Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ БРАДИКИНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоил бензамида формулы(I), где R1-R5 и Z соответствуют, как указано в формуле изобретения, их оптическим антиподам или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются селективными антагонистами брадикинина В 1, к способу получения таких соединений, к фармакологическим композициям, их содержащим, и к их применению в лечении и профилактике болевых и воспалительных состояний. 014498 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоил бензамидов формулы(I) и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения или профилактики болевых и воспалительных процессов. Настоящее изобретение также относится к процессам получения соединений формулы (I) и к фармакологическим композициям, содержащим такие соединения. Уровень техники Кинины представляют собой эндогенные пептиды, вырабатывающиеся в плазме и периферических тканях в ответ на повреждение тканей или инфицирование вследствие каталитического расщепления кининогенов под действием каллекреиновых ферментов. Кинины играют важную роль в патофизиологических процессах, сопровождающихся болью и воспалением. Их биологические эффекты опосредуются двумя сопряженными с G-белком мембранными рецепторами, обозначаемыми В 1 и В 2. Оба, В 1 и В 2 рецепторы, были клонированы [Biochem. Biophys. Res. Commun., 184 (1992) 260-268 и J. Biol.Chem., 269(1994) 21583-21586] и механизмы, регулирующие их экспрессию, самоподдержание и сигнальную функцию, находятся в стадии интенсивных изучений [Mol. Pharmacol., 56 (1999) 325-333 и J. Cell. Physiol. 193(2002) 275-286]. Первая группа кининов, брадикинин (BK) и каллидин (LysBK), предпочтительно действуют путем стимуляции нерегулируемо экспрессирующихся и быстро десенсибилизирующихся В 2-рецепторов, которые широко распространены во многих тканях. С другой стороны, их активные карбоксипептидазные метаболиты, вторая группа кининов, desArg9BK (DABK) и LysdesArg9BK (LysDABK), активируют индуцируемые и не десенсибилизируемые В 1 рецепторы, которые редко экспрессируются при непатологических условиях. Обычно В 1-рецепторы быстро образуются после повреждений различного происхождения (травма тканей, инфекции, др.). Таким образом, представляется, что активация В 1-рецепторов является частью генерализованного ответа, который включает местную ко-экспрессию (в конечном счете,активацию) ферментов, рецепторов, физиологически активных веществ, цитокинов и хемокинов, которые, общеизвестно, играют ключевую роль в реакциях тканей немедленного и замедленного типа на различного вида повреждения. На экспериментальных моделях было продемонстрировано, что наблюдается переключение доминирования функционирования от В 2 к В 1 в хронических воспалительных состояниях. Если В 2-рецептор вовлекается в острой фазе воспалительной и болевой реакции, то В 1-рецептор включается в хронической фазе этой реакции. Включение кининовых рецепторов в воспалительной и болевой трансдукции подтверждается результатами исследований на мышах с недостаточным уровнем брадикининовых В 1 рецепторов. Мыши с дефицитом В 1-рецепторов отличались от мышей дикого типа по сенсорным функциям, проявляя повышенные анальгезирующие пороги к вредным химическим и тепловым стимулам и резкое снижение накопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в очагах воспаления [PNAS, 97 (2000) 8140-8145 и Neuropharmacology 41 (2001) 1006-1012]. Кроме того, наиболее оригинальной находкой у мышей с дефицитом В 1-рецепторов являлось прямое доказательство участия основных кининовых рецепторов в ноцицепции, предполагая, что гипоальгезия, наблюдаемая у мышей с нокаутированными В 1 рецепторами, частично возникает вследствие сниженной центральной сенсибилизации в спинном мозге. Тем не менее, независимо от вышеуказанных изменений, В 1-нокаутированные мыши явно являлись нормальными без каких-либо видимых патологических изменений. За исключением данных об основной экспресии В 1-рецепторов на периферии, в последнее время все больше данных демонстрируют, что В 1-рецепторы нерегулируемо экспрессируются центрально в некоторых нейрональных элементах, включая спинной мозг и некоторые высшие структуры, также. Функция данных рецепторов неясна, но они вовлечены в болевую трансмиссию и гиперальгезию. Следовательно, можно предположить, что антагонисты В 1-рецепторов являются пригодными в снятии боли не только через периферические участки, но также, возможно, имеют более широкий спектр анальгезирующих эффектов, если они блокируют центральные В 1-рецепторы, помимо всего прочего [NeuroReport 11(2000) 4003-4005; NeuroReport, 12 (2001) 2311-2313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 и Neuroscience Letters 294 (2000) 175-178]. Исходя из научных данных, брадикининовые рецепторы участвуют в опосредовании боли и гиперальгезии различными способами. Антагонисты В 1-рецепторов могут иметь разнообразные механизмы действия. Они имеют (1) непрямые (периферические) эффекты на ноцицепторы через ингибирование высвобождения других алгогенных медиаторов. N.B. B1-рецепторы, вырабатываемые при воспалительной индукции на клетки, прилегающие к чувствительным нейронам (макрофаги, фибробласты или эндотелиальные клетки), участвуют в высвобождении медиаторов (простогландинов, цитокинов и оксида азота), которые сенсибилизируют или активируют ноцицепторы. (2) прямые (периферические) эффекты на ноцицепторы, экспрессируя В 1-рецепторы (нерегулируемо), или при индукции и (3) центральные эффекты на болевой процесс в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга. Таким образом, пероральные активные непептидные антагонисты брадикининовых В 1-рецепторов могут являться потенциальными терапевтическими агентами в лечении хронической воспалительной-1 014498 боли. Некоторые патенты и патентные заявки описывают антагонисты брадикининовых В 1-рецепторов,которые имеют различные химические структуры. Такие документы представлены, например, в следующих международных патентных заявках: WO 200075107, 02076964, 04054584, 02099388, WO 05004810. Сущность изобретения Мы обнаружили класс производных бензамидов, которые имеют высокое сродство к брадикининовым В 1-рецепторам и избирательность над брадикининовыми В 2-рецепторами. Избирательность является особенно важным свойством, поскольку намного меньше проявляются нежелательные побочные эффекты соединений. Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоил бензамидов формулы (I)R1 представляет атом водорода или С 1-С 4-алкильную группу;(2) C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы;(7) бензила,необязательно замещенного одной или более гидроксигруппой или атомом галогена; илиR1, R2 и атом углерода, к которому они оба прикреплены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;R3, R4 и R5 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; циано; нитро; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более С 1-С 4-алкильной группой; трифторметильную группу; С 1-С 4-алкил; С 1-С 4-алкокси; трифторметокси; С 1-С 4-алкоксикарбонил; -C(=O)-NH2 или гидрокси группу;(2) необязательно замещенного одной или более С 1-С 4 алкильной группой, одним или более атомом галогена, -(СН 2)m-ОН группой, -(CH2)m-NH2 группой, -(CH2)m-СО-NH2 группой, трифторметильной группой, оксогруппой, -(CH2)m-CN группой; -NH-CO-(C1-C4-алкил)группой, -NH-SO2-(C1-C4-алкил) группой, -(CH2)m-COORc группой, -CO-NRcRd группой, -(С 1-С 4-алкокси)группой, -NH-CO-(CH2)m-CF3 группой, -NH-SO2-CH2-CF3 группой;n представляет целое от 0 до 6;m представляет целое от 0 до 3;X выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) -CO-NRc