Ингибиторы транспорта глицина

011638 Настоящее изобретение относится к ингибиторам транспортера глицина, их применению для получения лекарственных средств для лечения неврологических и нейропсихиатрических нарушений, в частности психозов, деменции или дефицита внимания. Данное изобретение, далее, относится к способам получения этих соединений и их фармацевтическим готовым лекарственным формам. Путем молекулярного клонирования выявлено наличие в головном мозге млекопитающего двух классов транспортеров глицина, GlyT1 и GlyT2. GlyT1 преимущественно обнаружен в переднем мозге, и его распространение соответствует таковому глутаматергических метаболических путей и NMDA-рецепторов (Smith и др., Neuron, 8, 1992: 927-935). Путем молекулярного клонирования, кроме того, выявлено наличие трех вариантов GlyT1, называемых GlyT-1a, GlyT-1b и GlyT-1c (Kim и др., Molecular Pharmacology,45, 1994: 608-617), каждый из которых имеет конкретное распространение в головном мозге и периферических тканях. Эти варианты возникают за счет дифференциального сплайсинга и использования экзона и различаются в их N-терминальных областях. GlyT2, в противоположность, преимущественно обнаружен в стволе головного мозга и спинном мозге, и его распространение близко соответствует таковому чувствительных к стрихнину рецепторов глицина (Liu и др., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 2280222808; Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995: 1026-1033). Другой характерной особенностью транспорта глицина, опосредуемого GlyT2, является то, что он не ингибируется саркозином, как это имеет место в случае транспорта глицина, опосредуемого GlyT1. Эти данные совпадают с точкой зрения,что, путем регуляции синаптических уровней глицина, GlyT1 и GlyT2 селективно воздействуют на активность NMDA-рецепторов и чувствительных к стрихнину рецепторов глицина, соответственно.NMDA-рецепторы решающим образом затрагивают процессы запоминания и обучения (Rison andStaunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995); Danysz и др., Behavioral Pharmacol., 6, 455-474 (1995,и, кроме того, уменьшенная функция опосредуемой NMDA нейротрансмиссии оказывается лежащей в основе или способствующей симптомам шизофрении (Olney and Farber, Archives General Psychiatry, 52,998-1007 (1996. Таким образом, агенты, которые ингибируют GlyT1 и, в связи с этим, увеличивают активацию глицина NMDA-рецепторами, можно использовать в качестве новых антипсихотических агентов, и агентов против деменции, и для лечения других заболеваний, при которых ослаблены когнитивные процессы, таких как дефицит внимания и относящиеся к головному мозгу синдромы. Наоборот, сверхактивация NMDA-рецепторов принимает активное участие в ряде патологических состояний, как, в частности, гибель нейронов, связанная с инсультом и, возможно, нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, связанная с множеством инфарктов деменция, связанная со СПИД деменция, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или другие состояния, при которых происходит гибель нервных клеток, такие как инсульт или травма головы (Coyle(1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988. Таким образом, фармакологические агенты, которые увеличивают активность GlyT1, в результате приводят к сниженной глициновой активации NMDA-рецепторов,причем эту активность можно использовать для лечения указанных и родственных патологических состояний. Подобным образом, лекарственные средства, которые непосредственно блокируют глициновый сайт NMDA-рецепторов, можно использовать для лечения указанных и родственных патологических состояний. Ингибиторы транспорта глицина уже известны в уровне техники, например как раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 03/055478 (SmithKline Beecham). Однако все еще остается необходимость в идентификации дальнейших соединений, которые могут ингибировать транспортеры GlyT1, включая таковые, которые селективно ингибируют транспортерыGlyT1 относительно транспортеров GlyT2. В настоящее время найдено, что новый класс соединений ингибирует транспортеры GlyT1, и эти соединения, таким образом, пригодны при лечении некоторых неврологических и нейропсихиатрических нарушений, включая шизофрению. Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли или сольватуZ5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, С 1-4-алкила,С 1-4-алкокси, С 1-4-алкилтио, фенила, галоген-С 1-4-алкила, галоген-С 1-4-алкокси, галогенфенила, С 1-4-алкокси-С 1-4-алкила и С 1-3-циклоалкила; причем, если более чем один из Z1-Z5 означает метокси, тогда только Z1 и Z5 означают метокси;R3 и R4 независимо выбирают из водорода и C1-4-алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами Y; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Y';Y' выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкила, C1-4-алкокси, галогена, гидрокси, галоген-С 1-4-алкокси, С 3-5-циклоалкила и С 5-10-арила; или Y' образует мостик -СН 2- или -СН 2-СН 2- между двумя атомами 4-, 5-, 6- или 7-членного карбоцикла;R5 и R6 независимо означают C1-4-алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами X; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5 или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами X'; причем в случае, когда R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5 членный карбоцикл, этот цикл может необязательно, кроме того, содержать дополнительную гетероатомную группу, выбираемую из О, N и S(O)m; где m=0, 1 или 2;X' выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, галоген-С 1-4-алкила, галоген-С 1-4-алкокси и С 5-10-арила; причем R3, R4, R5 и R6 не все одновременно означают незамещенный метил; при условии, что когда, одновременно, Z1 означает пропилокси, Z3 означает хлор, Z2=Z4=Z5=H и R5 и R6, оба, означают метил, тогда R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют 2-метилпирролидиновую группу; когда, одновременно, Z1 означает метил, Z3 означает метокси, Z2=Z4=Z5=H и R5 и R6, оба, означают метил, тогда R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют пирролидиновую группу. Как используется в данном контексте, термин алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе во всех изомерных формах. Примеры С 1-4-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Как используется в данном контексте, термин циклоалкил относится к неароматическому насыщенному углеводородному циклу. Примеры С 3-6-циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Как используется в данном контексте, термин алкокси относится к группе -О-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше. Термин метокси относится к группе -О-метил. Как используется в данном контексте, термин алкилтио относится к группе -S-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше. Термин метилтио относится к группе -S-метил. Как используется в данном контексте, термин алкилсульфокси относится к группе -S(О)-алкил,где алкил имеет значение, как описано выше. Как используется в данном контексте, термин алкилсульфонил относится к группе -S(О)2-алкил,где алкил имеет значение, как описано выше. Как используется в данном контексте, термин С 5-10-арил относится к 5- или 6-членной моноциклической ароматической группе или к 8-10-членной бициклической ароматической группе. Примеры С 5-10 арила включают фенил, инденил, азуленил и нафтил. Как используется в данном контексте, термины галоген и его аббревиатура hal относятся к фтору, хлору, брому или йоду. Как используется в данном контексте, термин галогеналкил относится к алкильной группе, как описано выше, которая замещена любым числом атомов фтора, хлора, брома или йода, включая смеси этих атомов. Галогеналкильная группа может содержать, например, 1, 2 или 3 атома галогена. Например,галогеналкильная группа может иметь все атомы водорода, замененные атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил и трифторметил. Как используется в данном контексте, термин соль относится к любой соли соединения согласно-2 011638 настоящему изобретению, полученной при использовании неорганической или органической кислоты или основания, солям четвертичного аммония и внутренним солям. Физиологически приемлемые соли являются особенно пригодными для медицинского применения вследствие их большей растворимости в воде по сравнению с исходными соединениями. Такие соли, очевидно, должны иметь физиологически приемлемый анион или катион. Пригодные физиологически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота; и с органическими кислотами,такими как винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, камфорсерная кислота, изотионовая кислота, слизевая кислота, гентизиновая кислота, изоникотиновая кислота, сахарная кислота, глюкуроновая кислота, фуранкарбоновая кислота, глутаминовая кислота, аскорбиновая кислота, антраниловая кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, эмбоновая (памоевая) кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пантотеновая кислота,стеариновая кислота, сульфиниловая кислота, альгиновая кислота, галактуроновая кислота и арилсульфоновая кислота, например бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; основно-аддитивные соли, образованные с щелочными и щелочно-земельными металлами и органическими основаниями, такими как N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумаин (N-метилглукамин), лизин и прокаин; и внутренние соли. Соли, имеющие физиологически неприемлемый анион или катион, входят в рамки данного изобретения в качестве пригодных промежуточных продуктов для получения физиологически приемлемых солей и/или для применения в нетерапевтических ситуациях, например, in vitro. Соли могут иметь любую подходящую стехиометрию. Например, соль может иметь стехиометрию 1:1 или 2:1. Также возможны нецелочисленные стехиометрические соотношения. Как используется в данном контексте, термин сольват относится к комплексу изменяющейся стехиометрии, образуемому растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или его солью) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения не должны интерферировать с биологической активностью растворенного вещества. Примеры пригодных растворителей включают, но не ограничиваясь этим, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры пригодных фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно используемым растворителем является вода. В одном воплощении R3 и R4, оба одновременно, означают один и тот же C1-4-алкил, один и тот жеC1-4-алкил, замещенный одной или несколькими группами Y, или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Y'. В одном воплощении R3 и R4, оба, означают C1-4-алкил, например метил или этил, например метил.Y' можно выбирать, например, из группы, состоящей из галогена, С 1-4-алкила, C1-4-алкокси, галогенС 1-4-алкокси и С 5-10-арила. В одном воплощении Y' выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкила, C1-4 алкокси, С 5-10-арила. В одном воплощении R3 и R4 независимо выбирают из водорода, метила и этила, необязательно замещенного группой Y, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично ненасыщенный (например, насыщенный) 4-, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл,необязательно замещенный группой Y'. В дальнейшем воплощении R3 и R4 выбирают из метила и этила, необязательно замещенного группой Y, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-, 5 или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Y'. Например, R3 и R4, оба, означают незамещенный метил или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл.Y' можно выбирать, например, из группы, состоящей из галогена и C1-4-алкила, или Y' может образовывать мостик -СН 2- между двумя атомами в 5- или 6-членном карбоцикле. В одном воплощении R5 и R6, оба одновременно, означают один и тот же C1-4-алкил, один и тот жеC1-4-алкил, замещенный одной или несколькими группами X, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой X' , причем насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл, кроме того, необязательно включает дополнительную гетероатомную группу, выбираемую из О, N и S(O)m (где m=0, 1 или 2). В дальнейшем воплощении R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл, например 5-членный карбоцикл.