трансрепрессионной активности,уменьшая трансактивационную активность. Эти наблюдения, как полагают, указывают на то, что соединения по изобретению обеспечивают противовоспалительные свойства с меньшими или менее тяжелыми связанными побочными эффектами. Некоторые соединения по изобретению могут демонстрировать склонность к распределению в го-3 015540 ловном мозге. Агенты, которые демонстрируют более высокую склонность к распределению в головном мозге, могут обеспечить достижение терапевтических концентраций в ЦНС со значительным снижением системного глюкокортикоидного груза, приводящим к пониженному риску известных системных эффектов глюкокортикоидов (таких как остеопороз, диабет, миопатия, истончение кожи и увеличение массы). В одном из воплощений R1 выбран из водорода, метила и этила. В другом воплощении R1 выбран из метила и этила. В другом воплощении R1 выбран из водорода и этила. В другом воплощении R1 представляет собой водород. В другом воплощении R1 представляет собой этил. В одном из воплощений, когда R1 представляет собой водород или метил, каждый из R2 и R3 независимо выбран из хлора и фтора. В другом воплощении, когда R1 представляет собой этил, каждый из R2 и R3 независимо выбран из хлора и фтора, или R2 представляет собой -SO2CH3, a R3 представляет собой водород. В одном из воплощений каждый из R2 и R3 представляет собой хлор. В другом воплощении каждый 2 из R и R3 представляет собой фтор. В другом воплощении R2 представляет собой хлор, а R3 представляет собой фтор. В другом воплощении R2 представляет собой -SO2CH3, a R3 представляет собой водород. В другом воплощении каждый из R2 и R3 представляет собой бром. В другом воплощении R2 представляет собой бром, а R3 представляет собой хлор. В одном из воплощений R2 представляет собой фтор, а R3 представляет собой бром. В другом воплощении R2 представляет собой хлор, а R3 представляет собой -OCHF2. В другом воплощении R2 и R3 оба представляют собой -CHF2. В другом воплощении каждый из R2 и R3 независимо выбран из фтора,хлора, брома, -OCHF2 и -CHF2. В другом воплощении R2 представляет собой фтор, а R3 представляет собой -OCHF2. В одном из воплощений n равно 1. В одном из воплощений, когда n равно 1, X представляет собой фтор. В другом воплощении фтор находится в пара-положении на фенильном кольце. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации замещающих групп,описанных выше. В другом воплощении в настоящем изобретении предложены соединения формулы (IB)R1 выбран из водорода и этила; каждый из R2 и R3 независимо выбран из фтора, хлора, брома, -OCHF2 и -CHF2; и их соли и сольваты. В одном из воплощений соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-(2-(2,6-дихлорфенил)карбонил](метил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дихлорфенил)карбонил](метил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-(2,6-дихлорфенил)карбонил](метил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-(2,6-дихлорфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дихлорфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-(2,6-дихлорфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4-4 015540 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-[2-([(2,6-дифторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](метил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](метил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[(этил[2-(метилсульфонил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[(этил[2-(метилсульфонил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-2-[(этил[2-(метилсульфонил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-[2-([(2,6-дибромфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2,6-дибромфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2,6-дибромфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-2-[([2,6-бис(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[([2,6-бис(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-2-[([2,6-бис(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-(2-бром-6-хлорфенил)карбонил](метил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидро-5 015540 ксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(4-фторфенил)-N-3,3,3-трифтор-2-[2-фторэтил)[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-2-гидроксипропил-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(4-фторфенил)-N-3,3,3-трифтор-2-[([2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-2-гидроксипропил-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(4-фторфенил)-N-3,3,3-трифтор-2-[([2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-2-гидроксипропил-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-1-(4-фторфенил)-N-3,3,3-трифтор-2-[([2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-2-гидроксипропил-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-[(2,6-бис[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(4-фторфенил)-N-(3,3,3-трифтор-2-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил(метил)амино]метил-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-2,6-бис(трифторметил)фенил]карбонил(метил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[(этил[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2-бром-6-хлорфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)(этил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2,6-бис[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)(этил)амино]метил-3,3,3-трифтор 2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-2,6-бис(трифторметил)фенил]карбонил(этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дихлорфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2-бром-6-хлорфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)(2-фторэтил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2,6-бис[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)(2-фторэтил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(3,4-дифторфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(2,4-дифторфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(2,5-дифторфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(2,6-дифторфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(4-хлорфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(2-хлорфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-1-(3-хлорфенил)-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-6 015540 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-2-[([2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[([2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-2-[([2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-2-[([2-бром-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[([2-бром-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-2-[([2-бром-6-(трифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-7 015540 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-[2-([(2,6-дихлорфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4 фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой: 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенид)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой: 5-амино-N-(2-(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-[2-([(2-бром-6-фторфенил)карбонил]аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-[(2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-2-[([2,6-бис(дифторметил)фенил]карбониламино)метил]-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор 2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид; 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2-8 015540 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1); 5-амино-N-(2-[(2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенилкарбонил)амино]метил-3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2); или его соль или сольват. Одно воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) и их соли и сольваты. Другое воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) и их соли. Другое воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) и их сольваты. Другое воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) в виде свободного основания. Соли и сольваты соединений формулы (I), которые подходят для применения в медицине, представляют собой такие, где противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, находятся в объеме настоящего изобретения, например, для применения в виде промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Подходящие соли согласно изобретению включают в себя соли, образованные как с органическими,так и неорганическими кислотами или основаниями. Соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот могут включать в себя соли, образованные из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной,трифторуксусной, сульфамовой, сульфаниловой, метансульфоновой, этансульфоновой, муравьиной и арилсульфоновой (например, пара-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой) кислот. Соли фармацевтически приемлемых оснований могут включать в себя соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, и щелочноземельных металлов, такие как соли кальция. Примеры сольватов включают в себя гидраты. Соединения по изобретению могут обладать способностью кристаллизоваться в более чем одной