группы; (4) СО или SO2 группы; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогена, гидрокси, циано, амино или С 1-С 4-алкильной группой; (2) насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, оксо, гидрокси, циано,амино или С 1-С 4-алкильной группой; (3) C5-C8-циклоалкильной группы;Ra и Rb представляют (1) атом водорода, при условии, что Ra и Rb могут одновременно не быть атомами водорода; (2) линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу; (3) Ra, Rb и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ra и Rb прикреплены), выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси или С 1-С 4-алкильной группой;Rc представляет атом водорода или С 1-С 4-алкильную группу;Re представляет атом водорода, С 1-С 4-алкильную группу, бензильную группу; А представляет собой (1) С 4-С 7-циклоалкильное кольцо; (2) а насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома,включая W1, выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С 1-С 4-алкильной группой; В представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо,содержащее 1-3 гетероатома, выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С 1-С 4 алкильной группой;W1 представляет собой атом углерода, атом азота или СН группу;W2 представляет собой атом кислорода, атом серы, NH, CH2 или SO2 группу; и их оптические антиподы или рацематы и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы, или рацематы, или соли, или гидраты, или сольваты в качестве активного ингредиента. Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства.-3 014498 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым фенилсульфамоил бензамидным производным антагонистов брадикининовых В 1-рецепторов формулы (I) где R1 представляет атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу;R2 выбирается из (1) атома водорода; (2) C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы;(3) -(CH2)n-NH2; (4) -(СН 2)n-ОН; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) бензила, необязательно замещенного одной или более гидроксигруппой или атомом галогена; илиR1, R2 и атом углерода, к которому они оба прикреплены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;R3, R4 и R5 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; циано; нитро; амино группу; или аминогруппу, замещенную одной или более С 1-С 4 алкильной группой; трифторметильную группу; С 1-С 4 алкил; С 1-С 4 алкокси; трифторметокси; С 1-С 4 алкоксикарбонил; -C(=O)-NH2 или гидроксигруппу; необязательно замещенного одной или более С 1-С 4-алкильной группой, одним или болееn представляет целое от 0 до 6;m представляет целое от 0 до 3;-4 014498 группы; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогена, гидрокси, циано, амино или С 1-С 4-алкильной группой; (2) насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, оксо, гидрокси, циано,амино или С 1-С 4-алкильной группой; (3) C5-C8-циклоалкильной группы;Ra и Rb представляют (1) атом водорода, при условии, что Ra и Rb могут одновременно не быть атомами водорода; (2) линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу; (3) Ra, Rb и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ra и Rb прикреплены), выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси или С 1-С 4-алкильной группой;Rc представляет атом водорода или С 1-С 4-алкильную группу;Re представляет атом водорода, С 1-С 4-алкильную группу, бензильную группу; А представляет собой (1) С 4-С 7-циклоалкильное кольцо; (2) насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, включая W1, выбранного из О, S,SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена,оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С 1-С 4-алкильной группой; В представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо,содержащее 1-3 гетероатома, выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С 1-С 4 алкильной группой;W1 представляет собой атом углерода, атом азота или СН группу;W2 представляет собой атом кислорода, атом серы, NH, CH2 или SO2 группу; и их оптические антиподы или рацематы и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы, или соли, или гидраты, или сольваты в качестве активного ингредиента. Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства. Термин "галогеновый" заместитель обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин С 1-С 4 алкильная группа, использующийся в настоящем описании, обозначает метиловые, этиловые, нормальные и изопропиловые и различные бутиловые группы. Эти С 1-С 4-алкильные группы могут быть в составе С 1-С 4-алкоксигрупп и С 1-С 4-гидроксиалкильных групп. 4-7-членное гетероциклическое кольцо, в значении Ra и Rb, может быть, например, пиперидиновым,пирролидиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным. 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении Р и В может быть, например, имидазольным,триазоловым, оксазольным, тиазольным, тетразольным, фурановым, тетрагидрофурановым, пиримидиновым, пиридиновым, пиперидиновым, пирролидиновым, пиразиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным. Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, в значении А, может быть, например, имидазольным, триазоловым, оксазольным, тиазольным, тетразольным, пиримидиновым, пиридиновым, пиперидиновым, пирролидиновым, пиразиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным. Изобретение относится также к солям соединения формулы (I), образованным с кислотами или основаниями. Как органические, так и неорганические кислоты могут использоваться для образования солей, получаемых посредством добавления кислоты. Пригодными неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Представителями моновалентных органических кислот могут являться, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валерьяновые кислоты и каприновые кислоты. Представителями бивалентных органических кислот могут являться, например, щавелевая кислота,малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Также могут применяться и другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота,а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота и п-5 014498 толуолсульфоновая кислота. Особенно значимыми группами солей, получаемых посредством добавления кислоты, являются такие, в которых компонент кислоты сам по себе не обладает терапевтическим эффектом в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на действие активного ингредиента. Такие соли, получаемые посредством добавления кислоты, являются фармацевтически пригодными солями присоединения кислот. Причиной, почему соли присоединения кислот, которые не принадлежат к фармацевтически пригодным солям присоединения кислот, принадлежат к настоящему изобретению, является то, что, в данном случае, они могут быть эффективными в очистке и выделении желаемого соединения. Среди солей, образованных основаниями, особенно значимыми являются соли, образованные щелочными металлами, например натрием, калием, щелочно-земельными металлами, например кальцием и магнием, а также аммонием или органическими аминами. Последние основания могут иметь дополнительные заместители, например гидрокси- или аминогруппы, которые могут оказывать влияние, например, на растворимость и обработку продукта. Соли, образованные основаниями, являются фармацевтически пригодными солями присоединения оснований. Согласно изобретению соединение формулы (I) может быть синтезировано за счет участия в реакции производного аминов формулы (II) где значение R3, R4 и R5 соответствует, как описано выше для формулы (I), вместе с сульфонилхлоридом формулы (III) затем так полученное производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (N) где