Производные бензамидопиперидина в качестве антагонистов рецепторов вещества р

005409 Данное изобретение относится к некоторым содержащим бензамидопиперидин соединениям и родственным соединениям, которые проявляют активность в качестве антагонистов NK-1-рецепторов (например, антагонистов рецепторов вещества Р), к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении и предупреждении нарушений центральной нервной системы, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, офтальмологических нарушений, желудочно-кишечных нарушений, нарушений, вызываемых Helicobacter pylori, нарушений иммунной системы, недержания мочи, боли, мигрени, рвоты, ангиогенеза и других нарушений. Вещество Р является встречающимся в природе ундекапептидом, принадлежащим к семейству тахикининовых пептидов, причем последнее названо так вследствие их немедленного (P-prompt) стимулирующего действия на ткань гладких мышц. Более конкретно, вещество Р является фармацевтически активным нейропептидом, который продуцируется в организме млекопитающих (причем первоначально был выделен из кишечника) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая иллюстрирована D.F. Veber et al. в патенте США 4680283. Широкое вовлечение вещества Р и других тахикининов в патофизиологию многочисленных заболеваний было достаточно продемонстрировано в данной области. Заявка WO 97/03066, опубликованная 30 января 1997 г., и заявка США 08/98004, поданная 9 мая 1996 г., относятся к замещенным соединениям бензолактама и циклотиоамида, которые проявляют активность в качестве антагонистов рецептора вещества Р. Другие антагонисты рецептора вещества Р, содержащие конденсированную бициклическую часть молекулы, описаны в заявке США 09/011271, поданной 10 июня 1996 г.; предварительной заявке США 60/132858, поданной 6 мая 1999 г.; заявке США 09/402630, поданной 26 октября 1998 г. и заявке WO 99/13663, опубликованной 23 июня 1994 г. Предыдущие заявки на патент включены в данное описание в качестве ссылки во всей их полноте. Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы где Q обозначает C=S или С=O; А обозначает СН, СН 2, С(C1-С 6)алкил, СН(C1-C6)алкил, С(СF3) или СН(СF3), при условии, что, когда В присутствует, А должен представлять либо СН, С(С 1-С 6)алкил, либо С(СF3); В отсутствует или обозначает метилен или этилен;Y обозначает N и Z обозначает СН или Y обозначает СН и Z обозначает N;W обозначает связующую группу, содержащую один атом углерода, (т.е. метилен) или насыщенную или ненасыщенную связующую группу, содержащую два или три атома углерода, где каждая из предыдущих групп W может быть необязательно замещенной одним заместителем R7 или двумя заместителями R7 и R6,или W обозначает связующую группу, содержащую один атом углерода, которая соответственно образует 3-, 4-, 5- или 6-членное спирокольцо вместе с цепью из 2, 3, 4 или 5 атомов углерода; или W обозначает насыщенную связующую группу, содержащую цепь из двух атомов углерода, которая соответственно образует конденсированное 3, 4 или 5-членное кольцо вместе с отдельной цепью из 1, 2 или 3 атомов углерода; или W обозначает насыщенную связующую группу, содержащую цепь из двух атомов углерода, где один или два углерода в данной цепи соответственно образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное спирокольцо вместе с отдельной цепью из 2, 3, 4 или 5 атомов углерода; р равно 0, 1 или 2;R3 выбран из водорода, COR9, CO2R9, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенных гетероциклических колец и необязательно замещенного (C1-C8)алкила, где одна из СН 2-групп указанного (C1-C8)алкила может быть необязательно заменена серой, кислородом или карбонильной группой и где указанный (С 1-С 8)алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, предпочтительно 0 или 1 заместителем, независимо выбранным из гидрокси, оксо, фенил(C1-С 3)алкокси, фенила,циано, галогена, необязательно замещенных гетероциклических колец, NR9COR10, NR9CO2R10,CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10 и (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора;-1 005409 и где гетероциклические кольца R3 и гетероциклические заместители на алкильных группах R3 независимо выбраны из 3-7-членных насыщенных или ненасыщенных моноциклических колец, содержащих 1-4 гетероатома кольца, и 8-12-членных насыщенных или ненасыщенных бициклических колец, содержащих 1-4 гетероатома кольца, где указанные гетероатомы независимо выбраны из кислорода, азота или серы, при условии, что два атома кислорода или два атома серы не могут соседствовать ни в моноциклических, ни в бициклических гетероциклических кольцах, и при условии, что гетероциклические кольца, образованные из NR9R10 или CONR9R10, должны содержать по меньшей мере один атом азота; и где гетероциклические кольца R3 и заместители в виде гетероциклических колец на алкильных группах R3 могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из оксо, гидрокси, тиоксо, галогена, циано, фенила, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, где m равно 0, 1 или 2, и (С 1-С 6)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, СF3, метокси и фенила; и где фенильные группы R3 и фенильные заместители в алкильных группах R3 могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, СF3, (CH2)mNR9R10, где m равно 0, 1 или 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора и (С 2-С 6)алкенила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора; каждый из R1, R2, R11, R12 и R13 независимо выбраны из водорода и (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0, 1 или 2 заместителями, которые независимо выбраны из гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси и циано; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, или R2 и R3 вместе с углеродом и азотом, к которым они присоединены, соответственно, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы; или R1 и R2 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, и где указанные гетероциклическое и карбоциклическое кольца, образованные R1 и R2 или R2 и R3, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0 или 1 заместителем, независимо выбранным из галогена, оксо, NR9R10, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, и (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора; или R12 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которые независимо выбраны из азота, кислорода и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы; или R12 и R13 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, и где указанные гетероциклическое и карбоциклическое кольца, образованные R12 и R13, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0 или 1 заместителем, независимо выбранным из NR9R10, галогена, фенил-S-, фенил-SO-, фенил-SO2-, оксо, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, и (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 17 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора; при условии, что не более чем одна пара из R1 и R2, R2 и R3 и R12 и R13 может образовывать кольцо;R4 выбран из фенила, 2-, 3- или 4-пиридила, 2- или 3-тиенила и пиримидила, где R4 может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0 или 1 заместителем,независимо выбранным из галогена, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора,предпочтительно 0-3 атомами фтора, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора,предпочтительно 0-3 атомами фтора, и (С 2-C6) алкенила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора,предпочтительно 0-3 атомами фтора;(C1-C6)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси, фенил(C1-С 3)алкокси, фенила, циано,хлора, брома, иода, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;R6 и R7 независимо выбраны из -SO(C1-C6)алкила, -SO2-(C1-C6)алкила, -SO-арила, -SO2-арила, СF3,галогена, фенила, фенил(C1-C2)алкила, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, пиридила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 03 атомами фтора, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3-2 005409 атомами фтора, и (C1-C6)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси, фенил(C1-С 3)алкокси,фенила, циано, хлора, брома, иода, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;R8 выбран из водорода, -SO(C1-C6)алкила, -SO2-(C1-C6)алкила, -SO-арила, -SО 2-арила, СF3, фенила,фенил(C1-С 2)алкила, пиридила, тетразолила, оксазолила, тиазолила и (C1-C6)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси, фенил(C1-С 3)алкокси, фенила, циано, хлора, брома, иода, NR9R10, NR9COR10,NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из водорода, (C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкила,фенила и СF3; или R9 и R10, когда R3 представляет NR9R10 или CONR9R10, могут образовывать вместе с азотом, к которому они присоединены, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один атом азота; и где фенильные группы в определении R5, R6, R7 и R8 и фенильная часть фенил(C1-C2)алкила в определении R5, R6, R7 и R8 могут быть замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, которые независимо выбраны из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, и (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора; и фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Примерами необязательно замещенных гетероциклических колец R3 и заместителей необязательно замещенных гетероциклических колец на алкильных группах R3 являются пиримидинил, бензоксазолил,2,3-дигидро-3-оксобензизосульфоназол-2-ил, морфолин-1-ил, тиоморфолин-1-ил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, фурил, пиридил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, тетразолил, хинолил, триазолил и тиенил и группы формул где В 2 и D выбраны из углерода, кислорода и азота и по меньшей мере один из В 2 и D является иным,чем углерод; Е обозначает углерод или азот; q обозначает целое число от 1 до 5; любой один из атомов углерода указанных (CH2)q и (CH2)q+1 может быть необязательно замещен (C1-C6)алкилом или (C1C6)спироалкилом; и либо любая одна пара атомов углерода указанных (CH2)q и (CH2)q+1 может быть соединена мостиковой связью из одного или двух атомов углерода, либо любая одна пара соседних атомов углерода указанных (CH2)q и (CH2)q+1 может образовывать, вместе с 1-3 атомами углерода, которые не являются членами карбонилсодержащего кольца, (С 3-С 5)конденсированное карбоциклическое кольцо. Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы I как к рацемическим смесям, так и к индивидуальным энантиомерам и диастереоизомерам таких соединений и их смесям, и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, определенным выше, которые содержат или используют их соответственно. Все соединения формулы I данного изобретения обладают по меньшей мере двумя асимметричными центрами, они способны иметь различные стереоизомерные формы или конфигурации. Таким образом, данные соединения могут существовать в разделенных (+)- и (-)-оптически активных формах, а также в виде их смесей. Данное изобретение включает все такие формы. Индивидуальные изомеры могут быть получены известными способами, такими как оптическое разделение, оптически селективная реакция или хроматографическое разделение при получении конечного продукта или его промежуточного продукта. Поскольку соединения формулы I данного изобретения являются основными соединениями, они способны образовывать большое разнообразие различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно сначала выделить данное основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто преобразовать полученную соль в свободное основание обработкой щелочным реагентом и после этого превратить данное свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения легко получают обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя легко получают желаемую соль в виде твердого вещества. Кислоты, которые применимы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей указанных выше основных соединений данного изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотноаддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид-3 005409 ные, гидробромидные, гидроиодидные, нитратные, сульфатные или бисульфатные, фосфатные или кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные или кислые цитратные, тартратные или битартратные,сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2 гидрокси-3-нафтоатные соли. Индивидуальные энантиомеры соединений формулы I могут иметь преимущества в сравнении с рацемическими смесями этих соединений в лечении различных нарушений или состояний. Например,предпочтительными являются соединения, полученные из 2S-фенилпиперидин-3S-иламиноматрицы. Данное изобретение включает также меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, представленным в формуле I, кроме того факта, что один или несколько атомов заменены атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа,обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения данного изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13 С, 11 С, 14 С, 15N, 18 О, 17 О, 31P, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения данного изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопом соединения данного изобретения, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14 С, применимы в анализах тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Тритированные, т.е. меченые 3H, и углерод-14-, т.е. меченые 14 С, изотопы являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и детектируемости. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий,т.е. 2H, может дать определенные терапевтические преимущества, происходящие из более высокой метаболической стабильности, например увеличенный период полужизни in vivo или уменьшенные требования дозы, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопом соединения формулы I данного изобретения и их пролекарства обычно могут быть получены по методикам, представленным на схемах и/или в примерах и получениях ниже, заменой не меченного изотопом реагента легко доступным меченым изотопом реагентом. Термин "алкил", используемый в данном описании, если нет иных указаний, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямую, разветвленную или циклическую части или их комбинации. Примеры "алкильных" групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил,пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и т.п. Термин "алкокси", используемый в данном описании, если нет иных указаний, означает "алкил-O-",где "алкил" имеет указанное выше значение. Примеры "алкоксигрупп" включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси. Термин "алкенил", используемый в данном описании, если нет иных указаний, включает ненасыщенные углеводородные радикалы, имеющие одну или несколько двойных связей, соединяющих два атома углерода, где указанный углеводородный радикал может иметь прямую, разветвленную или циклическую части или их комбинации. Примеры "алкенильных" групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил и диметилпентил и включают Е- и Z-формы по мере необходимости. Термин арил, используемый в данном описании, если нет иных указаний, включает ароматическую циклическую систему без гетероатомов, которая может быть либо незамещенной, либо замещенной одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила,необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и (C1-C4)алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора. Термин "арилокси", используемый в данном описании, если нет иных указаний, означает "арил-O-",где "арил" имеет определенное выше значение. Термин "гетероарил", используемый в данном описании, если нет иных указаний, включает ароматический гетероцикл, содержащий 5-6 членов кольца, из которых 1-4 могут быть гетероатомами, независимо выбранными из N, S и О, и при этом данные кольца могут быть незамещенными, монозамещенными или дизамещенными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1C4)алкила и (C1-C4)алкокси, необязательно замещенных 1-3 атомами фтора. Термин "гетероарилокси", используемый в данном описании, если нет иных указаний, означает "гетероарил-O", где гетероарил имеет определенное выше значение. Термин "один или несколько заместителей", используемый в данном описании, означает число заместителей, которое равно от 1 до максимального числа заместителей, возможных на основании числа доступных мест образования связей. Термины гало или галоген, используемый в данном описании, если нет иных указаний, включают фтор, хлор, бром и иод. Термин лечение, используемый в данном описании, относится к обращению, ослаблению, задержке прогрессирования или предупреждению нарушения или состояния, к которому относится данный-4 005409 термин, или предупреждению одного или нескольких симптомов такого состояния или нарушения. Термин проведение лечения, используемый в данном описании, относится к факту лечения, определенного непосредственно выше. Термин метилен, используемый в данном описании, означает -СН 2-. Термин этилен, используемый в данном описании, означает -СН 2 СН 2-. Термин пропилен, используемый в данном описании, означает -СН 2 СН 2 СН 2-. Конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых Q обозначает карбонильную группу. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых В обозначает этилен, А обозначает СН и G обозначает NHCH2. Еще одни конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых В обозначает этилен, А обозначает СН и G обозначает SCH2. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых В отсутствует, G обозначает NH и А обозначает СН 2. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых W обозначает этилен. Еще одни конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых R4 обозначает фенил. Еще одни конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых R4 обозначает фенил и R8 обозначает водород. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых р равно 1. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых R2 обозначает (C1-C6)алкил. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых R4 является 2-, 3- или 4-пиридилом. Еще одни конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых R2 и 12R независимо выбраны из метила и этила. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых Y обозначает СН, a Z обозначает азот. Еще одни конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых Y обозначает азот, а Z обозначает СН. Другие конкретные соединения настоящего изобретения включают соединения, в которых Q обозначает С=S. Примерами предпочтительных соединений данного изобретения являются изомеры следующих соединений, которые имеют стереохимию, изображенную в структурной формуле I, и их фармацевтически приемлемые соли 6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дигидро-1 Н-[1,5]нафтиридин-2-он; 6-метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дигидро-1 Н-[1,5]нафтиридин-2-он; 7-[(6-этил-2-фенилпиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1 Н-[1,5]нафтиридин-2-он; 6-метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропилпиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дигидро-1H-[1,5]нафтиридин-2-он; 7-[2S,3S,6S)-6-изопропил-2-фенилпиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дигидро 1 Н-[1,5]нафтиридин-2-он; и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I данного изобретения имеют полезные фармацевтические и лекарственные свойства. Соединения формулы I данного изобретения проявляют значимую связывающую рецептор вещества Р активность и, следовательно, являются ценными в лечении большого разнообразия клинических состояний, которые характеризуются избыточной активностью тахикинина, в частности вещества Р. Так, например, избыточная активность тахикинина, в частности вещества Р, участвует в разнообразных нарушениях центральной нервной системы. Такие нарушения включают, но не ограничиваются ими, заболевания, перечисленные в следующих ниже абзацах. Вследствие вышеуказанных полезных свойств соединений настоящего изобретения последнее также относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы,состоящей из нарушений настроения, таких как депрессия, или, более конкретно, депрессивных нарушений, например одиночных эпизодических или повторяющихся главных депрессивных нарушений, дистимических нарушений, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической (инволюционной) депрессии, включающей анорексию, потерю веса, бессонницу, раннее утреннее пробуждение и ослабление психомоторной функции, атипичной депрессии (или реактивной депрессии), включающей увеличенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражимость, сезонного аффек-5 005409 тивного расстройства и педиатрической депрессии; или биполярных нарушений или маниакальной депрессии, например биполярного нарушения I, биполярного нарушения II и циклотимического нарушения; нарушения контакта и деструктивного нарушения поведения; нарушений, связанных с тревогой(страхом), например панических нарушений с агорафобией (боязнью открытого пространства) или без агорафобии, агорафобии без панических нарушений в истории болезни, специфических фобий, например специфических фобий (боязни) в отношении животных, страха перед общением, навязчивокомпульсивного нарушения, стрессовых нарушений, в том числе нарушения, вызываемого посттравматическим стрессом и нарушения, вызываемого острым стрессом, и общих нарушений тревожности; нарушения с пограничным состоянием личности; шизофрении и других психотических нарушений, например подобных шизофрении нарушений, шизоаффективных нарушений, галлюцинаторных нарушений,кратковременных психотических нарушений, общих психотических нарушений, психотических нарушений с бредом и галлюцинациями, психотических приступов тревожности, тревожности, связанной с психозом, психотических нарушений настроения, таких как тяжелое основное депрессивное нарушение; нарушений настроения, связанных с психотическими нарушениями, такими как острая мания и депрессия, ассоциированные с биполярным нарушением, нарушений настроения, связанных с шизофренией; поведенческих (бихевиористических) расстройств, связанных с замедлением умственного развития, аутизма и поведенческого нарушения у млекопитающего, в том числе у человека. Данное изобретение относится также к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или состояния,выбранного из группы, состоящей из делирия, деменции и амнетических и других когнитивных или нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера (AD), старческая деменция, деменция типа Альцгеймера, нарушение памяти, сосудистая деменция и другие деменции, например вследствие ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба, или вследствие множественных этиологии; нарушений движения, таких как акинезии (отсутствие активных движений), дискинезии(расстройства координированной двигательной активности), в том числе семейные судорожные дискинезии, спазмы, синдром Туретта, синдром Скотта, параличи и синдром акинетической ригидности; экстрапирамидальных нарушений движения, таких как индуцированных медикаментами нарушений движения,например индуцированный нейролептиками паркинсонизм, индуцированный нейролептиками злокачественный синдром, индуцированная нейролептиками острая дистония, индуцированная нейролептиками острая акатизия (неусидчивость больного с постоянным стремлением к движению), индуцированная нейролептиками отдаленная дискинезия и индуцированный лекарственными средствами постуральный тремор; связанных с веществами нарушений, возникающих вследствие приема алкоголя, амфетаминов(или амфетаминподобных веществ), кофеина, цветков конопли, кокаина, галлюциногенов, ингалируемых веществ и аэрозольных пропеллентов, никотина, опиоидов, производных фенилглицидина, седативных средств, снотворных (гипнотических) средств и анксиолитиков (успокаивающих средств), причем связанные с различными веществами нарушения включают зависимость и злоупотребление этими веществами, интоксикацию, синдром отмены, интоксикационный делирий и делирий отмены соответствующего вещества; поведения, связанного с пагубной склонностью, такого как склонность к азартной игре; эпилепсии; синдрома Дауна; острой боли, хронической боли и мигрени; демиелинизирующих заболеваний,таких как множественный склероз (MS) и боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) (ALS),периферическая невропатия, например диабетическая и индуцированная химиотерапией невропатия и постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментная или межреберная невралгия и другие невралгии; и церебральных васкулярных нарушений, обусловленных острым или хроническим цереброваскулярным повреждением, таким как инфаркт мозга, субарахноидальное кровотечение или отек мозга у млекопитающего, в том числе у человека. Примеры разновидностей боли, при которых соединениями формулы I данного изобретения могут оказывать благоприятное воздействие, включают боль вследствие повреждения мягких тканей и периферических повреждений, например острой травмы, боль, связанную с остеоартритом и ревматоидным артритом, зубную боль, синдромы миофасциальной боли, боль эпизиотомии (при хирургическом рассекании вульвы) и боль, возникающую при ожогах; глубокую и висцеральную боль (боль во внутренних органах), такую как, например, боль в сердце, мышечная боль, глазная боль, дисменорея, боль при схватках и боль, связанная с эндометриозом; боль, связанную с повреждением нервов и нервных корешков, например боль, связанную с нарушениями периферических нервов, например ущемлением нерва и авульсией плечевого сплетения, ампутацией, периферическими невропатиями, тригеминальной невралгией,атипичную фасциальную боль, повреждение нервных корешков, невропатическую боль в нижней части спины, связанную с ВИЧ невропатическую боль, связанную с раком невропатическую боль, диабетическую невропатическую боль и арахноидит; невропатическую боль и неневропатическую боль, связанную с раком, часто называемую раковой болью; боль центральной нервной системы, например боль, связанную с повреждением спинного мозга или ствола мозга; боль в нижней части спины; ишиалгию; фантомную боль конечностей; головную боль, в том числе мигрень и другие васкулярные головные боли, головную боль при острой или хронической гипертензии, "гистаминовую" головную боль, височно-6 005409 нижнечелюстную боль и боль верхнечелюстной пазухи; боль, происходящую из анкилозирующего спондилоартрита и подагры; боль, обусловленную усиленными сокращениями мочевого пузыря; послеоперационную боль; боль шрамов и хроническую неневропатическую боль, например, связанную с фибромиалгией, ВИЧ, ревматоидным артритом и остеоартритом, антралгией и миалгией, растяжениями, деформациями и травмами, например сломанными костями; и послехирургическую боль. Данное изобретение относится также к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или состояния,выбранного из группы, состоящей из респираторных заболеваний, в частности заболеваний, связанных с избыточной секрецией слизи, таких как хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей,бронхопневмония, хронический бронхит, муковисцидоз, респираторный дистресс-синдром взрослых и бронхоспазм; воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание пищеварительного тракта, псориаз, синдром Райтера, синдром Рейно, антропатии, фиброзит, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, зуд и солнечные ожоги; инфекций вируса иммунодефицита человека(ВИЧ); аллергий, таких как экзема и ринит и другие аллергии; нарушений, связанных с гиперчувствительностью, таких как дерматит от контакта с сумахом укореняющимся; глазных болезней, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п.; офтальмологических состояний, связанных с пролиферацией клеток, таких как пролиферативная витреоретинопатия; кожных болезней, таких как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другой экзематоидный дерматит у млекопитающего, в том числе у человека. Данное изобретение относится также к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или состояния,выбранного из группы, состоящей из неоплазм, в том числе опухолей молочной железы, желудочных карцином, желудочных лимфом, нейроганглиобластом и мелкоклеточных карцином, таких как мелкоклеточный рак легкого, у млекопитающего, в том числе у человека. Данное изобретение относится также к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или состояния,выбранного из группы, состоящей из желудочно-кишечных (GI) нарушений, включающих воспалительные желудочно-кишечные нарушения, такие как воспалительная болезнь пищеварительного тракта, нарушения, вызываемые Helicobacter pylori, и заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как гастрит, гастродуоденальные язвы, нарушения, связанные с нейронной регуляцией внутренних органов, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженного пищеварительного тракта и рвота, в том числе послеоперационная тошнота и послеоперационная рвота и в том числе острая, поздняя и предупредительная рвота у млекопитающего, в том числе у человека. Рвота, описанная выше, включает рвоту, вызванную химиотерапией, облучением, токсинами, вирусными или бактериальными инфекциями, беременностью, вестибулярными нарушениями, например укачиванием, вертиго, головокружением и болезнью Меньера, хирургией, мигренью, изменениями во внутричерепном давлении, гастроэзофагеальным рефлюксом, изжогой, злоупотреблением пищей или питьем, кислотностью желудка, отрыжкой воды или регургитацией, изжогой, например эпизодической,ночной или индуцированной пищей изжогой, и диспепсией. Данное изобретение относится также к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или состояния,выбранного из группы, состоящей из связанных со стрессом соматических нарушений; рефлекторносимпатической дистрофии, такой как плечевой синдром; неблагоприятных иммунологических реакций,таких как отторжение трансплантированных тканей и нарушения, связанные с иммунологической активацией или супрессией, такие как системная красная волчанка; транссудации плазмы, возникающей вследствие химиотерапии цитокинами; нарушений функции мочевого пузыря, таких как цистит, гиперрефлексия сжимателя мочевого пузыря, воспаление мочеточника и недержание, в том числе недержание мочи, сверхактивный мочевой пузырь, стрессовое недержание и смешанное недержание; образующих фиброзную ткань и коллаген заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолиазис; нарушений кровообращения, вызываемых расширением сосудов и заболеваниями с вазоконстрикцией, такими как стенокардия и болезнь Рейно; ангиогенеза; сердечно-сосудистых нарушений; нарушений приема пищи, таких как нервная анорексия и нервная булимия; гиперактивности, связанной с дефицитом внимания; синдрома хронической усталости; половых дисфункций, включающих преждевременную эякуляцию и мужскую эректильную дисфункцию; предменструального синдрома и предменструального дисфорического нарушения; фибромиалгии и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, у млекопитающего, в том числе у человека. Соединения формулы I также могут быть использованы для приготовления лекарственных средств,полезных при лечении комбинации указанных выше состояний, в частности в лечении комбинированной послеоперационной боли и послеоперационной тошноты и рвоты. Соединения формулы I особенно полезны в качестве активных компонентов лекарственных средств, применяемых при лечении рвоты, в том числе острой, задержанной или предупредительной рвоты, где вызывающим рвоту агентом или состоянием является химиотерапия, облучение, токсины, бере-7 005409 менность, вестибулярные нарушения, укачивание, хирургия, мигрень, изменения во внутричерепном давлении или любой другой вызывающий рвоту агент или любое другое вызывающее рвоту состояние. В частности, особенно полезны соединения формулы I в лечении рвоты, вызываемой противоопухолевыми(цитотоксическими) агентами, в том числе агентами, традиционно используемыми в химиотерапии рака,и рвоты, вызываемой другими фармакологическими агентами, например ролипрамом. Примеры подобных химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, например азотные аналоги горчичного газа, соединения этиленимина, алкилсульфонаты и другие соединения с алкилирующим действием, такие как нитрозомочевины, цисплатин и дакарбазин; антиметаболиты, например фолиевая кислота, антагонисты пуринов или пиримидинов; ингибиторы митоза, например винкаалкалоиды и производные подофиллотоксина; и цитотоксические антибиотики. Конкретные примеры химиотерапевтических агентов описаны, например, D.J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances,Eds. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) pages 177-203, в частности, стр. 188. Обычно используемые химиотерапевтические агенты включают цисплатин, дакарбазин (DTIC), дактиномицин, меклоретамин (азотный аналог горчичного газа), стрептозоцин, циклофосфамид, кармустинGralla et al., in Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172). Соединения формулы I применимы также в лечении рвоты, индуцированной облучением, в том числе лучевой терапией, например в лечении рака,или лучевой болезнью; и в лечении послеоперационной тошноты и рвоты. Должно быть понятно, что соединения формулы I могут предоставляться вместе с другим терапевтическим агентом в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для ослабления рвоты. Такие комбинированные препараты могут быть, например, в форме двойной упаковки. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из нарушений настроения, таких как депрессия или, более конкретно, депрессивных нарушений, например одиночных эпизодических или повторяющихся главных депрессивных нарушений, дистимических нарушений, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической (инволюционной) депрессии, включающей анорексию, потерю веса, бессонницу,раннее утреннее пробуждение и ослабление психомоторной функции, атипичной депрессии (или реактивной депрессии), включающей увеличенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражимость, сезонного аффективного расстройства и педиатрической депрессии; или биполярных нарушений или маниакальной депрессии, например биполярного нарушения I, биполярного нарушения II и циклотимического нарушения; нарушения контакта и деструктивного нарушения поведения; нарушений, связанных с тревожностью (страхом), например панических нарушений с агорафобией (боязнью открытого пространства) или без агорафобии, агорафобии без панических нарушений в истории болезни,специфических фобий, например специфических фобий (боязни) в отношении животных, страха перед общением, навязчиво-компульсивного нарушения, стрессовых нарушений, в том числе нарушения, вызываемого посттравматическим стрессом, и нарушения, вызываемого острым стрессом, и общих нарушений тревожности; нарушения с пограничным состоянием личности; шизофрении и других психотических нарушений, например подобных шизофрении нарушений, шизоаффективных нарушений, галлюцинаторных нарушений, кратковременных психотических нарушений, общих психотических нарушений,психотических нарушений с бредом и галлюцинациями, психотических приступов тревожности, тревожности, связанной с психозом, психотических нарушений настроения, таких как тяжелое основное депрессивное нарушение; нарушений настроения, связанных с психотическими нарушениями, такими как острая мания и депрессия, ассоциированные с биполярным нарушением, нарушений настроения, связанных с шизофренией; поведенческих (бихевиористических) расстройств, связанных с замедлением умственного развития, аутизма и поведенческого нарушения, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из делирия, деменции и амнетических и других когнитивных или нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантингтона(HD), болезнь Альцгеймера (AD), старческая деменция, деменция типа Альцгеймера, нарушение памяти,сосудистая деменция и другие деменции, например, вследствие ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба, или вследствие множественных этиологий; нарушений движения, таких как акинезии (отсутствие активных движений),дискинезии (расстройства координированной двигательной активности), в том числе семейные судорожные дискинезии, спазмы, синдром Туретта, синдром Скотта, параличи и синдром акинетической ригидности; экстрапирамидальных нарушений движения, таких как индуцированные медикаментами нарушения движения, например индуцированный нейролептиками паркинсонизм, индуцированный нейролеп-8 005409 тиками злокачественный синдром, индуцированная нейролептиками острая дистония, индуцированная нейролептиками острая акатизия (неусидчивость больного с постоянным стремлением к движению), индуцированная нейролептиками отдаленная дискинезия и индуцированный лекарственными средствами постуральный тремор; связанных с веществами нарушений, возникающих вследствие приема алкоголя,амфетаминов (или амфетаминподобных веществ), кофеина, цветков конопли, кокаина, галлюциногенов,ингалируемых веществ и аэрозольных пропеллентов, никотина, опиоидов, производных фенилглицидина, седативных средств, снотворных (гипнотических) средств и анксиолитиков (успокаивающих средств), причем связанные с различными веществами нарушения включают зависимость и злоупотребление этими веществами, интоксикацию, синдром отмены, интоксикационный делирий и делирий отмены соответствующего вещества; поведения, связанного с пагубной склонностью, такого как склонность к азартной игре; эпилепсии; синдрома Дауна; острой боли, хронической боли и мигрени; демиелинизирующих заболеваний, таких как множественный склероз (MS) и боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) (ALS), периферическая невропатия, например диабетическая и индуцированная химиотерапией невропатия и постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментная или межреберная невралгия и другие невралгии; и церебральных васкулярных нарушений, обусловленных острым или хроническим цереброваскулярным повреждением, таким как инфаркт мозга, субарахноидальное кровотечение или отек мозга, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулыI или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из неоплазм, в том числе опухолей молочной железы, желудочных карцином, желудочных лимфом, нейроганглиобластом и мелкоклеточных карцином, таких как мелкоклеточный рак легкого, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулыI или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из желудочно-кишечных (GI) нарушений, включающих воспалительные желудочно-кишечные нарушения, такие как воспалительная болезнь пищеварительного тракта, нарушения, вызываемые Helicobacter pylori, и заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как гастрит, гастродуоденальные язвы, нарушения, связанные с нейронной регуляцией внутренних органов, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженного пищеварительного тракта и рвота, в том числе послеоперационная тошнота и послеоперационная рвота и в том числе острая, поздняя и предупредительная рвота, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из связанных со стрессом соматических нарушений; рефлекторно-симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром; неблагоприятных иммунологических реакций, таких как отторжение трансплантированных тканей и нарушения, связанные с иммунологической активацией или супрессией, такие как системная красная волчанка; транссудации плазмы, возникающей вследствие химиотерапии цитокинами; нарушений функции мочевого пузыря, таких как цистит,гиперрефлексия сжимателя мочевого пузыря, воспаление мочеточника и недержание, в том числе недержание мочи, сверхактивный мочевой пузырь, стрессовое недержание и смешанное недержание; образующих фиброзную ткань и коллаген заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолиазис; нарушений кровообращения, вызываемых расширением сосудов и заболеваниями с вазоконстрикцией, такими как стенокардия и болезнь Рейно; ангиогенеза; сердечно-сосудистых нарушений; нарушений приема пищи, таких как нервная анорексия и нервная булимия; гиперактивности, связанной с дефицитом внимания; синдрома хронической усталости; половых дисфункций, включающих преждевременную эякуляцию и мужскую эректильную дисфункцию; предменструального синдрома и предменструального дисфорического нарушения; фибромиалгии и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к соединениям формулыY обозначает N и Z обозначает СН или Y обозначает СН и Z обозначает N;W обозначает связующую группу, содержащую один атом углерода (т.е. метилен), или насыщенную или ненасыщенную связующую группу, содержащую два или три атома углерода, где каждая из предыдущих групп W может быть необязательно замещенной одним заместителем R7 или двумя заместителями R7 и R6, или W обозначает связующую группу, содержащую один атом углерода, которая, соответственно, образует 3-, 4-, 5- или 6-членное спирокольцо вместе с цепью из 2, 3, 4 или 5 атомов углерода; или W обозначает насыщенную связующую группу, содержащую цепь из двух атомов углерода,которая, соответственно, образует конденсированное 3-, 4- или 5-членное кольцо вместе с отдельной цепью из 1, 2 или 3 атомов углерода; или W обозначает насыщенную связующую группу, содержащую цепь из двух атомов углерода, где один или два углерода в данной цепи, соответственно, образуют 3-, 4-,5- или 6-членное спирокольцо вместе с отдельной цепью из 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;R5 выбран из водорода, -SO(C1-C6)алкила, -SO2-(C1-C6)алкила, -SO-арила, -SO2-арила, СF3, галогена,фенила, фенил(C1-C2)алкила, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, пиридила, тетразолила, оксазолила,тиазолила, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, и (C1-C6)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси, фенил(C1-С 3)алкокси, фенила, циано,хлора, брома, иода, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;R6 и R7 независимо выбраны из -SO(C1-C6)алкила, -SO2-(C1-C6)алкила, -SO-арила, -SO2-арила, СF3,галогена, фенила, фенил(С 1-С 2)алкила, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, пиридила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 03 атомами фтора, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, и (C1-C6)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси, фенил(C1-С 3)алкокси,фенила, циано, хлора, брома, иода, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;R8 выбран из водорода, -SO(C1-C6)алкила, -SO2-(C1-C6)алкила, -SO-арила, -SO2-арила, CF3, фенила,фенил(C1-C2)алкила, пиридила, тетразолила, оксазолила, тиазолила и (C1-C6)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси, фенил(C1-С 3)алкокси, фенила, циано, хлора, брома, иода, NR9R10, NR9COR10,NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из водорода, (C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкила,фенила и СF3; и где фенильные группы в определении R5, R6, R7 и R8 и фенильная часть фенил(C1-C2)алкила в определении R5, R6, R7 и R8 могут быть замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно 0-2 заместителями, которые независимо выбраны из галогена, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора, и (C1-C6)алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами фтора, предпочтительно 0-3 атомами фтора; иR14 обозначает водород, (С 2-C6)алкил или СF3; и фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Соединения формулы II полезны в качестве промежуточных веществ в получении соединений формулы I. Соединения формулы II могут содержать хиральные центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы II как к рацемическим смесям, так и индивидуальным энантиомерам и диастереомерам таких соединений и их смесям. Примерами предпочтительных соединений данного изобретения являются следующие соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли 3-метокси-8-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-карбальдегид; 2-метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидро[1,5]нафтиридин-3-карбальдегид. Соединения формулы I могут применяться для приготовления лекарственных средств в комбинации с 5-НТ 3-антагонистом, таким как ондансетрон, гранисетрон или трописетрон или другими противорвотными лекарственными средствами, например антагонистом допамина, таким как метоклопрамид или домперидон, или антагонистами рецептора GABA-B, такими как баклофен. Кроме того, соединение данного изобретения либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими другими противорвотными терапевтическими агентами можно вводить в комбинации с противовоспалительным кортикостероидом, таким как дексаметазон, бетаметазон, триамцинонлон, триамицинолонацетонид, флунисолид, будесонид или другие, например, такие как описанные в патентах США 2789118, 2990401, 3048581,3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712. Особенно предпочтительным является дексаметазон (декадрон). Кроме того, соединение формулы I можно вводить в комбинации с химиотерапевтическим агентом, таким как алкилирующий агент, антиметаболитом, ингибитором митоза или цитотоксическим антибиотиком, как описано выше. Обычно для применения в таких комбинациях будут пригодны доступные в настоящее время дозированные формы таких известных терапевтических агентов. При испытании в модели хорька индуцированной цисплатином рвоты, описанном F.D. Tattersall et al., in Eur. J. Phar- 10005409macol. (1993), 250, R5-R6, было обнаружено, что соединения данного изобретения ослабляют позывы рвоты и рвоту, индуцированные цисплатином. Для приготовления более эффективных лекарственных средств для лечения некоторых заболеваний может быть желательным применение соединения в соответствии с данным изобретением вместе с другим фармакологически активным агентом. Например, для лечения респираторных заболеваний, таких как астма, соединение данного изобретения можно использовать вместе с бронхолитическим средством, таким как агонист 2-адренергического рецептора или антагонист тахикинина, который действует на NK-2 рецепторы. Соединение формулы I и бронхолитическое средство можно вводить пациенту одновременно, последовательно или в комбинации. Подобным образом соединение данного изобретения можно применять с антагонистом лейкотриенов, например антагонистом лейкотриена D4, таким как соединение, выбранное из соединений, описанных в Европейских патентных заявках 0480717 и 0604114 и в патентах США 4859692 и 5210324. Данная комбинация особенно полезна в качестве лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма, хронический бронхит и кашель. Должно быть понятно, что для создания лекарственного или профилактического средства, эффективного при мигрени, соединение данного изобретения можно применять вместе с другими действующими против мигрени агентами, такими как эрготамины или 5-НТ 1-агонисты, в частности суматриптан,наратриптан, золматриптан или ризатриптан. Подобным образом для лечения поведенческой гипералгезии соединение данного изобретения можно вводить вместе с антагонистом N-метил-D-аспартата(NMDA), таким как дизоцилпин. Для получения лекарственного или профилактического средства против воспалительных состояний в нижних мочевых путях, в частности, при цистите, соединение данного изобретения можно применять вместе с противовоспалительным агентом, таким как антагонист рецептора брадикинина. Конкретные противовоспалительные агенты включают диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам и сулиндак. Должно быть понятно, что при получении лекарственного или профилактического средства против боли или ноцицепции соединение данного изобретения можно применять вместе с другими аналгетическими средствами, такими как ацетаминофен (парацетамол), аспирин и другие NSAID, и, в частности,опиоидными аналгетиками, в частности морфином. Подходящие опиоидные аналгетики для применения вместе с соединением данного изобретения включают морфин, кодеин, дигидрокодеин, диацетилморфин,гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксиморфон, алфентанил, бупренорфин, буторфанол, фентанил,суфентанил, меперидин, метадон, налбуфин, пропоксифен и пентазоцин или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительные соли этих опиоидных аналгетиков включают сульфат морфина, гидрохлорид морфина, тартрат морфина, фосфат кодеина, сульфат кодеина, битартрат дигидрокодеина, гидрохлорид диацетилморфина, битартрат гидрокодона, гидрохлорид гидроморфона, тартрат леворфанола,гидрохлорид оксиморфона, гидрохлорид алфентанила, гидрохлорид бупренорфина, тартрат буторфанола,цитрат фентанила, гидрохлорид меперидина, гидрохлорид метадона, гидрохлорид налбуфина, гидрохлорид пропоксифена, напсилат пропоксифена (моногидрат (1:1) 2-нафталинсульфоновой кислоты) и гидрохлорид пентазоцина. Должно быть понятно, что для получения лекарственного средства для лечения депрессии или тревоги соединение данного изобретения можно применять вместе с другими антидепрессантами или уменьшающими тревожность агентами. Подходящие классы антидепрессантов включают ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина(SSRI), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA),ингибиторы повторного поглощения серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты высвобождающего кортикотропин фактора (CRF), антагонисты -адренорецептора и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина включают трициклические соединения третичных аминов и трициклические соединения вторичных аминов. Подходящие примеры трициклических соединений третичных аминов включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры трициклических соединений вторичных аминов включают амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие ингибиторы моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегиллин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие обратимые ингибиторы моноаминоксидазы включают моклобемид и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие ингибиторы повторного поглощения серотонина и норадреналина для применения в данном изобретении включают венлафаксин и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие антагонисты CRF включают соединения, описанные в международных патентных заявкахWO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 и WO 94/13677. Подходящие атипичные антидепрессанты включают бупропион,литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие классы ослабляющих тревожность агентов включают бензодиазепины и агонисты или антагонисты 5-HTIA, в- 11005409 частности, специфические агонисты 5-HTIA и антагонисты высвобождающего кортикотропин фактора(CRF). Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат,диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие агонисты или антагонисты 5-НТIА-рецептора включают, в частности, специфические агонисты рецептора 5-НТIA буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон и их фармацевтически приемлемые соли. Должно быть понятно, что создания лекарственных средств, полезных для лечения или предупреждения нарушений питания, включающих ожирение, нервную булимию и компульсивные нарушения питания, соединение данного изобретения можно применять вместе с другими анорексическими (снижающими аппетит) агентами. Таким образом, данное изобретение касается применения соединения формулыI и анорексического агента для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения нарушений питания. Данное изобретение касается также способа лечения или предупреждения нарушения питания, предусматривающего введение пациенту, нуждающемуся в этом лечении, количества соединения формулы I и количества анорексического агента, так что они вместе дают эффективное ослабление нарушения. В следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция,содержащая соединение формулы I и анорексический агент, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Должно быть понятно, что соединение формулы I и анорексический агент могут присутствовать в виде комбинированного препарата для одновременного,раздельного или последовательного введения для лечения или предупреждения нарушений питания. Такие комбинированные препараты могут быть, например, в форме двойной упаковки. Таким образом, в дополнительном или альтернативном аспекте данного изобретения раскрыт продукт, содержащий соединение формулы I и анорексический агент, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении нарушений питания. Подходящие анорексические агенты для применения в комбинации с соединением данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, аминорекс, амфехлорал, амфетамин, бензфетамин, хлорфенетермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клотермин, циклекседрин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтилпропион, дифеметоксидин, N-этиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин/ фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительные анорексические агенты включают амфетамин и его производные, такие как амфетамин, бензамфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, клотермин,дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтилпропион, N-этиламфетамин, фенфлурамин, фенпропорекс,фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно пригодным классом анорексического агента являются галогенированные производные амфетамина, включающие хлорфентермин, клофорекс,клортермин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, пицилорекс и сибутрамин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительные галогенированные производные амфетамина для применения в комбинации с соединением данного изобретения включают фенфлурамин и дексфенфлурамин и их фармацевтически приемлемые соли. Должно быть понятно, что для получения лекарственных средств для лечения или предупреждения ожирения соединения данного изобретения можно также применять с селективным ингибитором повторного поглощения серотонина (SSRI). Должно быть понятно, что соединение формулы I и SSRI могут присутствовать в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения или предупреждения ожирения. Такие комбинированные препараты могут быть, например, в форме двойной упаковки. Таким образом, в дополнительном или альтернативном аспекте данного изобретения раскрыт продукт, содержащий соединение формулы I и SSRI, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении ожирения. В альтернативном варианте данное изобретение касается применения соединения формулы I и SSRI для приготовления лекарственного средства для уменьшения общей массы жира в теле страдающего ожирением млекопитающего, в частности человека. В следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция для уменьшения общей массы жира в теле страдающего ожирением млекопитающего, содержащая соединение формулы I и SSRI, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Подходящие ингибиторы повторного поглощения серотонина для применения в комбинации с соединением данного изобретения включают флуоксетин,флувоксамин, пароксетин и сертралин и их фармацевтически приемлемые соли. Используемый в данном описании термин ожирение обозначает состояние, в результате которого млекопитающее имеет индекс массы тела (BMI), который рассчитывают как вес, деленный на квадрат роста (кг/м 2), по меньшей мере 25,9. Обычно, лица с нормальным весом имеют BMI от 19,9 до менее 25,9. В данном случае ожирение может быть обусловлено любой причиной, генетической или связанной с окружающими условиями. Примеры нарушений, которые могут приводить к ожирению или быть при- 12005409 чиной ожирения, включают переедание и булимию, поликистозное заболевание яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фролиха, диабет типа II, GH-недостаточные субъекты, нормальный вариантный низкий рост, синдром Тернера и другие патологические состояния, обнаруживающие пониженную метаболическую активность или уменьшение расходов энергии в покое в виде процента от общей, не содержащей жира массы, например, у детей с острым лимфобластным лейкозом. Лечение (ожирения) означает уменьшение BMI до менее чем приблизительно 25,9 и поддержание такого веса в течение по меньшей мере 6 месяцев. Данное лечение предпочтительно приводит к уменьшению поглощения пищи или калорий млекопитающим. Предупреждение (ожирения) означает предупреждение возникновения ожирения, если лечение проводят перед возникновением состояния ожирения. Кроме того, если лечение начинают в случае уже страдающих ожирением субъектов, ожидается, что такое лечение будет предотвращать медицинские последствия ожирения или предотвращать прогрессирование медицинских последствий ожирения, таких как, например, артериосклероз, диабет типа II, поликистозное заболевание яичников, остеоартрит, дерматологические нарушения, гипертензию, инсулинорезистентность, гиперхолистеринемию, гипертриглицеридемию и желчнокаменную болезнь (холелитиаз). Таким образом, в одном аспекте данное изобретение относится к ингибированию и/или полной супрессии липогенеза у страдающих ожирением млекопитающих, т.е. избыточного накопления липидов в жировых клетках, которое является одним из главных признаков ожирения человека и животных, а также к потере общей массы тела. В другом аспекте данное изобретение ослабляет состояния, которые являются следствием данного заболевания, например, предупреждает или задерживает прогрессирование поликистозного заболевания яичников, так что пациент уже не является бесплодным, и увеличивает чувствительность к инсулину и/или уменьшает или элиминирует необходимость или применение инсулина в случае диабетического больного, например больного с возникающим с возрастом состоянии диабетом или диабетом типа II. В следующем варианте данное изобретение касается применения соединения формулы I и специфического агониста рецептора никотина для лечения хронической боли, невропатической боли и мигрени. Специфические агонисты рецептора никотина, которые могут быть использованы в таких вариантах данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими, агонисты, описанные в международных заявках WO 98/18798, WO 99/55680 и WO 99/35131, которые были опубликованы, соответственно 7 мая 1998 г., 4 ноября 1999 г. и 15 июля 1999 г., и в предварительной заявке США 60/083 556, поданной 29 апреля 1998 г. Подробное описание изобретения Соединения формулы I данного изобретения могут быть получены, как показано на следующих схемах реакций. Если нет других указаний, в следующих схемах реакций R1-R13, Q, Z, G, В, В 2, A, W, Е,D и Y имеют определенные выше значения. Схема A-I Схема A-I иллюстрирует способ получения соединений формулы (I), где А обозначает СН 2, В отсутствует и G обозначает NH, восстановительным аминированием соединения формулы (II) соединением формулы Т-NН 2, где T-NH2 представляет и R14 обозначает водород, (C1-C6)алкил или СF3. Описанную выше реакцию можно проводить в одном сосуде без выделения промежуточного имина, или T-NH2 и (II) могут быть объединены в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, толуол или бензол, либо при комнатной температуре, либо при температуре дефлегмации растворителя, с удалением или без удаления побочного продукта-воды, с образованием имина, который затем восстанавливают. Восстановление можно проводить каталитическим гидрированием или несколькими гидридными реагентами в инертном в данной реакции растворителе. Каталитическое гидрирование можно проводить в присутствии металла в качестве катализатора, например палладия или никеля Ренея. Подходящие гидридные реагенты включают боргидриды, такие как боргидрид натрия (NaBH4), цианбор- 13005409 гидрид натрия (NaBH3CN) и триацетоксиборгидрид (NaB(ОАс)3 Н), бораны, реагенты на основе алюминия и триалкилсиланов. Подходящие растворители включают полярные растворители, такие как метанол, этанол, метиленхлорид, дихлорэтан, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, толуол, бензол и этилацетат. Данную реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 25 С, в течение приблизительно от 5 мин до приблизительно 48 ч, предпочтительно от 0,5 до 16 ч. Альтернативно, соединения формулы (I) данного изобретения могут быть получены, как показано на следующей схеме А-II. Схема A-II(где LG является уходящей группой, такой как галоген или сульфонат, включающий тозилат, трифлат или мезилат). Согласно схеме A-II соединения формулы (I), где В отсутствует и G обозначает NH, могут быть получены реакцией соединения формулы (III) с соединением формулы T-NH2, где T-NH2 имеет указанное выше значение. Соединение формулы (III) обрабатывают T-NH2, где T-NH2 имеет определенное выше значение. Соединение формулы (III) обрабатывают Т-NН 2 в присутствии основания (например, К 2 СО 3 или Na2 СО 3) в полярном растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, ТГФ, диоксане, диметилформамиде (ДМФ) или диметилсульфоксиде (ДМСО. Данную реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно температуры дефлегмации растворителя,предпочтительно от 0 до 25 С, в течение приблизительно от 5 мин до приблизительно 48 ч, предпочтительно в течение между 0,5 и 16 ч. Соединения формулы (III) могут быть получены восстановлением альдегида формулы (II) с последующим превращением гидроксигруппы полученного соединения в уходящую группу, LG (например,галоген, такой как хлор, бром, иод или фтор, или сульфонат, включающий тозилат или мезилат). Восстановление альдегида формулы (II) можно выполнять с использованием различных восстанавливающих агентов в инертном в данной реакции растворителе. Подходящие системы восстанавливающие агенты/растворитель включают тетрагидроборат натрия (NaBH4) в метаноле или этаноле; тетрагидроборат лития (LiBH4) в ТГФ или диэтиловом эфире; тетрагидроалюминий лития (LiAlH4), литийтриэтоксигидроалюминий (LiAl(OEt)3 Н), литий-трет-бутоксигидроалюминий (LiAl(OBut)3 Н) или тригидрид алюминия(АlН 3) в ТГФ или диэтиловом эфире; и изобутилалюминийгидрид (i-BuAlH2) или диизопропилалюминийгидрид (DIBAL-H) в дихлорметане, ТГФ или н-гексане. Данную реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 25 С в течение приблизительно от 5 мин до приблизительно 12 ч. Затем гидроксигруппу полученного соединения превращают в уходящую группу LG при помощи способов, известных специалистам в данной области. Например, когда LG является сульфонатом, таким как тозилат или мезилат, гидроксисоединение подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом в присутствии пиридина или триэтиламина в дихлорметане. Когда LG является галогеном, например хлором или бромом, гидроксисоединение может быть обработано SOХ 2 (где Х обозначает Сl или Вr) в присутствии пиридина. Соединения формулы (II) могут быть получены, как показано на следующей схеме В. Схема В Соединения формулы (II) могут быть получены прямым или непрямым формилированием соединения формулы (IV). Любые способы формилирования, известные специалистам в данной области, могут быть использованы для введения формильной группы в бензольное кольцо. Например, прямое формилирование может быть выполнено контактированием соединения формулы (IV) с подходящим формилирующим агентом в присутствии подходящего катализатора. Подходящие системы формилирующий- 14005409 агент/растворитель включают системы дихлорметилметиловый эфир/хлорид титана (IV)(Cl2CHOCH3/TiCl4), дихлорметилметиловый эфир/хлорид алюминия (Сl2 СНОСН 3/АlСl3), дихлорметилметиловый эфир/хлорид олова (IV) (Сl2 СНОСН 3/SnСl4), дихлорметилметиловый эфир/эфират трифторида бора (Cl2CHOCH3/BF3-OEt), трифторуксусная кислота (CF3CO2H)/гексаметилентетрамин (модифицированные условия Даффа) и фосфорилтрихлорид (РОСl3)/ДМФ (условия Вильсмайера). Непрямое формилирование может быть достигнуто галогенированием соединения формулы (IV), вытеснением введенного атома галогена цианогруппой и затем восстановлением полученного цианозамещенного соединения. Альтернативно, галоген может быть подвергнут обмену галоген-металл с использованием бутиллития. Затем литийсодержащий промежуточный продукт может быть обработан диметилформамидом с получением соединения формулы (II). Используемое галогенирование можно проводить согласно методике, описанной G.A. Olah et al., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993). Замещение атома галогена цианогруппой может быть выполнено способами, описанными D.M. Tschaem et al., Synth Commun, 24, 887 (1994) иK. Takagi et al., 64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Восстановление можно проводить в присутствии диизопропилалюминийгидрида (DIBAL-H) в дихлорметане или в присутствии никеля Ренея в муравьиной кислоте. Кроме того, соединения формулы (II), где W обозначает винилен, могут быть получены дегидрированием аналогичных соединений формулы (II), где W обозначает этилен, в подходящем растворителе,таком как диоксан. Исходные соединения формулы (IV) представляют собой либо известные соединения, которые являются коммерчески доступными, либо могут быть получены известными способами. Например, соединения формулы (IV), где R1 обозначает алкил, могут быть получены N-алкилированием соответствующих соединений (IV), где R1 обозначает водород, в присутствии основания (например, NaH или KН) в подходящем растворителе (например, ДМСО, ДМФ и ТГФ). Соединения формулы (IV), где R2 или R3 является иным, чем водород, могут быть также получены из соответствующих соединений формулы(IV), где R2 или R3, соответственно, является водородом, с использованием способов, аналогичных описанным выше. Соединения формулы (IV) могут быть также получены другими способами, как описано в европейском патенте 385662 и C. Crestini et al., Synth. Commun. 24, 2853 (1994) и G.W. Rewcastle et al.,J. Med. Chem., 37, 2033 (1994). Соединения формулы (IV), где Q обозначает S, могут быть получены осернением соответствующих соединений формулы (IV), где Q обозначает О. Подходящими осерняющими агентами являются реагент Лоуссона (Tetrahedron, 41, 5061 (1985 и Р 4S10 (Chem. Pharm. Bull., 10,647 (1962. Альтернативно, соединения формулы (I), где В отсутствует, G обозначает NH и А обозначает СН 2,могут быть получены, как показано на следующей схеме A-III. Схема А-III Схема А-III иллюстрирует получение соединений формулы (1 а) (которые являются соединениями формулы (I), где Т обозначает 2-фенилпиперидинил).- 15005409 Согласно схеме А-III, N-защиту соединения формулы (V) (Аr обозначает фенил или т.п.) можно проводить обработкой (t-BuOCO)2O (Вос 2O) в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия(NаНСО 3) или триэтиламин (Еt3N), с получением соединения формулы (VI). Также могут быть использованы другие защитные группы азота, которые хорошо известны специалистам в данной области, например FMOC (по реакции с FMOC-Cl), бензил (по реакции с бензилхлоридом), трифторацетил (по реакции с трифторуксусным ангидридом) и бензоил (по реакции с бензоилхлоридом). В отношении обсуждения таких защитных групп и способов их присоединения и удаления см. Greene, Theodora W. and Wiuts, PeterG.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. Соединения формулы (VI) подвергают гидрогенолизу с получением соединения формулы (VII). Альтернативный способ N-защиты соединения формулы (V) можно осуществлять обработкой карбобензоксихлоридом (Cbz-Cl) в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия (NaHCO3) или триэтиламин(Et3N). Гидрогенолиз можно проводить обработкой H2 или формиатом аммония (HCO2NH4) в присутствии металла в качестве катализатора, такого как палладий на угле (например, 20% палладий на угле) в подходящем растворителе. Затем соединение формулы (VII) подвергают восстановительному аминированию, как показано на схеме A-I, с получением соответствующего соединения формулы (VIII), которое затем может быть преобразовано в соединение формулы (Iа) обработкой кислотным катализатором, таким как хлористый водород (НСl), в метаноле, концентрированная НСl в этилацетате или CF3CO2H в дихлорэтане. Соединения формулы (I) и промежуточные соединения, показанные на приведенных выше схемах,могут быть выделены и очищены общепринятыми способами, такими как перекристаллизация или хроматографическое разделение. Выбранные промежуточные соединения, показанные как соединения IV на схеме В, могут быть получены с использованием превращений, изображенных на схемах С и D. Схема С Ацилирование анилина формулы IX ацилирующим агентом, таким как уксусный ангидрид, ацетилбромид, ацетилхлорид, ацетилсульфонаты, ацетилфосфаты или смешанные ангидриды уксусной кислоты и фенил- или алкилхлорформиаты, дает соединение формулы XIII. Обычно данное преобразование проводят в инертном растворителе или смесях растворителей, таких как метиленхлорид, дихлорэтан, толуол,эфир, бензол, ТГФ, диоксан, вода или хлороформ, или в любом инертном растворителе в присутствии основания, такого как бикарбонат, или карбонат, или триэтиламин, при температуре от приблизительно-50 С до приблизительно температуры дефлегмации растворителя в течение приблизительно от 15 мин до приблизительно 24 ч. Предпочтительно соединение формулы XIII образуется по реакции с уксусным ангидридом в метиленхлориде с использованием триэтиламина в качестве основания при приблизительно 0 С в течение приблизительно 2 ч. Соединения формулы XIII, где R8=H, могут быть алкилированы подходящим электрофилом, выбранным из метилиодида, диметилсульфата и метилтрифлата. Данную реакцию проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия или калия или гидрид натрия или калия. Может быть использован инертный растворитель, такой как ТГФ, эфир или диметоксиэтан. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от приблизительно -50 С до приблизительно температуры окружающей среды. Предпочтительные условия включают использование диметилсульфата в ТГФ в присутствии третбутоксида калия при температуре от 0 С до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Альтернативно, когда R8 обозначает водород, соединение формулы XIII может быть ацилировано сульфонил- или сульфинилгалогенидом или ангидридом (например, метансульфонилхлоридом или бромидом или ангидридом, трифторметансульфонилангидридом, фенилсульфонилхлоридом, бромидом или ангидридом или тозилхлоридом или ангидридом) после обработки такого соединения подходящим основанием (например, гидридом натрия или калия, карбонатом натрия или калия или трет-бутоксидом натрия или калия) в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, N-метилпирролидинин, дихлорэтан или дихлорметан. Предпочтительно данную реакцию проводят с метансульфонилхлоридом в качестве реагента с использованием ДМФ в качестве растворителя и гидрида натрия в качестве основания.- 16005409 Соединения формулы XIV могут быть получены из соответствующего соединения формулы XIII через образование енолята с подходящим основанием, таким как литийдиизопропиламид, гексаметилдисилазан натрия, лития или калия, в растворителе, таком как ТГФ или диметоксиэтан, при температуре от приблизительно -100 до приблизительно -25 С, в течение приблизительно от 15 мин до приблизительно 5 ч. Подходящие электрофилы включают ацетон, ацетальдегид, бензальдегид, формальдегид, циклопентанон и циклогексанон. Предпочтительные условия для данного превращения включают применение литийдиизопропиламида в ТГФ при приблизительно -78 С либо с ацетоном, либо с ацетальдегидом в качестве электрофила в течение приблизительно 2 ч. Образование соединения формулы XII из соответствующего соединения формулы XIV может быть выполнено в кислоте, например серной, фосфорной, трифторметансульфоновой, фтористо-водородной или полифосфорной кислоте, с дополнительным инертным растворителем или без инертного растворителя, при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 150 С в течение приблизительно от 5 мин до приблизительно 2 ч. Предпочтительные условия включают нагревание соединения формулы XIV в чистой полифосфорной кислоте в течение приблизительно 15 мин при приблизительно 100 С. Соединения формулы Х могут быть образованы ацилированием анилина формулы IX ацилирующим агентом, таким как 3-хлорпропионилхлорид или хлорацетилхлорид. Обычно данное преобразование проводят в инертном растворителе или смесях растворителей, таких как метиленхлорид, дихлорэтан,толуол, эфир, бензол, ТГФ, диоксан, вода или хлороформ, или любом инертном растворителе в присутствии основания, такого как бикарбонат, карбонат или триэтиламин, при температуре между приблизительно -50 С и приблизительно температурой дефлегмации растворителя, в течение приблизительно от 15 мин до приблизительно 24 ч. Предпочтительно соединение формулы Х образуется по реакции с 3 хлорпропионилхлоридом в смеси метиленхлорид/вода с использованием бикарбоната натрия в качестве основания при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Соединение формулы XI образуется по реакции соответствующего соединения формулы Х с кислотой Льюиса,такой как хлорид алюминия, хлорид четырехвалентного олова, хлорид двухвалентного олова или хлорид титана, либо в чистом виде, либо в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, бензол или толуол, при температуре от приблизительно температуры окружающей среды до температуры приблизительно 300 С в течение приблизительно от 5 мин до приблизительно 2 ч. Предпочтительно соединение формулы XI образуется по реакции соответствующего соединения формулы Х с хлоридом алюминия, чистым, при приблизительно 210 С в течение приблизительно 10 мин. Соединения формулы XI, где R5 обозначает гидрокси и/или R8 обозначает водород, могут быть превращены в соответствующие соединения, где R5 или R8, соответственно, является алкоксигруппой или алкильной группой, по реакции с подходящим электрофилом, выбранным из метилиодида, диметилсульфата и метилтрифлата. Данную реакцию проводят в присутствии основания, такого как третбутоксид натрия или калия или гидрид натрия или калия. Может быть использован подходящий инертный растворитель, такой как ТГФ, эфир или диметоксиэтан. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -50 С до приблизительно температуры окружающей среды. Предпочтительные условия включают применение метилиодида в ТГФ в присутствии трет-бутоксида калия при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно температуры окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Схема D Соединения XVI и XVIII могут быть получены, как показано на схеме D с использованием условий,описанных Bernard et al., CAN 67: 120195. Реакцию можно проводить с триметилсульфонийиодидом,хлоридом или бромидом в растворителе, таком как ДМСО, ТГФ, ДМЭ, эфир или ДМФ, с использованием основания, такого как гидрид натрия или калия, бутил- или гексиллитий, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 200 С в течение приблизительно от 1 ч до приблизительно 2 дней. Предпочтительные условия включают использование триметилсульфонийхлорида в ДМСО с гидридом натрия при температуре приблизительно 100 С в течение приблизительно 1 недели. Более предпочтительные условия включают использование триметилсульфонийиодида в ТГФ с гексиллитием при температуре от приблизительно 0 С до температуры дефлегмации растворителя в течение приблизительно 1,5 ч. Затем соединения XVI и XVIII могут быть преобразованы в соединения формулы II (см. схему В) и дополнительно преобразованы в соединения формулы I (см. схемы А-I и A-III). Соединения формулы XVIII предпочтительно получают непосредственно из соответствующих соединений формулы XIX с использованием подходящего основания и алкилирующего агента в инертном растворителе. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, гидрид натрия, калия или лития и диалкиламиды лития, такие как литийдиизопропиламид, литийгексаметилдисилазид, натрийгексаметилдисилазид или калийгексаметилдисилазид. Подходящие алкилирующие агенты включают дибромэтан, иодбромэтан, димезилат или дитозилат этиленгликоля, иодхлорэтан и т.п. Подходящие инертные растворители включают ТГФ, эфир, диметоксиэтан и ДМФ. Данную реакцию можно проводить при температурах от приблизительно 0 С до приблизительно температуры дефлегмации растворителя. Наиболее предпочтительные условия включают реакцию субстрата XIX в ДМФ с гидридом натрия в качестве основания и дибромэтаном в качестве алкилирующего агента при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 4 ч. Схема F Спироциклические соединения, изображенные на схеме F, могут быть получены с использованием следующей общей последовательности реакций. Исходный альдегид формулы II(а) растворяют в непо- 18005409 лярном растворителе, предпочтительно этилацетате, при температуре от приблизительно -50 до приблизительно 50 С, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, и к раствору добавляют водный раствор бисульфита натрия с последующим добавлением водного цианида натрия (NaCN). Смесь перемешивают в течение приблизительно от 1 до приблизительно 24 ч, предпочтительно в течение приблизительно 4 ч, добавляют вторую порцию водного NaCN и перемешивание продолжают в течение приблизительно 18 ч. Полученный циангидрин формулы XX отделяют и растворяют в метаноле, насыщенном газообразным хлоридом водорода (НСl). Затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч. Из раствора может быть выделен требуемый гидроксиэфир формулы XX. Гидроксиэфир формулы XXI может быть окислен до соответствующего кетоэфира с использованием различных окислителей (предпочтительно CrO3/H2SO4; реагента Джонса) в неполярном растворителе,предпочтительно ацетоне. Затем кетокислот подвергают взаимодействию с метилтрифенилфосфонийбромидом в стандартных условиях Виттига (нВuLi/ТГФ; приблизительно от -20 С до приблизительно комнатной температуры) с образованием ненасыщенного эфирного производного формулы XXII. Затем ненасыщенное эфирное производное формулы XXII смешивают с соединением формулы XXIII в неполярном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране (ТГФ), и обрабатывают неводным основанием,предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно от 4 до приблизительно 36 ч, предпочтительно в течение приблизительно 18 ч. Полученный эфирный аддукт формулы XXIV может быть затем восстановлен с использованием различных известных восстанавливающих агентов, предпочтительно LiBH4, в непротонном растворителе, предпочтительно диэтиловом эфире, с получением производного нитроспирта формулы XXV. Восстановление нитрогруппы может быть выполнено с использованием стандартной методики,предпочтительно гидрированием в этаноле с использованием в качестве катализатора никеля Ренея, а циклизация до спироцикла может быть выполнена активацией данного спирта, предпочтительно с использованием метансульфонилхлорида в метиленхлориде при приблизительно -20 до приблизительно 40 С, предпочтительно приблизительно 5 С. Разделение полученных энантиомеров хиральной хроматографией является стандартным способом, известным специалистам в данной области. Конечное удаление защитной азотной группы с использованием стандартных условий, предпочтительно смеси диоксан/HCl,дает конечный продукт формулы I(b). Соединения формулы I, где В обозначает СН 2, А обозначает СН и G обозначает ОСН 2, могут быть получены с использованием способа, иллюстрированного на схеме G. Соединения формулы QQ могут быть заменены подходящим соединением формулы IV, как определено выше для схемы В, для получения соединений формулы I, имеющих желаемые определения Q, W, Y, Z, R5, R6, R7 и R8. Схема G Схема Н иллюстрирует способ присоединения Het-CH2-C(=O)-группы в качестве заместителя R3 к аналогичному соединению формулы I, где R3 обозначает водород. (Het определен, как гетероциклические заместители на R3, определенные выше, при условии, что Het должен содержать вторичный амин).Het-H конденсируют с метоксибромацетатом или этоксибромацетатом в присутствии основного катализатора типа гидрохлорида третичного амина, такого как диэтилбензиламин, гидрохлорид пиридиния или гидрохлорид диизопропилэтиламина, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно температуры окружающей среды. Эфир гидролизуют суспензией карбоната калия в водном растворе гидроксида калия при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно температуры дефлегмации в течение приблизительно от 16 до приблизительно 48 ч. Замещенную уксусную кислоту и пиперидин I(d) связывают с использованием любого стандартного агента связывания пептидов, такого как Вор (бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат), Ру-Вrop (бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат) или ТЗР (циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты), при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно от 1 до приблизительно 24 ч с получением конечного продукта. Схема Н Схема J иллюстрирует синтез некоторых соединений формулы I, где R2 обозначает алкил. Исходные вещества, используемые для данной схемы (соединения формулы XXXII), могут быть получены из коммерчески доступных алкилфенилкетонов реакцией с нитрометаном в присутствии подходящего основания, такого как алкоксид натрия или калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Nметилморфолин или карбонат натрия или калия, в органическом растворителе, таком как метанол, эта- 20005409 нол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, метиленхлорид, хлороформ, толуол, ТГФ, ДМФ, ДМСО, эфир или этилацетат, при температуре от приблизительно -78 до приблизительно 100 С. (J. Am. Chem. Soc.,74, 3664-3668 (1952. Предпочтительно реакцию проводят с использованием нитрометана в метаноле при температуре между приблизительно -30 и приблизительно 0 С с метоксидом натрия в качестве основания и метилвинилкетоном в качестве электрофила. Альтернативно, реакцию можно проводить в нейтральной водной среде, как описано в литературе, например, Tetrahedron Lett. 1929-1932 (1982). Соединения формулы XXXIII могут быть получены с использованием модифицированной реакции Анри, при которой происходит конденсация с образованием замещенных циклических иминов. Сначала кетон защищают в виде кеталя с использованием минеральной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и азотная кислота, или каталитической органической кислоты, такой как камфорсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол,этанол, пропанол или этиленгликоль, с поглотителем воды, таким как триметилортоформиат, триэтилортоформиат, сульфат магния или молекулярные сита, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 75 С. Затем нитроацеталь конденсируют in situ с имином, образованным источником амина, таким как ацетат аммония, хлорид аммония или формиат аммония, и альдегидом, таким как один из различно замещенных ароматических альдегидов, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 75 С. Затем ацеталь превращают в кетон добавлением минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или азотная кислота в воде, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 75 С, что вызывает циклизацию с образованием соединения XXXIII. Предпочтительно нитрокетон растворяют в метаноле при приблизительно комнатной температуре с каталитическим количеством камфорсульфоновой кислоты и триметилортоформиата. Затем добавляют формиат аммония и затем бензальдегид. Добавляют водную серную кислоту и перемешивают с получением циклического имина XXXIII. Полученное соединение формулы XXXIII растворяют в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или трет-бутанол, и его основание лития, натрия или калия добавляют к раствору минеральной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота или азотная кислота в спиртовом растворителе, с поглотителем воды, таким как триметилортоформиат, триэтилортоформиат, сульфат магния или молекулярные сита, при температуре от приблизительно -30 до приблизительно 75 С. Данная реакция дает соответствующее соединение формулы XXXIV. Предпочтительно нитроимин растворяют в метоксиде натрия в метаноле и добавляют к охлажденному до 0 С раствору серной кислоты и триметилортоформиата в метаноле. Соответствующее соединение формулы XXXV-a образуют стереоселективным восстановлением имина формулы XXXIV. Имин восстанавливают кислотой Льюиса, такой как триметилалюминий, триэтилалюминий и трихлоралюминий, и источником гидрида, таким как литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид. Обычно данную реакцию проводят в органическом растворителе, таком как ТГФ, эфир или глим, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно -78 С. Предпочтительно имин восстанавливают триэтилалюминием и литийалюминийгидридом в ТГФ при приблизительно-78 С. Соединение формулы XXXV-a превращают в соответствующее соединение формулы XXXVI-a превращением ацеталя в оксим и затем восстановлением с получением амина. Ацеталь перемешивают в воде и органическом сорастворителе, таком как ТГФ, с минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или азотная кислота, гидроксиламином и буфером, таким как ацетат аммония или хлорид аммония, при температуре от 0 до приблизительно 100 С. Восстановление оксима осуществляют в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или уксусная кислота, с использованием катализатора, такого как никель Ренея, платина или палладий, в атмосфере водорода при давлении приблизительно от 1 до приблизительно 50 фунт/кв.дюйм при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60 С. Предпочтительно соединение формулыXXXV-a и гидрохлорид гидроксиламина растворяют в воде, ТГФ и концентрированной хлористоводородной кислоте и затем добавляют ацетат аммония при приблизительно комнатной температуре. Затем оксим восстанавливают никелем Ренея в этаноле при давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм при приблизительно комнатной температуре. Конечные продукты формулы XXXVII-а получают восстановительным аминированием соответствующих соединений формулы XXXVI-a с использованием подходящего альдегида, кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, камфорсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота, и источника гидрида, такого как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 75 С. Предпочтительно соединение формулыXXXVI-а, подходящий ароматический альдегид, уксусную кислоту и цианборгидрид натрия перемешивают в метаноле при приблизительно комнатной температуре с получением требуемого продукта формулы XXXVII-a. Исходные вещества типа формулы XXXVII-b, которые обладают противоположной стереохимией при положении R2 в сравнении с соединениями формулы XXXVII-a, могут быть получены аналогичной- 21005409 последовательностью реакций, где единственным изменением является изменение в наборе условий, используемых в восстановлении имина. Например, замена системы триэтиламин/LiАlН 4 системойNаВН 3 СN/МеОН дает соединение XXXV-b. Другие многочисленные способы восстановления являются доступными для данного превращения, и они обычно известны специалистам в данной области. Предпочтительные условия включают восстановление с использованием NaBH4 в спиртовых или эфирных растворителях или восстановление с использованием NаВНОАс 3 в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в хлорированных растворителях, таких как CH2Cl2 или СНСl3, или в других инертных растворителях, таких как бензол, толуол, эфир, ТГФ или глим. Может быть также использован LiAl4 в эфире, ТГФ или глиме в отсутствие триэтилалюминия. Данные восстановления осуществляют обычно при температурах от приблизительно -78 до приблизительно 100 С, предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 60 С. Последующие последовательности реакций, которые дают соединение формулы XXXVII-b, могут проходить в тех же самых условиях, что и условия реакций, которые дают соединение формулы XXXVII-a. Схема J Схема K иллюстрирует синтез некоторых соединений формулы I, где Q обозначает SO2 и W обозначает этилен. Исходное вещество, используемое в данной схеме (соединение XXXVIII), может быть получено из коммерчески доступного 4-метокси-2-метиланилина по реакции с метансульфонилхлоридом (или бромидом) или метансульфоновым ангидридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин,триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или карбонат или бикарбонат натрия или калия,в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, толуол, эфир, этилацетат, тетрахлорид углерода или хлороформ. Предпочтительно реакцию проводят в метиленхлориде с метансульфонилхлоридом в присутствии пиридина. Полученный сульфонамид обрабатывают подходящим основанием, таким как гидрид натрия или калия или трет-бутоксид натрия или калия, в растворителе, таком как ДМФ, N-метилпирролидинон, диметилацетат, ТГФ или ДМСО. Полученную соль подвергают реакции с метилиодидом или диметилсульфатом с образованием соединения формулы XXXVIII. Предпочтительно реакцию проводят в ДМФ при температуре окружающей среды с использованием метилиодида с гидридом натрия в качестве основания. Реакция соединения формулы XXXVIII в тетрахлориде углерода или дихлорэтане с N-бромсукцинимидом или дибромдиметилгидантоином, дибромдифенилгидантоином или элементным бромом, с облучением равномерным светом или без облучения, при температуре, близкой к температуре дефлегмации, дает бромид формулы XXXIX. Предпочтительно данную реакцию проводят в тетрахлориде углерода с N-бромсукцинимидом, при дефлегмации, в присутствии видимого света высокой интенсивности. Затем бромид формулы XXXIX циклизуют с получением сультама формулы XL следующим образом. Образование аниона с основанием, таким как гидрид натрия или калия или трет-бутоксид натрия или калия, в растворителе, таком как ДМФ, N-метилпирролидинон, диметилацетамид, ТГФ или ДМСО,дает промежуточный сультам, который имеет структуру, идентичную структуре соединения XL, за исключением того, что альдегид соединения XL заменен атомом водорода. Прямое или непрямое формилирование такого промежуточного сультама дает соединение формулы XL. Для введения формильной группы в бензольное кольцо может быть использован любой из различных способов формилирования,- 22005409 известных специалистам в данной области. Например, прямое формилирование может быть выполнено контактированием соединения данной формулы с подходящим формилирующим агентом, в присутствии подходящего катализатора. Подходящие системы формилирующий агент/катализатор включают дихлорметилметиловый эфир/хлорид титана (IV) (Сl2 СНОСН 3/ТiСl4), дихлорметилметиловый эфир/хлорид алюминия (Сl2 СНОСН 3/АlСl3), дихлорметилметиловый эфир/хлорид олова (IV) (Сl2 СНОСН 3/SnСl4), дихлорметилметиловый эфир/эфират трифторида бора (Сl2 СНОСН 3/ВF3-ОЕt), трифторуксусная кислота(РОСl3)/ДМФ (условия Вильсмайера). Непрямое формилирование может быть достигнуто галогенированием промежуточного сультама,указанного выше, замещением атома галогена цианогруппой и затем восстановлением полученного цианозамещенного соединения. Альтернативно, галоген может быть подвергнут обмену галоген-металл с использованием бутиллития. Затем промежуточный литийсодержащий продукт может быть обработан диметилформамидом с получением II. Галогенирование можно проводить по методике, описанной G.A.Olah et al., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993). Замещение атома галогена цианогруппой может быть выполнено способами, описанными D.M. Tschaem et al., Synth Commun, 24, 887 (1994) и К. Takagi et al., 64 BullChem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Восстановление можно проводить в присутствии диизопропилалюминийгидрида (DIBAL-H) в дихлорметане или в присутствии никеля Ренея в муравьиной кислоте. Затем альдегид формулы XL связывают с подходящим соединением формулы T-NH2, которое определено выше для схемы A-I, за исключением того, что R3 представляет ВОС, как описано на схемах (A-I)-(A-III). Схема K Схема L иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где R3 обозначает бензил и где R12 и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо. Исходные вещества для схемы L могут быть получены из 2-бром-3-гидроксипиридина или аналогично из 2-иод-3-гидроксипиридина. Реакцию можно проводить с использованием любого из данных исходных соединений и нуклеофила, такого как фенил(или замещенный фенил)бороновая кислота или замещенный другим арилом бороновый эфир или фенилалкилборан и/или арил(или замещенный арил)станнан, такой как фенил-три-н-бутилстаннан или фенилтриметилстаннан. Обычно используют палладиевый катализатор. Он может быть источником палладия(0) с различными фосфиновыми лигандами, включая, но, не ограничиваясь ими, тетракис[трифенилфосфин]палладий, или нефосфиновым источником, таким как дибензилиденацетонпалладий (dba), или источником палладия(II), таким как бистрифенилфосфинацетат или дихлорид палладия. Данную реакцию проводят в различных растворителях или смесях растворителей, таких как этилацетат, метиленхлорид, дихлорэтан, толуол, бензол, эфир, ТГФ или ДМФ и вода, при температуре от приблизительно температуры окружающей среды до приблизи 13- 23005409 тельно температуры дефлегмации растворителя в присутствии подходящего основания, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия. Предпочтительно используют 2-бром-3-гидроксипиридин и фенилбороновую кислоту с тетракисфенилфосфинпалладием в качестве катализатора в смеси бензол-водакарбонат натрия. Продукт на данной стадии (соединение формулы XLII) алкилируют бензилбромидом, хлоридом,мезилатом, трифлатом, или иодидом, или замещенным бензилбромидом в одном из различных растворителей, таких как ацетонитрил, этанол, метанол или вода, при температуре от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры дефлегмации растворителя. Продукт данной реакции является солью пиридина (солью формулы XLIII). Наиболее предпочтительные условия включают применение ацетонитрила при дефлегмации с бензилбромидом с образованием бромида пиридиния. Полученная соль формулы XLIII может быть превращена в бетаин подходящим основанием либо в виде отдельной стадии, либо in situ посредством следующей реакции. Обычно соль пиридиния обрабатывают амберлитом или другим типом основной ионообменной смолы или триэтиламином, диизопропилэтиламином, гидроксидом натрия, карбонатом или бикарбонатом натрия при приблизительно температуре окружающей среды. Наиболее предпочтительные условия включают применение амберлита, сильно основной ионообменной смолы. Затем бетаин подвергают взаимодействию с винилсульфоном, таким как фенилвинилсульфон или замещенный фенилвинилсульфон, в инертном растворителе, таком как этилацетат, метиленхлорид, дихлорэтан, толуол, бензол, эфир, ТГФ или ДМФ, при приблизительно температуре дефлегмации растворителя. Обычно добавляют ингибитор радикалов, такой как гидрохинон или родственный ему ингибитор, для предотвращения радикалоцепной полимеризации винилсульфона. Наиболее предпочтительно используют фенилвинилсульфон в толуоле с гидрохиноном при температуре дефлегмации растворителя. Полученный продукт енон (соединение формулы XLIV) содержит двойную связь углерод-углерод,которая может быть восстановлена при давлении водорода 1-110 фунт/кв.дюйм с использованием такого катализатора, как палладий на угле, гидроксид палладия, оксид платины или платина на угле. Данную реакцию можно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при температуре от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры дефлегмации растворителя. Альтернативно, данную реакцию можно проводить с использованием формиата аммония или другой формиатной соли в качестве источника водорода. Предпочтительно формиат аммония в метаноле при температуре дефлегмации используют с Pd(OH)2/C. Полученный кетон превращают в простой эфир оксима или оксим с использованием метилового эфира гидроксиламина или, альтернативно, этилового или бензилового эфира, а также самого гидроксиламина. Данную реакцию проводят в растворителе или смеси растворителей, выбранных из этилацетата, метиленхлорида, дихлорэтана, толуола, бензола, эфира,ТГФ, ДМФ, метанола, этанола и воды или их смесей, при температуре от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры дефлегмации растворителя, с подходящим буфером,таким как ацетат натрия или калия. Наиболее предпочтительные условия включают использование смеси метиленхлорида, метанола и воды при температуре дефлегмации смеси с метиловым эфиром гидроксиламина и ацетатом натрия. Полученный метиловый эфир оксима (соединение формулы XLV) может быть селективно восстановлен подходящим восстанавливающим агентом, таким как цианборгидрид натрия, или триацетоксиборгидрид натрия, или триэтилсилан, в растворителе в кислой среде. Подходящие растворители включают уксусную, муравьиную и трифторуксусную кислоту. Данная реакция обычно протекает при приблизительно температуре окружающей среды. Наиболее предпочтительно для получения соединения формулы I(g) используют цианборгидрид натрия в уксусной кислоте. Восстановление эфира гидроксиламина можно комбинировать с удалением фенилсульфоновой группы. Восстанавливающим агентом является обычно металлический натрий, литий или калий или амальгама натрия, амальгама алюминия или дииодид самария. Данную реакцию можно проводить в растворителе или смеси растворителей, выбранных из жидкого аммиака, этанола, метанола, толуола, ТГФ,трет-бутанола и аналогичных растворителей. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -33 С до приблизительно температуры окружающей среды илиприблизительно температуры дефлегмации растворителя. Наиболее предпочтительные условия включают использование металлического натрия в смеси жидкий аммиак/ТГФ при температуре дефлегмации с получением соединения формулыXLVI. Удаление N-бензильной защитной группы может быть выполнено при давлении водорода 1-110 фунт/кв.дюйм с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле или гидроксид палладия. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при температуре от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры дефлегмации растворителя. Альтернативно, данную реакцию можно проводить с использованием формиата аммония или другой формиатной соли в качестве источника водорода. Предпочтительно используют формиат аммония в метаноле с гидроксидом палладия на угле в качестве катализатора и реакцию проводят при температуре дефлегмации растворителя. На конечной стадии альдегид формулы XLVII связывают с диазобицикло[3.2.1]октаном формулы XLVI (где была удалена N-бензильная защитная группа, Вn) в условиях, описанных выше для схем (A-I)-(A-III).- 25005409 Согласно схеме М 7-азаиндол (формулы XLVII) (Aldrich) обрабатывают 1,4 экв. м-хлорпербензойной кислоты в дихлорэтане при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 4 ч. Продукт предыдущей реакции выделяют и растворяют в ТГФ и обрабатывают 1 экв. гексаметилдисилана в 2,5 экв. метилхлорформиата при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Данная реакция дает хлорированное соединение, имеющее формулуXLVIII. Гидролиз гидроксидом натрия в смеси метанол/вода при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 2 ч дает 6-хлор-7-азаиндол (формулы XLIX). Последовательная обработка данного промежуточного продукта бромидом пиридиния, пербромидом в трет-бутаноле(трет-ВuОН) при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч с последующей обработкой Zn в уксусной кислоте (НОАс) при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 20 мин дает 6-хлор-7-азаоксиндол-2-он (соединение LI). Затем соединение формулы LI перметилируют с использованием смеси метилиодид/трет-бутоксид калия при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч и затем превращают в 6-метоксипроизводное формулы LII с использованием метоксида натрия (NaOMe) в ДМФ и иодида меди(I) (CuI) в качестве катализатора при приблизительно 145 С в течение приблизительно 6 ч. Конечный альдегид формулы LIII может быть затем образован реакцией соединения формулы LII со смесью тетрахлорид титана(TiCl4)/,-дихлорметилметиловый эфир при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Стандартные условия восстановительного аминирования для сочетания соединения формулы LIII с подходящим соединением формулы Т-NН 2 будут давать требуемый конечный продукт формулы I(h). Схема N Согласно схеме N промежуточный продукт 4-аза-5-метоксиоксиндол (LX) может быть получен в соответствии с литературой (см. Robinson et al., J. Het. Chem., 1996, 33, 287-293). Его перметилируют с использованием смеси метилиодид/трет-бутоксид калия при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч и затем бромируют (с использованием жидкого брома (Br2) и уксусной кислоты) при приблизительно 60 С в течение приблизительно 1 ч. Винилирование соединения формулы LXII осуществляют с использованием три-н-бутилвинилолова, гексаметилфосфорамида(НМРА) и катализатора (Рh3 Р)2 РdСl2) при приблизительно 65 С в течение приблизительно 14 ч. Озонолиз винильной группы в метиленхлориде в течение приблизительно 5 мин дает производное альдегида формулы LXIV. Требуемый конечный продукт формулы I(j) получают с использованием стандартных условий восстановительного аминирования с подходящим соединением формулы T-NH2, как описано выше для схем (A-I)-(A-III). Согласно схеме О 2-метокси-5-нитропиридин (формулы LXV) превращают в производное фенилсульфона, имеющее формулу LXVII, реакцией его с трет-бутоксидом калия в ДМФ при приблизительно температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Последнее соединение затем алкилируют этилбромацетатом в ДМФ в присутствии карбоната калия (К 2 СО 3) при приблизительно 45 С в течение приблизительно 2 ч. Гидрирование (с использованием газообразного водорода при давлении приблизительно 40 фунт/кв.дюйм, катализатора палладия на угле и этанола в качестве растворителя) в течение приблизительно 18 ч дает циклизованный продукт формулы LXX. Затем соединение формулы LXX подвергают взаимодействию с метилиодидом при приблизительно 0 С в ДМФ в течение приблизительно от 1 до приблизительно 4 ч в присутствии органического основания, предпочтительно трет-бутоксида калия. После смешивания реагирующих веществ при приблизительно 0 С реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды. Бромирование полученного промежуточного продукта с использованием жидкого брома и уксусной кислоты при приблизительно 60 С в течение приблизительно 1 ч дает соединение формулы LXXI. Затем может быть выполнено винилирование для получения соединения формулы LXXII с использованием три-н-бутилвинилолова, НМРА, и катализатора(Ph3P)2PdCl2) при приблизительно 65 С в течение приблизительно 14 ч. Озонолиз винильной группы в метиленхлориде в течение приблизительно 5 мин дает производное альдегида формулы LXXIII. Требуемый конечный продукт формулы I(k) получают с использованием стандартных условий восстановительного аминирования с подходящим соединением формулы T-NH2, как описано выше для схем (A-I)-(AIII). Схема P Согласно схеме Р метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты превращают в нитропиридилпроизводное формулы LXXIV реакцией с пиридин-3-карбоксальдегидом в присутствии источника аммиака,такого как ацетат аммония, хлорид аммония или формиат аммония. Данную реакцию можно проводить в спиртовых растворителях, таких как метанол или этанол, при температурах в диапазоне от приблизительно -78 С до температуры дефлегмации, причем температура дефлегмации является предпочтительной температурой. Нитрогруппу превращают в диметилацеталь в условиях реакции Нефа, как описано выше. Восстановление амидной группы дает соединение пиперидина. Восстановление можно осуществлять в различных условиях, известных специалистам в данной области. Предпочтительные условия включают восстановление с использованием LiAlH4 или смеси боран-диметилсульфид в инертных растворителях, таких как эфир или ТГФ. Затем следует N-Boc-защита стандартными способами, описанными выше, которая дает соединение формулы LXXV. Превращение ацеталя формулы LXXV в оксим проводят в кислой среде, с катализом минеральными кислотами, такими как НСl, НВr, НNO3 или H2SO4, или органическими кислотами, такими как карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, при температурах в диапазоне от приблизительно -78 до приблизительно 100 С. Подходящие растворители включают воду или смеси воды с различными органическими растворителями, такими как ТГФ, эфир, толуол, ДМФ,этанол и метанол. Предпочтительными условиями являются НСl-катализируемый гидролиз при приблизительно комнатной температуре в смеси вода/ТГФ или вода/спирт. Первоначально образующийся кетон превращают в оксим обработкой гидрохлоридом гидроксиламина и ацетатом аммония при приблизительно комнатной температуре. Оксим восстанавливают каталитическим гидрированием, как описано выше. Предпочтительными условиями для восстановления оксима являются обработка никелем Ренея в метаноле или этаноле при давлении водорода 52 фунт/кв. дюйм. Полученный амин формулы LXXVI превращают в производные бензиламина восстановительным аминированием в стандартных условиях,как описано выше. Группу N-Boc отщепляют в стандартных условиях, как описано выше, с получением соединения формулы LXXVII. Схема R Согласно схеме R 3-бензиламино-3-метилмасляную кислоту восстанавливают до соответствующегоN-Boc-аминоспирта в стандартных условиях, которые известны специалистам в данной области. Пред- 28005409 почтительно последовательность реакций осуществляют восстановлением карбоновой кислоты бораном или комплексом боран-диметилсульфоксид в ТГФ или эфире. Затем следует каталитический гидрогенолиз N-бензильной группы палладием на угле в этаноле или метаноле при приблизительно комнатной температуре в атмосфере водорода. Альтернативные источники водорода включают формиат аммония или циклогексен. Вос-группу присоединяют в стандартных условиях с использованием ди-третбутилдикарбоната в смеси ТГФ/вода или в смеси диоксан/вода в присутствии карбонатного основания,такого как NаНСО 3 или K2 СО 3. Альтернативно, данная группа может быть введена в СН 2 Сl2, СНСl3,ТГФ, эфире, толуоле или родственных растворителях в присутствии триэтиламина или альтернативного аминного основания. Окисление спирта до альдегида осуществляют в стандартных условиях, связанных с использованием периодинана Десса-Мартина, окисления по Сверну или окисления MnO2. Данные способы хорошо известны специалистам в данной области. Реакцию Анри, дающую нитроалкен формулыLXXXII, осуществляют обработкой альдегида нитрометаном и подходящим основанием. Типичные условия включают спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, и алкоксидное основание, такое как метоксид натрия или этоксид натрия. Альтернативные условия включают CH2Cl2, СНСl3, ТГФ или эфирные растворители и основание - амин, такое как триэтиламин. Данные условия обеспечивают промежуточный нитроспирт, который может быть превращен в нитроалкен активированием данного спирта в присутствии основания. Данная реакция дегидратации является известной специалистам в данной области. Предпочтительный способ для данного превращения включает активирование данного спирта метансульфонилхлоридом или толуолсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина. Полученный нитроалкен восстанавливают до нитроалкана в стандартных условиях. Предпочтительные условия для данного превращения включают обработку NaBH4 или LiBH4 в спиртовых растворителях, таких как метанол или этанол. Можно также использовать ТГФ. Реакцию можно проводить при температуре между приблизительно -78 и приблизительно 88 С, причем предпочтительной является температура от приблизительно 0 С до приблизительно температуры окружающей среды. Циклизацию в 2,3-транспиперидиновое кольцо осуществляют конденсацией с арилальдегидом, таким как бензальдегид, в присутствии катализатора, например ацетата аммония или хлорида аммония. Предпочтительным растворителем для данного превращения является спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, и типичная температура для данного превращения лежит между приблизительно -20 и приблизительно 100 С. Альтернативно, данное превращение можно выполнять в растворителях, таких как CH2Cl2, СНСl3,ТГФ, эфир, толуол, этилацетат или аналогичные растворители, с кислотными или основными катализаторами. 2,3-Цис-пиперидиновое кольцо получают обработкой транс-пиперидина основанием с последующим кинетическим гашением добавлением раствора нитроната к раствору, содержащему избыток кислоты. Типичные основания находятся в диапазоне от алкоксидов или гидроксидов металлов в спиртовом растворе до аминных оснований, таких как триэтиламин или основание Хунига, до LHMDS,KHMDS, NaHMDS, в органических растворителях, таких как CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, эфир, толуол или этилацетат. Альтернативные основания включают бутиллитий в ТГФ или эфирном растворе. Температуры для данного превращения находятся в диапазоне между приблизительно -78 и приблизительно 100 С. Нитропиперидин превращают в аминопиперидин восстановлением в соответствии с различными возможными способами, известными специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают восстановление с использованием цинк/НСl, цинк/уксусная кислота или железо/НСl в подходящих растворителях, включающих воду, смеси ТГФ/вода или смеси вода/спирт. Подходящие температуры находятся в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 118 С. Восстановление можно также осуществлять никелем Ренея в спиртовых растворителях или в смесях вода/спирт в атмосфере водорода. Типичные температуры находятся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 100 С. Полученный амин подвергают восстановительному аминированию, как описано выше, с получением представляющих интерес соединений. Смесь цис- и транс-нитроимина формулы LXXXV-a/LXXXV-b (соединения формулы XXXIII, полученного по схеме J) может быть преобразована по способу индуцируемой основанием эпимеризации в единственный диастереомер LXXXV-a. Для данного способа могут быть использованы различные основания, включая, но не ограничиваясь ими, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазан калия, натрия или лития или трет-бутоксид калия, гидрид калия или натрия, диазабициклоундецен (DBU), диазабициклононан (DBN), тетраметилгуанидин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, калия или лития, без сопутствующих или с сопутствующими 18-кроун-5 или 15-кроун-5, 12-кроун-4, вторбутилборгидридом лития (L-селектридом) в растворителе, таком как ТГФ, эфир или диметоксиэтан, при температуре от приблизительно -100 до приблизительно -25 С, в течение приблизительно от 15 мин до приблизительно 5 ч. Реакционную смесь гасят выливанием в подходящий кислотный реагент, который либо суспендирован, либо растворен в инертном растворителе, с получением требуемого диастереомераLXXXV-a. Подходящие гасящие реагенты включают силикагель, оксид алюминия, гидратированный сульфат натрия, пиридиниевую соль п-толуолсульфоновой кислоты (PPTS), борную кислоту, хлористый водород, водный хлористый водород или водную серную кислоту, молекулярные сита, кислые ионообменные смолы (смоляные кислоты) и т.п. Предпочтительные условия включают литийгексаметилдисилазан в ТГФ при приблизительно -78 С с последующим гашением выливанием в суспензию силикагеля в ТГФ. Восстановление имина формулы LXXXV-a с получением смеси, благоприятствующей любому диастереомеру формулы LXXXV-с/LXXXV-a, можно выполнять с использованием восстанавливающего агента и необязательно кислоты Льюиса в качестве активирующего агента. Таким образом, имин может быть восстановлен литийалюминийгидридом с добавлением или без добавления триэтил- или триметилалюминия. Могут быть использованы другие содержащие алюминий реагенты, например диэтилалюминийхлорид или этилалюминийдихлорид. Другие восстанавливающие агенты включают Витрид или RedAl или диизобутилалюминийгидрид, а также боргидрид натрия, цианборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия с добавлением или без добавления эфирата трифторида бора, втор-бутилборгидрида лития (L-селектрида) и/или боргидрида лития, в присутствии эфирата трифторида бора. Для данного превращения используют подходящий инертный растворитель, и он может быть выбран из ТГФ, эфира,диметоксиэтана, толуола, гексана, метиленхлорида или других подходящих растворителей. Реакция обычно протекает при температуре ниже комнатной температуры от приблизительно -78 до приблизительно 0 С. Наиболее предпочтительные условия представляют собой литийалюминийгидрид в ТГФ при приблизительно -78 С с триэтиламином. Полученный имин формулы LXXXV-c или LXXXV-d или смесь соединений формул LXXXVc/LXXXV-d могут быть восстановлены либо до соединения формулы LXXXVI-a, либо до соединения формулы LXXXVI-b или смеси соединений LXXXVI-a/LXXXVI-b подходящим восстанавливающим агентом. Агенты, способные восстанавливать соединения формул LXXXV-c/LXXXV-d, включают, но не ограничиваются ими, цинк, олово, хлорид двухвалентного олова, амальгаму цинка, палладий на угле,гидроксид палладия, оксид платины, платину на угле и никель Ренея, при давлении водорода 1-1000 фунт/кв.дюйм или при атмосферном давления, в подходящем растворителе, таком как хлористо- 30