форме. Это является свойством, известным как полиморфизм, и понятно, что такие полиморфные формы("полиморфы") находятся в объеме настоящего изобретения. Полиморфизм обычно может наблюдаться как ответ на изменения температуры или давления или их обоих, а также может быть результатом вариаций в способе кристаллизации. Полиморфы могут различаться разными физическими характеристиками,известными в данной области, такими как картины дифракции рентгеновских лучей, растворимость и точка плавления. Соединения по изобретению, как ожидают, оказывают полезные противовоспалительные и/или антиаллергические и/или аутоиммунные эффекты, особенно при пероральном введении, продемонстрированные, например, их способностью связываться с глюкокортикоидным рецептором и вызывать ответ через этот рецептор. Поэтому соединения по изобретению могут быть использованы в лечении воспалительного и/или аллергического расстройства и/или аутоиммунного состояния. Примеры болезненных состояний, ассоциированных с активностью глюкокортикоидного рецептора, включают в себя заболевания кожи, такие как экзема, псориаз, аллергический дерматит, нейродерматит, зуд, эксфолиативный дерматит, пузырчатка и реакции гиперчувствительности; воспалительные состояния носа, горла или легких, такие как астма (включая аллерген-индуцированные астматические реакции), ринит (включая сезонный (сенная лихорадка), аллергический и вазомоторный), носовые полипы,хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), интерстициальное заболевание легких и фиброз; воспалительные состояния кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, темпоральный артериит, нодозный полиартериит, полимиозит, анкилозирующий спондилоартрит, саркоидоз, аутоиммунный гепатит; виды рака,такие как острый и лимфатический лейкоз, миелома, лимфома; нефротический синдром; септический шок; недостаточность надпочечников; воспаление глаз и аллергический конъюнктивит; ожирение; диабет; хроническую воспалительную боль, включающую скелетно-мышечную боль; боль в нижней части спины и шее; растяжения и деформации; невропатическую боль; симпатически поддерживаемую боль; миозит; боль, ассоциированную с раком и фибромиалгией; боль, ассоциированную с мигренью; боль,ассоциированную с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как простуда; ревматическую атаку; боль, ассоциированную с функциональными расстройствами кишечника, такими как неязвенная диспепсия, несердечная боль в груди и синдром раздраженного кишечника; боль, ассоциированную с ишемией миокарда; послеоперационную боль; головную боль; зубную боль и дисменорею; психиатрическое заболевание, например шизофрению, депрессию (этот термин используют в данном описании для включения биполярной депрессии, монополярной депрессии, единичных или повторяющихся эпизодов глубокой депрессии с психотическими признаками или без них, кататонических признаков, меланхолических признаков, атипичных признаков или послеродового приступа, сезонного аффективного расстройства, дистимических расстройств с ранним или поздним началом и с атипичными признаками или без них, невротической депрессии и социальной фобии, депрессии, сопровождающей деменцию, например альцгеймеровского типа, шизоаффективное расстройство или депрессивную конституцию, и депрессивных расстройств, являющихся результатом общих медицинских состояний, включающих, но не ограничивающихся этим, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт и т.д.), тревожные расстройства(включая генерализованное тревожное расстройство и социальное тревожное расстройство), паническое расстройство, агорафобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства памяти, включая деменцию, амнестические расстройства и возрастное ухудшение памяти, расстройства пищевого поведения, включая нервную анорексию и нервную булимию, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма, диссомнию, бессонницу,приступы апноэ во сне и нарколепсию), синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами,такими как кокаин, этанол, никотин, бензодиазепины, спирт, кофеин, фенциклидин (фенциклидинподобные соединения), опиаты (например каннабис, героин, морфин), амфетамин или амфетаминродственные лекарственные средства (например декстроамфетамин, метиламфетамин) или их комбинацию. Соединения, обладающие активностью к глюкокортикоидному рецептору, могут использоваться также в индукции супрессии иммунной системы во время трансплантации органа, при остром отторжении трансплантата, ангионевротическом отеке верхних дыхательных путей и анафилактическом шоке. Примеры болезненных состояний, при которых соединения по настоящему изобретению, как ожидают, являются полезными, включают в себя ревматоидный артрит, астму, COPD, аллергию и ринит. Другие примеры болезненных состояний включают в себя рассеянный склероз, церебральный васкулит, нейросаркоидоз, болезнь Шегрена, системную красную волчанку, острую или хроническую воспалительную полирадикулопатию, болезнь Альцгеймера, неопластические заболевания нервной системы, включающие менингиому, лимфому и злокачественный менингит, и травму и инфекционные заболевания нервной системы, такие как туберкулез. Другие состояния включают в себя повреждение спинного мозга и повреждение головного мозга, например постинфарктное состояние (инсульт). Пример болезненного состояния, при котором соединения по настоящему изобретению, как ожидают, являются полезными, включает в себя нейросаркоидоз. Специалистам в данной области техники будет понятно, что ссылка в данном описании на лечение распространяется и на профилактику, а также на лечение установленных состояний. Как упомянуто выше, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты,как ожидают, будут использоваться в человеческой или ветеринарной медицине, в частности, в качестве противовоспалительных и/или противоаллергических агентов. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, как ожидают, будут использоваться также в лечении пациентов с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием. Таким образом, в качестве одного аспекта изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в терапии. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с воспалительным и/или аллергическим состоянием. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с ревматоидным артритом, астмой,COPD, аллергией и/или ринитом. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с ревматоидным артритом. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с кожным заболеванием. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с экземой, псориазом, аллергическим дерматитом, нейродерматитом, зудом и/или реакциями гиперчувствительности. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с воспалением в центральной нервной системе. В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с рассеянным склерозом, церебральным васкулитом, нейросаркоидозом, болезнью Шегрена, системнойкрасной волчанкой, острой или хронической воспалительной полирадикулопатией, болезнью Альцгеймера, неопластическими заболеваниями нервной системы, включающими менингиому, лимфому и злокачественный менингит, травмой или инфекционными заболеваниями нервной системы, такими как туберкулез, повреждением спинного мозга или повреждением головного мозга, таким как постинфарктное состояние (инсульт). В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с нейросаркоидозом. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с воспалительным и/или аллергическим состоянием.- 10015540 Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с ревматоидным артритом, астмой, COPD, аллергией и/или ринитом. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с ревматоидным артритом. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с кожным заболеванием. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с экземой, псориазом, аллергическим дерматитом, нейродерматитом, зудом и/или реакциями гиперчувствительности. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с воспалением в центральной нервной системе. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с рассеянным склерозом, церебральным васкулитом, нейросаркоидозом, болезнью Шегрена,системной красной волчанкой, острой или хронической воспалительной полирадикулопатией, болезнью Альцгеймера, неопластическими заболеваниями нервной системы, включающими менингиому, лимфому и злокачественный менингит, травмой или инфекционными заболеваниями нервной системы, такими как туберкулез, повреждением спинного мозга или повреждением головного мозга, таким как постинфарктное состояние (инсульт). Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с нейросаркоидозом. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения человека или животного субъекта с воспалительным и/или аллергическим состоянием, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с ревматоидным артритом, астмой, COPD, аллергией и/или ринитом, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с ревматоидным артритом, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с кожным заболеванием, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с экземой, псориазом, аллергическим дерматитом, нейродерматитом, зудом и/или реакциями гиперчувствительности,включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с состоянием, вовлекающим воспаление в центральной нервной системе, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с рассеянным склерозом, церебральным васкулитом, нейросаркоидозом, болезнью Шегрена, системной красной волчанкой,острой или хронической воспалительной полирадикулопатией, болезнью Альцгеймера, неопластическими заболеваниями нервной системы, включающими менингиому, лимфому и злокачественный менингит,травмой или инфекционными заболеваниями нервной системы, такими как туберкулез, повреждением спинного мозга или повреждением головного мозга, таким как постинфарктное состояние (инсульт),- 11015540 включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с нейросаркоидозом, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены в виде препаратов для введения любым удобным путем, и поэтому изобретение также включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе, при желании, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Кроме того, предложен способ получения таких фармацевтических композиций, который включает смешивание ингредиентов. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены, например, в виде препаратов для перорального, интраназального, ингаляционного, трансбуккального, сублигвального, парентерального, местного, ректального введения или другого местного введения. Для системного введения соединения согласно изобретению могут быть приготовлены, например, в виде препаратов стандартным способом для перорального, парентерального или ректального введения. Препараты для перорального введения включают в себя растворы, сиропы, эликсиры, порошки, гранулы,таблетки и капсулы, которые типично содержат стандартные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты, разрыхлители, увлажняющие агенты, суспендирующие агенты,эмульгирующие агенты, консерванты, буферные соли, ароматизаторы, красители и/или подсластители,при необходимости. Стандартные лекарственные формы могут быть предпочтительными, как описано ниже. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Таблетки также могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция,дикальцийфосфат и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), натрия крахмала гликолат, кроскармеллоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связующие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота,глицерилбегенат и тальк. Твердые композиции похожего типа также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Примеры эксципиентов в этой связи включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу,лактозу или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров агент может быть объединен с различными подсластителями или ароматизаторами, пигментами или красителями,с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями. Порошки приготавливают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, как,например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующий агент и краситель. Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения формованных желатиновых оболочек. Перед операцией заполнения к порошковой смеси могут быть добавлены скользящие и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния,тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы также может быть добавлен разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Более того, при желании или необходимости, в смесь могут быть включены также подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители и красители. Подходящие связующие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воска и тому подобное. Смазывающие вещества,используемые в этих лекарственных формах, включают в себя олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают в себя, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное. Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, соответствующим образом измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и возможно, со связующим веществом, таким как карбок- 12015540 симетилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим агентом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем увлажнения связующим веществом, таким как сироп, крахмальный клейстер, гуммиарабик или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину, и результатом является неполностью формованные блоки, раздробленные в гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предупреждения прилипания к таблет-образующему штампу посредством добавления стеариновой кислоты,стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки сразу без прохождения через стадии гранулирования или комкования. Может быть предложено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из герметичного слоя шеллака, покрытия из сахара или полимерного материала и гладкого покрытия из воска. Для различения других стандартных дозировок к этим покрытиям могут быть добавлены красители. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме таким образом, что заданное количество содержит предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры приготавливают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты или сахарин и тому подобное. При необходимости, дозированные лекарственные препараты для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Препарат может быть также приготовлен для пролонгированного или замедленного высвобождения, как,например, путем покрытия или погружения зернистого вещества в полимеры, воск или тому подобное. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват также могут быть введены в форме систем для доставки липосомных эмульсий, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме таблетки или капсулы для перорального введения для лечения ревматоидного артрита. В другом воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме таблетки или капсулы для перорального введения для лечения нейросаркоидоза. В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме раствора, сиропа или эликсира для перорального введения для лечения ревматоидного артрита. В другом воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме раствора, сиропа или эликсира для перорального введения для лечения нейросаркоидоза. Используемое здесь местное введение включает введение посредством инсуффляции и ингаляции. Примеры различных типов препарата для местного введения включают в себя мази, лосьоны, кремы,гели, пены, препараты для доставки с помощью трансдермальных пластырей, порошки, спреи, аэрозоли,капсулы или картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе или капли (например, глазные капли или капли в нос), растворы/суспензии для распыления, суппозитории, пессарии, удерживающие клизмы и жевательные таблетки или пилюли или таблетки или пилюли для рассасывания (например, для лечения афтозных язв), или липосомные или микроинкапсулированные препараты. Препараты для местного введения в нос, например для лечения ринита, включают в себя аэрозольные препараты под давлением и водные препараты, вводимые в нос с помощью насоса под давлением. Препараты, которые не находятся под давлением и адаптированы для местного введения в носовую полость, представляют особый интерес. Для этой цели подходящие препараты содержат воду в качестве разбавителя или носителя. Водные препараты для введения в легкое или нос могут быть предложены со стандартными эксципиентами, такими как буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность, и тому подобное. Водные препараты также могут быть введены в нос посредством распыления. В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены для местного введения в нос в виде жидкого препарата для доставки из жидкостного дозатора, например жидкостного дозатора, имеющего дозирующий клапан или дозирующий наконечник, через который отмеренная доза жидкого препарата распределяется при применении силы, приложенной потребителем, к насосному механизму жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы обычно снабжены контейнером для множества отмеренных доз жидкого препарата, причем дозы доставляются после последовательных нажатий на насос. Дозирующие насадка или наконечник могут быть сконфигурированы для введения в ноздри пользователя для аэрозольного распыления жидкого препарата в полости носа. Жидкостной дозатор вышеуказанного типа описан и проиллюстрирован вWO 05/044354, полное содержание которой таким образом включено в данное описание путем ссылки. Дозатор имеет корпус, который вмещает устройство для доставки жидкости, имеющее компрессионный насос, установленный на контейнере, содержащем жидкий препарат. Корпус имеет по меньшей мере один управляемый пальцем боковой рычаг, который перемещается внутрь относительно корпуса, чтобы поднять контейнер вверх в корпусе для того, чтобы заставить насос сжимать и выкачивать отмеренную дозу препарата из насосного штока через назальную насадку корпуса. В одном из воплощений используют жидкостной дозатор обычного типа, проиллюстрированный на фиг. 30-40 из WO 05/044354. Мази, кремы и гели могут быть приготовлены, например, с водной или масляной основой с добавлением подходящего загустителя и/или желатинирующего агента и/или растворителей. Поэтому такие основы могут включать, например, воду и/или масло, такое как жидкий вазелин, или растительное