значение R3, R4 и R5 соответствует, как описано выше для формулы (I), вступает в реакцию с аминокислотой формулы (V) где значение R1 и R2 соответствует описанному выше для формулы (I) и R представляет собой С 1 С 4- алкил и полученное таким образом соединение формулы (VI)-6 014498 где значение R1, R2, R3, R4, R5 и R соответствует описанному выше, гидролизируется до итогового производного карбоновой кислоты формулы (VII) где значение R1, R , R3, R4 и R5 соответствует описанному вьше - в итоге последнее вступает в реакцию с производным амина Q и полученное производное фенилсульфамоил бензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей, и/или модификации, или удаления старых, и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли. Реакция сульфонилирования предпочтительно осуществляется в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Реакции выполняются с последующей тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Выделение продукта реакции из реакционной смеси может осуществляться следующими способами. а) Реакционную смесь концентрируют и продукт выделяют путем кристаллизации или экстракции. Если сырье не достаточно чистое, то может использоваться колоночная хроматография для его очистки. Колоночная хроматография выполняется либо на прямой фазе с использованием Kieselgel 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например н-гексан/этилацетат, хлороформ/метанол, дихлорметан/этилацетат или хлороформ/ацетон, в качестве элюентов, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типаYMC) и ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента. б) Реакционную смесь вливают в ледяную воду и выделяют продукт путем фильтрации или экстракции. Сырье кристаллизируют или очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше. Структуры продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР или масс-спектрометрии. Гидролиз соединения формулы (VI) может быть выполнен с основанием, например гидроксидом щелочного металла, предпочтительно гидроксидом натрия или лития, или с кислотой, например органической кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой. Образование амидной связи предпочтительно осуществляется путем приготовления активного производного карбоновой кислоты формулы (N) или (VII), которое вступает в реакцию с аминокислотой формулы (V) или амином Q, соответственно, предпочтительно в присутствии основания. Превращение карбоновой кислоты в активное производное может осуществляться in situ во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле,хлорированных углеводородах или углеводородах или их смесях). Активными производными могут являться хлорангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с тионилхлоридом), смешанные ангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с изобутилхлороформатом в присутствии основания, например триэтиламина), активные сложные эфиры (например, приготовленные из карбоновой кислоты вместе с гидроксибензотриазолом (HOBt) и дициклогексил-карбодиимидом (DCC) или Обензотриазол-1-ил-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфатом (HBTU) в присутствии основания,например триэтиламина). Активные производные могут быть получены при температуре в пределе от 0 С до комнатной температуры. К полученному таким образом раствору или суспензии добавляют соответствующую аминокислоту формулы (V) или амин Q в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической кислотой, в присутствии основания, например триэтиламина, необходимого для выделения амина. Реакции конденсации сопровождаются тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси проводят различными способами. а) Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют или экстрагируют с подходящим органическим растворителем и, в данном случае, очищают с помощью колоночной хроматографии. Колоночную хроматографию выполняют на прямой фазе с использованием в качестве адсорбента Kieselgel 60 и в качестве элюентов различных систем растворителей, например толуол/метанол, хлороформ/метанол или толуол/ацетон, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа YMCPack ODS-AQ (изготовленных YMC) и системы ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента. б) Реакционную смесь непосредственно очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше, с получением чистого продукта. Структуры продуктов определяют путем ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.-7 014498 Полученные производные бензамидов формулы (I) - независимо от способа получения - в данном случае могут быть превращены в другое соединение формулы (I) путем введения дополнительных заместителей и/или модификацией и/или удалением существующих заместителей и/или образованием солей с кислотами и/или выделением бензамидного производного формулы (I) из полученных солей присоединения кислоты путем обработки основанием, и/или свободное сульфаниламидное производное формулы(I) может быть превращено в соль путем обработки основанием. Например, отщепление бензильной группы от N-бензильной группы, которая обозначается Re, может осуществляться, например, каталитическим гидрированием или вместе с хлорэтилхлорформатом в подходящем растворителе. Соединения формулы (I), содержащие свободную гидроксигруппу, могут быть превращены в ацилоксильные или сульфоксильные производные с помощью различных ацилирующих или сульфонилирующих агентов. Реакции могут осуществляться, например, в хлорированных углеводородах с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты в качестве ацилирующего агента в присутствии основания (например, триэтиламина или карбоната натрия). Сульфаниламидные производные формулы (I), содержащие нитрогруппу, могут быть превращены в амины путем восстановления и амины дополнительно могут вступать в реакцию с получением амидов кислоты, как описано для ацилирования гидроксигрупп, или могут быть синтезированы карбаматные производные. Группы сложных эфиров могут быть гидролизованы и полученные свободные карбоновые кислоты могут преобразовываться в амиды при взаимодействии с подходящими производными аминами. Группа N-(третбутоксикарбонила) может отщепляться посредством органических или неорганических кислот (напр.,трифторуксусной кислоты или хлорида водорода). Цианогруппы могут преобразовываться в амидные, Nгидрокси-амидиновые или различные N-содержащие гетероциклические группы. Большинство аминокислот формулы (V) и амины Q либо коммерчески доступными, либо могут быть получены различными известными способами. Синтезы некоторых новых аминов Q описаны в примерах. Следуя этим способам, также могут быть получены другие амины Q. Соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически пригодные соли, или гидраты,или сольваты могут использоваться отдельно или соответственно в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции (лекарственные средства) могут находиться в твердой, жидкой или полужидкой форме и могут быть добавлены фармацевтический адъювант и вспомогательные материалы, стабилизаторы, увлажнители или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на значение рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизаторы, а также добавки, такие как разрыхлители или наполнители. Доза, необходимая для оказания терапевтического действия, может варьироваться в широких пределах и будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, в зависимости от стадии болезни, состояния и массы тела пациента, находящегося на излечении, а также от чувствительности пациента к активному ингредиенту, способа введения и числа обработок в день. Точная используемая доза активного ингредиента может быть без труда определена лечащим врачом на основании знаний уровня техники, а также - находящегося на излечении пациента. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент настоящего изобретения, обычно содержат от 0,01 до 100 мг активного ингредиента в одной дозированной единице. Конечно, возможно, что количество активного ингредиента в некоторых композициях превышает верхние и нижние пределы, определенные выше. Твердыми формами фармацевтических композиций могут являться, например, таблетки, драже,капсулы, пилюли или лиофилизованные порошки в ампулах, пригодные для приготовления инъекций. Жидкими композициями являются инъецируемые и инфузируемые композиции, жидкие лекарственные средства, запаянные жидкости и капли. Полужидкими композициями могут быть мази, бальзамы, кремы,встряхиваемые микстуры и суппозитории. Для простого введения желательно, чтобы фармацевтические композиции включали дозированные единицы, содержащие количество активного ингредиента, которое следует ввести однократно или за несколько раз или половину, третью или четвертую часть от них. Такими дозированными единицами являются, например, таблетки, которые могут быть разделены с помощью канавок, отделяя половину или четверть таблетки для точного введения необходимого количества активного ингредиента. Таблетки могут быть покрыты растворимой в кислоте оболочкой для обеспечения высвобождения содержания активного ингредиента после прохождения через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобное действие может также достигаться инкапсулированием активного ингредиента. Фармацевтические композиции для перорального введения могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин или крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу добавляют в качестве разрыхляющих агентов, а также могут использоваться ультраамилопектин или формальдегидный казеин. В качестве антиадгезивных и смазывающих средств могут использоваться тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеарат кальция или магния. Таблетки могут быть получены, напр., путем влажного гранулирования с последующим прессова-8 014498 нием. Смешанные активные ингредиенты и наполнители, а также, в данном случае, часть разрыхляющих агентов гранулируют в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе связующего вещества с использованием подходящего оборудования, затем гранулят высушивают. К сухому грануляту добавляют другие разрыхляющие, смазывающие и антиадгезионные агенты и смесь прессуют в таблетку. В данном случае таблетки изготовляют с канавками, делящими таблетку напополам, для каждого введения. Таблетки могут быть изготовлены прессованием непосредственно из смеси активного ингредиента и нужных вспомогательных веществ. В данном случае, таблетки могут быть покрыты с помощью добавок, широко известных в фармацевтической практике, например отдушек, красителей, таких как сахар,производных целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и т.д.), поливинилпирролидона, фосфата кальция, карбоната кальция, пищевых красителей, пищевых настоек, ароматизаторов, пигментов на основе оксида железа и т.д. В случае капсул смесь активного ингредиента и вспомогательных веществ помещают в капсулы. Жидкие пероральные композиции, например суспензии, сиропы, эликсиры, могут быть изготовлены с помощью воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и отдушек. Для ректального введения композиция заключается в суппозитории или клизмы. Суппозитории кроме активного ингредиента могут содержать носитель, так называемые просуппозитории на основе свиного жира. Носителями могут быть растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды C12-C18 жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие товарное наименованиеWitepsol). Активный ингредиент гомогенно смешивают с расплавленными просуппозиториями на основе свиного жира и формируют суппозитории. Для парентерального введения композицию составляют в виде инъекционного раствора. Для получения инъекции раствор, состоящий из активных ингредиентов, растворяют в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолевые эфиры, в данном случае в присутствии растворителей, например полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат, -моноолеат или моностеарат(Tween 20, Tween 60, Tween 80). Инъекционный раствор может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консерванты, например этилендиаминтетраацетат, а также агенты, поддерживающие значение рН, и буферы, и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, напр., лидокаин. Инъекционный раствор, содержащий активный ингредиент изобретения, фильтруют до наполнения им ампул и стерилизуют после наполнения. Если активный ингредиент гигроскопичен, он может быть стабилизирован посредством лиофилизации. Применения Соединения настоящего изобретения являются антагонистами брадикининовых рецепторов, а именно селективными антагонистами брадикининовых В 1-рецепторов, вследствие чего являются пригодными для лечения или профилактики болевых или воспалительных процессов. Соединения могут быть эффективными для лечения боли, включая, например, хроническую боль, особенно боль воспалительного характера, гиперальгезию, костную и суставную боль (остеоартрит), боль из-за повторяющихся движений, мишычно-лицевую боль (мышечная травма, фибромиалгия), висцеральную боль (язвенный колит, панкреатит, цистит, увеит), периоперационную боль (общая хирургия, гинекологическая), послеоперационную боль (послеоперационный болевой синдром), посттравматическую боль (например, растяжения или переломы), невропатическую боль (постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, фантомная боль в ампутированных конечностях, мононевропатия, полиневропатия), зубную боль и раковую боль. Кроме того, для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией, диабетической васкулопатией, посткапиллярной резистентностью или симптомами диабета, зависящего от инсулина (например,гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выделение с мочой нитритов и каллекреина), диабетической гипералгезией. Более того, соединения могут использоваться для лечения болезни Квинке, атеросклероза, септического шока, например, в качестве противогиповолемических и/или антигипотензивных агентов и сепсиса. Они могут применяться как релаксанты гладкой мускулатуры для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут дополнительно применяться в лечении воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, и повреждений кожи, включая ожог и солнечный ожог (УФ-эритема и боль). Соединения могут использоваться в лечении воспалительной боли различного происхождения (например, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, тендосиновит, заболевание печени, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона,нефрит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, увеит, гингивит), аллергий. Такие соединения могут применяться терапевтически для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей, например хронического обструктивного заболевания легких, синдрома расстройства дыхания у взрослых, бронхита, пневмонии, астмы. Они могут использоваться для контролирования, ограничения или изменения гиперреактивности дыхательных путей при астме, для лечения наследственной и приобретенной астмы,включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), профессиональную астму, астму, отягощенную вирусной или бактериальной инфекцией, другие неаллергические астмы, синдром "бронхита новорожденных", а также вызванный физической нагрузкой бронхостеноз. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, включая алюминиевый пневмокониоз, антракоз, асбестовый пневмокониоз,-9 014498 вызванный вдыханием пыли пневмокониоз, птилоз, сидероз, силикоз, табачный пневмокониоз и пневмокониоз от вдыхания хлопковой пыли. Дополнительно они могут являться эффективными для некоторых неврологических нарушений, например, против рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, эпилепсии,отека мозга, головной боли, включая сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, мигрени, включая профилактику и применение в период приступа, а также закрытой травмы головы. Биологическое определение Функциональный анализ: Оценка активности антагониста на B1- и В 2-рецепторах in vitro путем измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ячеечным флуориметрическим счетчиком в клетках, экспрессирующих рекомбинантные человеческие В 1- или В 2-рецепторы Культура клеток Клетки яичника китайского хомяка (СНО-клетки), стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие В 1-рецепторы (СНО-В 1, Euroscreen) или В 2-рецепторы (СНО-В 2, Perkin-Elmer), культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (FCS), 100 Мкг/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальную эссенциальную среду Игла (MEM), раствор неэссенциальных аминокислот, 600 мкг/мл G418, 1% пируват (для В 2-клеточной линии). Клетки хранили при 37 С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха, и пересевали 1:4 три раза в неделю. Клетки высеивали в концентрации 1,5-2,5104 клеток/лунку на 96-луночные микропланшеты, измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ([Са 2+]i) осуществляли через 1-2 дня после высеивания. Флуориметрическое измерение цитоплазматической концентрации кальция Измерения [Ca2+]i выполняли на СНО-В 1 и СНО-В 2 клетках, стабильно экспрессирующих человеческие В 1- и В 2-рецепторы, соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микропланшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са 2+ - чувствительным красителем, fluo4/AM (2 мкм): после удаления культуральной среды к клеткам добавляли краситель (растворенный в аналитическом буфере: 145 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 20 мМ Dглюкозы, 2 мМ пробенецида, 100 мкл/лунку) и клетки инкубировали при 37 С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха, в течение 40-120 мин. Для прекращения окрашивания нагруженные клетки дважды промывали аналитическим буфером. После промывания, в зависимости от экспериментальной установки, в каждую лунку добавляли тестируемые соединения с различными концентрациями (разведенные во внеклеточном буфере из основного раствора DMSO, итоговая концентрация DMSO составляла 0,1%) или буфер. После инкубации при 37 С в течение 20-25 мин измеряли исходный уровень и вызванные агонистом изменения концентрации [Ca2+]i по столбцам с помощью ячеечного флуориметрического счетчика (Fluoroskan Ascent, Labsystems). Возбуждение и определение поглощения осуществляли со дна лунки. Используемые фильтры дляFluo-4: возбуждающий фильтр - 485 нм, поглощающий фильтр - 538 нм. Всю процедуру измерения проводили при 37 С и под контролем специального программного обеспечения. Ингибирующая способность тестовых соединений оценивалась посредством измерения снижения в повышении [Са 2+]i, вызванного агонистами, в присутствии различных концентраций соединений. Агонистами являлись LysDABK для СНО-В 1 и брадикинин для СНО-В 2 клеток. Агонисты применялись при концентрации EC80, при этом уровни EC80 определяли из ежедневно установленных кривых дозовой зависимости. Данные о флуоресценции выражали как AF/F (изменение флуоресценции по отношению к исходному значению). Все обработки на одном планшете измеряли в многочисленных лунках. Данные из всех лунок с одинаковыми обработками усредняли и для анализа использовали средние значения. Ингибирующую способность соединения в точке единичной концентрации выражали как ингибирование в процентах отклика на контрольный агонист. Сигмоидальные кривые концентрация - ингибирование соответствовали данным (полученным по меньшей мере из трех независимых исследований) и IC50-значения определяли как концентрацию, которая вызывает половину от максимального ингибирования, вызванного соединением. Исследуемыми исходными соединениями, измеренными в функциональном тесте и тесте связывания, являются следующие: 1) 4-2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-4-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1-пиперидинил]сульфонилбензоилморфонил (NVP-SAA164, Br. J. Pharmacol.144 (2005) 889-899); Ki 8 нМ; IC50: 33 нМ; 2)(R)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-фенилэтил)-1-пропил-1 Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-N'-4-[4-(4 пиридинил)-1-пиперазинил]фенилмочевина (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 0,59 нМ; IC50 1,9 нМ; 3) N-[4-(,4'-бипиперидин)-1'-илфенил]-N'-[(3R)-2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1-пропил-1 Н 1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 13,4 нМ; IC50 64,5 нМ. Величины Ki и IC50, измеренные нами, для исходных соединений хорошо согласуются с величинами, приведенными в литературе. В табл. I перечислены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в Анализы рецепторного связывания 1. Связывание человеческих рекомбинантных B1-рецепторов брадикинина Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин 1 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом Euroscreen (Cat.No.:ES-091). 20g протеина на пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-3H(N)]-[Des-Arg10] Каллидином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Lys-des-Arg9 брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25 С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры GF/B, предварительно вымоченных в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5 % PEI. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. В табл. II приведены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в анализе связывания. 2. Связывание человеческих рекомбинантных В 2-рецепторов брадикинина Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин 2 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом биологических рецепторов(Cat.No.:RBHB2M) с небольшими модификациями. 8,4 мкг протеина на пробирку инкубировали с [2,3,пролил-3,4-3 Н(N)]брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при +4 С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры GF/B, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% PEL. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Соединения проявляли более высокое сродство и избирательность (50 кратно) для человеческого В 1-рецептора по сравнению с человеческим В 2-рецептором в обоих функциональном анализе и анализе связывания. Синтез соединений и фармацевтических композиций по изобретению иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Справочный пример 1. (4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-4-ил-метанона гидрохлоридa) Трет-бутиловый эфир 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Раствор из 1-(терт-бутоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (Aldrich) (21,88 г, 95,4 ммоль), триэтиламина (13,3 мл, 95,4 ммоль) и HBTU [О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (Advanced Chem. Tech.)] (38,36 г, 101,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением N-метилпиперазина (10,6 мл, 95,5 ммоль). рН реакционной смеси регулировали до 8 добавлением триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (350 мл), экстрагировали этилацетатом (3250 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60b) (4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-4-ил-метанона гидрохлорид Смесь из трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кисло- 12014498 ты (25,8 г, 82,8 ммоль), сухого диоксана (500 мл) и 6,5 N соляной кислоты в диоксане (275 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, then разводили диэтиловым эфиром и перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали, что дает 12,44 г (54%) названного соединения. Т.пл.: 305-307 С (распад соединения). Пример 1.1 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Н-2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1 ил]этил)бензамидa) 2,4-Дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензол Смесь из 1-фтор-2-нитробензола (4,8 мл, 45,42 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) и 2,4 дихлор-фенола (8,16 г, 50,06 ммоль) в сухом диметилформамиде (70 мл) перемешивали при 100 С в течение 2 ч. Осадки отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок распределяли между диэтиловым эфиром и 1N гидроксидом натрия, органический слой промывали 1N гидроксидом натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 11,69 г (91%) названного соединения в виде желтоватого масла, которое отверждалось при хранении. Т.пл.: 58-59 С. Масс-спектр (ЭУ) 285,2 (МН+). Лит. [Chem. Heterocycl. Compd.b) 2-(2,4-Дихлорфенокси)фениламин [Chem. Abstr. 84 (1976) 164313q] К перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензола (3,5 г, 12,32 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли дигидрат дихлорида олова (13,89 г, 61,6 ммоль) и смесь кипятили в течение 2 ч перед охлаждением насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (192 мл). Отделяли органическую фазу, а водную фазу промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, что дает 3,1 г (99%) названного соединения в виде желтоватого масла. Масс-спектр (ЭУ) 255,2 (МН+).c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору 2-(2,4-дихлорфенокси)фениламина(0,5 г, 1,97 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавляли 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,45 г, 1,97 ммоль) порционно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 1N соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (350 мл). Объединенные органические слои промывали 1N соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографической колонки, используя Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 294:6:1 в качестве элюента с выходом 0,6 г (70%) названного соединения в виде светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из системы диэтиловый эфир-петролейный эфир. Масс-спектр (ЭУ) 439,3 (MH+).d) Этиловый эфир 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (8,207 г, 18,7 ммоль),триэтиламина (5,2 мл, 37,4 ммоль) и HBTU (8,24 г, 21,7 ммоль) в сухом диметилформамиде (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение пяти минут перед добавлением глицин этилового эфира гидрохлорида (Aldrich) (2,614 г, 18,7 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 посредством добавления триэтиламина, таким образом полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Сырье очищали с помощью колоночной хроматографии, используя Kieselgel 60 (0,040-0,063 мм) (Merck) в качестве адсорбента и систему н-гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента с выходом 7,68 г (78%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 524 (МН+).e) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота К перемешиваемому раствору этилового эфира 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (7,68 г, 14,67 ммоль) в смесь из тетрагидрофурана (36 мл), воды (18 мл) и метанола (18 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (3,09 г, 73,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде, подкисленной 1 М соляной кислоты, осажденный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 6,76 г (93%) названного соединения в виде желтоватого твердого вещества. Масс-спектр (ЭУ) 496,2 (МН+).f) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-ил]этил)бензамид К перемешиваемому раствору 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензиламиноуксусной кислоты (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси из дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) добавляли 1(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин (EMKA-Chemie) (18 мг, 0,1 ммоль), HBTU (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали колоночной хроматографией с использованием Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Merck) и градиентного элюирования, начиная с 100% А элюента и перерабатывая к смеси из 70% А и 30% В элюента через 15 мин (элюент А: хлороформ; элюент В: метанол, содержащий 5% гидроксид- 13014498 аммония) с выходом 45,8 мг (82%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 661,2 (МН+). Соединения табл. 1 были получены из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 1.1/е) в соответствии со способом, описанным в примере 1.1/f. Таблица 1a) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-феноксифениламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 370,2 (МН+).b) Этиловый эфир [4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1.1/d. Масс-спектр (ЭУ) 455,2c) [4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в пример 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 427,2 (МН+).d) Бензиловый эфир (S)-1-(2-[4-(2-феноксифенилсульфамоилбензоиламино]ацетил)пирролидин-2 карбоновой кислоты Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и гидрохлорида бензилового эфира L-пролина по способу, описанному в примере 1.1 /d. Масс-спектрe) (S)-1-(2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетилпирролидин-2-карбоновая кислота Названное соединение получали из бензилового эфира (S)-1-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 524,2 (МН+).f) Трет-бутиловый эфир 4-S)-1-(2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из (S)-1-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1.1 /d. Масс-спектр (ЭУ) 714,3 (M+Na+).N-2-Оксо-2-[(S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]этил-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид К перемешиваемому раствору терт-бутилового эфира 4-S)-1-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетилпирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,115 г, 0,166 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 9 М соляной кислоты в этаноле (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли диэтиловый эфир (20 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,089 г (89%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 592,2 (МН+).