Акутумин и соединения акутумина, синтез и применение

Menispermum dauricum представляет собой деревянистое вьющееся растение высотой больше 10 м,которое широко распространено в северных, северо-восточных и восточных районах Китая (редакционная коллегия, "National Collective Data of Chinese Traditional and Herbal Medicines", Peoples Health Publisher,первое издание (китайское), 1975, стр. 105). Высушенное корневище, обозначаемое как Rhizoma Menispermi,является частью традиционной китайской медицины и в настоящее время официально включено в Фармакопею Китая в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства (Фармакопейный Комитет Китайской Народной Республики, 2000). Действующие вещества, содержащиеся в Menispermum dauricum, главным образом, представляют собой алкалоиды (1-2% неочищенного экстракта). Были выделены и охарактеризованы многочисленные алкалоиды с различной структурой, такие как бисбензилизохинолин, оксоизоапорфин, апорфин, проапорфин, морфинан, а также другие вещества. Многие алкалоиды были очищены, и были исследованы их фармакологические свойства. Например, было обнаружено, что даурицин, основной алкалоидный компонент корневища, активeн в сердечнососудистой системе и обладает противовоспалительными свойствами. Он применяется в медицине для лечения аритмии у пациентов. Дагуризолин, другой алкалоид, имеющий бисбензилизохинолиновую структуру, является миорелаксантом (Liu Chang-Xiao и др., "Modern Research and Application of Chinese Medicinal Plants", HongKong Medical Publisher, первое издание (английское) в 2000, стр. 480). Акутумин, второстепенный алкалоидный компонент корневища, был открыт в 1967 г., и его отличительным свойством является наличие атома хлора (Tomita, М. и др., Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1971, 19(4), стр. 770). Сейчас нами было открыто, что акутумин улучшает процессы памяти и распознавания на экспериментальных моделях у животных. Старение населения в связи с повышением средней продолжительности жизни приводит к значительному повышению расстройств познавательной способности, связанных с естественным старением головного мозга или патологическим старением головного мозга, которые встречаются при нейродегенеративных заболеваниях, таких как, например, болезнь Альцгеймера. Большинство веществ, которые применяются в настоящее время для лечения расстройств познавательной способности, связанных со старением, действуют путем улучшения функционирования центральных холинергических систем - или непосредственно, как действуют ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, донепезил) и холинергические агонисты (нефирацетам), или опосредованно, как действуют ноотропные средства (пирацетам, прамирацетам) и средства, расширяющие сосуды головного мозга(винпоцетин). Следовательно, особенно важным является синтезировать новые соединения, которые способны противодействовать расстройствам познавательной способности, связанным со старением, и/или улучшать познавательные процессы. С одной стороны, настоящее изобретение относится к применению акутумина и/или соединений акутумина при расстройствах памяти и распознавания и, с другой стороны, к синтезу новых соединений, обладающих такими ценными фармакологическими свойствами. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)R1 и R2, каждый представляет собой атом водорода или вместе образуют дополнительную связь,-1 007229R3 представляет собой атом водорода или алкоксигруппу,R4 представляет собой атом водорода или гидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси или арилкарбонилоксигруппу,R5 представляет собой атом водорода или галогена,R6 представляет собой атом водорода или алкильную, алкилкарбонильную или ароильную группу,R7 представляет собой алкоксигруппу,R8 и R9 вместе образуют дополнительную связь,или R8 и R13 вместе образуют сульфидный мостик и, в таком случае, R9 и R10 вместе образуют оксогруппу и R14 представляет собой атом хлора,R10 представляет собой алкоксигруппу,R11 представляет собой гидрокси или алкоксигруппу,R12 представляет собой атом водорода,или R11 и R12 вместе образуют оксо, оксимную или О-алкилоксимную группу,и R13 и R14, каждый представляет собой атом водорода или вместе образуют оксогруппу,при условии, что соединение формулы (I) не может представлять собой: спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] (акутумин) спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-ацетилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-гидроксициклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ол] спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-бензоилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-ацетилциклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] (акутумидин) спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 агексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси 1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],и подразумевается, что"алкил" обозначает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной,"алкокси" обозначает алкилоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной,"арилокси" обозначает арилоксигруппу, в которой арильная часть представляет собой фенильную или нафтильную группу,"ароил" обозначает арилкарбонильную группу, в которой арильная часть представляет собой фенильную или нафтильную группу,к их энантиомерам и диастереоизомерам и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, щавелевую кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Предпочтительная конфигурация соединений формулы (I) в соответствии с изобретением представлена формулой (I') Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которыхR1 и R2, с одной стороны, и R8 и R9, с другой стороны, вместе образуют дополнительную связь. Предпочтительным значением для групп R3, R7 и R10 соединений формулы (I) в соответствии с изобретением является метоксигруппа. Предпочтительно R4 представляет собой гидрокси, ацетилокси или бензоилоксигруппу. Более предпочтительно R5 представляет собой атом хлора.R6 более предпочтительно представляет собой метильную или этильную группу или атом водорода. Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R11 и R12 вместе образуют оксогруппу. Более предпочтительно R13 и R14, каждый представляет собой атом водорода. Наиболее предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой: спиро[(4S,5S)-4-(этоксикарбонил)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-этилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-(этоксикарбонил)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 пропаноилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он оксим] спиро[(4S,5S)-3,4-диметокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-2,3,3 а,7 а-тетрагидро-4H,5H-инден-4,5-дион] спиро[(5S)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ол] спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2,4-дихлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-7-метокси-8-тиабицикло[2,2,1]-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H,6H-инден-5,6-дион]. Энантиомеры и диастереоизомеры и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений по изобретений представляют собой неотъемлемую часть изобретения. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) (акутумидин) которое подвергают взаимодействию, последовательно, с деметилирующим средством и затем с алкилирующим средством, получая соединение формулы (I/a), частный случай соединений формулы (I):R'3 и R'10, каждый представляет собой алкоксигруппу иR7 имеет значение, указанное для формулы (I),которое можно подвергать взаимодействию с соединением формулы R15CHO (где R15 представляет собой алкильную группу) в восстановительной среде, получая соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I):R'6 представляет собой алкильную группу,где соединения формулы (II), (I/a) или (I/b) подвергают взаимодействию с соединением формулы(R16CO)2O (где R16 представляет собой алкильную или арильную группу), получая соединение формулы(I/с), частный случай соединений формулы (I):R'3, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше,R6 имеет значение, указанное для формулы (I), иR'4 представляет собой гидрокси, алкилкарбонилокси или арилкарбонилоксигруппу,или соединения формулы (II), (I/a), (I/b) или (I/с) могут подвергаться взаимодействию с соединением формулы E-R15 (где R15 представляет собой алкильную группу и Е представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или тозильная группа), с получением соединения формулы (I/d), частного случая соединений формулы (I):R4 имеет значение, указанное для формулы (I),которое можно подвергать взаимодействию с соединением формулы R17ONH2, где R17 представляет собой атом водорода или алкильную группу, получая соединение формулы (I/е), частный случай соединений формулы (I): в которой R'3, R4, R6, R7, R'10 и R17 имеют значения, указанные выше,или соединение формулы (I/d) можно подвергать взаимодействию с SOСl2/ДМФА, получая соединения формулы (I/f), частные случаи соединений формулы (I): где R'3, R4, R6, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше,или соединение формулы (I/d) можно подвергать взаимодействию с восстановителем, таким какLiAlH4, получая соединения формулы (I/g), частные случаи соединений формулы (I): где R4, R6, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше, и обозначениеуказывает, что связь может быть простой или двойной,или соединение формулы (I/d), (I/e), (I/f) или (I/g) можно подвергать взаимодействию с н-Вu3SnН в присутствии AIBN, получая соединения формулы (I/h), частные случаи соединений формулы (I):R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 имеют значения, указанные для формулы (I),-5 007229 соединения формул (I/a)-(I/h), представляющие собой совокупность соединений формулы (I), которые могут быть очищены в соответствии с обычными способами разделения, превращают, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и разделяют, если это является подходящим, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения. Соединение