масло,такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загустители и желатинирующие агенты, которые могут быть использованы в соответствии с природой основания, включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли,ланолин, пчелиный воск, карбоксиполиметилен и производные целлюлозы и/или глицерилмоностеарат,и/или неионные эмульгирующие агенты. Лосьоны могут быть приготовлены с водной или масляной основой и в общем будут также содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов или загустителей. Порошки для наружного применения, например на коже, могут быть образованы с помощью любой подходящей порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть приготовлены с водной или неводной основой, также содержащей один или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов или консервантов. В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены в виде сухого порошка для введения путем ингаляции. Возможно, в частности, для сухой порошковой ингаляционной композиции, что композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена во многие герметизированные дозовые контейнеры (например, содержащие сухую порошковую композицию), закрепленные вдоль полосы или ленты внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнер является разрывающимся или легко открывающимся (peel-openable) по требованию, и доза, например, сухой порошковой композиции может быть введена путем ингаляции через устройство, такое как устройство DISKUS, продаваемое GlaxoSmithKline. Ингаляционное устройство DISKUS описано, например, в GB2242134A, и в таком устройстве по меньшей мере один контейнер для композиции в порошковой форме (контейнер или контейнеры предпочтительно представляют собой множество герметизированных дозовых контейнеров, закрепленных вдоль полосы или ленты) установлен между двумя деталями, легко отслаивающимися друг от друга; данное устройство включает: средство для определения места открывания для указанных контейнера или контейнеров; средство для отслаивания деталей от места открывания в открытом контейнере и выходное отверстие, сообщающееся с вскрытым контейнером, через которое пользователь может вдыхать композицию в порошковой форме из вскрытого контейнера. Аэрозольные композиции для ингаляции могут быть, например, приготовлены в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, доставляемых из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с применением подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции,подходящие для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор и обычно содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водород-содержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты для приготовления препарата, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты, например, как описано в WO 94/21229 и WO 98/34596, и сорастворители, например этанол. Таким образом, в качестве дополнительного аспекта изобретения предложен фармацевтический аэрозольный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фторуглерод или водород-содержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента, возможно в комбинации с поверхностно-активным веществом и/или сорастворителем. Согласно другому аспекту в изобретении предложен фармацевтический аэрозольный препарат, где пропеллент выбран из 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана и их смесей. Препараты по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов. Аэрозольные препараты предпочтительно организованы таким образом, что каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержит от 20 мкг до 10 мг, предпочтительно от 20 до 2000 мкг, более предпочтительно от примерно 20 до 500 мкг соединения формулы (I). Введение можно осуществлять один раз в сутки или несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.- 14015540 Общая суточная доза с аэрозолем будет находиться в диапазоне от 100 мкг до 10 мг, предпочтительно от 200 до 2000 мкг. Общая суточная доза и отмеренная доза, доставляемая капсулами и картриджами в ингаляторе или инсуффляторе, обычно будет вдвое больше, чем доза, доставляемая аэрозольными препаратами. В случае суспензионных аэрозольных препаратов размер частиц порошкового (например, микронизированного) лекарственного средства должен быть таким, чтобы сделать возможной ингаляцию по существу всего лекарственного средства в легкие при введении аэрозольного препарата, и таким образом будет составлять менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм, и, в частности, будет находиться в диапазоне от 1 до 10 мкм, таком как от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 3 мкм. Препараты по изобретению могут быть получены путем распределения или растворения лекарственного средства и соединения по изобретению в выбранном пропелленте в подходящем контейнере,например, с помощью обработки ультразвуком или смесителя с большим усилием сдвига. Способ желательно осуществлять в контролируемых условиях влажности. Химическая и физическая стабильность и фармацевтическая пригодность аэрозольных препаратов согласно изобретению может быть определена способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Так, например, химическая стабильность компонентов может быть определена с помощью HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) анализа, например, после длительного хранения продукта. Данные по физической стабильности могут быть получены из других стандартных аналитических способов, таких как, например, испытание на герметичность (утечку), анализ доставки через клапан (среднее изменение массы при разовом впрыскивании), анализ воспроизводимости дозировки(количество активного ингредиента при разовом впрыскивании) и анализ распределения струи. Стабильность суспензионных аэрозольных препаратов согласно изобретению может быть измерена стандартными способами, например путем измерения распределения размера флокуляции с использованием прибора обратного светорассеяния или путем измерения распределения размера частиц с помощью каскадного воздействия или с помощью аналитического способа "twin impinger". Используемая здесь ссылка на анализ "twin impinger" означает "Определение осаждения выпущенной дозы в ингаляциях под давлением с использованием аппарата A", как определено в Фармакопее Великобритании 1988 г., с.A204-207, Приложение XVII C. Такие способы позволяют рассчитать "вдыхаемую фракцию" аэрозольных препаратов. Один способ, используемый для вычисления "вдыхаемой фракции", представлен ссылкой на "тонкодисперсную фракцию", которая представляет собой количество активного ингредиента,собранное в нижней камере для столкновений при разовом впрыскивании, выраженное в виде процента от общего количества активного ингредиента, доставляемого при разовом впрыскивании с использованием способа twin impinger, описанного выше.MDI баллоны обычно включают контейнер, способный выдерживать давление пара используемого пропеллента, такой как пластмассовая или покрытая пластмассой стеклянная бутылка или предпочтительно металлическая емкость, например, из алюминия или его сплава, которая возможно может быть анодирована, покрыта лаком и/или покрыта пластмассой (например, включенная в данное описание путем ссылки WO96/32099, где часть или все внутренние поверхности покрыты одним или более фторуглеродными полимерами, возможно в комбинации с одним или более нефторуглеродными полимерами),который закрыт дозирующим клапаном. Крышка может быть закреплена на емкости посредством ультразвуковой сварки, завинчивания или опрессовки. MDI, описанные здесь, могут быть получены способами из уровня техники (например, см. Byron, выше и WO96/32099). Предпочтительно баллон снабжен крышкой в сборе, где клапан, дозирующий лекарственное средство, расположен в крышке, а указанная крышка обжата на месте. Термин "дозирующий ингалятор" или MDI означает установку, включающую емкость, защитную крышку, покрывающую емкость, и дозирующий препарат клапан, расположенный в крышке. MDI система включает подходящее канальное устройство. Подходящие канальные устройства включают, например, клапан-пускатель и цилиндрический или конусный канал, через который лекарственное средство может поступать из заполненного контейнера через дозирующий клапан в нос или рот пациента, такой как мундштук-пускатель. В одном из воплощений изобретения металлическая внутренняя поверхность емкости покрыта фторполимером, наиболее предпочтительно смешанным с нефторполимером. В другом воплощении изобретения металлическая внутренняя поверхность емкости покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (PTFE) и полиэфирсульфона (PES). В другом воплощении изобретения вся металлическая внутренняя поверхность емкости покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (PTFE) и полиэфирсульфона (PES). Дозирующие клапаны предназначены для доставки отмеренного количества препарата при разовом впрыскивании и включают прокладку для предотвращения вытекания пропеллента через клапан. Прокладка может содержать любой подходящий эластомерный материал, такой как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, бромбутил, EPDM (этилен-пропилен-диеновый мономер), черный и белый бутадиен-акрилонитриловые каучуки, бутиловый каучук и неопрен. Подходящие клапаны имеются в продаже от производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например