- 16014498 Соединения табл. 2 были получены из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 2.1/с) по способу, описанному в примере 1.1 /f. Таблица 2a) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-аминобензофенона по способу, описанному в пример 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 382,2 (МН+).b) Этиловый эфир [4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1.1/d. Масс-спектр (ЭУ) 867,2c) [4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 439,2d) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1 ил]этилбензамид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и 1-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазина (EMKA-Chemie) по способу, описанному в примере 1.1/f. Масс-спектр (ЭУ) 604,2 (МН ). Соединения табл. 3 получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты Пример 4.1 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамид а) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)фениламина [Yakugaku Zasshi; 88b) Этиловый эфир 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1.1/d. с) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[5-фтор-2-(4 фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 463,1 (МН+).d) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамид Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и пиперидина по способу, описанному в примере 1.1/f. Масс-спектр Пример 5.1 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид а) 2-Хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензол Названное соединение получали из 2-хлор-4-фторфенола по способу, описанному в примере 1.1/а.b) 2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фениламин Названное соединение получали из 2-хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1.1/b.c) 4-[2-[2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(2-хлор-4-фторфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 422,1 (МН+).d) Этиловый эфир (4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/d.e) 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Массспектр (ЭУ) 479 (МН+).f) 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил 1-N-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/f. Масс-спектр (ЭУ) 562,3 (МН+). Соединения табл. 5 получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 5.1/е) по способу, описанному в примере 1.1/f.a) 4-[2-(2,4-Дихлорбензоилфенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из (2-аминофенил)-(2,4-дихлорфенил)метанона [Synthesis, (1980) 677-688] и 4-хлорсульфонилбензойной кислоты по способу, описанному в примере 1.1 /с. Масс-спектрb) Этиловый эфир 4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/d. Масс-спектр (ЭУ) 536,1 (МН+).c) 4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 508 (MH+).d) 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-N-(2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин 1-ил]этилбензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и 1-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазина (EMKA-Chemie) по способу, описанному в примере 1.1/f. Масс-спектр (ЭУ) 673,2 (МН+). Соединения табл. 6 получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 6.1/с) по способу, описанному в примере 1.1/f. Пример 7.1 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид а) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(4-фторфенокси)фениламина [Helv. Chim. Acta; 48 (1965) 336347] по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 388,2 (МН+).b) Этиловый эфир 4-[2-[4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/d.c) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 445,1d) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/f. Массспектр (ЭУ) 528,4 (МН+). Соединения табл. 7 получали из 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 7.1/с) по способу, описанному в примере 1.1/f. Таблица 7a) 4-[2-(4-Трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(4-трифторметилфенокси)фениламина [J. Chem. Soc. Perkin- 23014498 Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/d.c) 4-[2-(4-Трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 475,2 (MH+).N-[2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/f. Масс-спектр (ЭУ) 578,3 (МН+). Пример 9.1a) 4-[2-(4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(4-трифторметоксифенокси)фениламина [J. Med. Chem. 13b) Этиловый эфир (4-[2-(4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/d.c) 4-[2-(4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[2-(4-трифторметокси-фенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1 Ie. Массспектр (ЭУ) 511 (МН+).N-[2-[4-Гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/f. Масс-спектр (ЭУ) 594,3 (МН+). Соединения табл. 9 получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 9.1/с) по способу, описанному в пример 1.1/f. Таблица 9 Пример 10.1 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид а) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол Названное соединение получали из 4-бром-2-хлорфенола по способу, описанному в примере 1.1/а. Масс-спектр (ЭУ) 329,3 (МН+).b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1.1/b. Масс-спектр (ЭУ) 300,2 (МН+).c) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 483,4 (МН+).d) Этиловый эфир 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/d. е) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[2-(4-бром-2 хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примереf) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/f. Масс-спектр (ЭУ) 623,3 (МН+). Соединения табл. 10 получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 10.1/е) по способу, описанному в примере 1.1/f. Таблица 10(пример 2.1/с) (36 мг, 0,085 ммоль) в смеси из дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) и тертбутилового эфира [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (Fluka) (20 мг, 0,1 ммоль) добавляли HBTU (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали колоночной хроматографией с использованием Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Merck) и градиентного элюирования, начиная с 100% элюента А и перерабатывая 100% элюент В через 20 мин (элюент А: н-гексан; элюент В: этилацетат). Очищенное соединение растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 2,5 М соляной кислоты в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с выходом 29 мг (62%) названного соединения. Массспектр (ЭУ) 509,2 (МН+). Пример 11.2N-(2-Оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 2.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 495,2 (МН+). Пример 11.3N-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 2.1/с) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (Aldrich) по способу,описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 509,0 (МН+). Пример 11.4 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 1.1/е) и трет-бутилового эфира пиперазин-1 карбоновой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 564,2 (МН+). Пример 11.5N-(2-[1,4]Диазепан-1-ил-2-оксоэтил)4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 1.1 /е) и трет-бутилового эфира [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты- 25014498 Пример 11.6 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-(2-[1,4]диазепан-1-ил-2-оксоэтил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 3.1/с) и трет-бутилового эфира [1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты (Fluka) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 521,2 (МН+). Пример 11.7 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 3.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 507,2 (МН+). Пример 11.8N-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 3.1/с) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (Aldrich) по способу,описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 521,2 (МН+). Пример 11.9N-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 1.1/е) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 577,2 (МН+). Пример 11.10 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этилбензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 4.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-ил-карбаминовой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 531,2 (МН+). Пример 11.11N-(2-[1,4]Диазепан-1-ил-2-оксоэтил)-4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 6.1/с) ) и эфира [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты(Fluka) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 589,3 (МН+). Пример 11.12 4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)-фенулсульфамоил]-N-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 6.