Применение lhrh-аналога или комбинации lhrh-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений.

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтическому комбинированному препарату на основе LHRH-аналогов и антиэстрогенов с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием, а также к его применению для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов и миом. Гинекологические нарушения или заболевания в значительной степени понижают "качество" жизни женщин и при этом зачастую, помимо непереносимых болей, могут приводить к бесплодию. Одним из наиболее частых заболеваний у женщин, находящихся в репродуктивном возрасте (от 5 до 10%), является эндометриоз. С этим связаны возникновение сильных болей во время менструаций, а также ограничения способности к зачатию вплоть до стерильности. При наличии миомы, доброкачественной опухоли в мышечной ткани матки, частота новых случаев заболеваний также высока (порядка 10-25% для женщин в возрасте около 30 лет). Миомы могут быть причиной аномальных менструальных кровотечений (гиперменореи), болезненных регулярных кровотечений (дисменореи) или межменструальных кровотечений(метроррагии и меноррагии) и в зависимости от своего местоположения могут также приводить к ограничению репродуктивной способности. Помимо этих дисменорей, обусловленных эндометриозом и миомой, могут возникать также и функционально обусловленные (вследствие гормональных и вегетативных расстройств). Решающую роль в описанной картине болезни играют гональные стероиды (эстрогены,гестагены), которые находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы, или факторы роста (к которым следует отнести и цитокины). Лечение этих заболеваний или нарушений проводят в основном с помощью гормонов, таких как LHRH-аналоги (Lemay А. и др., Fertil.SteriL, 41, 863-871 (1984. Однако на некоторых пациенток эти препараты оказывают побочное действие. Так, известно, что при леченииLHRH-агонистами возникают побочные явления, например, такие как гипоэстрогения (риск остеопороза) (Dawood M.Y. и др., Fertil. Steril. 52, 21-25, (1989, а лечение даназолом может приводить к явлениям мускулинизации (Dmowski W.P. и др., Am. J. Obstet. Gynecol, 130, 41-48(1978. Для лечения миом до сих пор не существует утвержденной общепринятой медикаментозной терапии. Практикующееся в настоящее время медикаментозное лечение связано с заметными побочными действиями. Так, если лечение LHRH-агонистами проводится более чем 6 месяцев, то это приводит у женщин к возникновению гипоэстрогенного состояния (МаttаW.H. и др., Br. Med. J., 294, 1523-1525, (1987 и к связанному с этим уменьшению плотности костей, что повышает риск возникновения остеопороза (Dawood M.Y. и др., Int. J. GynecolObset., 40, 29-42, (1993. Другие побочные явления, связанные с потерей эстрогенов (приливы крови), также описаны у Dawood. Для исключения таких побочных эффектов проводились и известны исследования по лечению гинекологических нарушений с помощьюLHRH-аналогов и эстрогенов, так называемые схемы лечения с использованием гормонзаместительной терапии. Однако до сих пор не удалось найти такие дозы эстрогена, при которых бы полностью исключалось снижение плотности костей при терапевтическом лечении LHRHагонистами (Howell R. и др., Fertil. Steril. 64,474-481, (1995 без одновременного стимулирования эндометриоза или эндометрия, что может приводить к возникновению гиперплазии эндометрия и связанному с этим раку эндометрия. Исходя из вышеизложенного, в основу изобретения была положена задача по разработке такого фармацевтического комбинированного препарата для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов или миом, который препятствует уменьшению плотности костей и при лечении которым исключаются недостатки существующих до настоящего времени методик лечения гормонами. Задача согласно изобретению решается за счет применения фармацевтического комбинированного препарата, который включает два биологически активных вещества, из которых первое представляет собой LHRH-аналог или комбинацию LHRH-аналогов, а второе является антиэстрогеном с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием.LHRH-аналог является LHRH-агонистом или LHRH-антагонистом. Согласно изобретению применимы любыеLHRH-антагонисты и LHRH-агонисты. Предпочтительные LHRH-аналоги могут быть выбраны из группы следующих соединений: лейпрорелин, цетрореликс, антид, бузерелин, рамореликс, золадекс, этиловый эфир 2-(4 