от Valois,- 15015540 Франция (например, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (например, BK300, BK357) и 3M-TM NeotechnicLtd, UK (например, Spraymiser). В различных воплощениях MDI также могут быть использованы в соединении с другими структурами, такими как, без ограничения, внешние упаковки для хранения и содержания MDI, включая описанные в патентах США 6119853; 6179118; 6315112; 6352152; 6390291 и 6679374, а также счетчики доз, такие как, но не ограничивающиеся этим, счетчики доз, описанные в патентах США 6360739 и 6431168. Для получения крупных партий для коммерческого производства заполненных контейнеров можно использовать обычные способы промышленного получения и оборудование, хорошо известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей. Таким образом, например, в одном промышленном способе получения суспензионных аэрозольных препаратов дозирующий клапан закрепляют на алюминиевой емкости с образованием пустого баллона. Лекарственное средство в виде твердых частиц добавляют в загрузочный сосуд и сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами вводят под давлением через загрузочный сосуд в конечный сосуд. Суспензию лекарства перемешивают до подачи в заполняющую машину и затем заполняют баллон через дозирующий клапан аликвотой суспензии лекарства. В одном примере способа промышленного получения аэрозольных препаратов дозирующий клапан закреплен на алюминиевой емкости с образованием пустого баллона. Сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами и растворенное лекарственное средство под давлением вводят через загрузочный сосуд в конечный сосуд. В альтернативном способе аликвоту сжиженного препарата добавляют в открытый баллон в условиях, которые являются достаточно холодными, чтобы препарат не испарялся, и затем дозирующий клапан закрепляют на баллоне. Обычно в партиях, приготовленных для фармацевтического применения, каждый заполненный баллон взвешивают на весах, кодируют номером партии и упаковывают в поддон для хранения перед испытанием на высвобождение. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе, например из желатина, могут быть получены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь для ингаляции соединения по изобретению и подходящее порошковое основание, такое как лактоза или крахмал. Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 20 нг до 10 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Альтернативно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут присутствовать без эксципиентов, таких как лактоза. Доля активного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в композициях для локального применения согласно изобретению зависит от конкретного типа препарата,который готовят, но обычно будет находиться в диапазоне от 0,001 до 10 мас.%. Обычно для большинства типов препаратов используемая доля будет находиться в диапазоне от 0,005 до 1%, например от 0,01 до 0,5%. Однако в порошках для ингаляции или инсуффляции используемая доля обычно будет находиться в диапазоне от 0,1 до 5%. Препараты для местного применения можно наносить на пораженный участок с помощью одной или более аппликаций в сутки; на участках кожи преимущественно могут быть использованы окклюзионные повязки. Непрерывная или продолжительная доставка может быть достигнута с помощью адгезивной емкостной системы. Обычно врач будет определять фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для индивидуального субъекта. Конкретный уровень дозы и частота введения доз для любого конкретного индивидуума могут варьировать и будут зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения,скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и индивидуальную терапию, которой подвергается субъект. Для перорального введения людям уровень суточной дозировки агента может находиться в разовых или дробных дозах. Для системного введения суточная доза, используемая для лечения взрослого человека, будет варьировать от 0,5 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,5-60 мг/кг массы тела, которая может быть введена в суточных дозах в количестве от 1 до 4, например, в зависимости от пути введения и состояния пациента. Когда композиция содержит дозовые единицы, тогда каждая единица будет предпочтительно содержать от 5 мг до 1 г активного ингредиента. Длительность лечения будет диктоваться скоростью ответа, а не произвольным количеством суток. Соединения по изобретению можно давать в общем посредством внутреннего введения в тех случаях, когда показана системная терапия агонистом глюкокортикоидного рецептора. Препараты с медленным высвобождением или энтеросолюбильным покрытием могут быть полезными, особенно для лечения воспалительных расстройств кишечника. В некоторых воплощениях соединения по изобретению будут приготовлены в виде препаратов для перорального введения. В других воплощениях соединения по изобретению будут приготовлены в виде- 16015540 препаратов для ингаляционного введения. В других воплощениях соединения по изобретению будут приготовлены в виде препаратов для интраназального введения. Соединения и фармацевтические препараты согласно изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом или включают один или более чем один другой терапевтический агент, например, когда соединения по изобретению вводят интраназально или путем ингаляции. Подходящие другие терапевтические агенты могут быть выбраны, например, из противовоспалительных агентов, антихолинергических агентов (особенно антагониста рецептора М 1/М 2/М 3), агонистов 2-адренорецептора, противоинфекционных агентов, таких как антибиотики или противовирусные агенты, или антигистаминных средств (например, антагониста H1 или антагонистаH1/H3). Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом, например, выбранным из противовоспалительного агента, такого как кортикостероид или NSAID, антихолинергический агент, агонист 2-адренорецептора, противоинфекционный агент, такой как антибиотик или противовирусный агент, или антигистаминное средство. Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, включающие соединение по изобретению вместе с агонистом 2-адренорецептора, и/или антихолинергическим агентом, и/или ингибитором PDE-4, и/или антигистаминным средством. Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, включающие один или два других терапевтических агента. Специалисту в данной области техники будет ясно, что, при необходимости, другой(ие) терапевтический(е) ингредиент(ы) могут быть использованы в форме солей, например в виде солей щелочных металлов или аминов или в виде солей присоединения кислот, или пролекарств, или в виде сложных эфиров, например сложных эфиров низших алкилов, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности и/или стабильности и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Также будет ясно, что, при необходимости, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме. В одном из воплощений изобретение охватывает комбинацию, содержащую соединение по изобретению вместе с агонистом 2-адренорецептора. Примеры агонистов 2-адренорецептора включают в себя салметерол (например, в виде рацемата или индивидуального энантиомера, такого как R-энантиомер), сальбутамол (например, в виде рацемата или индивидуального энантиомера, такого как R-энантиомер), формотерол (например, в виде рацемата или индивидуального энантиомера, такого как R,R-диастереомер), салмефамол, фенотерол, кармотерол,энантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флеробутерол, репротерол, бамбутерол, индакатерол или тербуталин и их соли, например ксинафоатная (1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатная) соль салметерола, сульфатная соль или свободное основание сальбутамола или фумаратная соль формотерола. В одном из воплощений агонисты 2-адренорецептора представляют собой агонисты 2-адренорецептора длительного действия, например соединения, которые обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение примерно 12 ч или дольше. Примеры агонистов 2-адренорецепторов могут включать в себя агонисты, описанные в WO 02/066422A, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766,WO 01/42193 и WO 03/042160. Примеры агонистов 2-адренорецепторов включают в себя 3-(4-[6-2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этиламино)гексил]оксибутил)бензолсульфонамид; 3-(3-[7-2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этиламино)гептил]оксипропил)бензолсульфонамид; 4-(1R)-2-[(6-2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этоксигексил)амино]-1-гидроксиэтил-2-(гидроксиметил)фенол; 4-(1R)-2-[(6-4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутоксигексил)амино]-1-гидроксиэтил-2(гидроксиметил)фенол;- 17015540 Подходящие противовоспалительные агенты включают в себя кортикостероиды. Примеры кортикостероидов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, представляют собой такие пероральные и ингаляционные кортикостероиды и их пролекарства, которые обладают противовоспалительной активностью. Примеры включают в себя метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказона пропионат, 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-17-[(4-метил-1,3-тиазол-5 карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир, 