-3 011638 В одном воплощении R5 и R6 независимо выбирают из метила и этила, необязательно замещенного одной или несколькими группами X; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл, и в случае, когда R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл, этот цикл, кроме того, необязательно может включать кислород в качестве гетероатома. В одном воплощении, один из R5 иR6 означает этил, а другой означает метил. Например, в одном воплощении R5 и R6 независимо выбирают из метила и этила или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл. Например, в дальнейшем воплощении R5 и R6, оба, означают метил или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл.X можно выбирать, например, из группы, состоящей из гидрокси и C1-4-алкокси.X' можно выбирать, например, из группы, состоящей из гидрокси и C1-4-алкокси. В одном воплощении по меньшей мере одна из пар групп R3/R4 и R5/R6 образует циклическую группу с атомом азота или атомом углерода, к которому они, соответственно, присоединены. Например,такой циклической группой может быть 5-членный карбоцикл. В одном воплощении согласно данному изобретениюZ5 выбирают из группы, состоящей из водорода, йода, брома, хлора, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, галоген-С 1-4-алкокси, фенила и галогенфенила; причем не более чем три из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 означают водород. В другом воплощении Z1 выбирают из группы, состоящей из хлора, галоген-С 1-4-алкила, С 1-4-алкокси, галоген-С 1-4-алкокси, фенила и галогенфенила, и Z2, Z3, Z4 и Z5 означают водород. В дальнейшем воплощенииZ5 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-4-алкила; причем не более чем три из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 означают водород. В одном воплощении Z1 выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 3-6-циклоалкила, C1-2-алкокси, C1-4-алкилтио, галоген-С 1-4-алкила, фенила, галоген-С 1-4-алкокси, галогенфенила, C1-4-алкилсульфокси, C1-4-алкилсульфонила, брома и хлора. В одном воплощении Z1 выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 1-2-алкокси, C1-4-алкилтио,галоген-С 1-4-алкила, фенила, галоген-С 1-4-алкокси, галогенфенила и хлора. Например, Z1 выбирают из группы, состоящей из С 1-4-алкила, C1-2-алкокси, C1-4-алкилтио, галогенС 1-4-алкила и хлора, особенно из группы, состоящей из C1-4-алкила и C1-2-алкокси. Например, Z1 можно выбирать из группы, состоящей из метила, метилтио, этокси и метокси. В одном воплощении Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С 1-4-алкила, фенила и галоген-С 1-4-алкила. Например, Z2 можно выбирать из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-4 алкила. Например, Z2 можно выбирать из группы, состоящей из водорода, брома и метила. Например, Z2 может означать водород. В одном воплощении Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4-алкила, C1-4-алкокси и галоген-С 1-4-алкила. Например, Z3 можно выбирать из группы, состоящей из водорода, галогена,C1-4-алкила и галоген-С 1-4-алкила. Например, Z3 можно выбирать из группы, состоящей из водорода,фтора, хлора и трифторметила. В одном воплощении Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-3-алкила, фенила, C1-4-алкокси и галоген-C1-4-алкила. Например, Z4 можно выбирать из группы, состоящей из водорода и галогена. Например, Z4 может означать водород. В одном воплощении Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, фтора, хлора, брома, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, галоген-С 1-4-алкила и галоген-С 1-4-алкокси; Z5 можно выбирать из группы,состоящей из хлора, брома, C1-4-алкила, C1-4-алкокси и галоген-C1-4-алкила. Например, Z5 можно выбирать из группы, состоящей из брома, метила и трифторметила. В одном воплощении Z1 и Z5, оба одновременно, не означают водород. В дальнейшем воплощении 1 3Z , Z и Z5, все одновременно, не означают водород. Соответственно, в одном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы(Ia) или его соли или сольватуZ4 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;R3 и R4 независимо означают незамещенный метил или этил; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл;R5 и R6 независимо означают метил или этил; или R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл; и по меньшей мере одна из пар групп R3/R4 и R5/R6 образует циклическую группу с атомом азота или атомом углерода, к которому они, соответственно, присоединены. Подразумевают, что особенности воплощения согласно данному изобретению, раскрытые путем ссылки на один параметр, можно комбинировать с особенностями другого воплощения. Раскрытие согласно данному контексту, таким образом, включает комбинацию особенностей одного любого воплощения с особенностями другого любого раскрытого воплощения. Все воплощения и особенности соединений формулы (I) применимы к соединениям формулы (Ia). Примеры соединений согласно данному изобретению включают примеры 1-260, указанные ниже, а также их соли и сольваты. Соединения формулы (I) могут обладать способностью к кристаллизации в более чем одной форме. Это свойство известно как полиморфизм, и подразумевают, что такие полиморфные формы (полиморфы) входят в рамки формулы (I). Полиморфизм, как правило, может происходить как ответная реакция на изменения температуры, или давления, или и того, и другого, а также может быть результатом вариаций в процессе кристаллизации. Полиморфы могут отличаться согласно различным физическим характеристикам, известным в уровне техники, таким как рентгенограммы, растворимость и температура плавления. Некоторые из соединений, раскрытых в данном контексте, могут существовать в стереоизомерных формах (т.е. они могут содержать 1 или более асимметрических атомов углерода или могут проявлять цис-транс-изомерию). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси включены в рамки настоящего изобретения. Более того, подразумевают, что соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах, иных, чем показанные в формулах, и они также включены в рамки настоящего изобретения. Ссылаясь на вышеуказанное, могут быть получены отдельные энантиомеры соединений формулы(I). В предпочтительном воплощении желателен оптически чистый энантиомер. Термин оптически чистый энантиомер означает, что соединение содержит более чем примерно 90 мас.% желательного изомера, предпочтительно более чем примерно 95 мас.% желательного изомера и наиболее предпочтительно более чем примерно 99 мас.% желательного изомера, причем вышеуказанный массовый процент относится к общей массе изомера(ов) соединения. В некоторых случаях один энантиомер конкретной структуры может иметь значительно более высокую активность, чем другой энантиомер такой же структуры. Хирально чистые или хирально обогащенные соединения можно получать путем хирального селективного синтеза или путем разделения энантиомеров. Разделение энантиомеров можно осуществлять в случае конечного продукта или, альтернативно, в случае пригодных промежуточных продуктов. Соединения согласно данному изобретению можно получать путем различных способов, включая обычную химию. Любая ранее описанная переменная должна сохранять ранее описанное значение, за исключением иначе указанного. Иллюстративные общие методы синтеза приведены ниже, и, кроме того,конкретные соединения согласно данному изобретению получают в соответствии с конкретно приводимыми примерами. Соединения общей формулы (I) можно получать способами, известными в данной области органического синтеза, как частично указано дальше путем следующих схем синтеза. Также понятно, что во всех схемах, описанных ниже, полностью подразумевают, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используют там, где необходимо, в соответствии с общими принципами химии. Защитными группами манипулируют в соответствии со стандартными способами органического-5 011638 синтеза (T.W. Greene and P.G.M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John WileySons). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения, используя способы, которые без труда очевидны квалифицированному специалисту в данной области. Выбор способов, а также реакционные условия и порядок их выполнения должны быть совместимы с получением соединений формулы (I). Квалифицированный специалист в данной области должен знать, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение включает оба вида возможных стереоизомеров и включает не только рацемические соединения, но также и отдельные энантиомеры. Там, где указана стереохимия в виде переменной в конкретных положениях, можно получать смесь стереоизомеров,причем разделяют, где указано. Стереоизомеры можно разделять путем высокоэффективной жидкостной хроматографии или других подходящих способов. Когда соединение желательно в виде отдельного энантиомера, его можно получать путем стереоспецифического синтеза или путем разделения конечного продукта или любого пригодного промежуточного продукта. Разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного вещества можно осуществлять путем любого подходящего способа,известного в уровне техники. См., например, E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (Wiley-Interscience,1994), Stereochemistry of Organic Compounds. Типичные направления реакции для получения соединения формулы (I), как описано выше, показаны на следующих схемах. Исходные вещества и реагенты известны квалифицированному специалисту в данной области, и/или их можно получать, используя способы, известные в уровне техники. Соединения формулы (I) можно синтезировать путем известных способов, например, но не ограничиваясь этим, путем синтеза, показанного на нижеприводимой схеме. Схема 1 где R3, R4, R5, R6, Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 имеют значения, как описано для соединения формулы (I). Стадию (i) осуществляют, например, путем взаимодействия кетона с амином или солью амина, в присутствии неорганического цианида, например цианида калия, в растворителе, таком как вода, или путем взаимодействия кетона с амином и триметилсилилцианидом или в отсутствие растворителя, или в растворителе, таком как уксусная кислота. Стадию (ii) можно осуществлять путем последовательного взаимодействия с соответствующим металлорганическим реагентом, как, например, фениллитий, в подходящем инертном растворителе, как,например, тетрагидрофуран, с последующим восстановлением с помощью восстановителя, как, например, боргидрид натрия, в подходящем растворителе, как, например, метанол. Стадию ацилирования (iii) можно осуществлять путем введения во взаимодействие с соединением формулы (III) где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 имеют значения, как описано для формулы (I), a L представляет собой подходящую удаляемую группу. Примеры удаляемых групп включают галоген, гидрокси, ОС(=O)-алкил,ОС(=O)O-алкил и OSO2Me. L может быть галогеном, и ацилирование на стадии (iii) можно осуществлять-6 011638 в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Когда L представляет собой гидрокси, реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе,таком как дихлорметан, в присутствии связующего реагента, например диимида, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-(диметиламино)пропил)-N-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), нанесенный