ацетиламинофенил)-4,7-дигидро-7-(2-метоксибензил)-3-(N-метил-N-бензиламинометил)-4 оксотиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты и 5-бензоил-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро 3-(N-метил-N-бензиламинометил)-2-(4-пропиониламидофенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин. Биологически активные вещества, как правило, представлены в раздельных формах применения, а в случае LHRH-антагонистов, предназначенных для орального использования,также и в совместной форме применения. Предпочтительные для применения LHRHаналоги известны и описаны в следующих патентных публикациях: US 4005063 (лейпрорелин), ЕР-В 1 0299402 (цетрореликс), GB 1523623[этиловый эфир 2-(4-ацетиламинофенил)-4,7 дигидро-7-(2-метоксибензил)-3-(N-метил-Nбензиламинометил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин 5-карбоновой кислоты]. Их изготавливают обычными способами,конфекционируют и в зависимости от требуемого способа применения они могут быть представлены в формах, пригодных для орального приема или введения в организм через нос, для инъекций, или в виде препаратов продленного действия, применяемых местно или внутривагинально. LHRH-аналоги согласно изобретению могут назначаться для лечения как в виде разовых доз, так и в виде препаратов для длительного лечения. В зависимости от формы применения единичная доза содержит различные количества биологически активных веществ. Так, при оральном приеме препарата обычно назначается от 2 мкг до 20 мг LHRH-аналога на 1 кг веса тела. Назначенный препарат может вводиться в твердом или в жидком виде. Для внутривенного,подкожного, внутримышечного, назального или внутривагинального применения количестваLHRH-аналогов составляют от 0,02 мкг до 2,5 мг на 1 кг веса тела. При парентеральном применении предпочтительно использование изотонического раствора поваренной соли или декстрозы, рН которого устанавливается с помощью буферного раствора в диапазоне значений от 5 до 9, предпочтительно на значение рН крови. Лейпрорелин предпочтительно применяется орально с дозировкой порядка 2-100 мкг/кг веса тела (ежедневная доза); одна таблетка содержит предпочтительно 0,1-5,0 мг лейпрорелина. При парентеральном применении эта доза предпочтительно составляет от 0,02 до 1,0 мкг на 1 кг веса тела. Цетрореликс предпочтительно применять в виде физиологического раствора поваренной соли с количеством биологически активного вещества от 0,1 до 2,5 мг на 1 кг веса тела. В DE 4342092 описаны композиции с замедленным высвобождением центрореликса. Предпочтительными дозировками для бузерелина являются следующие: 0,02-1 мкг/кг веса тела (внутривенно),0,02-2 мкг/кг веса тела (подкожно),0,02-10 мкг/кг веса тела (внутримышечно),0,1-50 мкг/кг веса тела (через нос) и 10-200 мкг/кг веса тела (орально). Так же как и в случае петрореликса возможно применение композиций с замедленным высвобождением активных веществ. В случае имплантата последний содержит 1-6 мг цетрореликса. Золадекс предпочтительно применять орально в количестве от 50 мкг до 20 мг на 1 кг веса тела и парентерально в количестве от 0,2 до 100 мкг/кг веса тела или с использованием сис 001178 4 темы с замедленным высвобождением активных веществ (WO 93/24150). Антид, как и цетрореликс, назначается в количестве от 0,1 до 2,5 мг/кг веса тела. Рамореликс предпочтительно назначается в липосомной форме. Композиции, предназначенные для длительного лечения пептидами (микрочастицы,имплантаты), описаны, в частности, в ЕР 0505966 и в ЕР 0315875. Согласно изобретению вторым биологически активным компонентом комбинированного препарата является антиэстроген с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием. Антиэстрогенные вещества применяются также и в опухолевой терапии. Под антиэстрогенами с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием в контексте изобретения понимаются так называемые СЭРМ (селективные эстрогеннорецепторные модуляторы), которые проявляют свое парциальноагонистическое действие избирательно по отношению к тканям или органам. Согласно изобретению можно применять все антиэстрогены с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием. Предпочтительным является применение таких, которые выбраны из группы ралоксифена, дролоксифена, центхромана или их производных. Особенно предпочтительными являются антиэстрогены ралоксифенового типа. Названные антиэстрогены известны. В случае ралоксифена речь идет, например, о 6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[b]тиофене. В комбинации с паратироидным гормоном ралоксифен и его производные применяются для увеличения костной массы (ЕР 0635270). Согласно изобретению содержание биологически активных веществ в используемых антиэстрогенах - в зависимости от формы применения - составляет от 0,1 мкг до 10 мг антиэстрогена на 1 кг веса тела при ежедневном приеме. Антиэстрогены могут вводиться в организм внутривенно, подкожным путем, внутримышечно, орально, через нос или внутривагинальным путем. Возможно также использование композиций с замедленным высвобождением активных веществ. Суточная высвобождающаяся доза в таких случаях также лежит в диапазоне, указанном выше.LHRH-аналог и антиэстроген могут быть назначены пациенту при их одновременном и/или при их приеме в определенной последовательности. Возможны различные схемы лечения: 1. LHRH-аналог назначается к одновременному приему вместе с селективным по отношению к тканям антиэстрогеном в течение одного и того же периода времени. Препарат может назначаться к ежедневному приему, к 5 приему на каждые три дня, один раз в неделю или один раз в месяц на период времени от 1 до 6 месяцев. Вполне допустим также более длительный период времени. При месячном применении предпочтительны композиции длительного действия. 2. LHRH-аналог назначается вначале к приему на определенный период времени одновременно с селективным по отношению к тканям антиэстрогеном. Что касается длительности и частоты приема препаратов (ежедневно или через более длительные интервалы времени), то здесь действуют положения, указанные в п.1. Далее лечение продолжается только одним антиэстрогеном. Длительность и частота приема та же, что указана в п.1. 3. Лечение LHRH-аналогом проводится в течение определенного периода времени и на этом заканчивается. После этого лечение продолжается с применением антиэстрогена, селективного по отношению к тканям. Длительность и частота применения может быть выбрана для каждого компонента так, как это указано в п.1. Было установлено, что лечение с помощью комбинированного препарата согласно изобретению неожиданным образом препятствует уменьшению плотности костей, которое наблюдалось раньше при использовании LHRHаналогов, и не стимулирует заново заторможенный в его развитии эндометриоз, соответственно не способствует также росту нормального эндометрия в матке. Фармацевтический комбинированный препарат согласно изобретению является наиболее пригодным для длительного лечения эндометриозов или миом, равно как и других заболеваний, зависящих от стероидного (полового) гормона, так как, с одной стороны, его применение позволяет предотвратить возникновение побочных явлений, обычно имеющих место при лечении с помощью LHRH-аналогов (агонистами или антагонистами), а с другой стороны, при его использовании происходит восстановление утерянной костной массы (например, при назначении селективного по отношению к тканям антиэстрогена после окончания лечения LHRHаналогами). При этом одновременно обеспечивается подавление развития эндометриоза без стимулирования эндометрия в матке. Особенно предпочтительным для длительной терапии оказался вариант 1. Комбинированный фармацевтический препарат согласно изобретению получают, например, таким образом, что LHRH-аналоги и антиэстрогены с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием приготавливают отдельно друг от друга вместе с обычными фармацевтическими носителями, вспомогательными веществами и/или добавками, причем формы применения отдельных биологически активных веществ не должны быть идентичными. Кроме того, возможно, что один из компо 001178 6 нентов комбинированного препарата назначается к оральному введению в организм, тогда как другой компонент назначается к подкожному введению или введению через нос. В случае LHRH-аналогов, предназначенных для орального применения, оба компонента(LHRH-аналоги плюс антиэстроген) могут быть скомплектованы вместе для орального назначения. Точно так же при оральных назначениях возможна и раздельная форма применения. Объектом изобретения является также набор, который в случае пептидных LHRHаналогов включает, по меньшей мере, три компонента. Он содержит два пространственно разделенных конфекционированных биологически активных вещества, из которых одно представляет собой LHRH-аналог или комбинацию изLHRH- аналогов, а другое является антиэстрогеном с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием. Третья составляющая представляет собой инструкцию по одновременному и/или раздельному во времени применению компонентов препарата. Другим объектом изобретения является применение LHRH-аналога или комбинацииLHRH-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов и миом. Ниже изобретение более подробно поясняется примерами, которые не ограничивают его объем. Примеры выполнения Пример 1. Влияние приема LHRH и ралоксифена на вызванный в экспериментальных целях эндометриоз у крыс. 1.1. Сравнение курса лечения только одним биологически активным компонентом с курсом лечения при одновременном приеме обоих биологически активных веществ (комбинированный препарат). Методика. Кусочки эндометрия были трансплантированы в различные области брюшной полости 60 животным. По истечении четырех недель определяли степень развития эндометриоза (кистозные очаги эндометриоза). Затем животных в течение 4 недель лечилиLHRH-антагонистом антид (0,5 мг/животное каждые 3 дня s.c.) и ралоксифеном (3 мг/животное в день р.о.) соответственно раздельно или при комбинации обоих соединений. В конце лечения провели сравнение размеров очагов эндометриоза до начала лечения с такими же показателями после 4-недельного лечения. Комбинация LHRH-антагониста с ралоксифеном привела к полной регрессии эндометриоза, не вызвав при этом сколько-нибудь заметного уменьшения костной массы. Одновременно не было обнаружено никаких эстроген 7LHRH-антагонистом хотя и привело к полной регрессии очагов эндометриоза, однако, одновременно вызвало и снижение эндогенного уровня эстрогенов, что соответствует овариэктомии. При этом имело место заметное снижение плотности костей, соответственно увеличение остеокластической активности. Лечение только одним ралоксифеном привело к частичной регрессии эндометриоза. 1.2. Применение LHRH-антагониста антид и ралоксифена при назначении их одновременного и последовательного во времени введения в организм. 60 животных в течение первых двух недель получали LHRH-антагонист антид и ралоксифен параллельно, а две следующие недели только один ралоксифен. Дозировки были такими же, как и в п.1. В результате, как и при одновременном приеме препаратов, имела место полная регрессия эндометриоза без заметного уменьшения костной массы. Одновременно не наблюдалось никаких эстрогенных эффектов в области матки. 1.3. Применение комбинированного препарата с последовательным во времени введением его компонентов. 60 животных в течение двух недель получали только один LHRH-антагонист антид, а по истечении этого времени в течение двух недель- только ралоксифен. Такая схема лечения также привела к 100%-ной регрессии эндометриоза без уменьшения плотности костей. Пример 2. По аналогии с примером 1 проводили лечение 40 животных с помощью LHRHантагониста Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Lys(Моr)-Pro-D-Ala-NH2 и дролоксифена. Результаты лечения оказались такими же,что и в примере 1. 8 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение LHRH-аналога или комбинации LHRH-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием, выбранного из группы соединений,включающей ралоксифен, дролоксифен, центхроман или их производные, для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов и миом. 2. Применение по п.1, отличающееся тем,что LHRH-аналог представляет собой LHRHагонист или LHRH-антагонист. 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что LHRH-аналог выбран из группы соединений, включающей лейпрорелин, цетрореликс,бузерелин, антид, Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-SerTyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2, рамореликс, золадекс или их производные. 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что LHRH-аналог или комбинацияLHRH-аналогов орально биодоступен/биодоступны. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что LHRH-аналог является непептидным LHRH-агонистом или LHRHантагонистом. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что антиэстроген является антиэстрогеном ралоксифенового типа. 7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оба биологически активных вещества представлены в раздельных формах применения. 8. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оба биологически активных вещества представлены в совместной форме применения. 9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что LHRH-аналог и антиэстроген применяют одновременно и/или последовательно во времени.