6,9 дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир (флутиказона фуроат), 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил 3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-тиокарбоновой кислоты S-(2-оксо-тетрагидрофуран 3S-иловый) эфир, 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17-тиокарбоновой кислоты S-цианометиловый эфир и 6,9-дифтор 11-гидрокси-16-метил-17-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир, сложные эфиры беклометазона (например, 17-пропионат сложный эфир или 17,21-дипропионат сложный эфир), будесонид, флунизолид, сложные эфиры мометазона(например, мометазона фуроат), триамцинолона ацетонид, рофлепонид, циклезонид (16,17-(R)циклогексилметилен]бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион), бутиксокорта пропионат,RPR-106541 и ST-126. В одном из воплощений кортикостероиды включают в себя флутиказона пропионат, 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-17-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксоандроста 1,4-диен-17-тиокарбоновой кислотыS-фторметиловый эфир, 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17-тиокарбоновой кислоты S-цианометиловый эфир и 6,9 дифтор-11-гидрокси-16-метил-17-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир. В одном из воплощений кортикостероид представляет собой 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен 17-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир. Примеры кортикостероидов могут включать в себя такие, которые описаны в WO 02/088167, WO 02/100879, WO 02/12265, WO 02/12266, WO 05/005451, WO 05/005452, WO 06/072599 и WO 06/072600. Нестероидные соединения, обладающие агонизмом в отношении глюкокортикоидов, которые могут обладать селективностью в отношении трансрепрессии по сравнению с трансактивацией и которые могут быть полезными в комбинационной терапии, включают в себя соединения, раскрытые в следующих опубликованных заявках на патенты и патентах: WO 2003/082827, WO 1998/54159, WO 2004/005229, WO 2004/009017, WO 2004/018429, WO 2003/104195, WO 2003/082787, WO 2003/082280, WO 2003/059899,WO 2003/101932, WO 2002/02565, WO 2001/16128, WO 2000/66590, WO 2003/086294, WO 2004/026248,WO 2003/061651, WO 2003/08277, WO 2006/000401, WO 2006/000398 и WO 2006/015870. Примеры противовоспалительных агентов включают в себя нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). Примеры NSAID включают в себя кромогликат натрия, недокромил натрия, ингибиторы фософодиэстеразы (PDE) (например, теофиллин, ингибиторы PDE4 или смешанные ингибиторы PDE3/PDE4),антагонисты лейкотриенов, ингибиторы синтеза лейкотриенов (например, монтелукаст), ингибиторыiNOS, ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2 интегрина и агонисты или антагонисты рецепторов аденозина (например, агонисты аденозина 2a), антагонисты цитокинов (например, антагонисты хемокинов, такие как антагонист CCR3) или ингибиторы синтеза цитокинов, или ингибиторы 5 липоксигеназы. iNOS (ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота) является предпочтительным для перорального введения. Подходящие ингибиторы iNOS включают в себя ингибиторы, раскрытые в WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 и WO 99/62875. Подходящие ингибиторы CCR3 включают в себя ингибиторы, раскрытые в WO 02/26722. Агонисты аденозина 2a включают в себя агонисты, описанные в WO 05/116037. В одном из воплощений в изобретении предложено применение соединений по изобретению в комбинации с ингибитором фософодиэстеразы 4 (PDE4), например в случае препарата, адаптированного для ингаляции. PDE4-специфический ингибитор может представлять собой любое соединение, которое, как известно, ингибирует фермент PDE4, или которое, как обнаружено, действует в качестве ингибитораPDE4, и которые являются только ингибиторами PDE4, а не соединениями, которые ингибируют другие члены семейства PDE, такие как PDE3 и PDE5, а также PDE4. Соединения включают в себя цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 карбоновую кислоту, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол]. Другое соединение представляет собой цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1 карбоновую кислоту (также известную как циломиласт) и ее соли, сложные эфиры, пролекарства или физические формы, которая описана в патенте США 5552438, опубликованном 3 сентября 1996 г.;- 18015540 этот патент и соединения, раскрытые в нем, включены в данное описание во всей своей полноте путем ссылки. Другие соединения включают в себя AWD-12-281 (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[4 фторфенил)метил]-5-гидроксиоксо-1H-индол-3-ацетамид) от Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int(Suppl. 28): Abst P2393); рофлумиласт (CAS ссылка 162401-32-3) и фталазинон (WO 99/47505, описание которого таким образом включено путем ссылки) от Byk-Gulden; пумафентрин, (-)-пара[(4aR,10bS)-9-этокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[c][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,Nдиизопропилбензамид, который представляет собой смешанный ингибитор PDE3/PDE4, который был получен и опубликован Byk-Gulden, теперь Altana; арофиллин, находящийся в процессе разработки фирмой Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 от Vernalis; или T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284 (1): 162) и T2585. Другие соединения раскрыты в опубликованных международных патентных заявках WO 04/024728(Glaxo Group Ltd), WO 04/056823 (Glaxo Group Ltd) и WO 04/103998 (Glaxo Group Ltd). Примерами антихолинергических агентов являются такие соединения, которые действуют в качестве антагонистов на мускариновые рецепторы, в частности, такие соединения, которые представляют собой антагонисты M1 или M3 рецепторов, двойные антагонисты M1 /M3 или M2/M3 рецепторов, или панантагонисты M1/M2/M3 рецепторов. Примеры соединений для введения посредством ингаляции включают в себя ипратропий (например, в виде бромида, CAS 22254-24-6, продается под названием Atrovent),окситропий (например, в виде бромида, CAS 30286-75-0) и тиотропий (например, в виде бромида, CAS 136310-93-5, продается под названием Spiriva). Также интерес представляют реватропат (например, в виде гидробромида, CAS 262586-79-8) и LAS-34273, который раскрыт в WO 01/04118. Примеры соединений для перорального введения включают в себя пирензепин (например, CAS 28797-61-7), дарифенацин (например, CAS 133099-04-4, или CAS 133099-07-7 для гидробромида, продается под названием Enablex), оксибутинин (например, CAS 5633-20-5, продается под названием Ditropan), теродилин (например, CAS 15793-40-5), толтеродин (например, CAS 124937-51-5, или CAS 124937-52-6 для тартрата, продается под названием Detrol), отилоний (например, в виде бромида, CAS 26095-59-0, продается под названием Spasmomen), троспия хлорид (например, CAS 10405-02-4) и солифенацин (например, CAS 242478-37-1, или CAS 242478-38-2, или сукцинат, также известный как YM-905 и продаваемый под названием Vesicare). Дополнительные соединения раскрыты в WO 2005/037280, WO 2005/046586 и WO 2005/104745,включенных в данное описание путем ссылки. Комбинации по настоящему изобретению включают в себя, но не ограничиваются этим:(1R,5S)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8-метил-8-2-[(фенилметил)окси]этил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид. Другие антихолинергические агенты включают в себя соединения формулы (XXX), которые раскрыты в заявке на патент США 60/487981 в которой предпочтительной ориентацией алкильной цепи, присоединенной к тропановому кольцу,является эндо; R31 и R32 независимо выбраны из группы, состоящей из низших алкильных групп с прямой или разветвленной цепью, имеющих предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 5 до 6 атомов углерода, группы циклоалкилалкил, имеющей от 6 до 10 атомов атомов углерода, 2-тиенила, 2-пиридила, фенила, фенила, замещенного алкильной группой, не имеющей более 4 атомов углерода, и фенила, замещенного алкоксигруппой, не имеющей более 4 атомов углерода;X- означает анион, ассоциированный с положительным зарядом атома N. X- может представлять собой, но не ограничивается этим, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат,включая, например:(3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-пиридинил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1 ]октана бромид. Другие антихолинергические агенты включают в себя соединения формулы (XXXI) или (XXXII),которые раскрыты в заявке на патент США 60/511009 где указанный атом H находится в экзоположении;R41- означает анион, ассоциированный с положительным зарядом атома N;R41- может представлять собой, но не ограничивается этим, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат;R42 и R43 независимо выбраны из группы, состоящей из низших алкильных групп с прямой или разветвленной цепью (имеющих предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода), циклоалкильных группR47 и R48 независимо выбраны из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, (C3-C12)циклоалкила, (C3C7)гетероциклоалкила, групп (C1-C6)алкил(C3-C12)циклоалкил, (C1-C6)алкил(C3-C7)гетероциклоалкил,(C1-C6)алкиларил и (C1-C6)алкилгетероарил, включая, например(эндо)-3-2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид. Другие соединения включают в себя(эндо)-3-2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид. Примеры антигистаминных средств (также известных как антагонисты H1-рецептора) включают в себя любой один или более из многочисленных известных антагонистов, которые ингибируют H1 рецепторы, и являются безопасными для применения у человека. Антагонисты первого поколения включают в себя производные этаноламинов, этилендиаминов и алкиламинов, такие как дифенилгидрамин,пириламин, клемастин, хлорфенирамин. Антагонисты второго поколения, которые не являются седативными, включают в себя лоратидин, дезлоратидин, терфенадин, астемизол, акривастин, азеластин, левоцетиризин, фексофенадин и цетиризин. Примеры антигистаминных средств включают в себя лоратидин, дезлоратидин, фексофенадин, цетиризин, левокабастин, олопатадин, амлексанокс и эпинастин. Подходящие антагонисты H1 включают в себя, без ограничения, амлексанокс, астемизол, азатадин,азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дескарбоэтоксилоратадин, доксиламин,диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокабастин, мизоластин, мехитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, олопатадин, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленамин, темеластин, тримепразин и трипролидин, особенно цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и фексофенадин. Другая комбинация, представляющая интерес, представляют собой комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом H3 (и/или обратным агонистом). Подходящие антагонистыH3 включают в себя, например, соединения, раскрытые в WO 2004/035556 и WO 2006/045416. Другие антагонисты гистаминовых рецепторов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают в себя антагонисты (и/или обратные агонисты) рецептора H4,например соединения, раскрытые в Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003). В другом воплощении в изобретении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с двойным антагонистом H1/H3. Примеры двойных антагонистовH1/H3 включают в себя 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-2R)-1-[4-(4-[3-(гексагидро-1H-азепин-1 ил)пропил]оксифенил)бутил]-2-пирролидинилметил)-1(2H)-фталазинон или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в приоритетной заявке GB0607839.8. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с ингибитором PDE4. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с агонистом 2-адренорецептора. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с кортикостероидом. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с другим нестероидным агонистом GR. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антихолинергическим средством. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антигистаминным средством. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антагонистом H1. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антагонистом H1/H3. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с ингибитором PDE4 и агонистом 2-адренорецептора. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антихолинергическим средством и ингибитором PDE-4. Вышеуказанные комбинации могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, представляют дополнительный аспект изобретения. Индивидуальные соединения таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях. В одном из воплощений индивидуальные соединения могут быть введены одновременно в объединенной фармацевтической композиции. Подходящие дозы известных терапевтических агентов будут охотно приняты во внимание специалистами в данной области техники.- 21015540 Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с другим терапевтически активным агентом. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с ингибитором PDE4. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с агонистом 2-адренорецептора. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с кортикостероидом. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с другим нестероидным агонистом GR. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антихолинергическим средством. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антигистаминным средством. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антагонистом H1. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антагонистом H1/H3. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с ингибитором PDE4 и агонистомом 2 адренорецептора. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антихолинергическим средством и ингибитором PDE-4. Соединения по изобретению могут быть получены способами, описанными ниже. Способ согласно изобретению получения соединений формулы (I) включает взаимодействие амина формулы (II) где R1, X и n являются такими, как определено выше для соединений формулы (I),с соединением формулы (III) где R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и Y представляет собой хлор или гидрокси. Когда Y представляет собой хлор, тогда реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии основания, например карбоната калия,триэтиламина, пиридина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10C до 100C, например при комнатной температуре. Альтернативно, когда Y представляет собой гидрокси, тогда реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии агента сочетания,такого как агенты, описанные в Tetpahedron 2005, 61, 10827, например O-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), и основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. Соединения формулы (II), где R1 означает водород, метил, этил или 2-фторэтил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) где X и n являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), с аммиаком, метиламином, этиламином или 2-фторэтиламином (который может быть получен из гидрохлоридной соли и триэтиламина), по обстоятельствам. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, и при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. В другом воплощении соединение формулы (II), где R1 представляет собой водород, может быть получено путем гидрирования соединения формулы (XXVI) над 10% палладия на углероде. Соединение формулы (XXVI) может быть получено путем обработки соединения формулы (IV), как указано выше, с бензиламином. Реакция может быть осуществлена в диоксане при комнатной температуре. Альтернативно, соединение формулы (II), где R1 представляет собой водород, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V) где X и n являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), с соединением формулы (VI) где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии агента сочетания, такого как агенты, описанные в TeTpahedron 2005, 61,10827, например O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), и основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10C до 100C, например при комнатной температуре. Примеры кислот формулы (V), подходящих для применения в этой реакции сочетания, включают в себя 5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту;- 23015540 5-амино-1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,3-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту. Кислоты формулы (V) могут быть получены, например, путем взаимодействия подходящего арилгидразина с этил-2-циано-3-этоксиакрилатом, затем превращения полученного этилового эфира в соответствующую кислоту путем обработки, например, гидроксидом лития в растворителе, таком как водный этанол. Альтернативно, соединение формулы (II) может быть получено путем обработки соединения формулы (VII) где R, X и n являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), катализатором на основе переходного металла, например гидроксидом палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. Соединение формулы (VII) может быть получено путем обработки соединения формулы (V), как определено выше, соединением формулы (VIII) где R1 является таким, как определено выше для соединений формулы (I), например метил, этил или 2-фторэтил. Реакция может быть осуществлена с использованием условий, аналогичных условиям, описанным выше для взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI). Соединение формулы (VIII) может быть получено путем обработки соединения формулы (IX) сначала N-алкилбензиламином. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например 1,4-диоксане. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. Затем реакционная смесь может быть затем обработана раствором аммиака в 1,4-диоксане. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при 100C. Соединение формулы (IV) может быть получено путем обработки соединения формулы (X) где X и n являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), карбонатной смолой на полимерном носителе. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе,например тетрагидрофуране. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, на- 24015540 пример при комнатной температуре. Соединение формулы (X) может быть получено путем обработки соединения формулы (XI) где X и n являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), 4 метилбензолсульфонилхлоридом. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например дихлорметане, в присутствии органического основания, например пиридина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. Соединение формулы (XI) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V),как определено выше, с соединением формулы (XII) Реакция может быть осуществлена с использованием условий, аналогичных условиям, описанным выше для взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI). Соединение формулы (XII) может быть получено путем обработки соединения формулы (XIII) катализатором на основе переходного металла, например гидроксидом палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. Соединение формулы (XIII) может быть получено путем обработки соединения формулы (IX), как определено выше, бензиламином, затем обработки основанием, например гидроксидом натрия. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например 1,4-диоксане. Обработка бензиламином может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре, и обработка основанием может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при примерно 90C. Соединение формулы (IX) может быть получено путем обработки соединения формулы (XIV) карбонатной смолой на полимерном носителе. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например дихлорметане. Периодические способы или непрерывные способы представляют собой подходящее оборудование для этой циклизации. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре для периодического способа или при примерно 50C для непрерывного способа. Соединение формулы (XIV) может быть получено путем обработки соединения формулы (XV) 4-метилбензолсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, например пиридина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. Альтернативно, когда используют непрерывный способ, тогда соединение формулы (XV) может быть обработано 4-метилсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, напримерN,N,N',N'-тетраметил-1,6-гександиамина, в дихлорметане при комнатной температуре. Соединение формулы (XV) может быть получено путем обработки соединения формулы (XVI) катализатором на основе переходного металла, например 5% палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре для периодического способа или при примерно 80C для непрерывного способа. Для этого гидрирования подходят периодические способы или непрерывные способы. Соединение формулы (XVI) может быть получено путем обработки соединения формулы (XVII) триметил(трифторметил)силаном и тетра-н-бутиламмония фторидом. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например тетрагидрофуране или дихлорметане. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при 0C, увеличивающейся до комнатной температуры. Для этого превращения подходят периодические способы или непрерывные способы. Соединение формулы (XVII) может быть получено путем окисления 1,3-дибензилглицерина. В одном из воплощений окисление может быть осуществлено с использованием молекулярных сит 3A, Nоксида N-метилморфолина и перрутената тетрапропиламмония в дихлорметане при температуре от 0C до температуры дефлегмации, например при комнатной температуре. В другом воплощении окисление может быть осуществлено с использованием водного гипохлорита натрия, насыщенного раствора бикарбоната натрия и свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси в толуоле при температуре от 0 до 50C, например при комнатной температуре. В другом воплощении окисление может быть осуществлено с использованием комплекса триоксид серы-пиридин в присутствии основания, такого как триэтиламин в диметилсульфоксиде при температуре от 10 до 50C, например при комнатной температуре. Для этого окисления подходят периодические способы или непрерывные способы. Соединение формулы (VI) может быть получено путем обработки соединения формулы (XVIII) катализатором на основе переходного металла, например гидроксидом палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре. Соединение формулы (XVIII) может быть получено путем обработки соединения формулы (IX), как определено выше, бензиламином. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например 1,4-диоксане. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C,например при комнатной температуре и затем примерно при 100C. Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено путем сочетания соединения формулы (V), как определено выше, с соединением формулы (XIX) где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Этот альтернативный способ особенно подходит для получения соединений формулы (I), где R2 и 3R не являются хлором. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе,например диметилформамиде, в присутствии агента сочетания, такого как агент, описанный в TeTpahedron 2005, 61, 10827, например O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), и основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100C, например при комнатной температуре.- 26015540 Примеры кислот формулы (V), подходящих для применения в этой реакции сочетания, включают в себя 5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,3-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту. Кислоты формулы (V) могут быть получены, например, путем взаимодействия подходящего арилгидразина с этил-2-циано-3-этоксиакрилатом с последующим превращением полученного этилового эфира в соответствующую кислоту путем обработки, например, гидроксидом лития, в растворителе, таком как водный этанол. Соединение формулы (XIX) может быть получено путем гидрирования соединения формулы (XX) где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии кислоты, такой как 2 М соляная кислота, и катализатора, такого как гидроксид палладия на углероде. Реакция может быть осуществлена при температуре от 0 до 60C, например при комнатной температуре. Соединение формулы (XX) может быть получено путем взаимодействия бензиламина с эпоксидом формулы (XXI) где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 65C, например при комнатной температуре. Соединение формулы (XXI) может быть получено из соединения формулы (XXII) где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и соединения формулы (IX), как определено выше. Реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметоксиэтан, предпочтительно диметоксиэтан, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия. Реакция может быть осуществлена при температуре от -70 до + 65C, например при комнатной температуре. Соединение формулы (XXII) может быть получено стандартными способами из соответствующего амина и кислоты или хлорангидрида.- 27015540 Соединения формулы (I) могут быть получены в форме смесей энантиомеров, когда смеси изомеров используют в виде промежуточных соединений в синтезе. Например, применение соединения формулы(II) в виде рацемической смеси энантиомеров будет приводить к рацемической смеси энантиомеров в конечном продукте. Эти энантиомеры, при желании, могут быть разделены стандартными способами(например, HPLC на хиральной колонке). Альтернативно, разделение энантиомеров может быть осуществлено ранее в синтезе, например, индивидуальных энантиомеров соединений формулы (II) или на более ранней стадии промежуточных соединений. Это может устранить необходимость осуществлять разделение энантиомеров на конечной стадии синтеза. Последний способ теоретически является более эффективным и поэтому предпочтительным. Хиральный способ получения соединения формулы (IV) показан на схеме 1. Некоторые соединения формулы (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV),- 28015540(XVI), (XVIII), (XIX), (XX) и (XXI) являются новыми и образуют аспект настоящего изобретения. Кроме того, способы получения препаратов, включающих одно или более соединений формулы (I),образуют аспект настоящего изобретения. Композиции, содержащие соединение по изобретению, также составляют аспект изобретения. Сольваты соединений формулы (I) или их соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в виде промежуточных соединений при получении других соединений формулы (I), их сольватов или солей,Изобретение теперь будет проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров. Примеры Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют данное изобретение: Общее Сокращения Хроматография Хроматографическую очистку осуществляли с использованием картриджей, предварительно заполненных силикагелем Bond Elut, имеющихся в продаже от Varian.Flashmaster 2 представляет собой автоматизированную многопользовательскую флэшхроматографическую систему, в которой используют сменные SPE картриджи (от 2 до 100 г). Она обеспечивает смешивание четырех растворителей в режиме реального времени (on-line), чтобы сделать возможным осуществление градиентных способов. Образцы выстраивают в очередь, используя многофункциональное общедоступное программное обеспечение, которое управляет скоростями потока, профилем градиента и условиями сбора. Система снабжена УФ-детектором Knauer с регулируемой длиной волны и 2 коллекторами фракций Gilson FC204, делающими возможным автоматическое отсечение пиков, сбор и слежение. Аутопрепаративная HPLC с управлением по массе (MDAP) Аппарат Agilent 1100 серии LC/MSD (жидкостной хроматограф/масс-спектрометрический детектор), использующий метод ионизации электрораспылением с получением положительных ионов (ES+ve), работающий под управлением программы коррекции chemstation 32.