на полимер EDC, нанесенный на полимер DCC или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU). На схеме представлена возможность превращения группы R3 в другую группу R3 и, подобным образом, групп R4, R5 и R6 и Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5. Соответственно, во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включащему стадию взаимодействия соединения формулы (II) где R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как описано для формулы (I),с соединением формулы (III) где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 имеют значения, как описано для формулы (I), a L представляет собой подходящую удаляемую группу; и, впоследствии, необязательно удаление любых защитных групп, и/или превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или образование соли или сольвата. Подходящие удаляемые группы L включают галоген, гидрокси, ОС(=O)-алкил, ОС(=O)O-алкил и OSO2Me. Соединения формулы (I) можно превращать в другие соединения формулы (I), используя стандартные способы. Например, и, скорее, путем иллюстрации, чем ограничения, возможные реакции конверсии включают ацилирование с помощью подходящего ацилирующего агента, такого как ацетилхлорид, алкилирование с использованием подходящего алкилирующего агента, такого как метилиодид, и сульфонилирование с использованием сульфонилирующего агента, такого как ангидрид метансульфокислоты, иN-алкилирование путем восстановительного аминирования с использованием кетона или альдегида в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия. Фармацевтически приемлемые соли можно обычно получать путем взаимодействия с подходящей кислотой или производным кислоты. В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) где R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как описано для формулы (I), при условии, что соединение формулы (II) не является соединением, где, одновременно, R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидиновый цикл, a R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют незамещенный циклопентильный цикл. Соединения формулы (II) пригодны в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений согласно данному изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют транспортер GlyT1. Соединения могут-7 011638 селективно ингибировать транспортер GlyT1 более, чем транспортер GlyT2. Такие соединения должны быть пригодны для лечения некоторых неврологических и нейропсихиатрических нарушений. Как используется в данном описании, термины лечение и лечить относятся к ослаблению и/или излечению установленных симптомов, а также к профилактике. Аффинности соединений согласно данному изобретению для транспортера GlyT1 можно определять путем следующего анализа. Клетки HEK293, экспрессирующие транспортер глицина (тип 1), культивировали на культуральной клеточной среде (DMEM/NUT, в смеси с F12, содержащей 2 мМ L-глутамина, 0,8 мг/мл G418 и 10% подогретой инактивированной фетальной телячьей сыворотки) при температуре 37 С в атмосфере с 5% СО 2. Клетки, культивированные до достижения 70-80% конфлюентности в колбах Т 175, собирали и повторно суспендировали при плотности 1,32106 клеток на мл в буфере для анализа (140 мМ NaCl, 5,4 мМKCl, 1,8 мМ CaCl2, 0,8 мМ MgSO4, 20 мМ HEPES, 5 мМ глюкозы и 5 мМ аланина, рН 7,4). Соединения последовательно разводили 2,5-кратно в ДМСО от максимальной 2,5 мМ с получением для каждого соединения 11 точек данных доза-ответ. 100 нл раствора соединения при каждой концентрации добавляли в аналитический планшет. Равный объем гранул Leadseeker WGA SPA (12,5 мг/мл, суспендированные в буфере для анализа) добавляли к клеточной суспензии (1,32106) и 5 мкл суспензии клетки/гранулы переносили в каждую лунку 384-луночного планшета с твердым прозрачным дном (3300 клеток на лунку), содержащего 100 нл тестируемых соединений. Субстрат (5 мкл) добавляли в каждую лунку (разведение 1:100 [3 Н]-глицина в буфере для анализа, содержащем 2,5 мкМ глицина). Конечная концентрация ДМСО составляла 1% об./об. Данные получали, используя оборудование Perkin Elmer Viewlux. ЗначенияpIC50 определяли, используя программу ActivityBase. Также можно использовать следующий анализ. Клетки HEK293, экспрессирующие транспортер глицина (тип 1), культивировали на культуральной клеточной среде (DMEM/NUT, в смеси с F12), содержащей 2 мМ L-глутамина, 0,8 мг/мл G418 и 10% подогретой инактивированной фетальной телячьей сыворотки (Gibco BRL), при температуре 37 С в атмосфере с 5% CO2. Клетки, культивированные до достижения 70-80% конфлюентности в колбах Т 175,собирали и повторно суспендировали при плотности 4105 клеток/мл в буфере для анализа (NaCl (140 мМ),KCl (5,4 мМ), CaCl2 (1,8 мМ), MgSO4 (0,8 мМ), HEPES (20 мМ), глюкоза (5 мМ) и аланин (5 мМ), рН 7,4). Равный объем гранул Leadseeker SPA (12,5 мг/мл, суспендированные в буфере для анализа) добавляли к клеточной суспензии. Соединения приготавливали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО. 2,5-кратные последовательные разведения соединений осуществляли в ДМСО, исходя из максимальной концентрации 2,5 мМ. 100 нл раствора соединения при каждой концентрации добавляли в аналитический планшет(384-луночный планшет с твердым прозрачным дном), используя пипетку-дозатор колибри. 5 мкл смеси клетки/гранулы затем добавляли сверху соединения, используя многокапельную пипетку-дозатор. Субстрат (5 мкл) затем добавляли в каждую лунку (разведение 1:100 [3 Н]-глицина в буфере для анализа,содержащем 2,5 мкМ глицина). Данные получали, используя оборудование PerkinElmer Viewlux при времени воздействия по 5 мин. Значения pIC50 определяли, используя программу ActivityBase. Соединения можно анализировать в их форме свободного основания или в форме соли, например в виде гидрохлорида или формиата. Анализы, описанные выше, как правило, принимают во внимание для получения данных, которые корректируют до 3, при стандартном отклонении 0,5. Соединения, имеющие значения pIC50 в случае транспортера GlyT1, более чем или равные 5,0, нужно рассматривать как активные в отношении транспортера GlyT1. Найдено, что типичные соединения,указываемые ниже, имеют значения pIC50 в случае транспортера GlyT1, более чем или равные 5,0. Соответственно, в дальнейшем аспекте данного изобретения оно относится к соединению формулы(I) или его соли или сольвату для применения в терапии. В другом аспекте данного изобретения оно относится к соединению формулы (I), как описано выше, или его соли или сольвату для применения при лечении нарушений, опосредуемых GlyT1. Как используется в данном контексте, термин нарушение, опосредуемое GlyT1 относится к нарушению, которое можно лечить путем введения лекарственного средства, которое изменяет активность транспортера GlyT1. Как описано выше в данном контексте, воздействие транспортеров GlyT1 влияет на локальную концентрацию глицина вблизи NMDA-рецепторов. Так как для эффективного функционирования NMDA-рецепторов необходимо определенное количество глицина, любое изменение его локальной концентрации может влиять на опосредуемую NMDA нейротрансмиссию. Как описано выше в данном описании, изменения в опосредуемой NMDA нейротрансмиссии причастны к некоторым нейропсихиатрическим нарушениям, таким как деменция, депрессия и психозы, например шизофрения, и нарушениям при обучении и нарушениям памяти, например дефициту внимания и аутизму. Таким образом,предполагают, что изменения активности транспортера GlyT1 оказывают влияние на такие нарушения. Нарушения, опосредуемые GlyT1, рассмотренные в данном контексте, включают неврологические и нейропсихиатрические нарушения, включая психозы, такие как шизофрения, деменция и другие формы ухудшения когнитивной способности, такие как дефицит внимания и синдромы, относящиеся к головному мозгу. Другие нейропсихиатрические нарушения включают вызванные лекарственными средствами-8 011638 психозы (фенциклидин, кетамин и другие диссоциативные анестетики, амфетамин и другие психостимуляторы и кокаин), психозы, связанные с аффективными нарушениями, кратковременные реактивные психозы, шизоаффективные психозы и психозы NOS, нарушения спектра шизофрении, такие как шизоидные или шизотипичные изменения личности, или заболевания, связанные с психозом (такие, как глубокая депрессия, маниакально-депрессивный (биполярный) психоз, болезнь Альцгеймера и посттравматический стресс), и нарушения, связанные с NMDA-рецепторами, такие как аутизм, депрессия, забывчивость в легкой форме, детские расстройства при обучении и закрытая травма головы. Соединения формулы (I) применяют в качестве нейролептиков, например, при лечении шизофрении, шизоаффективных нарушений, шизофреноподобных заболеваний, психотической депрессии, мании,острой мании, параноидных нарушений и расстройств, сопровождающихся бредом. В контексте настоящего изобретения используемые здесь термины классифицированы в справочнике Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е издание, опубликованном Американской Ассоциацией по психиатрии (DSM-IV), и/или в руководстве International Classification of Diseases, 10-е издание (ICD-10). Различные подтипы заболеваний, указанные здесь, рассматривают как часть настоящего изобретения. Цифры в скобках после перечисляемых ниже заболеваний относятся к коду классификации в DSM-IV. В особенности, соединения формулы (I) применяют при лечении шизофрении, включая подтипы: параноидный тип (295.30), спонтанный тип (295.10), кататонический тип (295.20), недифференцированный тип (295.90) и остаточный тип (295.60); шизофреноподобное нарушение (2 95.40); шизоаффективное нарушение (295.70), включая подтипы: биполярный тип и депрессивный тип; расстройства, сопровождающиеся бредом (297.1), включая подтипы: эротомания, напыщенность, ревность, преследования, соматический тип, смешанный тип и неопределенный тип; непродолжительное психотическое расстройство(298.8); общее психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния, включая подтипы с маниями и галлюцинациями; вызванное веществами психотическое нарушение, включая подтипы с маниями (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотическое нарушение, не указанное иначе (298.9). Соединения формулы (I) также применяют при лечении нарушений настроения, включая случай глубокой депрессии, манию, смешанный случай и гипоманиакальный случай; депрессии, включая случай глубокой депрессии, дистимическое нарушение (300.4), депрессию, не указанную иначе (311); биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (рецидивы глубокой депрессии с гипоманиакальными случаями) (296.89), циклотимическое нарушение (301.13) и биполярное расстройство, не указанное иначе (2 96.80); другие нарушения настроения, включая нарушение настроения вследствие общего медицинского состояния (293.83), которое включает подтипы с признаками депрессии, со случаем, подобным глубокой депрессии, с признаками мании и со смешанными признаками; вызванное веществами нарушение настроения (включая подтипы с признаками депрессии, с признаками мании и со смешанными признаками) и нарушение настроения, не указанное иначе (296.90). Соединения формулы (I) также применяют при лечении состояний беспокойства, включая приступы паники, агорафобию, панику, агорафобию без истории возникновения приступов паники (300.22),специфическую фобию (300.29), включая подтипы: животный тип, тип естественной среды, повреждение при инъекциях крови, ситуативный тип и другой тип; социальную фобию (300.23), обсессивно-компульсивное нарушение (300.3), посттравматический стресс (309.81), острый стресс (308.3), генерализованное состояние беспокойства (300.02), состояние беспокойства вследствие общего медицинского состояния(293.84), вызванное веществами состояние беспокойства и состояние беспокойства, не указанное иначе(300.00). Соединения формулы (I) также применяют при лечении связанных с веществами нарушений, включая нарушения вследствие использования веществ, такие как зависимость от веществ и злоупотребление веществами; вызванные веществами нарушения, такие как интоксикация, прекращение приема веществ,вызванный веществами бред, вызванная веществами устойчивая деменция, вызванная веществами устойчивая амнезия, вызванное веществами психотическое нарушение, вызванное веществами нарушение настроения, вызванное веществами состояние беспокойства, вызванная веществами половая дисфункция,вызванное веществами нарушение сна и устойчивая галлюциногенная перцепция (стоп-кадр); связанные с алкоголем нарушения, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем(305.00), алкогольная интоксикация (303.00), прекращение приема алкоголя (291.81), алкогольная интоксикация, сопровождающаяся бредом, прекращение приема алкоголя, сопровождающееся бредом, вызванная алкоголем устойчивая деменция, вызванная алкоголем устойчивая амнезия, вызванное алкоголем психотическое нарушение, вызванное алкоголем нарушение настроения, вызванное алкоголем состояние беспокойства, вызванная алкоголем половая дисфункция, вызванное алкоголем нарушение сна и вызванное алкоголем нарушение, не указанное иначе (291.9); связанные с амфетамином (или подобным амфетамину) нарушения, такие как амфетаминовая зависимость (304.40), злоупотребление амфетамином(305.70), интоксикация амфетамином (292.89), прекращение приема амфетамина (292.0), интоксикация амфетамином, сопровождающаяся бредом, вызванное амфетамином психотическое нарушение, вызванное амфетамином нарушение настроения, вызванное амфетамином состояние беспокойства, вызванная-9 011638 амфетамином половая дисфункция, вызванное амфетамином нарушение сна и связанное с амфетамином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с кофеином нарушения, такие как интоксикация кофеином (305.90), вызванное кофеином состояние беспокойства, вызванное кофеином нарушение сна и вызванное кофеином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с марихуаной нарушения, такие как зависимость от марихуаны (304.30), злоупотребление марихуаной (305.20), интоксикация марихуаной (292.89), интоксикация марихуаной, сопровождающаяся бредом, вызванное марихуаной психотическое нарушение, вызванное марихуаной состояние беспокойства и вызванное марихуаной нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с кокаином нарушения, такие как кокаиновая зависимость (304.20),злоупотребление кокаином (305.60), интоксикация кокаином (292.89), прекращение приема кокаина(292.0), интоксикация кокаином, сопровождающаяся бредом, вызванное кокаином психотическое нарушение, вызванное кокаином нарушение настроения, вызванное кокаином состояние беспокойства, вызванная кокаином половая дисфункция, вызванное кокаином нарушение сна и вызванное кокаином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с галлюциногенами нарушения, такие как галлюциногеновая зависимость (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), интоксикация галлюциногенами (292.89), устойчивая галлюциногеновая перцепция (стоп-кадр) (292.89), интоксикация галлюциногенами, сопровождающаяся бредом, вызванное галлюциногенами психотическое нарушение, вызванное галлюциногенами нарушение настроения, вызванное галлюциногенами состояние беспокойства и связанное с галлюциногенами нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные со средствами для ингаляции нарушения, такие как зависимость от средств для ингаляции (304.60), злоупотребление средствами для ингаляции (305.90), интоксикация средствами для ингаляции (292.89), интоксикация средствами для ингаляции, сопровождающаяся бредом, вызванная средствами для ингаляции устойчивая деменция, вызванное средствами для ингаляции психотическое нарушение, вызванное средствами для ингаляции нарушение настроения, вызванное средствами для ингаляции состояние беспокойства и связанное со средствами для ингаляции нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с никотином нарушения, такие как никотиновая зависимость (305.1), прекращение употребления никотина (292.0) и вызванное с никотином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с опиоидами нарушения, такие как опиоидная зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), интоксикация опиоидами (292.89), прекращение приема опиоидов (292.0), интоксикация опиоидами, сопровождающаяся бредом, вызванное опиоидами психотическое нарушение, вызванное опиоидами нарушение настроения, вызванная опиоидами половая дисфункция, вызванное опиоидами нарушение сна и связанное с опиоидами нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с фенциклидином (или подобным фенциклидину) нарушения, такие как фенциклидиновая зависимость (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), интоксикация фенциклидином (292.89), интоксикация фенциклидином, сопровождающаяся бредом, вызванное фенциклидином психотическое нарушение, вызванное фенциклидином нарушение настроения, вызванное фенциклидином состояние беспокойства и связанное с фенциклидином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушения, такие как зависимость от седативных, гипнотических или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикация седативными,гипнотическими или анксиолитическими средствами (292.89), прекращение приема седативных, гипнотических или анксиолитических средств (292.0), интоксикация седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, сопровождающаяся бредом, прекращение приема седативных, гипнотических или анксиолитических средств, сопровождающееся бредом, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами устойчивая деменция, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами устойчивая амнезия, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами психотическое нарушение, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушение настроения, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами состояние беспокойства, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами половая дисфункция, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушение сна и связанное с седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с множеством веществ нарушения, такие как зависимость от множества веществ (304.80); и другие (или неизвестные) нарушения, связанные с веществами, такими как анаболические стероиды, содержащие нитраты средства для ингаляции и веселящий газ. Соединения формулы (I) также применяют при лечении нарушений сна, включая первичные нарушения сна, такие как бессонница, такая как первичная бессонница (307.42), первичная гиперсомния(307.44), нарколепсия (347), связанные с дыханием нарушения сна (780.59), связанные с циркадным ритмом нарушения сна (307.45) и бессонница, не указанная иначе (307.47); первичные нарушения сна, такие как парасомния, такая как кошмарные сновидения (307.47), внушающие страхи сновидения (307.46), лунатизм (307.46) и парасомния, не указанная иначе (307.47); нарушения сна, связанные с другим психическим расстройством, такие как бессонница, связанная с другим психическим расстройством (307.42), и гиперсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.44); нарушение сна вследствие общего медицинского состояния; и вызванное веществами нарушение сна, включая подтипы: бессонница,- 10011638 гиперсомния, парасомния и смешанный тип. Соединения формулы (I) также используют при лечении нарушений аппетита, таких как нервная анорексия (307.1), включая подтипы: тип ограничения и связанный тип еда/очищение; нервная булимия (307.51), включая подтипы: очищающий тип и неочищающий тип; ожирение; болезненное пристрастие к еде; и нарушения аппетита, не указанные иначе (307.50). Соединения формулы (I) также применяют при лечении аутистического нарушения (299.00); нарушения дефицит внимания/гиперактивность, включая подтипы: комбинированный тип дефицит внимания/гиперактивность (314.01), преобладающе принимаемый во внимание тип нарушения дефицит внимания/гиперактивность (314.00), гиперактивно-импульсивный тип нарушения дефицит внимания/гиперактивность (314.01) и нарушение дефицит внимания/гиперактивность, не указанное иначе (314.9); гиперкинетическое нарушение; нарушающие порядок поведенческие расстройства, такие как нарушение реакции поведения, включая подтипы: тип детская атака (321.81), тип подростковая атака (312.82) и не включенный в спецификацию тип атаки (312.89), оппозиционно-вызывающее поведение (313.81) и нарушающее порядок поведенческое расстройство, не указанное иначе; виды тика, такие как болезнь Туретта (307.23). Соединения формулы (I) также применяют при лечении изменения личности, включая подтипы: параноидное изменение личности (301.0), шизоидное изменение личности (301.20), типичное при шизофрении изменение личности (301.22), антисоциальное изменение личности (301.7), пограничное изменение личности (301.83), мимическое изменение личности (301.50), нарциссическое изменение личности(301.81), неконтактное изменение личности (301.82), зависимое изменение личности (301.6), обсессивнокомпульсивное изменение личности (301.4) и изменение личности, не указанное иначе (301.9). Соединения формулы (I) также применяют для усиления процесса познания, включая лечение когнитивного ухудшения при других заболеваниях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психиатрические расстройства и психотические состояния, связанные с когнитивным ухудшением. В контексте настоящего изобретения термин когнитивное ухудшение включает, например, лечение ухудшения когнитивных функций, включая внимание, ориентацию, нарушения обучения,нарушения памяти (т.е. нарушения памяти, амнезия, нарушения при амнезии, синдром кратковременной общей амнезии и связанное с возрастом нарушение памяти) и речевую функцию; когнитивное ухудшение в результате инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, связанной со СПИД деменции или других видов деменции, таких как деменция при мультиинфаркте, вызванная алкоголем деменция, связанная с гипотиреозом деменция и деменция, связанная с другими дегенеративными нарушениями, такими как мозжечковая атрофия и боковой амиотрофический склероз; другие острые или субострые состояния, которые могут вызывать когнитивные ухудшения, такие как делирий или депрессия при травме (псевдодеменционные состояния), травма головы, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, инсульт, нейродегенерация, вызванные лекарственными средствами состояния, состояния,вызванные нейротоксическими агентами, легкое когнитивное ухудшение, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, связанное с аутизмом когнитивное ухудшение, синдром Дауна, когнитивный дефицит, связанный с психозом, и связанные с электросудорожной терапией когнитивные нарушения; и дискинетические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздний дискинез. Соединения формулы (I) также применяют при лечении половых дисфункций, включая нарушения полового влечения, такие как снижение полового влечения (302.71) и половое отвращение (302.79); нарушения полового возбуждения, такие как нарушение полового возбуждения у женщин (302.72) и нарушение эрекции у мужчин (302.72); нарушения оргазма, такие как нарушение оргазма у женщин (302.72),нарушение оргазма у мужчин (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); болевые ощущения во время секса, такие как диспареуния (половая холодность) (302.76) и вагинизм (306.51); половая дисфункция, не указанная иначе (302.70); половые извращения, такие как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеуризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), трансвестиционный фетишизм (302.3), вуйеризм (302.82) и половые извращения, не указанные иначе (302.9); нарушения идентичности анатомическому полу, такие как нарушения идентичности анатомическому полу у детей (302.6) и нарушения идентичности анатомическому полу у подростков или у взрослых (302.85); и сексуальные нарушения, не указанные иначе (302.9). Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), как описано выше, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении шизофрении, нарушений настроения, состояний беспокойства, связанных с веществами нарушений, нарушений сна, нарушений аппетита, аутистических расстройств, нарушений дефицит внимания/гиперактивность, нарушающего порядок поведенческого расстройства, видов тиков, изменений личности, когнитивного ухудшения вследствие других заболеваний, половой дисфункции, болезни Паркинсона, дискинеза, депрессии, биполярного нарушения, когнитивного ухудшения, ожирения, рвоты, нарушения движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, головокружения, деменции и нарушений циркадного ритма. Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), как описано выше, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении психотических расстройств,- 11011638 злоупотребления веществами, когнитивного ухудшения, ожирения и нарушений двигательной функции желудка. В другом аспекте данного изобретения оно относится к способу лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от нарушения или восприимчивого к нарушению, опосредуемому GlyT1, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его соли или сольвата. Данное изобретение также относится к способу лечения шизофрении, нарушений настроения, состояний беспокойства, вызванных веществами нарушений, нарушений сна, нарушения аппетита, аутистического нарушения, нарушения дефицит внимания/гиперактивность, нарушающего порядок поведенческого расстройства, видов тика, персональных заболеваний, когнитивного ухудшения вследствие других заболеваний, половой дисфункции, болезни Паркинсона, дискинеза, депрессии, биполярного расстройства, когнитивного ухудшения, ожирения, рвоты, нарушения движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, головокружения, деменции и нарушений циркадного ритма, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Данное изобретение также относится к способу лечения психотических нарушений, злоупотребления веществами, когнитивного ухудшения, ожирения и нарушений двигательной функции желудка, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Соединения формулы (I) также применяют в качестве противосудорожных средств. Соединения формулы (I), таким образом, пригодны при лечении конвульсий у млекопитающих и, особенно, эпилепсии у людей. Подразумевают, что термин эпилепсия включает следующие эпилептические припадки: простые частичные припадки, комплексные частичные припадки, вторичные генерализованные припадки, генерализованные припадки, включая отсутствие припадков, миоклонические припадки, клонические припадки, тонические припадки, тонически клонические припадки и атонические припадки. Данное изобретение также относится к способу лечения конвульсий, который включает введение млекопитающему,нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Лечение эпилепсии можно осуществлять путем введения нетоксичного противосудорожного эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, как описано выше. Соединения формулы (I) также находят применение при лечении неврологической боли, например при диабетической невропатии, ишиасе, неспецифической боли нижней части спины, боли при рассеянном склерозе, фибромиалгии, связанной с ВИЧ невропатии, невралгии, такой как постгерпетическая невралгия, и невралгии тройничного нерва, и боли, возникающей в результате физической травмы, ампутации, рака, токсинов или хронических воспалительных состояний. В другом аспекте данного изобретения оно относится к применению соединения формулы (I), как описано выше, его соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения нарушения,опосредуемого GlyT1. Предпочтительно нарушение, опосредуемое GlyT1, которое нужно лечить путем применения этих соединений или способом, как описано выше, представляет собой психоз, включая шизофрению, деменцию и дефицит внимания, особенно шизофрению. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано выше,или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства в целях лечения шизофрении, нарушений настроения, состояний беспокойства, связанных с веществами нарушений, нарушений сна, нарушений аппетита, аутистических нарушений, нарушения дефицит внимания/гиперактивность, нарушающего порядок поведенческого расстройства, видов тика, изменений личности,когнитивного ухудшения вследствие других заболеваний, половой дисфункции, болезни Паркинсона,дискинеза, депрессии, биполярного расстройства, когнитивного ухудшения, ожирения, рвоты, нарушений движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, головокружения, деменции и нарушений циркадного ритма. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано выше,или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства в целях лечения психотических расстройств, злоупотребления веществами, когнитивного ухудшения, ожирения и нарушений двигательной функции желудка. Как используется в данном контексте, термин эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, т.е. искомое, например, исследователем или клиницистом. Соединения для применения согласно данному изобретению можно вводить в виде исходного вещества, однако, активные ингредиенты предпочтительно предусматривают в виде фармацевтических композиций. Соответственно, в дальнейшем аспекте данного изобретения предусматривается фармацевтическая- 12011638 композиция, содержащая соединение формулы (I), как описано выше, или его соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Эти фармацевтические композиции можно применять при лечении клинических состояний, для которых показан ингибитор GlyT1, таких как, например, шизофрения. Носитель должен быть фармацевтически приемлемым для реципиента и должен быть совместим, т.е. не оказывать на них вредного воздействия, с другими ингредиентами в композиции. Носитель может быть твердым или жидким и предпочтительно используется для получения лекарственной формы вместе по меньшей мере с одним соединением формулы (I) или его солью или сольватом в виде унифицированной разовой готовой лекарственной формы. Если желательно, другие физиологически активные ингредиенты также можно вводить в фармацевтические композиции согласно данному изобретению. Квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения согласно данному изобретению преимущественно могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, например с различными антидепрессантами, такими как антагонисты 5 НТ 3, агонисты серотонина, антагонисты NK-1, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (SNRI), трициклические антидепрессанты, допаминергические антидепрессанты, антагонисты Н 3, антагонисты 5 НТ 1 А, антагонисты 5 НТ 1 В, антагонисты 5HT1D, агонисты D1, агонисты M1 и/или противосудорожные агенты, а также атипические антипсихотические лекарственные средства и когнитивные усилители. Пригодные антагонисты 5 НТ 3, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид. Пригодные агонисты серотонина, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают суматриптан, рауволсцин, йохимбин, метоклопрамид. Пригодные SSRI, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин,сертралин, зимелдин. Пригодные SNRI, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают венлафаксин и ребоксетин. Пригодные трициклические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают имипрамин, амитриптилин, хломипрамин и нортриптилин. Пригодные допаминергические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают бупропион и аминептин. Пригодные противосудорожные агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, дивалпроекс, карбамазепин и диазепам. Пригодные атипические антипсихотические лекарственные средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, рисперидон, оланзапин, зипразидон, арипипразол и клозапин. Должно быть понятно, что соединения комбинации или композиции можно вводить одновременно(или в одной и той же, или другой фармацевтических готовых лекарственных формах), раздельно или последовательно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты также пригодны для комбинирования с другими типичными и атипичными антипсихотическими агентами в целях осуществления улучшенного лечения психотических расстройств. Особые преимущества, связанные с этими комбинациями, использованиями и способами лечения соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, включают эквивалентную или улучшенную эффективность при вводимых дозах, которые меньше, чем таковые, обычно используемые для индивидуальных компонентов. Также можно наблюдать улучшенное лечение в отношении положительных симптомов, и/или отрицательных симптомов, и/или когнитивных симптомов психотического расстройства. Комбинации, использования и способы лечения согласно данному изобретению также могут обеспечивать преимущества при лечении пациентов, которые не могут дать адекватный ответ или которые резистентны к лечению некоторыми нейролептиками. Комбинированные терапии согласно данному изобретению предпочтительно вводят дополнительно. Под дополнительным введением понимают совпадающее или перекрывающееся введение каждого из компонентов в форме отдельных фармацевтических композиций или средств. Такая схема терапевтического введения двух или более терапевтических агентов без труда доступна квалифицированному специалисту в данной области и в данном описании называется как дополнительное терапевтическое введение; она также известна как добавочное терапевтическое введение. Любая и все схемы лечения, при которых пациент получает раздельное, но совпадающее или перекрывающееся терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одного нейролептика, входят в рамки данного изобретения. В одном воплощении дополнительного терапевтического введения, как описано в данном описании, состояние пациента обычно стабилизируется при терапевтическом введении одного или более компонентов в течение некоторого периода времени и- 13011638 затем пациенту осуществляют введение другого компонента. В рамках данного изобретения предпочтительно, что соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты вводят в виде дополнительного терапевтического лечения пациентам, которым вводят по меньшей мере один нейролептик, однако, рамки данного изобретения также включают дополнительное терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика пациентам, которым вводят соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Комбинированные терапии согласно данному изобретению также можно вводить одновременно. Под одновременным введением понимают схему лечения, где индивидуальные компоненты вводят совместно или в форме одной фармацевтической композиции или средства, включающей(его) или содержащей(его) оба компонента, или в виде раздельных композиций или средств, каждая(ый) из которых содержит один из компонентов, вводимых одновременно. Такие комбинации раздельных индивидуальных компонентов в случае одновременной комбинации могут быть предусмотрены в форме набора из отдельных частей. В дальнейшем аспекте, следовательно, данное изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем дополнительного терапевтического введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика. В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика. Данное изобретение, далее, относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам для применения при дополнительном терапевтическом введении в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика. В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к способу лечения психотического нарушения путем дополнительного терапевтического введения по меньшей мере одного нейролептика пациенту,которому осуществляют терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к применению по меньшей мере одного нейролептика для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Данное изобретение, далее, относится по меньшей мере к одному нейролептику для дополнительного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем одновременного терапевтического введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в комбинации по меньшей мере с одним нейролептиком. Данное изобретение, далее, относится к применению комбинации соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одного нейролептика для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства. Данное изобретение, далее, относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним нейролептиком в целях лечения психотического расстройства. Данное изобретение, далее, относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним нейролептиком в целях лечения психотического расстройства. Данное изобретение, далее, относится к применению по меньшей мере одного нейролептика для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения с соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями в целях лечения психотического расстройства. В дальнейших аспектах данное изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем одновременного терапевтического введения фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент; к фармацевтической композиции,включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент; к применению фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент,для получения лекарственного средства в целях лечения психотического расстройства и к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент, для применения в целях лечения психотического расстройства.- 14011638 В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к состоящему из частей набору для применения при лечении психотического расстройства, включающему первую лекарственную форму, содержащую соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и одну или более дополнительных лекарственных форм, каждая из которых содержит нейролептик, для одновременного терапевтического введения. В контексте настоящего изобретения термин психиатрическое расстройство включает нарушения, указанные выше, такие как шизофрения, нарушения настроения, состояния беспокойства, связанные веществами нарушения, нарушения сна, нарушения аппетита, аутистическое нарушение, нарушение дефицит внимания/гиперактивность, нарушающее порядок поведенческое расстройство, виды тиков, изменения личности, когнитивные ухудшения вследствие других заболеваний, половая дисфункция, дискинетические нарушения, депрессия, биполярное расстройство, когнитивное ухудшение и обсессивно-компульсивные нарушения, и все различные формы нарушений, как указано в данном описании выше, которые рассматриваются как часть настоящего изобретения. Примеры нейролептиков или антипсихотических лекарственных средств, которые пригодны согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, бутирофеноны, такие как галогенперидол, пимозид и дроперидол; фенотиазины, такие как хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин,трифлуоперазин, перфеназин, флуфеназин, тифлупромазин, прохлорперазин и ацетофеназин; тиоксантены, такие как тиотиксен и хлорпротиксен; тиенобензодиазепины; дибензодиазепины; бензизоксазолы; дибензотиазепины; имидазолидиноны; бензизотиазолилпиперазины; триазин, такой как ламотригин; дибензоксазепины, такие как локсапин; дигидроиндолоны, такие как молиндон, арипипразол; и их производные, которые проявляют антипсихотическую активность. Примеры нейролептических лекарственных средств, которые предпочтительны для применения согласно настоящему изобретению, указаны в табл. А. Таблица А Нейролептические лекарственные средства Примеры торговых названий и поставщиков отдельных нейролептических лекарственных средств включают следующее: клозапин (выпускается под торговым названием CLOZARIL фирмами Mylan,Zenith Goldline, UDL, Novartis); оланзапин (выпускается под торговым названием ZYPREX фирмойLilly); зипразидон (выпускается под торговым названием GEODON фирмой Pfizer); рисперидон (выпускается под торговым названием RISPERDAL фирмой Janssen); квиетиапин фумарат (выпускается под торговым названием SEROQUEL фирмой AstraZeneca); галогенперидол (выпускается под торговым названием HALDOL фирмой Ortho-McNeil); хлорпромазин (выпускается под торговым названиемPROLIXIN фирмами Apothecon, Copley, Schering, Teva and American Pharmaceutical Partners, Pasadena); тиотиксен (выпускается под торговым названием NAVANE фирмой Pfizer); трифлуоперазин, (10-[3-(4 метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)фенотиазиндигидрохлорид (выпускается под торговым названием STELAZINE фирмой Smith Klein Beckman); перфеназин (выпускается под торговым названиемTRILAFON фирмой Schering); тиоридазин (выпускается под торговым названием MELLARIL фирмойNovartis, Roxane, HiTech, Teva and Alpharma); молиндон (выпускается под торговым названием MOBAN фирмой Endo); и локсапин (выпускается под торговым названием LOXITANE фирмой Watson). Кроме того, можно использовать бенперидол (Glianimon), перазин (Taxilan) или мелперон (Eunerpan). Другие предпочтительные нейролептические лекарственные средства включают промазин (выпускается под торговым названием SPARINE), трифлурпромазин (выпускается под торговым названием VESPRIN),хлорпротиксен (выпускается под торговым названием TARACTAN), дроперидол (выпускается под торговым названием INAPSINE), ацетофеназин (выпускается под торговым названием TINDAL), прохлорперазин(выпускается под торговым названием COMPAZINE), метотримепразин (выпускается под торговым названием NOZINAN), пипотиазин (выпускается под торговым названием PIPOTRIL), зипразидон и хоперидон. Особенно предпочтительными нейролептиками для применения согласно данному изобретению являются оланзапин, рисперидон, квиетиапин, арипипразол, галогенперидол, клозапин, зипразидон и осанетант. Квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения согласно данному изобретению могут быть, преимущественно, использованы в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами, как, например, различные антидепрессанты, такие как антагонисты 5 НТ 3, агонисты серотонина, антагонисты NK-1, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (SNRI), трициклические антидепрессанты, допаминергические антидепрессанты, антагонисты Н 3, антагонисты 5 НТ 1 А, антагонисты 5 НТ 1 В,антагонисты 5HT1D, агонисты D1, агонисты M1 и/или противосудорожные агенты, а также атипические антипсихотические лекарственные средства и когнитивные усилители. Пригодные антагонисты 5 НТ 3, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид. Пригодные агонисты серотонина, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают суматриптан, рауволсцин, йохимбин, метоклопрамид. Пригодные SSRI, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, зимелдин. Пригодные SNRI, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают венлафаксин и ребоксетин. Пригодные трициклические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают имипрамин, амитриптилин, хлормипрамин и нортриптилин. Пригодные допаминергические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с со- 17011638 единениями согласно данному изобретению, включают бупропион и аминептин. Пригодные противосудорожные агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, дивалпроекс, карбамазепин и диазепам. Пригодные атипические антипсихотические лекарственные средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, рисперидон, оланзапин, зипразидон, арипипразол и клозапин. Нужно принимать во внимание, что соединения в комбинации или композиции можно вводить одновременно (или в одной и той же, или в различных фармацевтических готовых лекарственных формах),раздельно или последовательно. Для применения в медицине соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Настоящее изобретение, кроме того, относится, в дальнейшем аспекте, к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемую соль и фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть использована при лечении любого из состояний, описанных в данном описании. Возможные готовые лекарственные формы включают таковые, пригодные для перорального, сублингвального, буккального, парентерального (например, чрескожного, внутримышечного или внутривенного), ректального, локального и интраназального введения, и в формах, пригодных для введения путем ингаляции или инсуффляции (или через рот или нос). Наиболее пригодные способы введения для конкретного пациента зависят от природы и тяжести состояний, которые нужно лечить, и от природы активного соединения, но, где возможно, предпочтительно пероральное введение. Готовые лекарственные формы, пригодные для перорального введения, можно получать в виде дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы, крахмальные облатки или лепешки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного соединения; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; или в виде эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле. Например, соединение согласно данному изобретению может быть приготовлено в виде готовой лекарственной формы с профилем контролируемого высвобождения. Это может быть в случае любой из вышеуказанных фармацевтических форм. Например, это может быть готовой лекарственной формой в виде геля, в неводной масляной среде, как, например, миглиол, если необходимо, с пригодным желирующим агентом, как, например, метилцеллюлоза или гидрофобный коллоидный кремнезем. Готовые лекарственные формы, пригодные для сублингвального или буккального введения, включают лепешки, содержащие активное соединение и, обычно, придающую вкус основу, такую как сахар и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активное соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь. Готовые лекарственные формы, пригодные для парентерального введения, обычно включают стерильные водные растворы, содержащие заранее определенную концентрацию активного соединения; раствор предпочтительно является изотоническим с кровью предполагаемого реципиента. Несмотря на то, что такие растворы предпочтительно вводятся внутривенно, они могут также быть введены путем подкожной или внутримышечной инъекции. Готовые лекарственные формы, пригодные для ректального введения, предпочтительно предусматривают в виде суппозиториев с унифицированной дозой, включающих активный ингредиент и один или несколько твердых носителей, образующих основу суппозитория, например масло какао. Готовые лекарственные формы, пригодные для локального или интраназального применения,включают мази, кремы, лосьоны, пасты, гели, спреи, аэрозоли и масла. Пригодные носители для таких готовых лекарственных форм включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и их комбинации. Готовые лекарственные формы соединений согласно данному изобретению могут быть, например,составлены так, чтобы улучшать профиль воздействия соединения согласно данному изобретению. Композиции, пригодные для чрескожного введения, включают мази, гели и пластыри. Предпочтительно композиция находится в виде унифицированной разовой лекарственной формы, такой как таблетка, капсула или ампула. Готовые лекарственные формы согласно данному изобретению можно получать любым пригодным способом, обычно путем однородного и тщательного смешивания активного(ых) соединения(й) с жидкими или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими в необходимых пропорциях и затем,если необходимо, формирования полученной смеси в желательную форму. Например, таблетку можно получать путем прессования гомогенной смеси, включающей порошок или гранулы активного ингредиента, и одного или более необязательных ингредиентов, таких как связующий агент, смазочное вещество, инертный разбавитель или поверхностно-активный диспергатор, или путем формовки гомогенной смеси порошкообразного активного ингредиента и инертного жидкого разбавителя. Водные растворы для парентерального введения обычно получают путем растворения активного соединения в достаточном количестве воды для достижения желательной концентрации, и затем делая полученный раствор стерильным и изотоническим. Должно быть понятно, что точная вводимая доза зависит от возраста и состояния пациента и частоты и пути введения и должна быть предоставлена на полное усмотрение лечащего врача. Соединение можно вводить- 18011638 в виде единой или раздельных доз и можно вводить 1 или несколько раз в сутки, например 1-4 раза в сутки. Предлагаемая доза активного ингредиента для применения согласно данному изобретению для перорального, сублингвального, парентерального, буккального, ректального, интраназального или локального введения человеку (примерно с 70 кг массы тела) для лечения неврологических и нейропсихиатрических расстройств, опосредуемых ингибитором GlyT1, включая шизофрению, может составлять от примерно 1 до примерно 1000 мг,предпочтительно от примерно 5 до примерно 500 мг, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 100 мг, активного ингредиента на унифицированную дозу, которую можно вводить, например, 1-4 раза в сутки. Соединения согласно данному изобретению можно применять в качестве РЕТ-лигандов (например,меченных атомами углерод-11 или фтор-18) или в качестве SPECT-лигандов (например, меченных атомами йод-123 или метастабильный технеций-99) для визуализации in vivo и определения количества транспортера GlyT1. Например, они могут быть использованы при PET- или SPECT-визуализации головного мозга. В контексте данного патента PET означает позитронную эмиссионную томографию и SPECT(=SPET) означает единую фотонную эмиссионную (компьютерную) томографию. Все публикации, включая, но не ограничиваясь патентами и заявками на патенты, приведенные в данном описании, включены в данный контекст путем ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана включенной путем ссылки в данный контекст, словно в полном изложении. Данное изобретение далее иллюстрируется следующими не ограничивающими его объема примерами. Аббревиатура Общие сведения На всем протяжении раздела примеров принята следующая терминология в отношении хиральных соединений: когда получают смесь двух энантиомеров, соединение описывают в виде . Когда получают отдельный энантиомер (т.е. говорят о хиральной смеси, обогащенной одним из энантиомеров), его рассматривают как хиральный. Абсолютная стереохимия не была устанавлена во время регистрации. Отдельные энантиомеры некоторых полученных веществ идентифицированы посредством оптического вращения, и такие вещества идентифицированы как (+)- или (-)-энантиомеры. Там, где информация об оптическом вращении пока недоступна, отдельные энантиомеры продуктов индивидуально идентифицируются с помощью характеристик хиральной ВЭЖХ промежуточного амина. Когда реакции описываются как осуществляемые образом, подобным ранее более полно описанным реакциям, используемые общие реакционные условия, по существу, являются теми же самыми. Используемые разработанные условия являются таковыми стандартных типов согласно уровню техники, однако, их можно адаптировать от одной реакции к другой. Описание 1. 1-(Диметиламино)циклопентанкарбонитрил. К суспензии диметиламингидрохлорида (8,15 г, 0,1 моль) в циклопентаноне (8,4 г, 0,1 моль), охлажденной на ледяной бане, по каплям добавляют раствор цианида калия (6,5 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) в течение 10 мин. После энергичного перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч неочищенную реакционную смесь экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром (3 раза по 200 мл) и объединенные экстракты дважды промывают водой (2 раза по 50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая указанный в заголовке продукт в виде масла бледно-желтого цвета (12,5 г), которое используют без дальнейшей очистки. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,7-2,0 (6 Н, м), 2,15-2,3 (2 Н, м), 3,3 (6 Н, с). Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS [жидкостная хроматография/масс-спектрометрия]): найдено: 112 (MH+-HCN). C8H14N2 соответствует 138. Альтернативный способ. К перемешиваемой охлажденной льдом смеси диметиламингидрохлорида (26,32 г, 0,323 моль) и циклопентанона (27,15 г, 0,323 моль) по каплям добавляют раствор цианида калия (21,02 г, 0,323 моль) в воде (170 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 200 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветной жидкости (43 г, 96,5%). Описание 2. -1-[Амино(фенил)метил]циклопентилдиметиламин. К раствору 1-(диметиламино)циклопентанкарбонитрила D1 (4 г, 28,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре -70 С в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор фениллития в дибутиловом эфире(17,7 мл 1,8 М раствора, 32 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч, повторно охлаждают до температуры 0 С и добавляют метанол (30 мл), затем осторожно добавляют боргидрид натрия (3,3 г, 87 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в- 20011638 течение 18 ч реакционную смесь охлаждают до температуры 0 С и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу выпаривают и полученную суспензию экстрагируют 3 разаDCM (3 раза по 150 мл). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая неочищенный продукт в виде масла желтого цвета (6,8 г). Половину неочищенного продукта хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью DCM-метанол (9/1) и смесью DCM-2M раствор аммиака в метаноле (от 95/5 до 9/1 и до 8/2), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла (2,3 г). Это масло растворяют в диэтиловом эфире (20 мл) и добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире при температуре 0 С. Спустя 20 мин суспензию отфильтровывают, получая дигидрохлорид (2,8 г) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н-ЯМР (ДМСО) : 1,25 (2 Н, ушир.с), 1,36 (2 Н, ушир.с), 1,66-2,13 (4 Н, м), 2,64 (3 Н, с), 2,79 (3 Н, с),4,92 (1 Н, ушир.с), 7,32 (3 Н, м), 7,54 (2 Н, м), 8,95 (3 Н, ушир.с), 10,82 (1 Н, ушир.с). Альтернативный способ. К раствору 1-(диметиламино)циклопентанкарбонитрила D1 (43 г, 311 ммоль) в ТГФ (1 л) при температуре -70 С в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор фениллития в дибутиловом эфире (346 мл 1,8 М раствора, 622 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре -70 С в течение 2 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 30 мин, разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая масло. Это масло растворяют в метаноле (1,2 л) и охлаждают льдом. В виде 4 порций добавляют боргидрид натрия (20 г) в течение 5 мин и смесь перемешивают в течение получаса при охлаждении льдом. Охлаждение затем удаляют и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают льдом и добавляют воду. Полученную смесь выпаривают в вакууме и фракционируют между 2 н. раствором HCl и этилацетатом. Органические слои экстрагируют 2 н. раствором HCl. Объединенные кислые экстракты промывают этилацетатом, подщелачивают с помощью NaOH и экстрагируют DCM. Объединенные DCM-экстракты сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, получая продукт в виде жидкости бледно-зеленого цвета (64,66 г, 95,4%). Описание 3. 1-[Амино(фенил)метил]циклопентилдиметиламин, энантиомер 1 и энантиомер 2. Способ 1. Рацемический 1-[амино(фенил)метил]циклопентилдиметиламин D2 (0,6 г, 2,75 ммоль) разделяют с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ, используя условия, описанные ниже, с получением указанных в заголовке продуктов. Энантиомер 1 (0,27 г); хиральная ВЭЖХ: 98% ее (избыток энантиомера). 1 Способ 2. Образование соли. К раствору рацемического 1-[амино(фенил)метил]циклопентилдиметиламина D2 (16,9 г, 77,5 ммоль) в изопропаноле (170 мл) при температуре 50 С по каплям добавляют раствор (R)-метоксифенилуксусной кислоты (12,84 г, 77,5 ммоль) в изопропаноле (75 мл). Спустя 20 мин смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение следующих 4 ч. Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации (13,42 г). Регенерация хирального свободного основания. Твердое вещество затем обрабатывают 1 М раствором NaOH (50 мл) и DCM (167 мл). Фазы разделяют и водную фазу промывают DCM (4 раза по 167 мл). Объединенные органические фазы промывают 1 М раствором NaOH (2 раза по 35 мл), затем насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, энантиомер 2, в виде бесцветного масла (7,6 г). Хиральная ВЭЖХ: 96% ее. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,42 (1 Н, м), 1,32 (3 Н, м), 1,49 (1 Н, м), 1,63 (1 Н, м), 1,76 (1 Н, м), 1,95 (3 Н, м),2,29 (6 Н, с), 4,39 (1 Н, с), 7,28 (3 Н, м), 7,50 (2 Н, д). Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS): найдено: 219 (МН+). C14H22N2 соответствует 218. Описание 4. 2-Метил-2-(1-пирролидинил)пропаннитрил. К перемешиваемой охлажденной льдом смеси пирролидина (8,35 мл, 0,1 моль) и ацетона (7,34 мл,0,1 моль) по каплям добавляют раствор цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) в течение 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи неочищенную реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 250 мл) и объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором (150 мл), сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт в виде жидкости бледно-зеленого цвета (10,7 г, 78%), которую используют без дальнейшей очистки. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,51 (6 Н, с), 1,80-1,90 (4 Н, м), 2,70-2,80 (4 Н, м). Описание 5. -[2-Метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амин.- 22011638 К раствору 2-метил-2-(1-пирролидинил)пропаннитрила D4 (10,7 г, 77,54 ммоль) в ТГФ (400 мл) при температуре -70 С в атмосфере аргона добавляют в течение 10 мин раствор фениллития в дибутиловом эфире (86,3 мл 1,8 М раствора, 155 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -70 С в течение 2 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия(400 мл). После перемешивания в течение следующих 30 мин слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и выпаривают. Остаточное масло янтарного цвета растворяют в метаноле (400 мл), охлаждают льдом и в виде 4 порций добавляют боргидрид натрия (5,2 г, 137 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, лед удаляют и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают льдом, когда добавляют воду (50 мл), после чего концентрируют в вакууме до объема приблизительно 70 мл. Смесь распределяют между 2 н. раствором HCl (100 мл) и этилацетатом(400 мл) и органическую часть экстрагируют 2 н. раствором HCl (2 раза по 100 мл). Объединенные кислые водные слои промывают этилацетатом (200 мл), подщелачивают 50% раствором NaOH и экстрагируютDCM (3 раза по 150 мл). Объединенные органические экстракты DCM сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (15 г, 88%). 1 Раствор (R)-(-)метоксифенилуксусной кислоты (8,08 г, 49 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) по каплям добавляют в течение 10 мин к перемешиваемому раствору [2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил) пропил]амина D5 (10,64 г, 49 ммоль) в 2-пропаноле (107 мл) при температуре 57 С. После завершения добавления продолжают нагревать в течение следующих 10 мин. Нагрев затем прекращают и продолжают перемешивать в течение 1 ч 45 мин. Затем добавляют 2-пропанол (100 мл), и смесь отфильтровывают,и твердое вещество промывают 2-пропанолом (3 раза по 50 мл), простым эфиром (100 мл) и сушат. Твердое вещество перекристаллизуют из кипящего 2-пропанола (1 л) и кристаллы отфильтровывают, промывают холодным 2-пропанолом, простым эфиром и сушат. Образец распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и DCM и органический слой пропускают через фазоразделительный картридж и продувают аргоном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,75 (3 Н, с), 0,99 (3 Н, с), 1,70-1,79 (4 Н, м), 1,85 (2 Н, ушир.с), 2,65-2,70 (4 Н, м),4,08 (1 Н, с), 7,20-7,42 (5 Н, м). Хиральная ВЭЖХ: 97,5% ее, соответствует более медленно проходящему энантиомеру 2. []D=+28,5(с=1, CHCl3 при температуре 27,5 С). Оставшееся свободное основание выделяют подобным образом(3,55 г, 66%). Условия для разделения рацемата D5 следующие. Условия аналитической хроматографии- 23011638 Указанное в заголовке соединение (2,33 г, 77%) получают из пиперидингидрохлорида (2,43 г, 20 ммоль),ацетона (1,16 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D1. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,46 (2 Н, м), 1,50 (6 Н, с), 1,63 (4 Н, м), 2,59 (4 Н, м). Описание 8. -2-Метил-1-фенил-2-(1-пиперидинил)-1-пропанамин.(15 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,975 г, 25,7 ммоль) в метаноле (20 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. 1 Указанное в заголовке соединение (2,50 г, 76%) получают из пирролидина (1,42 г, 20 ммоль), циклопентанона (1,68 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа,подобного описанному в случае соединения D4. 1 Указанное в заголовке соединение (0,55 г, 56%) получают из 1-(1-пирролидинил)циклопентанкарбонитрила D9 (0,66 г, 4 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (2,4 мл 1,8 М раствора, 4,4 ммоль) в ТГФ (4 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,456 г, 12 ммоль) в метаноле (4 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,41 (1 Н, м), 1,17 (1 Н, м), 1,35 (2 Н, м), 1,60 (2 Н, м), 1,73 (5 Н, м), 1,84-2,02 (3 Н,м), 2,64-2,74 (4 Н, м), 4,27 (1 Н, с), 7,21-7,31 (3 Н, м), 7,48 (2 Н, м). Описание 11. 1-(Диэтиламино)циклопентанкарбонитрил. Указанное в заголовке соединение (2,06 г, 62%) получают из диэтиламингидрохлорида (2,14 г,20 ммоль), циклопентанона (1,68 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D1. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,11 (6 Н, т, J=7 Гц), 1,78-1,88 (6 Н, м), 2,22 (2 Н, м), 2,71 (4 Н, кв., J=7 Гц). Описание 12. -1-[Амино(фенил)метил]-N,N-диэтилциклопентанамин. Указанное в заголовке соединение (0,45 г, 47%) получают из 1-(диэтиламино)циклопентанкарбонитрила D11 (0,65 г, 3,9 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (2,4 мл 1,8 М раствора, 4,3 ммоль) в ТГФ (4 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,445 г, 11,7 ммоль) в метаноле (4 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,42 (1 Н, м), 1,10 (6 Н, м), 1,35 (3 Н, м), 1,55 (1 Н, м), 1,66 (2 Н, м), 1,80-2,08 (3 Н,м), 2,53-2,70 (4 Н, м), 4,22 (1 Н, с), 7,20-7,31 (3 Н, м), 7,47 (2 Н, м). Указанное в заголовке соединение (1,29 г, 43%) получают из азетидингидрохлорида (1,85 г, 20 ммоль),циклопентанона (1,68 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа,подобного описанному в случае соединения D1. 1(5 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,456 г, 12 ммоль) в метаноле (5 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. 1 Указанное в заголовке соединение (393 мг, 44%) получают из 2-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-2 метилпропаннитрила D15 (583 мг, 3,9 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (2,15 мл 2,0 М раствора, 4,3 ммоль) в ТГФ (7 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (445 мг, 11,7 ммоль) в метаноле (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. 1 Указанное в заголовке соединение (8,8 г, 100%) получают из пирролидина (8,96 мл, 0,107 моль), 3 пентанона (8,61 г, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D4. 1(350 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,9 г, 0,103 моль) в метаноле (300 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D5. 1 Указанное в заголовке соединение (8,05 г, 57,5%) получают из диметиламингидрохлорида (8,154 г,0,1 моль), 3-пентанона (8,61 г, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D1. 1(350 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,9 г, 0,103 моль) в метаноле (300 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D5. 1 Указанное в заголовке соединение (9,6 г, 63%) получают из пирролидина (8,35 мл, 0,1 моль), 2-бутанона (8,96 г, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D4. 1(200 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,5 г, 0,092 моль) в метаноле (200 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D5, за исключением того, что после добавления боргидрида натрия продолжают перемешивание при охлаждении льдом в течение 0,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 66 ч. Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS), ES+: найдено: 233 (МН+). C15H24N2 соответствует 232. Время удерживания: 0,78 и 1,06 мин. Описание 23. 2-(Диметиламино)-2-метилбутаннитрил. Указанное в заголовке соединение (9,95 г, 78%) получают из диметиламингидрохлорида (8,15 г,0,1 моль), 2-бутанона (8,96 мл, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D1. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,00 (3 Н, т, J=7,2 Гц), 1,43 (3 Н, с), 1,75-1,87 (2 Н, м), 2,33 (6 Н, с).(400 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (5,25 г, 0,138 моль) в метаноле (450 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D5. Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS), ES+: найдено: 207 (МН+). C13H22N2 соответствует 206. Время удерживания: 0,83 и 1,10 мин. Описание 25. 2-Метил-2-(2-метил-1-пирролидинил)пропаннитрил. К перемешиваемой охлажденной льдом смеси 2-(RS)-метилпирролидина (4,25 г, 0,05 моль) и ацетона(3,67 мл, 0,05 моль) по каплям добавляют раствор цианида калия (3,25 г, 0,05 моль) в воде (25 мл) в течение 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи неочищенную реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 200 мл) и объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают при пониженном давлении, получая масло бледно-желтого цвета. Это масло растворяют в DCM и добавляют PS-изоцианат (4,5 г смолы с нагрузкой 1,53 ммоль/г). Смесь перемешивают в течение 3 ч, отфильтровывают и фильтрат выпаривают,получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного полутвердого вещества (2,82 г, 37,5%). 1 Н-ЯМР (CDCl3)(в частности): 1,10 (3 Н, д), 1,45 (3 Н, с), 1,55 (3 Н, с), 1,75-2,00 (4 Н, м), 2,65 (1 Н, м) и 3,05-3,20 (2 Н, м). Описание 26. -[2-Метил-2-(2-метил-1-пирролидинил)-1-фенилпропил]амин.(100 мл) при температуре -70 С в атмосфере аргона добавляют в течение 15 мин раствор фениллития в дибутиловом эфире (20,6 мл 1,8 М раствора, 37,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -70 С в течение 2 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и продолжают перемешивать в течение следующих 10 мин. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 150 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Полученное масло желтого цвета растворяют в метаноле (100 мл) и в виде порций добавляют боргидрид натрия (2,12 г, 0,056 моль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют боргидрид натрия (1 г, 0,026 моль) и смесь нагревают при температуре 60 С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают и избыток боргидрида натрия разлагают путем добавления по каплям воды. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) и DCM (150 мл). Добавляют твердый карбонат калия и водный слой экстрагируютDCM (150 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая масло зеленого цвета. Это масло разделяют на 8 порций и каждую порцию массой 10 г пропускают через SCXколонку. После промывки каждой колонки с помощью DCM, 50% DCM в метаноле и метанола продукт элюируют 1 М раствором аммиака в метаноле, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (3,46 г, 80%). Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS), ES+: найдено: 233 (МН+). C15H24N2 соответствует 232. Время удерживания: 0,96 и 1,07 мин. Описание 27. 1-[Метил(фенилметил)амино]циклопентанкарбонитрил. Указанное в заголовке соединение (3,90 г, 47%) получают из 1-[метил(фенилметил)амино]циклопентанкарбонитрила D28 (6,0 г, 28 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (16,21 мл 1,9 М раствора, 30,8 ммоль) в ТГФ (60 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,2 г, 84 ммоль) в метаноле (60 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS), API+: найдено: 295 (МН+). C20H26N2 соответствует 294. Время удерживания: 2,12 мин. Описание 29. -1-[Амино(фенил)метил]циклопентилметиламиндигидрохлорид. К раствору -1-[амино(фенил)метил]циклопентилметил(фенилметил)амина D28 (0,5 г, 1,7 ммоль) в этаноле добавляют 3 н. раствор HCl (1 мл) и 10%-й палладий-на-угле (0,1 г). Каталитическое гидрирование осуществляют в течение 16 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают через кизельгур и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,32 г, 69%). 1- 28011638 Рацемический -1-[амино(фенил)метил]циклопентилметиламин D29 (0,342 г, 1,67 ммоль) разделяют с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, получая указанные в заголовке продукты. Энантиомер 1 (0,134 г), хиральная ВЭЖХ: 99,8% ее. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,30-1,78 (11 Н, м), 2,33 (3 Н, с), 4,08 (1 Н, с), 7,22 (1 Н, м), 7,28 (2 Н, м), 7,35 (2 Н, м). Энантиомер 2 (0,127 г), хиральная ВЭЖХ: 99,8% ее. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,30-1,78 (11 Н, м), 2,33 (3 Н, с), 4,08 (1 Н, с), 7,22 (1 Н, м), 7,28 (2 Н, м), 7,35 (2 Н, м). Условия аналитической ВЭЖХ К охлажденной льдом суспензии дибензиламингидрохлорида (13,5 г, 0,058 моль) и циклопентанона(4,86 г, 0,058 моль) в 25% растворе этанола в воде (100 мл) по каплям добавляют этанол (60 мл) и раствор цианида калия (3,78 г, 0,058 моль) в воде (35 мл) в течение 20 мин при перемешивании. Спустя 6 дней реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат(Na2SO4) и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (8,32 г, 49%). 1 Указанное в заголовке соединение (2,31 г, 38%) получают из 1-[бис(фенилметил)амино]циклопентанкарбонитрила D32 (4,0 г, 13,8 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (8,4 мл 1,8M раствора,15,2 ммоль) в ТГФ (80 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (1,57 г, 41,4 ммоль) в метаноле (80 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS), API+: найдено: 371 (МН+). C26H30N2 соответствует 370. Время удерживания: 2,62 мин. Указанное в заголовке соединение (1,22 г, 42%) получают из 1-метил[2-(метилокси)этил]амино циклопентанкарбонитрила D35 (2,0 г, 11 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (6,7 мл 1,8 М раствора, 12 ммоль) в ТГФ (25 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (1,25 г, 33 ммоль) в метаноле (25 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения D2. Масс-спектр (электрораспыление, LC/MS): найдено: 263 (МН+). C16H26N2O соответствует 262. Время удерживания: 1,57 мин. Описание 37. 1-(2,5-Дигидро-1 Н-пиррол-1-ил)циклопентанкарбонитрил. Указанное в заголовке соединение (1,35 г, 45%) получают из 1-(2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1-ил)циклопентанкарбонитрила D37 (2,0 г, 12,3 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (7,5 мл 1,8 М раствора, 13,5 ммоль) в ТГФ (20 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (1,402 г, 36,9 ммоль) в