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 575,3 (MH+). Пример 11.13N-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 6.1/с) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 589,3 (МН+). Пример 11.14N-(2-Оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 9.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 579,3 (МН+). Пример 11.15 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 10.1/е) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 609,2 (МН+). Пример 12.N-S)-2-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-оксоэтил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Перемешиваемую смесь из N-[2-S)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида (пример 2.61) (46 мг, 0,077 ммоль) и 10% Pd/C (10 мг) в уксусной кислоте (5 мл) гидрогенизировали при 5 бар при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор от- 26014498 фильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) (Merck) в качестве адсорбента и системы хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 9:1:0,1 в качестве элюента с выходом 37,9 мг (97%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 507,1 (МН+). Пример 13. Получение фармацевтических композиций:a) Таблетки: 0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7% ультраамилопектина перемешивали, затем гранулировали с помощью влажной грануляции и прессовали в таблетки.b) Драже, таблетки, покрытые пленкой: Таблетки, изготовленные по вышеописанному способу, покрывали слоем, состоящим из энтеро- и гастрорастворимой пленки или из сахара и талька. Драже шлифовали с помощью смеси из пчелиного воска и карнаубского воска.c) Капсулы: 0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 1550% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешивали,смесь пропускали через сито и наполняли ею твердые желатиновые капсулы.d) Суспензии: Ингредиенты: 0,01-15% активного ингредиента формулы (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоат натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакриловая кислота), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-1% отдушки, 20-70% сорбита (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды. К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли небольшими порциями карбопол при энергичном перемешивании и оставляли раствор стоять в течение 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и в конце спиртовой экстракт с привкусом малины. К полученному носителю добавляли активный ингредиент небольшими дозами и суспендировали с погружением в гомогенизатор. Итоговую суспензию разбавляли до требуемого окончательного объема дистиллированной водой и суспензию в виде сиропа пропускали через коллоидное мельничное оборудование.e) Свечи: Для каждой свечи тщательно перемешивали 0,01-15% активного ингредиента формулы (I) и 1-20% лактозы, затем расплавляли 50-95% адепса на свечу (например, Witepsol 4), охлаждали до 35 С и смесь из активного ингредиента и лактозы перемешивали с помощью гомогенизатора. Полученную смесь формировали в охлажденных формах.f) Лиофилизированные порошковые композиции в ампулах: Готовили 5% раствор маннитола или лактозы с бидистиллированной водой для инъекционного применения, после чего раствор фильтровали таким образом, чтобы сделать его стерильным. Также готовили 0,01-5% раствор активного ингредиента формулы (I) с бидистиллированной водой для инъекционного применения, и этот раствор фильтровали, чтобы сделать его стерильным. Эти два растворы перемешивали в асептических условиях, наполняли ампулы дозой 1 мл, содержимое ампул лиофилизировали и ампулы запаивали в атмосфере азота. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед введением. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фенилсульфамоил бензамидные производные антагонистов брадикининовых В 1-рецепторов формулы (I) где R1 представляет атом водорода или С 1-С 4-алкильную группу;(2) C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы;(7) бензила, необязательно замещенного одной или более гидроксигруппой или атомом галогена; илиR1, R2 и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;R3, R4 и R5 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; циано; нитро; амино группу; или аминогруппу, замещенную одной или более С 1-С 4-алкильной группой; трифторметильную группу; С 1-С 4-алкил; С 1-С 4-алкокси; трифторметокси; С 1-С 4-алкоксикарбонил; -C(=O)-NH2 или гидроксигруппу; необязательно замещенного одной или более С 1-С 4-алкильной группой, одним или болееn представляет целое от 0 до 6;m представляет целое от 0 до 3;X выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) -CO-NRc группы; (4) СО или SO2 группы; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогена, гидрокси, циано, амино или С 1-С 4-алкильной группой; (2) насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, оксо, гидрокси, циано,амино или С 1-С 4-алкильной группой; (3) C5-C8-циклоалкильной группы;Ra и Rb представляют (1) атом водорода, при условии, что Ra и Rb не могут одновременно быть атомами водорода; (2) линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу; (3) Ra, Rb и атом азота, к которому они оба присоединены, вместе формируют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ra и Rb присоединены), выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси или С 1-С 4-алкильной группой;Rc представляет атом водорода или С 1-С 4-алкильную группу;Re представляет атом водорода, С 1-С 4 алкильную группу, бензильную группу; А представляет собой (1) С 4-С 7 циклоалкильное кольцо; (2) насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, включая W1, выбранного из О, S,SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена,оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С 1-С 4-алкильной группой; В представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7 членное кольцо,содержащее 1-3 гетероатома, выбранного из О, S, SO2 и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С 1-С 4 алкильной группой;W1 представляет собой атом углерода, атом азота или СН группу;W2 представляет собой атом кислорода, атом серы, NH, CH2 или SO2 группу; и их оптические антиподы или рацематы и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты. 2. Соединение п. 1, выбранное из группы, состоящей из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил-N-2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1 ил]этилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-2 оксоэтилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-2 оксоэтилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-оксо-2-[4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)пиперазин-1-ил]этилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазин-1 ил]-2-оксоэтилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперидин-1 ил]этилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-оксо-2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1 ил)этил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропил)-[1,4]диазепан-1 ил]-2-оксоэтилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-оксо-2-[4-(3-пиперидин-1-ил-пропил)пиперазин 1-ил]этилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-2 оксоэтилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-оксо-2-[4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)[1,4]диазепан-1-ил]этилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропил)пиперазин-1-ил]-2 оксоэтилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-оксо-2-[4-(2-пиперидин-1-ил-этил)пиперазин-1 ил]этилбензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1 ил)этил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид;