Пирролопиримидиновые соединения, относящиеся к а2b-селективным антагонистам, их синтез и применение

012926 По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США 60/343443, поданной 20 декабря 2001 г., полное содержание которой включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки. На всем протяжении заявки на изобретение ссылки на различные публикации приведены во всей их полноте. Раскрытия этих публикаций во всей их полноте включены, таким образом, в настоящее изобретение в качестве ссылки для более полного описания уровня техники, известного специалисту в данной области техники, на дату описания и раскрытия настоящего изобретения. Предпосылки создания изобретения Аденозин является чрезвычайно широко распространенным модулятором многочисленных физиологических процессов, особенно в пределах сердечно-сосудистой и нервной систем. Эффекты аденозина,по-видимому, опосредованы специфическими рецепторными белками поверхности клеток. Аденозин модулирует различные физиологические функции, включая индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза и ингибирование расщепления жира. Было показано, что в дополнение к его эффектам на аденилатциклазу аденозин открывает калиевые каналы, уменьшает ток через кальциевые каналы и ингибирует или стимулирует фосфоинозитидный обмен через рецепторопосредованные механизмы (см., например, C.E. Muller and В. Stein "Adenosine Receptor Antagonists: Structures and Potential Therapeutic Applications", Current Pharmaceutical Design, 2: 501 (1996) и C.E. Muller "A1-Adenosine Receptor Antagonists", Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419 (1997. Аденозиновые рецепторы принадлежат к суперсемейству пуриновых рецепторов, которые в настоящее время подразделяются на рецепторы P1 (аденозин) и Р 2 (АТФ, АДФ и другие нуклеотиды). До сих пор у различных видов, включая человека, были клонированы четыре подтипа аденозиновых рецепторов. Два подтипа рецепторов (A1 и А 2 а) обладают сродством к аденозину в наномолярных концентрациях, в то время как два других известных подтипа A2b и А 3 являются низкоаффинными рецепторами,обладающими сродством к аденозину в малых микромолярных концентрациях. Активация аденозинового рецептора A1 и А 3 может приводить к ингибированию аденилатциклазной активности, в то время как активация A2a и A2b вызывает стимуляцию аденилатциклазы. Несколько антагонистов A1 были разработаны для лечения нарушения познавательной способности, почечной недостаточности и сердечных аритмий. Было высказано предположение, что антагонисты А 2 а могут успешно применяться у больных, страдающих Morbus Parkinson (болезнью Паркинсона). Особым образом, принимая во внимание возможность их местного нанесения, антагонисты аденозинового рецептора могут быть полезными при лечении аллергического воспаления и астмы. Информация из доступных источников (например, NyceMetzger "DNA antisense Therapy for Asthma in an Animal Model",Nature (1997), 385: 721-5) указывает на то, что в этом патофизиологическом контексте антагонисты A1 могут блокировать сокращения гладкой мускулатуры, лежащей под дыхательным эпителием, в то время как антагонисты рецептора A2b или А 3 могут блокировать дегрануляцию тучных клеток, уменьшая высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления. Рецепторы A2b были обнаружены на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, в особенности в эпителии толстого и тонкого кишечника. Было высказано предположение, что рецепторы A2b опосредуют цАМФ-ответ (Strohmeier et al., J. Biol. Chem.(1995), 270: 2387-94). Рецепторы A2b также были вовлечены в широкий ряд физиологических процессов, наводя тем самым на мысль, что лечение ассоциированных с ними нарушений может осуществляться путем блокирования рецептора A2b. Например, рецептор A2b играет роль в дегрануляции тучных клеток и, следовательно, в лечении астмы, реперфузионного повреждения миокарда, аллергических реакций, включая без ограничения ринит, реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит,других аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника (Gao, Z. et al., J. Biol.Chem. (1999), 274 (9): 5972-5980; Linden, J. et al., Life Sciences (1998), 62 (17-18): 1519-1524 и патент США 6117878, выданный 12 сентября 2000 г.). Также было показано, что рецепторы A2b: ингибируют рост фибробластов сердца, наводя тем самым на мысль, что они могут предупреждать в сердце изменения, ассоциированные с гипертензией, инфарктом миокарда и постишемической реперфузией миокарда(Dubey, R.K. et al., Hypertension (2001), 37: 716-721); опосредуют роль аденозина в активации лимфоцитов (Mirabet, M. et al., J. Cell. Sci. (1999), 112 (4): 491-502), регулируют расширение кровеносных сосудов и рост (Ralevic, V. and Burnstock, G., Pharmacol. Rev. (1998), 50 (3): 413-492; Corset, V. et al.,Nature (2000), 407 (6805): 747-750; и Haynes, J. Jr. et al., Am. J. Physiol. (1999), 276 (6): H1877-83); принимают участие в нейрорефлекторных ответах в кишечнике человека (Christofi, F.L. et al., J. Сотр. Neurol.(2001), 439 (1): 46-64) и регулируют ангиогенез в сетчатке, наводя тем самым на мысль о применении антагонистов A2b для лечения заболеваний, ассоциированных с аберрантной реваскуляризацией, таких как диабетическая ретинопатия и ретинопатия при недоношенности (Grant, M.B. et al., Invest. Opthalmol.Vis. Sci. (2001), 42 (9): 2068-2073). Они также вовлечены в модуляцию кишечного тонуса и секреции и в передачу нервного импульса и нейросекрецию (Feoktistov, I. and Biaggioni, I., Pharmacol. Rev. (1997), 49-1 012926 Рецепторы A2b также сопряжены с Gs/Gq-передачей сигнала, вовлеченной, как было показано, в клеточные трансформации, такие как клеточная инвазия (Faivre, K. et al., Molecular Pharmacology (2001),60: 363-372 и Regnauld, K. et al., Oncogene (2002), 21 (25): 4020-4031), наводя тем самым на мысль о применении антагонистов A2b для лечения злокачественных опухолей. Наличие аденозиновых рецепторов также было показано в сетчатке различных видов, включая коров, свиней, обезьян, крыс, морских свинок, мышей, кроликов и человека (см. Blazynski et al., Discrete(1990); Woods et al., Characterization of Adenosine A1-Receptor Binding Sites in Bovine Retinal Membranes,Experimental Eye Research, vol. 53, p. 325-331 (1991) и Braas et al., Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells of the retina, Proceedings of the National Academy of Science, vol. 84,p. 3906-3910 (1987. Недавно Williams сообщалось о наблюдении участков транспорта аденозина в культуре клеток сетчатки человека (Williams et al., Nucleoside Transport Sites in a Cultured Human Retinal CellLine Established By SV-40 T Antigen Gene, Current Eye Research, vol. 13, p. 109-118 (1994. Соединения, регулирующие потребление аденозина, ранее предлагались в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения повреждения сетчатки и диска зрительного нерва. В выданномShade патенте США 5780450 Shade обсуждает применение ингибиторов потребления аденозина для лечения глазных нарушений. Shade не раскрывает применение конкретных ингибиторов рецептора А 3. Полное содержание патента США 5780450 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки. Соединения, специфичные по отношению к рецепторам A1, А 2 а и А 3, и их применения ранее были раскрыты в международных публикациях согласно РСТWO 99/62518 и WO 01/39777 А 1. Полное содержание международных публикаций согласно РСТWO 99/62518 и WO 01/39777 А 1 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки. Дополнительные антагонисты аденозиновых рецепторов необходимы в качестве фармакологических инструментов и представляют значительный интерес в качестве лекарств для лечения упомянутых ранее болезненных состояний и/или состояний. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R1 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb или -NHC(=O)Ra;R2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORa,-OC(=O)NRaRb или -NHC(=O)Ra, где каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород илиR1, R2 и N, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH2)2OH или -CH2C(=O)OH;R4 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил;R6 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH3, -CH3, -C(=O)OCH3, -NH2 или -NHC(=O)CH3;R7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил,(C1-C6)алкиларил; каждый R8 и R9 независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкиларил, (C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкоксигруппу, или 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или S в качестве гетероатома; илиR8, N и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо,содержащее N или О в качестве гетероатома;R10 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил,(C3-C10)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо;k равно 1, 2 или 3; где заместитель, при наличии, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил,(C1-C6)алкил с прямой или разветвленной цепью, (C3-C10)циклоалкил, (C1-C6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С 3-С 10)арилкарбонилоксигруппу, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилоксикарбонилоксигруппу, (C3-C6)карбоксилат, (C1-C6)алкилкарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбонил, (C1-C6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)аминокарбонил,(C1-C6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью,(C1-C6)алкилсульфонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкоксил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу,(C1-C6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью,(C1-C6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (C1-С 6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью,(С 3-С 10)ариламиногруппу, (C3-C10)диариламиногруппу, (С 1-С 6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С 1-С 6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С 3-С 6)ациламиногруппу, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбониламиногруппу,(C3-C6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C1-C6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C3-C6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат,сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил,(C1-C6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью,(C1-С 6-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C1-С 6-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C2-C6-алкенил)арил, (C2-C6-алкенил)гетероарил, (C2-C6-алкинил)арил, (C2-C6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом,или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры где R3 представляет собой замещенное или незамещенное 4-10-членное арильное кольцо,(C3-C10)гетероарильное или гетероциклическое кольцо;R20 представляет собой галоген или -NH (CHR20')nNHC(=O)CH3, где R20' представляет собой Н, OH,(C1-C6)алкил, (C1-C6)гидроксиалкил, (C3-C10)циклоалкил, (C1-C6)гетероалкил или аминогруппу;n равно 2, 3, 4 или 5; где если R20 представляет собой -NH(CHR20')nNHC(=O)CH3, то R21 представляет собой -C(=O)OH,где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C1-C6)алкил с прямой или разветвленной цепью, (C3-C10)циклоалкил, (C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С 1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью,(С 3-С 10)арилкарбонилоксигруппу, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилоксикарбонилоксигруппу, (C3-C6)карбоксилат,(C1-C6)алкилкарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбонил, (C1-C6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью,(C1-C6)аминокарбонил, (C1-C6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с разветвленной цепью,(C1-C6)алкоксил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C1-C6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью,(C1-C6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С 1-С 6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью,(С 3-С 10)ариламиногруппу, (C3-C10)диариламиногруппу, (С 1-С 6)алкилариламиногруппу с прямой алкиль-3 012926 ной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С 1-С 6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (C3-C6)ациламиногруппу, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбониламиногруппу,(C3-C6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C1-C6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С 3-С 6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат,сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу,нитрогруппу,трифторметил,азидогруппу,6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил,(C1-C6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью,(C1-С 6-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C1-С 6-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С 2-C6-алкенил)арил, (C2-C6-алкенил)гетероарил, (C2-C6-алкинил)арил, (C2-C6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение структуры I и фармацевтически приемлемый носитель, способу ее получения, а также изделию, включающему указанную фармацевтическую композицию, упаковочный материал и инструкции по применению фармацевтической композиции. Настоящее изобретение также относится к применению соединений структуры I для производства лекарственного средства для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором A2b заболевания у нуждающегося в подобном лечении больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором A2b заболевание представляет собой инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности или пролиферирующую опухоль. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R1 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORa,-OC(=O)NRaRb или -NHC(=O)Ra;R2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORa,-OC(=O)NRaRb или -NHC(=O)Ra, где каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород илиR1, R2 и N, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH2)2OH или -CH2C(=O)OH;R4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил;R6 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил,гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH3, -CH3, -C(=O)OCH3, -NH2 или -NHC(=O)CH3;R7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил,(C1-C6)алкиларил; каждый R8 и R9 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкиларил, (C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкоксигруппу или 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или S в качестве гетероатома; илиR8, N и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо,содержащее N или О в качестве гетероатома;R10 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо;k равно 1, 2 или 3,где заместитель, при наличии, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил,(C1-C6)алкил с прямой или разветвленной цепью, (C3-C10)циклоалкил, (C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С 3-С 10)арилкарбонилоксигруппу, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилоксикарбонилоксигруппу, (C3-C6)карбоксилат, (C1-C6)алкилкарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбонил, (C1-C6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)аминокарбонил,(C1-C6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью,(C1-C6)алкилсульфонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкоксил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу,(C1-C6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью,(C1-C6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью,(C3-C10)ариламиногруппу, (C3-C10)диариламиногруппу, (C1-C6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (C1-C6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С 3-С 6)ациламиногруппу, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбониламиногруппу,(C3-C6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C1-C6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C3-C6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат,сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу,нитрогруппу,трифторметил,азидогруппу,6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил,(C1-C6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью,(C1-С 6-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С 1-С 6-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C2-C6-алкенил)арил, (C2-C6-алкенил)гетероарил, (C2-C6-алкинил)арил, (C2-C6-алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом,или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли. Характерными являются такие соединения, где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, если имеется, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидро-1 Н-изохинолиновое, дигидро-2 Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое,2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо. В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структурыR2 представляет собой водород или метил, или R1, R2 и N, вместе, образуют пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH2)2OH или -CH2C(=O)OH, пиперазиновое кольцо, замещенное -C(=O)CH3, или азетидиновое кольцо, замещенное -OH или CH2OH;R4 представляет собой водород или метил; и R5 представляет собой где р равно 0, 1, 2, 3 или 4; или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R1, R2 и N, вместе, образуют замещенное азетидиновое или пиперазиновое кольцо;R6 представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH3, -CH3, -C(=O)OCH3,-NH2 и -NHC(=O)CH3. В одном воплощении R1, R2 и N, вместе, образуют замещенное азетидиновое кольцо. В другом воплощении R1, R2 и N, вместе, образуют замещенное пиперазиновое кольцо. В другом воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R6 представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH3, -CH3,-C(=O)OCH3, -NH2 и -NHC(=O)CH3; иR2 представляет собой водород или метил;R4 представляет собой водород или метил иR6 представляет собой замещенный или незамещенный пиридин или замещенный фенил. В дополнительном воплощении R2 представляет собой Н.-7 012926 В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R6 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил или (C3-C10)циклоалкил;R2 представляет собой водород или метил иR6 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентил. В дополнительном воплощении R2 представляет собой Н. В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R6 представляет собой замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;R2 представляет собой водород или метил;R4 представляет собой водород или метил иR6 представляет собой замещенный или незамещенный пиперидин. В дополнительном воплощении R2 представляет собой Н. В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил,(C1-C6)алкиларил. В одном воплощении R4 представляет собой водород. В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры-8 012926 где R8, N, и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо. В одном воплощении R8, N и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое,пирролидиновое,пиперазиновое,пиперидиновое,морфолиновое,азокановое,дигидро-1 Низохинолиновое,1,2,3,6-тетрагидропиридиновое,дигидро-2 Н-пиридиновое,1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо. В дополнительном воплощении R8, N и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо. В другом воплощении кольцо, образованное R8, N и R9, замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (C1-C30)алкиларильными, (C1-C30)алкилгетероарильными, (C1-C30)алкениларильными, (C1-C30)алкенилгетероарильными, (C1-C30)алкиниларильными или (C1-C30)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены. В дополнительном воплощении R1 представляет собой (CH2)2NHC(=O)CH3;R2 представляет собой водород или метил иR4 представляет собой водород или метил. В другом воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где каждый R8 и R9 независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкиларил, (C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкоксигруппу или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо. В одном воплощении R8 или R9 представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами, дигидроксигруппами или аминогруппами. В другом воплощении R8 или R9 представляет собой замещенное или незамещенное пирролидиновое, пиперидиновое, бицикло[2,2,1]гептановое, 2-оксоазепановое, индановое или циклопропилбензольное кольцо. В другом воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R10 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил,(C3-C10)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо. В одном воплощении R10 представляет собой замещенное или незамещенное пиперидиновое кольцо. В дополнительном воплощении R4 представляет собой водород. В дополнительном воплощении R1 представляет собой -(CH2)2NHC(=O)CH3. В дополнительном воплощении R2 представляет собой водород. В дополнительном воплощении соединение имеет структуру-9 012926 В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;k равно 1, 2 или 3. В одном воплощении R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое,пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1 Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2 Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое,1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое,2,8-диазаспиро[4,5]декановое,2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое,1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо. В дополнительном воплощении R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо. В другом воплощении кольцо, образованное R11, N и R12, замещено одним или несколькими(C2-C6)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены. В дополнительном воплощении R4 представляет собой водород. В дополнительном воплощении R1 представляет собой -(CH2)2NHC(=O)CH3. В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры где R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;k равно 1, 2 или 3. В одном воплощении R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое,пирролидиновое,пиперазиновое,пиперидиновое,морфолиновое,азокановое,дигидро-1 Низохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2 Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое,1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое,2,8-диазаспиро[4,5]декановое,2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо. В дополнительном воплощении R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо. В другом воплощении кольцо, образованное R11, N и R12, замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (C1-C6)алкиларильными, (C1-C6)алкилгетероарильными, (С 2-С 6)алкениларильными, (C2-C6)алкенилгетероарильными, (C2-C6)алкиниларильными или (C2-C6)алкинилгетероарильными радикалами. В дополнительном воплощении R4 представляет собой водород. В дополнительном воплощении R1 представляет собой -(CH2)2NHC(=O)CH3.- 10012926 Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры где каждый R13 и R14 независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкильный или (C1-C6)алкиларильный радикал илиR13NR14, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-членное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное 5-членное кольцо или замещенный или незамещенный пиперазин, где 5 членное кольцо замещено -CH2C(=O)OH;R15 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил иR16 представляет собой -CH2NR17, -CH2OR17, -CH2CH2C(=O)OR17, CH2CH2C(=O)NR18R19,-C(=O)NR18R19 или -C(=O)OR17, где каждый R17, R18 и R19 независимо представляет собой атом водорода,или замещенный или незамещенный (C1-C6)алкильный, (C3-C10)арильный или (C1-C6)алкиларильный радикал, илиR14NR15, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил,(C1-C6)алкил с прямой или разветвленной цепью, (C3-C10)циклоалкил, (С 1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью,(C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью,(С 3-С 10)арилкарбонилоксигруппу,(C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью,(C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилоксикарбонилоксигруппу,(C3-C6)карбоксилат,(C1-C6)алкилкарбонил с прямой цепью,(C1-C6)алкилкарбонил с разветвленной цепью,(C3-C10)арилкарбонил,(C1-C6)алкоксикарбонил с прямой цепью,(C1-C6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)аминокарбонил, (C1-C6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с прямой цепью,(C1-C6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкоксил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C1-C6)алкиламиногруппу с прямой цепью,(C1-C6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C1-C6)диалкиламиногруппу с прямой цепью,(C1-С 6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью,(С 3-С 10)ариламиногруппу,(C3-C10)диариламиногруппу, (C1-С 6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (C1-С 6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью,(C3-C6)ациламиногруппу,(C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью,(C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбониламиногруппу,(C3-C6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C1-C6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C3-C6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат,сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил,(C1-C6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью,(C1-С 6 алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C1-С 6 алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью,(C2-C6-алкенил)арил,(C2-C6-алкенил)гетероарил,(C2-C6-алкинил)арил,(C2-C6-алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом. В одном воплощении любой алкил представляет собой (C1-C6)алкил с неразветвленной цепью или(C3-C30)алкил с разветвленной цепью. В дополнительном воплощении любое гетероциклическое кольцо, при наличии, представляет собой замещенное или незамещенное морфолиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, азокановое,дигидро-1 Н-изохинолиновое,дигидро-2 Н-пиридиновое,1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое,1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или[1,4]диазепановое кольцо. В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей изN-2-[6-(3-метоксифеноксиметил)-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этилацетамида. В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей изN-[2-(6-l-[2-(2-бромфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида. В другом воплощении соединение представляет собойN-[2-(6-2-[метил-(3 фенилаллил)амино]этоксиметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид. В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей изN-(2-6-[4-циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламиноэтил)ацетамида. В дополнительном воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из[2-(4-феноксифенил)этил]амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. В другом воплощении соединение представляет собой N-(2-6-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3 оксопропил]-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламиноэтил)ацетамид. Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры где R3 представляет собой замещенное или незамещенное 4-10-членное арильное кольцо,(C3-C10)гетероарильное или гетероциклическое кольцо;R20 представляет собой галоген или -NH(CHR20')nNHC(=O)CH3, где R20' представляет собой Н, OH,(C1-C6)алкил, (C1-C6)гидроксиалкил, (C3-C10)циклоалкил, (C1-C6)гетероалкил или аминогруппу;n равно 2, 3, 4 или 5; где если R20 представляет собой -NH(CHR20')nNHC(=O)CH3, то R21 представляет собой -C(=О)OH,где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C1-C6)алкил с прямой или разветвленной цепью, (C3-C10)циклоалкил, (C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, С 1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью,(С 3-С 10)арилкарбонилоксигруппу, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилоксикарбонилоксигруппу, (C3-C6)карбоксилат,(C1-C6)алкилкарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбонил с разветвленной цепью,(C3-C10)арилкарбонил, (C1-C6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)аминокарбонил, (C1-C6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкоксил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу,аминогруппу, (C1-C6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C1-C6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С 1-С 6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью,(С 3-С 10)ариламиногруппу, (C3-C10)диариламиногруппу, (C1-С 6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С 1-С 6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (C3-C6)ациламиногруппу, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбониламиногруппу,(C3-C6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C1-C6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C3-C6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат,сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил,(C1-C6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью,(С 1-С 6 алкилгетероарил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью,(C2-C6-алкенил)арил,(C2-C6-алкенил)гетероарил,(C2-C6-алкинил)арил,(C2-C6-алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом. В дополнительном воплощении R20 представляет собой Cl. В дополнительном воплощении R22 представляет собой SO2Ph. В дополнительном воплощении R21 представляет собой Н. В дополнительном воплощении R21 представляет собой -C(=О)OH. В другом воплощении R20 представляет собой -NH(CH2)nNHC(=O)CH3 и R21 представляет собой-C(=О)OH. В дополнительном воплощении R22 представляет собой Н. В дополнительном воплощении R22 представляет собой SO2Ph. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.- 17012926 В одном воплощении фармацевтическую композицию составляют для перорального, местного, парентерального и назального введения. Настоящее изобретение также относится к способу производства фармацевтической композиции,включающему смешивание соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Настоящее изобретение также относится к изделию, включающему упаковочный материал; указанную выше фармацевтическую композицию и инструкции по применению фармацевтической композиции при лечении заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором A2b. Настоящее изобретение также относится к способу производства соединения структуры где каждый R8 и R9 независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкиларил, (C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкоксигруппу, или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо,или R8, N и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо,включающему: а) осуществление взаимодействия(b) осуществление взаимодействия продукта со стадии (а) с СО 2 в присутствии диизопропиламида лития (LDA) и растворителя с получением(с) осуществление взаимодействия продукта со стадии (b) с(d) осуществление взаимодействия продукта со стадии (с) с гидроксидным основанием и сшивающим агентом в растворе с получением(е) осуществление взаимодействия продукта со стадии (d) с HNR7R8 в присутствии основания с получением соединения по настоящему изобретению, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C1-C6)алкил с прямой или разветвленной цепью,(C3-C10)циклоалкил, (C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-С 6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С 3-С 10)арилкарбонилоксигруппу, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C3-C10)арилоксикарбонилоксигруппу, (C3-C6)карбоксилат, (C1-C6)алкилкарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C3-C10)арилкарбонил, (C1-C6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)аминокарбонил, (C1-C6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C1-С 6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с прямой цепью, (C1-C6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C1-C6)алкоксил с прямой цепью, (C1-C6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат,цианогруппу, аминогруппу, (C1-C6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C1-C6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С 1-С 6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С 3-С 10)ариламиногруппу, (C3-C10)диариламиногруппу, (C1-С 6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С 1-С 6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (C3-C6)ациламиногруппу, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C3C10)арилкарбониламиногруппу, (C3-C6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C1-C6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (C1-C6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью,(C3-C6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу,сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6 метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10 членный гетероциклил, (C1-C6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (C1-C6-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C1-C6-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C2-C6-алкенил)арил, (C2-C6-алкенил)гетероарил, (C2-C6-алкинил)арил,(C2-C6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом. В одном воплощении указанного выше способа восстановитель на стадии (а) представляет собойNaH и растворитель представляет собой диметилформамид (DMF). В другом воплощении растворитель на стадии (b) представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ). В другом воплощении растворитель на стадии (с) представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО). В другом воплощении гидроксидное основание на стадии (d) представляет собой гидроксид натрия. В другом воплощении основание на стадии (е) представляет собой триэтиламин, сшивающий агент представляет собой тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония, или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и N-гидроксибензотриазол и растворитель представляет собой DMF.- 19012926 В другом воплощении последовательность стадий представляет собой (а), (b), (с), (е), а затем (d). Настоящее изобретение также относится к соединению, полученному в соответствии с указанным способом. Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, применимого для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором A2b заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором A2b заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток, расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высвобождением медиаторов аллергии. В одном воплощении ассоциированное с аденозиновым рецептором A2b заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль. Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, которые соответствуют каждой из указанных выше структур. Конкретные соединения описаны в примерах. Подразумевается, что количество атомов углерода, представленное как (C1-C30) или (C3-C30),означает возрастающее целое число между 1 или 3 и 30, например 1, 2, 3, 4, 5,или 30. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые избирательно связываются с аденозиновым рецептором A2b, обеспечивая у больного лечение заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором A2b, путем введения больному терапевтически эффективного количества таких соединений. Подвергаемые лечению заболевания ассоциированы, например, с астмой, дегрануляцией тучных клеток,реперфузионным повреждением миокарда, аллергическими реакциями, включая без ограничения ринит,реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит, аутоиммунными заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника, гипертензией, инфарктом миокарда, постишемической реперфузией миокарда, активацией лимфоцитов, расширением кровеносных сосудов, ростом, нейрорефлекторными ответами в кишечнике человека, ангиогенезом в сетчатке, аберрантной реваскуляризацией, такой как диабетическая ретинопатия и ретинопатия при недоношенности, модуляцией кишечного тонуса и секреции, и передачей нервного импульса и нейросекрецией. Рецепторы A2b также вовлечены в гиперчувствительность, сенную лихорадку, сывороточную болезнь, аллергический васкулит, атопический дерматит, дерматит, экзему, идиопатический фиброз легких,эозинофильный холецистит, хроническое воспаление дыхательных путей, гиперэозинофильные синдромы, эозинофильный гастроэнтерит, отек, эозинофильное поражение миокарда, сопровождающиеся эозинофилией приступы ангионевротического отека, язвенный колит, аллергический гранулематоз, карциноматоз, эозинофильную гранулему, семейный гистиоцитоз, опухоли, гипоксию сердца, ишемию головного мозга, диурез, почечную недостаточность, неврологическое нарушение, психическое расстройство, расстройство познавательной способности, ишемию миокарда, бронхостеноз, болезнь Крона, болезнь Грейвса, сахарный диабет, рассеянный склероз, анемию, псориаз, нарушения фертильности, системную красную волчанку, brain arteriole diameter, высвобождение медиаторов аллергии, склеродермию, инсульт,тотальную ишемию, нарушение центральной нервной системы, нарушение сердечно-сосудистой системы, почечное нарушение, воспалительное нарушение, нарушение желудочно-кишечного тракта, глазное нарушение, аллергическое нарушение, нарушение дыхания или иммунологическое нарушение. Настоящее изобретение далее относится к способам лечения ассоциированных с A2b нарушений у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, при котором у млекопитающего происходит лечение нарушения. Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с A2b нарушений. Упакованная фармацевтическая композиция включает контейнер с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению и инструкции по применению упомянутых соединений для лечения ассоциированного с A2b заболевания. В благоприятном случае соединения по настоящему изобретению могут представлять собой избирательные антагонисты рецептора A2b. В особенно предпочтительном воплощении соединение представляет собой растворимое в воде пролекарство, которое способно к преобразованию в активное лекарство в ходе обмена веществ in vivo,например путем катализируемого эстеразой гидролиза. В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, A2b) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению (например, предпочтительно антагонистом аденозинового рецептора). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой состав для применения в офтальмологии (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного применения или раствор для орошения при операции).- 20012926 Настоящее изобретение относится к способам лечения ассоциированного с A2b нарушения у млекопитающего. Способы включают введение млекопитающему такого терапевтически эффективного количества описанных ниже соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит лечение ассоциированного с A2b нарушения. Выражение лечение ассоциированного с A2b нарушения относится к лечению, которое включает значительное ослабление по крайней мере одного симптома или эффекта нарушения, достигаемое посредством применения соединения по настоящему изобретению. Обычно такие нарушения ассоциированы с таким увеличением аденозина в организме, при котором организм часто испытывает физиологические симптомы, включающие без ограничения крапивницу, склеродермический артрит, аллергический ринит, астму, воспалительные заболевания кишечника, гипертензию, диабетическую ретинопатию и ретинопатию при недоношенности (см., например, С.Е. Muller and В. Stein "Adenosine Receptor Antagonists:(1998. Эффекты, обычно ассоциируемые с такими симптомами, включают без ограничения жар, учащение дыхания, тошноту, диарею, слабость, головную боль и даже смерть. В одном воплощении нарушение включает те болезненные состояния, которые опосредованы стимуляцией таких аденозиновых рецепторов, например A1, A2a, A2b, A3 и т.д., при которых происходит модуляция содержания кальция в клетках и/или активации PLC (фосфолипазы С). В предпочтительном воплощении нарушение ассоциировано с аденозиновым рецептором (рецепторами), например соединение по настоящему изобретению действует в качестве его антагониста. Примеры подходящих восприимчивых состояний, которые могут подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению, например подтипы аденозиновых рецепторов, которые опосредуют биологические эффекты, включают эффекты на центральную нервную систему(ЦНС), эффекты на сердечно-сосудистую систему, эффекты на почки, эффекты на дыхательную систему,иммунологические эффекты, эффекты на желудочно-кишечный тракт и метаболические эффекты. Относительное количество аденозина у больного может быть ассоциировано с перечисленными ниже эффектами; т.е. повышенное содержание аденозина может инициировать эффект, например нежелательный физиологический ответ, например приступ астмы. Влияние на иммунную систему включает дегрануляцию тучных клеток (A2b-опосредованную). Терапевтические применения антагонистов включают аллергическое и неаллергическое воспаление, например высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления. Влияние на желудочно-кишечный тракт включает заболевание толстого кишечника и тонкого кишечника и диарею, например диарею, ассоциированную с воспалением тонкого кишечника(A2b-опосредованным). Подразумевается, что термин болезненное состояние включает в себя те состояния, которые обусловлены или ассоциированы с нежелательным содержанием аденозина, активностью аденилилциклазы,повышенной физиологической активностью, ассоциированной с аберрантной стимуляцией и/или увеличением содержания цАМФ. В одном воплощении болезненное состояние представляет собой, например,астму, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, бронхит, почечные нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта или глазные нарушения. Дополнительные примеры включают хронический бронхит и муковисцидоз. Подходящие примеры воспалительных заболеваний включают нелимфоцитарный лейкоз, ишемию миокарда, ангину, инфаркт, ишемию сосудов головного мозга, перемежающуюся хромоту, критическую ишемию конечностей, венозную гипертензию, варикозное расширение вен, венозные изъязвления и артериосклероз. Состояния ослабленной реперфузии включают, например, любую травму после хирургического вмешательства, такого как восстановительная хирургия, растворение тромба и ангиопластика. Настоящее изобретение также относится к сочетанной терапии глаукомы, включающей применение одного из соединений по настоящему изобретению и агониста простагландина, агониста 2-рецептора антагониста мускаринового рецептора. Подразумевается, что выражение лечение ассоциированного с A2b нарушения, или лечение ассоциированного с A2b заболевания, включает в себя также описанные выше изменения в болезненном состоянии или состоянии, при которых физиологические симптомы у млекопитающего могут быть в значительной степени ослаблены или минимизированы. Выражение также включает регуляцию, предупреждение или ингибирование физиологических симптомов или эффектов, ассоциированных с аберрантным содержанием аденозина. В одном предпочтительном воплощении регуляция болезненного состояния или состояния является такой, что болезненное состояние или состояние устраняется. В другом предпочтительном воплощении регуляция является настолько избирательной, что аберрантная активность аденозинового рецептора регулируется, в то время как на другие физиологические системы и параметры влияния не оказывается. Выражение терапевтически эффективное количество в отношении описанных ниже соединений по настоящему изобретению относится к такому количеству терапевтического соединения, которое является необходимым или достаточным для выполнения предназначенной для него функции в организме- 21012926 млекопитающего, например для лечения ассоциированного с A2b нарушения или заболевания у млекопитающего. Эффективное количество терапевтического соединения может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как количество уже находящегося в организме млекопитающего болезнетворного агента, возраста, пола и веса млекопитающего, и способности терапевтических соединений по настоящему изобретению воздействовать на ассоциированное с A2b нарушение у млекопитающего. Средний специалист в данной области техники должен быть способен оценить вышеупомянутые факторы и определить эффективное количество терапевтического соединения без постановки дополнительных экспериментов. Для определения эффективного количества описанных ниже терапевтических соединений могут применяться методы анализа in vitro и in vivo. Средний специалист в данной области техники может подобрать подходящее количество терапевтического соединения для применения в вышеупомянутом методе анализа или для терапевтического лечения. Терапевтически эффективное количество предпочтительно ослабляет по крайней мере один симптом или эффект, ассоциированный с подвергаемым лечению ассоциированным с A2b нарушением по крайней мере на 20% (более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 80%) относительно не подвергаемых лечению больных. Для оценки ослабления подобных симптомов и/или эффектов специалистом в данной области техники могут быть разработаны различные методы анализа. Подразумевается, что любой известный из уровня техники метод анализа,способный измерить такие параметры, включен как часть в настоящее изобретение. Например, если подвергаемым лечению состоянием является астма, то у больного при помощи известной из уровня техники методики может быть измерен объем выдыхаемого из легких воздуха до и после лечения с целью оценки увеличения этого объема. Более того, если подвергаемым лечению состоянием является воспаление, то при помощи известной из уровня техники методики может быть измерена область воспаления до и после лечения с целью оценки ее уменьшения. Термин клетка включает и прокариотические, и эукариотические клетки. Термин животное включает любой организм, имеющий аденозиновые рецепторы. Примеры животных включают дрожжи, млекопитающих, пресмыкающихся и птиц. Указанный термин также включает трансгенных животных. Подразумевается, что известный из уровня техники термин млекопитающее включает в себя любое животное, более предпочтительно теплокровное животное, наиболее предпочтительно крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей, собак, кошек, крыс, мышей и людей. Млекопитающие, чувствительные к ассоциированному с A2b нарушениями восприимчивому состоянию, воспалению, эмфиземе, астме,состоянию центральной нервной системы или острому респираторному дистресс-синдрому, включены как часть настоящего изобретения. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам модуляции аденозинового рецептора (рецепторов) у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит модуляция аденозинового рецептора. Подходящие аденозиновые рецепторы включают семейства A1, A2 или А 3. В предпочтительном воплощении соединение представляет собой антагонист аденозинового рецептора. Подразумевается, что выражение модуляция аденозинового рецептора включают в себя те отдельные случаи, при которых соединение взаимодействует с аденозиновым рецептором (рецепторами),вызывая повышенную, пониженную или анормальную физиологическую активность, ассоциированную с аденозиновым рецептором, или каскад эффектов, являющийся результатом модуляции аденозинового рецептора. Виды физиологической активности, ассоциированные с аденозиновыми рецепторами, включают индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза, ингибирование расщепления жира, открытие калиевых каналов,уменьшение тока через кальциевые каналы и т.д. Подразумевается, что термины модулировать, модулирующий и модуляция включают в себя предупреждение, устранение или ингибирование полученной нежелательной физиологической активности, ассоциированной с анормальной стимуляцией аденозинового рецептора, например, в контексте терапевтических способов по настоящему изобретению. В другом воплощении термин модулировать включает антагонистические эффекты, например ослабление активности или продукции медиаторов аллергии и аллергического воспаления, которое является результатом чрезмерной стимуляции аденозинового рецептора (рецепторов). Например, применяемые в терапии деазапурины по настоящему изобретению могут взаимодействовать с аденозиновым рецептором с ингибированием, например аденилатциклазной активности. Подразумевается, что выражение состояние, характеризуемое аберрантной активностью аденозинового рецептора включает в себя те заболевания, нарушения или состояния, ассоциированные с аберрантной стимуляцией аденозинового рецептора, при которых стимуляция рецептора вызывает биохимическую и/или физиологическую цепь событий, которая прямо или опосредованно ассоциирована с заболеванием, нарушением или состоянием. Такая стимуляция аденозинового рецептора необязательно- 22012926 должна являться единственной причиной заболевания, нарушения или состояния, и может быть ответственной лишь за некоторые симптомы, обычно ассоциируемые с подвергаемым лечению заболеванием,нарушением или состоянием. Аберрантная стимуляция рецептора может являться единственным фактором или в подвергаемое лечению состояние может быть вовлечен по крайней мере один другой агент. Примеры состояний включают такие перечисленные выше болезненные состояния и такие симптомы,которые проявляются при повышенной активности аденозинового рецептора. Подразумевается, что выражение процесс лечения или лечение состояния, характеризуемого аберрантной активностью аденозинового рецептора включает в себя смягчение или ослабление по крайней мере одного симптома, обычно ассоциируемого с состоянием. Лечение также включает смягчение или ослабление более чем одного симптома. Предпочтительно лечение приводит к излечению, например, по существу, устраняет ассоциированные с состоянием симптомы. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, аденозинового рецептора A2b) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора. В другом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения ассоциированного с A2b заболевания у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, при котором происходит лечение ассоциированного с A2b нарушения. В благоприятном случае болезненное состояние может представлять собой опосредованное аденозином нарушение. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают нарушения центральной нервной системы, нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные нарушения, воспалительные нарушения, аллергические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта, глазные нарушения и нарушения дыхательной системы. Термин алкил относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В предпочтительных воплощениях алкил с неразветвленной или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в своем составе (например, C1-C30 для неразветвленной цепи, C3C30 для разветвленной цепи) и более предпочтительно 20 или менее. Более того, предпочтительные циклоалкилы содержат 4-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и более предпочтительно 5, 6 или 7 атомов углерода с кольцевой структуре. Термин замещенные алкилы относится к алкильным радикалам, содержащим заместители, замещающие один или несколько атомов углерода. Такие заместители могут включать, например, галоген,гидроксил, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонатогруппу, фосфинатогруппу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу),ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический радикал. Специалисту в данной области техники следует понимать, что замещающие радикалы в углеводородной цепи сами могут быть подходящим образом замещены. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, описанными выше заместителями. Алкиларильный радикал представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметилбензил). Термин алкил также включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно. Используемый в этом документе термин арил относится к радикалу арильных групп, включая 5- и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтинил, хинолил, индолил и т.п. Такие арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, могут также называться арильными гетероциклами, гетероарилами или гетероароматическими соединениями. Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу,- 23012926 ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, азидогруппой,гетероциклилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с не являющимися ароматическими алициклическими или гетероциклическими кольцами, образуя тем самым полицикл (например, тетралин). Термины алкенил и алкинил относится к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащим по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно. Например, настоящее изобретение предусматривает цианогруппу и пропаргил. Если количество атомов углерода не определено иначе, используемый в этом документе термин низший алкил означает определенную выше алкильную группу, но содержащую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в своем составе, еще более предпочтительно от одного до трех атомов углерода в своем составе. Более того, низший алкенил и низший алкинил имеют сходную длину цепи. Термины алкоксиалкил, полиаминоалкил и тиоалкоксиалкил относятся к описанным выше алкильным группам, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или несколько атомов углерода в углеводородном скелете, например атомы кислорода, азота или серы. Термины полициклил или полициклический радикал относятся к радикалу, состоящему из двух или более циклических колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в котором два или более атома являются общими для двух прилегающих колец,например кольца представляют собой конденсированные кольца. Кольца, которые объединены через неприлегающие атомы, обозначают как соединенные мостиковой связью кольца. Каждое из колец полицикла может быть замещено описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом,алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой,арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, азидогруппой, гетероциклилом, алкилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом. Используемый в этом документе термин гетероатом означает атом или другой элемент, отличный от атома углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой атомы азота, кислорода, серы и фосфора. Подразумевается, что используемый в этом документе термин гетероцикл или гетероциклическая система обозначает стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10- или 11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным. Термины карбоциклический или гетероциклический дополнительно включают спиросоединения, которые означают бициклическое соединение, в котором два кольца имеют один общий атом, и этот атом может являться атомом углерода или гетероатомом. Термин аминокислоты включает встречающиеся и не встречающиеся в природе обнаруженные в белках аминокислоты, такие как глицин, аланин, валин, цистеин, лейцин, изолейцин, серии, треонин,метионин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутамин, аспарагин, лизин, аргинин, пролин,гистидин, фенилаланин, тирозин и триптофан. Аналоги аминокислот включают аминокислоты с удлиненными или укороченными боковыми цепями или различными боковыми цепями с подходящими функциональными группами. Аминокислоты также включают D- и L-стереоизомеры аминокислоты, если строение аминокислоты допускает существование стереоизомерных форм. Термин дипептид включает две или более аминокислоты, связанные вместе. Предпочтительно дипептиды представляют собой две аминокислоты, связанные через пептидную связь. Особенно предпочтительные дипептиды включают, например, аланин-аланин и глицин-аланин. Следует отметить, что строение некоторых соединений по настоящему изобретению включает асимметричные атомы углерода, а потому наблюдается образование рацематов и рацемических смесей,одиночных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все подобные изомерные формы этих соединений специально включены в настоящее изобретение. Каждый атом углерода, способный образовывать стереоизомеры, может иметь R- или S-конфигурацию. Соответственно следует понимать, что изомеры, являющиеся результатом такой асимметрии (например, все- 24012926 энантиомеры и диастереоизомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не определено иначе. Такие изомеры могут быть получены, по существу, в чистой форме путем классических методик разделения и путем стереохимически контролируемого синтеза. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с A2b нарушений у млекопитающего. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый растворитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического применения. Дополнительно следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности, или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению, или в комбинации с другими применяемыми в терапии соединениями, такими как, например,антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства. Подразумевается, что известный из уровня техники термин антибиотик включает в себя те продуцируемые растущими организмами вещества и их синтетические производные, которые устраняют или ингибируют рост болезнетворных организмов и обладают избирательной токсичностью в отношении болезнетворного организма, оказывая при этом минимально вредные эффекты в отношении инфицированного организма или не обладая ими. Подходящие примеры антибиотиков включают без ограничения химические классы аминогликозидов, цефалоспоринов, хлорамфениколов, фусцидиновых кислот, макролидов, пенициллинов, полимиксинов, тетрациклинов и стрептомицинов. Подразумевается, что известный из уровня техники термин противовоспалительный включает в себя те средства, которые воздействуют на механизмы организма без прямого антагонистического действия в отношении вызывающего воспаления агента, такие как глюкокортикоиды, аспирин, ибупрофен,нестероидные противовоспалительные препараты, и так далее. Подразумевается, что известный из уровня техники термин противораковое средство включает в себя те средства, которые ослабляют, устраняют или предупреждают рост опухолевых клеток, предпочтительно без побочного нарушения других физиологических функций. Характерные примеры включают цисплатин и циклофосфамид. Подразумевается, что используемый в этом документе термин злокачественная опухоль означает злокачественное клеточное образование, отличительная черта которого - утрата нормальной регуляции приводит к нерегулируемому росту, утрате способности к дифференцировке и способности поражать местные ткани и метастазировать. Злокачественный характер клеток обычно определяется по наличию опухоли. Поражение местных тканей может являться результатом местного давления опухоли на нормальные ткани, что приводит к воспалению, или опухоль может вырабатывать вещества, которые приводят к ферментативной деструкции. Если соединения по настоящему изобретению вводят людям и млекопитающим в виде фармацевтических препаратов, они могут даваться per se или в виде фармацевтической композиции, содержащей,например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Используемое в этом документе выражение фармацевтически приемлемый носитель означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или материал для заключения в капсулу, который участвует в доставке или транспортировке соединения (соединений) по настоящему изобретению внутри организма или к нему, выполняя, таким образом, предназначенную для него функцию. Обычно такие соединения доставляются или транспортируются от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не являться вредным для организма. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла,такие как арахисовое масло, хлопковое масло, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло,кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие совместимые нетоксичные вещества, применяемые в фармацевтических составах. Как представлено выше в конкретных воплощениях настоящего изобретения, соединения могут содержать основную функциональную группу, такую как аминогруппу или алкиламиногруппу, и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В этом смысле термин фармацевтически приемлемые соли относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений по настоя- 25012926 щему изобретению или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной основной форме с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные примеры солей включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептилаты, лактобионаты и лаурилсульфонаты и т.п. (см., например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В этом смысле термин фармацевтически приемлемые соли относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических оснований соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть также получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной кислотной форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым первичным, вторичным или третичным органическим амином. Типичные примеры солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Типичные примеры органических аминов, применимых для образования солей добавления оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин,этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Термин фармацевтически приемлемые сложные зфиры относится к относительно нетоксичным продуктам эстерификации соединений по настоящему изобретению. Такие сложные эфиры могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения в его свободной кислотной форме или гидроксила с подходящим эстерифицирующим агентом. Карбоновые кислоты могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки спиртом в присутствии катализатора. Производные, содержащие гидроксил, могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки эстерифицирующим агентом, таким как алканоилгалогениды. Дополнительно подразумевается, что термин включает в себя низшие углеводородные группы, способные сольватироваться в физиологических условиях, например алкильные сложные эфиры, метиловый, этиловый и пропиловый сложные эфиры (см., например, цитируемую выше работуBerge et al.). Настоящее изобретение также предполагает применение пролекарств, которые превращаются invivo в терапевтические соединения по настоящему изобретению (см., например, R.B. Silverman, 1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, позволяют применять соединения, которые обычно не достигают активного центра протеазы) или фармакокинетики терапевтического соединения. Например, группа карбоновой кислоты может быть эстерифицирована, например, метильной группой или этильной группой с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводят больному, он разрушается, ферментативно или неферментативно, восстановительно или гидролитически, с открытием анионной группы. Анионная группа может быть эстерифицирована радикалами (например, ацилоксиметиловыми сложными эфирами), которые при расщеплении открывают промежуточное соединение, которое впоследствии разрушается с получением активного соединения. В другом воплощении пролекарство представляет собой восстановленную форму сульфата или сульфоната, например тиол, который окисляется in vivo до терапевтического соединения. Более того, анионный радикал может быть эстерифицирован до группы, которая активно транспортируется in vivo или которая избирательно потребляется органами-мишенями. Сложный эфир может быть отобран для проведения специфического мечения терапевтическим радикалом конкретных сайтов реакции, как описано ниже для радикала носителя. В композициях также могут содержаться смачивающие вещества, эмульгаторы и смазки, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивные агенты, образующие покрытие агенты, подслащивающие агенты, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия,сульфит натрия и т.п.; жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидроскитолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, -токоферол и т.п.; и средства-хелаторы металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота(EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п. Составы по настоящему изобретению включают составы для перорального, назального, местного,чрескожного, трансбуккального, подъязычного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы могут быть подходящим образом представлены в виде единичных дозированных форм и могут быть приготовлены в соответствии с любыми способами, известными в фармацевтике. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалоносителем для получения разовых дозированных форм, обычно представляет собой количество соединения, оказывающее терапевтический- 26012926 эффект. Как правило, почти в ста процентах случаев, это количество активного ингредиента находится в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 99%, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 70%, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30%; Способы приготовления данных составов или композиций включают этап приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем составы получают путем однообразного и однородного приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с жидкими носителями или с мелкодисперсными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы. Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут находиться в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, лепешек (применяя ароматизированную основу,обычно сахарозу и аравийскую камедь или трагакант), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии масла в воде или водомасляной эмульсии,или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (применяя инертную основу, такую как желатин и глицерин, или сахарозу и аравийскую камедь), и/или в виде жидкости для полоскания рта и т.п., каждая из которых содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению могут также вводиться в виде болюса,лекарственной кашки или пасты. В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже,порошках, гранулах и т.п.), активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или любыми следующими ингредиентами: наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза,сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующими веществами, такими как, например,карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; увлажнителями, такими как глицерин; разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; добавками, замедляющими процесс растворения, такими как парафин; ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; смачивающими веществами, такими как,например, ацетиловый спирт или моностеарат глицерина; абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли,лаурилсульфат натрия, и их смесями; и окрашивающими веществами. В случае таблеток, капсул и пилюль фармацевтические композиции могут также включать забуферивающие вещества. Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой и т.п. Таблетки могут быть получены путем сжатия или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Сжатые таблетки могут быть получены с применением связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрийкрахмалгликолята или поперечно-сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей установке смеси измельченного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, может быть необязательно нанесена бороздка или они могут быть получены с применением покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических состав. Они могут быть также заключены в состав с тем, чтобы обеспечить медленное и контролируемое высвобождение применяемого активного ингредиента, например для обеспечения желаемого профиля высвобождения включают гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях, другие полимерные основы,липосомы и/или микросферы. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения в состав стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции могут также необязательно содержать вещества, делающие материал непрозрачным, и могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или главным образом, определенной порцией в желудочно-кишечном тракте, необязательно, замедленным путем. Примеры имплантируемых композиций, которые могут применяться, содержат полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также находиться в микрокапсулированной форме, если подходит, с одним или несколькими описанными выше наполнителями. Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать обычно применяемые в данной области техники инертные разбавители, такие как, например, вода и другие- 27012926 растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (конкретно, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из жмыха зародыша кукурузы,оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирно-кислые эфиры сорбита и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального приема могут также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подслащивающие вещества, корригенты, красители, отдушки и консерванты. В дополнение к активному ингредиенту суспензии могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси. Составы для ректального или вагинального введения, содержащие фармацевтические композиции по настоящему изобретению, могут представлять собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиторий или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому могут плавиться в просвете прямой кишки или во влагалище и высвобождать активное соединение. Составы по настоящему изобретению, которые являются пригодными для вагинального введения,также включают пессарии, тампоны, составы в виде кремов, гелей, паст, пен, аэрозолей, содержащие такие известные в данной области техники носители, которые являются подходящими. Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и летучие препараты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Мази, пасты, кремы и гели могут в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и аэрозоли могут в дополнение к соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие фторхлоруглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан. Пластыри для чрескожного введения обладают дополнительным преимуществом контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения тока соединения через кожу также могут применяться усилители всасывания. Скорость такого тока может контролироваться либо путем применения контролирующей скорость тока мембраны, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной основе или геле. Составы для глазного применения, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой глазной состав (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного введения или раствор для орошения при операции). Глазные составы по настоящему изобретению могут включать одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Могут применяться различные типы носителей. Как правило, носители должны быть водными по своей природе. Обычно предпочтительными являются водные растворы, основываясь как на случае применения состава, так и на способности пациента легко вводить такие композиции посредством закапывания одной или двух капель растворов в пораженные глаза. Однако деазапурины по настоящему изобретению могут также легко вводиться в состав других типов композиций, таких как суспензии, вязкие и полувязкие гели, или других типов твердых или полутвердых композиций. Глазные композиции по настоящему изобретению могут также включать различные другие ингредиенты, такие как буферы, консерванты, сорастворители и придающие вязкость вещества. Подходящая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия и борат натрия) может быть добавлена для предотвращения сдвига pH в условиях хранения. Глазные препараты обычно упакованы в виде формы для многократного применения. Поэтому для предотвращения бактериального загрязнения во время пользования требуется применение консервантов. Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония, тимерозал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, динатрийэдетат, сорбиновая кислота, поликвартений-1 и другие ве- 28012926 щества, известные специалисту в данной области техники. Такие консерванты обычно применяются в количестве от 0,001 до 1,0% отношения массы и объема (% мас./об.). Если соединения по настоящему изобретению вводятся во время внутриглазных хирургических процедур, как, например, путем ретробульбарной или периокулярной инъекции и внутриглазной перфузии или инъекции, наиболее предпочтительным является применение в качестве носителей сбалансированных солевых растворов для орошения. Примерами физиологически сбалансированных солевых растворов для орошения являются BSS Sterile Irrigating Solution и BSS Plus Sterile Intraocular IrrigatingSolution (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, USA). Последний тип раствора описан в патенте США 4550022 (Garabedian, et al.), полное содержание которого включено в описание этого документа в качестве ссылки. Ретробульбарные или периокулярные инъекции хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в многочисленных публикациях, включая, например, Ophthalmic Surgery: Principles ofPractice, Ed., G.L. Spaeth. W.B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., U.S.A., p. 85-87 (1990). Как указано выше, применение соединения по настоящему изобретению для предотвращения или ослабления поражения тканей сетчатки и диска зрительного нерва является особенно важным аспектом одного воплощения настоящего изобретения. Относящиеся к офтальмологии состояния, которые могут лечиться, включают без ограничения ретинопатии и поражения, ассоциированные с повреждением глазных тканей, такие как повреждения при ишемической реперфузии. Соединения могут применяться для лечения временных состояний или могут вводиться постоянно, в особенности в случае дегенеративного заболевания. Соединения также могут применяться в целях профилактики, в особенности перед глазной операцией, или неинвазивными глазными процедурами, или другими типами операций. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть преобразованы в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением, которое могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы, растворенные вещества, которые приводят состав в состояние, изотоничное по отношению к крови имеющего показания реципиента, или суспендирующие агенты, или загустители. Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин,пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения материалов покрытия, таких как лецитин,путем поддержания требуемого размера частиц в случае применения дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгирующие агенты и диспергирующие вещества. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена путем применения различных противобактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в состав композиции обеспечивающих изотоничность веществ, таких как сахара,хлорид натрия и т.п. В дополнение инъецируемая фармацевтическая форма для пролонгированного всасывания может быть получена путем включения в состав веществ, пролонгирующих всасывание, таких как моностеарат алюминия и глицерин. В некоторых случаях для пролонгации действия лекарства желательно замедление всасывания лекарства при подкожных и внутримышечных инъекциях. Это может быть достигнуто путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость всасывания лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно, замедленное всасывание формы лекарства для парентерального введения может быть достигнуто путем растворения или суспендирования лекарства в связующем масле. Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть получены путем образования микрокапсульных матриц соединений по настоящему изобретению в биологически распадающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скоростью высвобождения можно управлять в зависимости от соотношения количества лекарства и полимера и природы конкретно применяемого полимера. Примеры других биологически распадающихся полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть также получены путем заключения лекарства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма. Препараты по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально, местно или ректально. Без сомнения, они вводятся в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в виде таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, путем применения лосьона для глаз, мази, суппозиториев и т.д., вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; наносят местно при помощи- 29012926 лосьона или мази и вводят ректально в виде суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение. Используемые в этом документе выражения парентеральное введение и вводят парентерально означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную,внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, интрадермальную, интраперитонеальную,транстрахеальную, подкожную, субэпителиальную, внутрисуставную, субкапсульную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию. Используемые в этом документе выражения системное введение, вводят системно, периферическое введение и вводят периферически означают такое введение соединения, лекарства или другого вещества, отличное от введения непосредственно в центральную нервную систему, при котором оно попадает в организм больного и поэтому подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение. Такие соединения могут вводиться для терапии людям и другим животным посредством любого подходящего пути введения, включая введение перорально, назально, как, например, путем применения аэрозоля, ректально, интравагинально, парентерально, внутригрудинно и местно, как путем применения порошков, мазей или капель, включая трансбуккально и сублигвально. Вне зависимости от выбранного пути введения соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению заключают в состав фармацевтически приемлемых дозированных форм путем общепринятых способов, известных специалистам в данной области техники. Для того чтобы получить содержание активного ингредиента, при котором эффективно достигается желаемый терапевтический эффект для конкретного пациента, можно варьировать фактическими дозировками активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению композицией и способом введения, не являющимся токсичным для пациента. Выбранная дозировка будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или веществ, применяемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраста, пола, вес, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергаемого лечению больного, и похожих факторов, хорошо известных в медицине. Врач или ветеринар, обладающий средней квалификацией в своей области техники, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например,врач или ветеринар может начать с дозировки применяемых в фармацевтической композиции соединений по настоящему изобретению, меньшей, чем это требуется для достижения терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут. Обычно подходящей суточной дозой соединения по настоящему изобретению является то количество соединения, которое представляет собой минимальную дозу, эффективно вызывающую терапевтический эффект. Такая эффективная доза обычно зависит от описанных выше факторов. Как правило, при применении с целью достижения у пациента указанных аналгезирующих эффектов внутривенная и подкожная дозировки соединений по настоящему изобретению варьируют приблизительно от 0,0001 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 150 мг/кг в сутки и еще более предпочтительно приблизительно от 0,2 до приблизительно 140 мг/кг в сутки. При желании, эффективная суточная дозировка активного соединения может вводиться в виде двух,трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых в течение суток по отдельности с подходящими интервалами, необязательно, в виде однократных дозированных форм. Если для соединения по настоящему изобретению возможно его введение без посторонней помощи,то соединение предпочтительно вводить в виде фармацевтической композиции. Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ассоциированных с A2b нарушений. Упакованные фармацевтические композиции включают емкость с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению, описанного ниже, и инструкции по применению соединения для лечения у млекопитающего ассоциированного с A2b нарушения. Соединения по настоящему изобретению могут включать растворимые в воде пролекарства, которые описаны в заявке на выдачу патента WO 99/33815, заявке на выдачу международного патентаPCT/US98/04595, поданной 9 марта 1998 г. и опубликованной 8 июля 1999 г. Полное содержание заявки WO 99/33815 специально включено в этот документ в виде ссылки. Растворимые в воде пролекарства преобразовываются в ходе метаболизма in vivo в активное лекарство, например, посредством катализируемого эстеразой гидролиза.