формулы (II) может быть получено специалистом в данной области техники при помощи экстракции, исходя из корневища Menispermum dauricum в соответствии с методикой, приведенной на схеме. Экстракция соединения формулы II-6 007229 Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, обладают свойствами, улучшающими познавательные процессы, что делает их пригодными для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I) совместно с одним или более подходящими инертными, нетоксичными наполнителями. Кроме того, заявитель открыл тот факт, что акутумин и/или соединения акутумина улучшают процессы памяти и распознавания. Следовательно, изобретение также относится к применению акутумина и/или соединений акутумина для получения фармацевтических композиций для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. Более предпочтительно изобретение относится к применению для получения фармацевтических композиций для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, акутумина и/или соединений акутумина, таких как, например : спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] (акутумин) спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-ацетилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-гидроксициклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ол] спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-бензоилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(4S,5S)-4-ацетилциклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] (акутумидин) спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 агексагидро-5H-инден-5-он] спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси 1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к применению акутумина для получения фармацевтических композиций для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. В другом варианте осуществления, которое представляет собой интерес, изобретение относится к применению для получения фармацевтических композиций для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси 2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS2,3)-1-ацетилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-гидроксициклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ола], спиро[(4S,5S)-4-гидрокси 3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-(бензо-7 007229 илокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-бензоилпирролидин)-6,7-диметокси 1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-ацетил-циклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она] (акутумидина), спиро[4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он 5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 агексагидро-5H-инден-5-она] и спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1Hпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она]. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат акутумин или его соединение в сочетании с один или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями,для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д. Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 0,01 мг до 1 г в сутки на одно или больше введений. Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Пример 1. Спиро[(4S,5S)-4-(этоксикарбонил)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. Этап А. Спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. 1 г соединения формулы (II) растворяли в НСООН (10 мл) и перемешивали с 10 мл муравьиного альдегида при 40-50 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь подщелачивали, используя NH4OH до тех пор, пока значение рН не устанавливалось на 8-9. Образованный белый осадок отфильтровывали и затем высушивали с K2 СО 3, получая указанное в заглавии соединение. Этап В. Спиро[(4S,5S)-4-(этоксикарбонил)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. 1 г соединения, полученного на этапе А, растворяли в СНСl3 и ДМФА. Затем по каплям добавляли 2 мл пропаноевого ангидрида и реакционную смесь перемешивали всю ночь. После этого добавляли насыщенный раствор NаНСО 3 до тех пор, пока значение рН не устанавливалось на 8-9, и реакционную смесь экстрагировали СНСl3. После выпаривания растворителей полученный остаток хроматографировали на силикагеле (СНСl3:Ме 2 СО/20:11), получая указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 156-158 С. Элементный микроанализ: С НN Рассчитано, % 58,21 6,22 3,09 Найдено, % 58,00 6,27 3,03 Пример 2. Спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)1-этилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. 50 мг соединения формулы (II) растворяли в НСООН (0,5 мл) и перемешивали с 0,5 мл уксусного альдегида при 40-50 С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь подщелачивали, используя NH4OH до тех пор, пока значение рН не устанавливалось на 8-9, и смесь экстрагировали СНСl3. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, хроматографировали на силикагеле (СНСl3:Ме 2 СО/2:1), получая указанное в заглавии соединение. Пример 3. Спиро[(4S,5S)-4-(этоксикарбонил)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS2,3)-1-пропаноилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. 1 г соединения формулы (II) растворяли в N,N-диметиламинопиридине и 2 мл СНСl3. Затем по каплям добавляли 2 мл уксусного ангидрида и реакционную смесь перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. После этого добавляли насыщенный раствор NaHCO3 до тех пор, пока значение рН не устанавливалось на 8-9, и реакционную смесь экстрагировали СНСl3. После выпаривания растворителей полученный остаток хроматографировали на силикагеле (СНСl3:Ме 2 СО / 20:11), получая указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 166-168 С. Элементный микроанализ: С НN Рассчитано, % 58,12 6,09 2,82 Найдено, % 57,55 6,03 2,72 Пример 4. Спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он оксим]. 1 г соединения, полученного на этапе А примера 1, перемешивали в 15 мл этанола с 1 г гидроксиламина при 70-80 С в течение 4 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NаНСО 3 до тех пор, пока значение рН не устанавливалось на 8-9, и реакционную смесь экстрагировали СНСl3. После выпаривания растворителей полученный остаток хроматографировали на силикагеле (СНСl3:Ме 2 СО/3:1), получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 211-213 С. Элементный микроанализ: С НN Рассчитано, % 55,27 6,10 6,79 Найдено, % 55,17 5,79 7,46 Пример 5. Спиро[(4S,5S)-3,4-диметокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. Соединение, полученное на этапе А примера 1 (200 мг), растворяли в ДМСО и перемешивали с 100 мгNaOH и 1 мл СН 3I при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Затем реакционную смесь разводили 5 мл воды и после этого СНСl3. После экстрагирования и выпаривания растворителей полученный остаток хроматографировали на силикагеле (СНСl3:МеОН/20:1), получая указанное в заглавии соединение в виде белых игольчатых кристаллов. Точка плавления: 165-167 С. Элементный микроанализ: С НN Рассчитано, % 57,32 6,36 3,40 Найдено, % 57,18 6,38 3,86 Пример 6. Спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-2,3,3 а,7 а-тетрагидро-4H,5H-инден-4,5-дион]. Соединение, полученное на этапе А примера 1 (30 мг), растворяли в SOСl2 и перемешивали с ДМФА (катализатор) при 85 С в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь хроматографировали на силикагеле (СНСl3:Еt2O/10:1), получая указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 152-154 С. Пример 7. Спиро[(5S)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он]. Указанное в заглавии соединение выделяли путем хроматографии на силикагеле, исходя из этанольного экстракта, полученного из корневища Menispermum dauricum. Точка плавления: 174-176 С. Пример 8. Спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ол]. Соединение, полученное на этапе А примера 1 (50 мг), растворяли в ТГФ (15 мл) и перемешивали сLiАlН 4 при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили-9 007229 водой, экстрагировали СНСl3 и затем хроматографировали на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение. Пример 9. Спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2,4-дихлор-3 аS,7 аS-2,3)1-метилпирролидин)-7-метокси-8-тиабицикло[2,2,1]-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H,6H-инден-5,6-дион]. Применяли методику, описанную в примере 6 (два соединения (примеры 6 и 9) образовывались при осуществлении идентичной последовательности реакций). Точка плавления: 214-216 С. Фармакологические исследования соединений по изобретению Пример А. Исследование острой токсичности. Острую токсичность оценивали после перорального введения группам, которые включали 8 мышей каждая (262 г). За животными наблюдали через регулярные промежутки времени в течение первого дня и затем ежедневно в течение 2 недель на протяжении курса лечения. Была определена LD50 (доза,которая вызывала гибель 50% животных), и показана низкая токсичность соединений по изобретению. Пример В. Водный лабиринтный тест Морриса у мышей. Противоамнестическое действие соединения согласно настоящему изобретению оценивали при помощи водного лабиринтного теста Морриса (Morris и др., Nature, 1986, 319, 774-776) у мышей и скополамина в качестве амнестического средства. Использовали ослабленных мышей Kumming обоих полов(18-24 г, Шанхайский центр экспериментальных животных). Мышей помещали в водный лабиринт(80 х 50 х 20 см) и тренировали обнаруживать платформу. После однодневного периода привыкания каждая мышь получала ежедневно 3 тренировочных сеанса в течение 7 дней. Мышей тренировали по критерию обнаружения платформы в пределах 20 с и 2 ошибок входа в тупик. Как только мышь достигала требуемого критерия, тренировку уменьшали до одного ежедневного сеанса до тех пор, пока все мыши не соответствовали этому критерию. Затем тренированных мышей случайно разделяли на подгруппы. Исследуемые соединения разводили дистиллированной водой и вводили перорально за 40 мин перед исследованием поведения животных. За 30 мин перед исследованием водили скополамин (5 мг/кг, внутрибрюшинно). Регистрировали число ошибок и время достижения платформы. Данные выражали в виде средних значений +/- с.к.п. Статистический анализ осуществляли при помощи ANOVA с последующим многоуровневым анализом Дункана. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения согласно настоящему изобретению способны противодействовать дозозависимым образом (от 20 до 100 мг/кг) ухудшению памяти, вызванному скополамином у мышей в водном лабиринтном тесте Морриса, что указывает на наличие у этих соединений противоамнестических свойств. Например, соединение из примера 1 при введении перорально в дозе 60 мг/кг вызывает достижение платформы в пределах 18 с, в то время как контрольные животные достигают платформы в пределах 43 с. Пример С. Социальное распознавание у крыс Wistar. Тест на социальное распознавание впервые было описан в 1982 году THOR и HOLLOWAY (J. Соmр. Physiol., 1982, 96, 1000-1006) и впоследствии был предложен различными авторами (DANTZER и др., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO и др. Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) для исследования действия новых соединений на процессы памяти и познавательные способности. Тест основывается на естественном выражении обонятельной памяти у крыс и их естественной склонности забывать и предоставлять возможность оценивать запоминание путем распознавания молодого родственного животного взрослой крысой. Молодую крысу (21 день), выбранную случайно, помещали на 5 мин в клетку, в которой жила взрослая крыса. При помощи видеоустройства экспериментатор наблюдал за социальным распознавательным поведением взрослой крысы и определял его общую продолжительность. После этого молодую крысу удаляли из клетки взрослой крысы и помещали в ее собственную клетку до второго введения. Взрослой крысе вводили исследуемое соединение и через 2 ч снова вносили в контакт(5 мин) с молодой крысой. Затем снова наблюдали за социальным распознавательным поведением и оценивали его продолжительность. Критерием оценки являлось разница (Т 2-T1), выраженная в секундах,между временем "распознавания" для двух встреч. Полученные результаты свидетельствуют о наличии определенной разницы (Т 2-T1) от -20 с до -45 с для определенных доз от 3 до 30 мг/кг, что указывает на то, что соединения по изобретению значительно усиливают запоминание. Например, для соединения из примера 4 выявленная разница (Т 2-T1) -45 с при введении в дозе 20 мг/кг. Пример D. Распознавание предметов у крыс Wistar. Исследование распознавания предметов у крыс Wistar изначально было разработано ENNACEUR иDELACOUR (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59). Тест основывается на самопроизвольной исследовательской активности животного и характеризует эпизодическую память у людей. Это исследование памяти чувствительно к старению (SCALI и др., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) и нарушению функции холинергической системы (BARTOLINI и др., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283), и оно основывается на различиях в исследовании 2 объектов с достаточно сходной формой, один из которых является обычным, а другой - новым. Перед исследованием животные привыкали к окружающей среде (отде- 10007229 ленной от объекта). В течение первого сеанса животных помещали (3 мин) в отделенное пространство, в котором находилось 2 идентичных объекта. Измеряли продолжительность исследования каждого объекта. В течение второго сеанса (3 мин), который осуществляли через 24 ч, один из двух объектов заменяли новым. Измеряли продолжительность исследования каждого объекта. Критерием оценки являлась разница, дельта, выраженная в секундах, между временем исследования нового объекта и обычного (сходного) объекта в течение второго сеанса. Контрольные животные, которым предварительно внутрибрюшинно за 30 мин до каждого сеанса вводили носитель, исследуют обычный объект и новый объект одинаково, что свидетельствует о том, что объект, введенный ранее, забывается. Животные, которым вводили соединение, улучшающее процессы памяти и познавательные способности, предпочтительно исследуют новый объект, что указывает на то, что объект, введенный ранее, запоминается. Полученные результаты свидетельствуют о наличии определенной разницы, дельта, от 5 до 10 с,для определенных доз от 3 до 30 мг/кг, что указывает на значительное усиление запоминания соединениями согласно изобретению. Например, соединение из примера 4 обнаруживает дельта 8 с при введении в дозе 10 мг/кг. Пример Е. Фармацевтическая композиция. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента: Спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он оксим] (пример 4) 10 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Картофельный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I)R1 и R2, каждый представляет собой атом водорода или вместе образуют дополнительную связь,R3 представляет собой атом водорода или алкоксигруппу,R4 представляет собой атом водорода или гидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси или арилкарбонилоксигруппу,R5 представляет собой атом водорода или галогена,R6 представляет собой атом водорода или алкильную, алкилкарбонильную или ароильную группу,R7 представляет собой алкоксигруппу,R8 и R9 вместе образуют дополнительную связь,или R8 и R13 вместе образуют сульфидный мостик и, в таком случае, R9 и R10 вместе образуют оксогруппу и R14 представляет собой атом хлора,R10 представляет собой алкоксигруппу,R11 представляет собой гидрокси или алкоксигруппу,R12 представляет собой атом водорода,или R11 и R12 вместе образуют оксо, оксимную или O-алкилоксимную группу,и R13 и R14, каждый представляет собой атом водорода или вместе образуют оксогруппу,при условии, что соединение формулы (I) не может представлять собой,спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] (акутумин),спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 ацетилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(4S,5S)-4-(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],- 11007229 спиро[(4S,5S)-4-гидроксициклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ол],спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(4S,5S)-4(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)1 бензоилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(4S,5S)-4-ацетилциклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1Hпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он] (акутумидин),спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1Hпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси 1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он],и подразумевается, что"алкил" обозначает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной,"алкокси" обозначает алкилоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной,"арилокси" обозначает арилоксигруппу, в которой арильная часть представляет собой фенильную или нафтильную группу,"ароил" обозначает арилкарбонильную группу, в которой арильная часть представляет собой фенильную или нафтильную группу,их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R1 и R2, с одной стороны, и R8 и R9, с другой стороны, вместе образуют дополнительную связь, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых группы R3, R7 и R10, каждая представляет собой метоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R4 представляет собой гидрокси, ацетилокси или бензоилоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R5 представляет собой атом хлора, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R6 представляет собой метильную или этильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R6 представляет собой атом водорода,их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R11 и R12 вместе образуют оксогруппу,их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R13 и R14, каждый представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые имеют конфигурацию, представленную формулой (I') их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые представляют собой спиро[(4S,5S)-4(этоксикарбонил)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7 диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он], спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен 1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-этилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден 5-он], спиро[(4S,5S)-4-(этоксикарбонил)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 пропаноилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он], спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он оксим], спиро[(4S,5S)-3,4-диметокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2 хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-он], спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)6,7-диметокси-2,3,3 а,7 а-тетрагидро-4H,5H-инден-4,5-дион], спиро[(5S)-3-метокси-2-циклопентен-1-он 5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5 он],спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ол],спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2,4-дихлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-7-метокси-8-тиабицикло[2,2,1]-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H,6H-инден-5,6-дион], их энантиомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 12. Способ получения соединения формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем,что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) которое подвергают взаимодействию, последовательно, с деметилирующим средством и затем с алкилирующим средством, получая соединение формулы (I/a), частный случай соединений формулы (I) в которой R'3 и R'10, каждый представляет собой алкоксигруппу и R7 имеет значение, указанное для формулы (I),которое можно подвергать взаимодействию с соединением формулы R15CHO (где R15 представляет собой алкильную группу) в восстановительной среде, получая соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I) пу, в которой R'3, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше, и R'6 представляет собой алкильную груп где соединения формулы (II), (I/a) или (I/b) могут подвергаться взаимодействию с соединением формулы (R16CO)2O (где R16 представляет собой алкильную или арильную группу) с получением соединения формулы (I/с), частного случая соединений формулы (I) в которой R'3, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше, R6 имеет значение, указанное для формулы (I), и R'4 представляет собой гидрокси, алкилкарбонилокси или арилкарбонилоксигруппу,или соединения формулы (II), (I/a), (I/b) или (I/с) могут подвергаться взаимодействию с соединением формулы E-R15 (где R15 представляет собой алкильную группу и Е представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или тозильная группа) с получением соединения формулы (I/d), частного случая соединений формулы (I) в которой R'3, R6, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше, и R4 имеет значение, указанное для формулы (I),которое можно подвергать взаимодействию с соединением формулы R17ONH2, где R17 представляет собой атом водорода или алкильную группу, получая соединение формулы (I/е), частный случай соединений формулы (I) в которой R'3, R4, R6, R7, R'10 и R17 имеют значения, указанные выше,- 14007229 или соединение формулы (I/d) можно подвергать взаимодействию с SOСl2/ДМФА, получая соединения формулы (I/f), частные случаи соединений формулы (I) где R'3, R4, R6, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше,или соединение формулы (I/d) можно подвергать взаимодействию с восстановителем, таким какLiAlH4, получая соединения формулы (I/g), частные случаи соединений формулы (I) где R4, R6, R7 и R'10 имеют значения, указанные выше, и обозначениеуказывает, что связь может быть простой или двойной,или соединение формулы (I/d), (I/e), (I/f) или (I/g) можно подвергать взаимодействию с н-Вu3SnН в присутствии AIBN, получая соединения формулы (I/h), частные случаи соединений формулы (I) где R4, R6 и R7 имеют значения, указанные выше, и R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 имеют значения, указанные для формулы (I),соединения формул (I/a)-(I/h), представляющие собой совокупность соединений формулы (I), которые могут быть очищены в соответствии с обычными способами разделения, превращают, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и разделяют, если это является подходящим, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения. 13. Фармацевтические композиции, которые содержат по крайней мере одно соединение формулы(I) в соответствии с любым из пп.1-11 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 14. Фармацевтические композиции в соответствии с п.13 для применения для приготовления лекарственных средств для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. 15. Применение акутумина и/или соединений акутумина для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. 16. Применение в соответствии с п.15 акутумина для получения фармацевтических композиций,предназначенных для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с ней- 15007229 родегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. 17. Применение в соответствии с п.15 соединений акутумина для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона,болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. 18. Применение, в соответствии с п.15, спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он 5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5 она] (акутумина), спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1 метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она],спиро[(4S,5S)-4-ацетил-3 метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-ацетилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-гидроксициклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-ола], спиро[(4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он 5:3(2S)-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4(бензоилокси)-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-бензоилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[(4S,5S)-4-ацетилциклопентан-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1-метилпирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она], спиро[4S,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2 циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро 5H-инден-5-она] (акутумидина), спиро[4R,5S)-4-гидрокси-3-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3(2S)-2-хлор 3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она],спиро[(5S)-2 метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро 5H-инден-5-она], или спиро[(5S)-2-метокси-2-циклопентен-1-он-5:3-2-хлор-3 аS,7 аS-2,3)-1H-пирролидин)-6,7-диметокси-1,2,3,3 а,4,7 а-гексагидро-5H-инден-5-она] для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция. 19. Фармацевтические композиции, которые содержат акутумин или соединение акутумина в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями для применения для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция.