Система для транспорта активных веществ в биологической системе

005571 Данное изобретение касается системы для транспорта активных веществ в биологической системе,состоящей из активного вещества и магнитной частицы или магнитных частиц, способа получения этой системы, а также применения системы для транспорта фармацевтических биологически активных веществ и активных веществ. Под феррожидкостями понимают магнитные жидкости, в которых ферри- или ферромагнитное вещество, как правило, магнетит, диспергировано в виде коллоидно-дисперсной фазы в жидких дисперсионных средах, таких как вода, парафин, толуол или любой другой жидкости вплоть до ртути. Часто в такую смесь добавляют поверхностно-активное вещество или смачивающий агент, такой как олеиновая кислота, чтобы избежать агломерации и, тем самым, образования более крупных агрегатов. Вследствие малого размера кристаллитов частицы ведут себя суперпарамагнитно, то есть невозможна устойчивая намагничиваемость. Феррожидкости, а также другие металлические коллоиды в течение многих лет являются объектом интенсивных исследований, так как они способны связывать макромолекулы, особенно протеины. Следующей областью использования феррожидкостей является удаление нежелательных клеток,особенно раковых клеток, из клеточных суспензий. Например, при лечении рака посредством удаления клеток можно избежать множества проблем, таких как использование токсинов, химиотерапевтических средств и так далее, причем способы такого рода ограничены физиотерапевтическим лечением. Разделение по градиентам плотности используют для удаления лимфоцитов из меченых костных клеток, однако без большого эффекта. Различные виды магнитных частиц используют также в иммунном анализе, в лекарствах направленного действия и для разделения клеток. Наиболее часто используемым материалом является магнетит, который во многих случаях включается в системы носителей или микросферы или непосредственно связывается с антителами. Обычно магнитные частицы окружены соответствующей оболочкой, такой как полимер или кизельгель. Из европейского патента ЕР 0156537 известны магнитные коллоидные жидкости, в которых магнитная фаза коллоидно диспергирована в жидкой дисперсионной среде. Магнитная фаза включает тонкие магнитные частицы, которые покрыты сшитым, биологически совместимым полимером. В немецком патенте DE 4307262 описан способ получения магнитного полимерного диоксида кремния, в котором магнитные материалы, особенно Fe, -Fe2 О 3, -Fe2 О 3, Fe3O4, диспергируют в растворах силикатов щелочных металлов или добавляют в виде коллоидного раствора и осаждают минеральными кислотами или диоксидом углерода и конденсируют. На поверхность полученных частиц могут быть нанесены рентгеноконтрастные средства. Их используют при получении изображения при диагностических способах ультразвуком и ЯМР, а также для концентрирования радиоактивных изотопов. Другой областью использования являются происходящие вне или внутри организма вывод из организма или связывание биологических ингредиентов токсических веществ, бактерий или вирусов с помощью магнитных полей. В немецком патенте DE 4325386 описана магнитная жидкость (феррожидкости) на основе водного жидкостного носителя, где магнитные частицы окиси железа, большей частью состоящие из магнетита,стабилизированы посредством первого мономолекулярного адсорбционного слоя из насыщенных или ненасыщенных жирных кислот и второго адсорбционного слоя из поверхностно-активных веществ. Как первый, так и второй адсорбционный слой состоят из поверхностно-активных веществ, которые полностью получены из природного сырья. Описанная водная магнитная жидкость может быть использована в медицине в качестве маркирующего средства и/или для транспорта биологически активных веществ. Частицы, описанные в уровне техники, предназначены для целенаправленного транспорта веществ,таких как фармацевтические биологически активные вещества в организме и насыщения ими желаемых мест. Этот транспорт может быть осуществлен, в основном, посредством двух методов, а именно, вопервых, насыщением антител, иммобилизированных на поверхности частиц, или посредством постоянного магнитного поля. Известные используемые магнитные частицы обычно являются полимерными частицами размером свыше 500 нм, состоящими из неорганического или органического полимера и находящихся внутри магнитных частиц. Более мелкие частицы обычно не используют, поскольку частицы с размером ниже 100 нм стабилизированы, их едва удается сконцентрировать с помощью магнитного поля. Важной областью использования магнитных или суперпарамагнитных частиц в медицинской сфере является химиотерапия для лечения рака или защита имплантатов посредством антибиотиков. Связывание биологически активных веществ происходит посредством набухания полимерных частиц или посредством адсорбции на полимерных поверхностях. Магнитные частицы могут также использоваться,будучи суспендированными в водной среде, причем на их поверхности обычно находятся поверхностноактивные вещества, которые удерживают в суспензии магнитные частицы, а также, в случае необходимости, адсорбированные на них биологически активные вещества. Как уже описывалось, известные из уровня техники магнитные частицы, используемые для насыщения или для целенаправленного транспорта веществ в биологических системах, обладают модифицированной поверхностью.-1 005571 Модификация поверхности служит для того, чтобы удерживать эти вещества в суспензии и связывать активные вещества. Недостатком модифицирования поверхности является то, что это модифицирование представляет собой дополнительную стадию процесса получения. Далее, опасность состоит в том,что полимеры, используемые для модификации поверхности, могут вступать во взаимодействия с активными веществами и, в случае необходимости, также с протеинами и т.д., находящимися в биологической системе, то есть в организме, что негативно влияет на эффективность активных веществ и в некоторых случаях даже может привести к нежелательным, при известных условиях, токсическим побочным реакциям и действиям этих средств. Следующий недостаток состоит в дополнительном нанесении покрытия на уже модифицированную поверхность частицы, что связано с материальными затратами и продолжительно по времени. Наконец,частицы с покрытием характеризуются относительно малой адсорбционной емкостью в отношении фармацевтических биологически активных веществ. В патенте ЕР 0275285 В 1 описан способ получения стабильной суперпарамагнитной жидкости, в которой диспергирование и стабилизация осуществляются посредством использования ультразвука. Недостаток обработки ультразвуком состоит в том, что нарушается энергетическое состояние частиц, термически или механически нестабильные вещества разрушаются. Задачей данного изобретения является получение системы транспорта активных веществ в биологической системе, в которой не требуется обязательная модификация магнитных частиц и возможно введение этих частиц как в водные и масляные суспензии, так и в микроэмульсии, эмульсии масло/вода,эмульсии вода/масло и также в эмульсии вода/масло/вода. Таким образом, объектом данного изобретения является свободная от стабилизатора система для транспорта активных веществ в биологической системе, состоящая из одного или нескольких активных веществ, а также магнитных частиц, отличающаяся тем, что, по крайней мере, часть поверхности частиц снабжена активным веществом или активными веществами. В данном изобретении свободная от стабилизатора означает, что магнитные частицы нагружены активными веществами или окружены ими без добавки вспомогательных средств, таких как эмульгаторы или поверхностные слои, которые описаны в уровне техники. Также не требуется и предпочтительно исключается обработка частиц, нагруженных активными веществами. В простейшей форме выполнения данного изобретения система согласно изобретению состоит из магнитной частицы и активного вещества. Согласно изобретению по крайней мере часть поверхности магнитных частиц покрыта активным веществом или активными веществами. Это означает, что молекулы активного вещества непосредственно нанесены на поверхность частиц. Частицы также могут быть окружены активным веществом в виде оболочки, что наблюдается, например, в случае, когда активные вещества вследствие своей структуры,формы или размера окружают магнитные частицы, но непосредственно не нанесены на поверхность. Оболочка имеет место, например, когда в качестве активных веществ используют клетки, культуры клеток или компоненты клеток, и магнитные частицы находятся внутри клеток, культур клеток или компонентов клеток, или когда активные вещества вследствие размера своих молекул имеют структуру клубка,внутри которого находятся магнитные частицы. Система согласно изобретению может быть использована для целенаправленного транспорта активных веществ к специальному месту действия в организме или биологической системе, а также для выноса нежелательных компонентов в/на организм или из организма. Преимуществом является то, что активные вещества непосредственно нанесены на частицы, таким образом, система согласно изобретению состоит из активного вещества или веществ и магнитных частиц. Было установлено, что посредством целевой нагрузки активным веществом, во-первых, осуществляется транспортная функция частиц в окружающей среде, и, во-вторых, наложением магнитного поля может быть достигнуто селективное насыщение нагруженных частиц (седиментация) и насыщение частиц. Относительно большая поверхность частиц по сравнению с более крупными частицами делает возможной более высокую нагрузку поверхности активными веществами, то есть система согласно изобретению по сравнению с уровнем техники может принимать явно более высокую концентрацию активных веществ. В целом, с меньшим количеством магнитного материала в биологическую систему может быть внесено одинаковое количество активных веществ. Биологическая система согласно данному изобретению обозначает как непосредственно организм человека или животного, так и систему вне организма, как, например, элюированные из организма клетки/культуры клеток и/или устройства, находящиеся вне организма, в которых очищают биологические жидкости. Частицы согласно изобретению обычно воспринимаются органами, тканями и клетками, а также имплантатами. В качестве магнитных частиц обычно используют суперпарамагнитные частицы, особенно оксиды металлов или металлы. Суперпарамагнитные частицы не обладают остаточной намагниченностью, то есть они в градиентном магнитном поле могут обратимо передвигаться и концентрироваться. Преимущество используемых магнитных частиц, прежде всего, состоит в том, что они полностью изготовлены из неорганического материала и могут хорошо седиментироваться в магнитном поле. При-2 005571 использовании частиц для транспорта активных веществ в биологической системе не требуется других компонентов для модификации самих частиц, таких как покрытие полимерами и т.д. Система может быть в любой момент подобрана или подготовлена для соответствующей цели использования. Например, пригодными магнитными частицами являются -Fe2 О 3, Fe3O4, МnFe2 О 4, NiFe2O4,СоFe2O4 и любые их смеси, причем Fe3O4 (магнетит) особенно пригоден. В качестве возможных металлов можно назвать Fe, Co, Ni, а также их сплавы, в случае необходимости, также с другими металлами. Магнитные частицы, используемые согласно изобретению, предпочтительно характеризуются размером частиц от 1 до 300 нм, предпочтительно до 100 нм, при этом здесь имеют в виду отдельные дискретные кристаллиты. Также могут иметь место агломераты, общий (суммарный) размер частиц которых составляет свыше 100 нм, особенно свыше 300 нм. Средний объемно-весовой размер кристаллитов может быть определен способом рентгеновской дифракции, особенно посредством анализа среза (Scherrer-Analyse). Способ описан, например, в: С.Е.(1998). Таким образом, можно определить средний объемно-весовой размер кристаллитов D посредством зависимости:D = K/cos При этомявляется длиной волны используемого рентгеновского излучения,является абсолютной шириной на половинной высоте отражения на дифракционной позиции 2. К является константой с порядком величины 1, точное значение которой зависит от формы кристалла. Можно избежать этой неопределенности К тем, что определяют расширение линий в виде интеграла ширины i, причем i определяют как площадь под отражением рентгеновской дифракции, деленную на ее максимальную интенсивность I0: При этом величины 21 и 22 являются минимальным и максимальным положением угла отражения Брэгга (Bragg-Reflexes) на 2-ось. I(2) является измеренной интенсивностью отражения в виде функции 2. При использовании этой зависимости дается уравнение для определения среднего объемно-весового размера кристаллитов D:D = /icos. В возможной форме выполнения данного изобретения используют магнитные частицы в виде наночастиц с размером предпочтительно ниже 100 нм. На эти частицы может адсорбироваться используемое активное вещество, причем особенно предпочтительно, если активное вещество присутствует уже при образовании магнитных частиц, например, посредством широко контролируемого осаждения в водной среде с помощью щелочных веществ или посредством восстановления катионов металлов. Благодаря большой поверхности частиц, полученных in situ, может происходить оптимальная адсорбция активного вещества на поверхности посредством функциональных, предпочтительно ионных или полярных групп в молекуле активного вещества, такого как ОН-группа, SH-группа, гидроксидная группа, аминогруппа,карбоксильная группа, эфирная группа, сульфогруппа, группы фосфоновой кислоты и т. д. Возможно также дополнительно нанести активное вещество на осажденные частицы, например, посредством суспензии магнитных частиц без покрытия (немодифицированных) в жидкой фазе, содержащей активное вещество или смесь активных веществ, предпочтительно воде. В следующей возможной форме выполнения данного изобретения активные вещества также могут быть связаны с магнитными частицами через так называемые спейсер-группы. Спейсеры представляют собой короткие органические цепи молекул, которые пригодны для иммобилизации молекул на носителях, причем спейсер-молекулы не представляют собой покрытие. Спейсеры могут быть, например, использованы, если активное вещество не имеет полярных или ионных групп. Спейсер-молекулы могут улучшать связь между магнитными частицами и активными веществами. Они имеют предпочтительно одну или несколько полярных групп. В качестве примера можно сослаться на уже названные группы. Если используют катионные активные вещества, особенно пригодными оказываются спейсеры с двумя полярными группами, такими как аминокарбоновые кислоты, диамины, бетаины, дикарбоновые кислоты,аминофосфонаты и т.д. В следующей форме выполнения используют так называемые агломераты магнитных частиц, которые состоят из агломератов наночастиц, то есть кристаллитов с размером частиц менее 100 нм. Эти агломераты могут состоять из отдельных кристаллитов, которые или обратимо агломерируются по поверхности контакта, или необратимо агломерируются посредством коалесценции, то есть посредством слияния по общим границам. Преимущество агломератов состоит в том, что они имеют как внешнюю, так и внутреннюю поверхности, то есть полости, так что активные вещества могут быть связаны внутри и сна-3 005571 ружи. Агломераты могут быть получены, например, тем, что магнитные частицы осаждают в отсутствие биологически активного вещества, посредством сушки или сублимационной сушки наночастиц, не содержащих биологически активного вещества или нагруженных биологически активным веществом, с последующим редиспергированием, образованием агломератов, которые могут регулироваться условиями синтеза, такими как повышение температуры, регулирование значения рН, высоким содержанием электролита или посредством пригодной последующей обработки осажденных частиц при температуре свыше 100 С. Активными веществами согласно изобретению являются как вещества, которые введены в организм, так и вещества, которые должны быть удалены из него, например, синтетические фармацевтические биологически активные вещества, природные фармацевтические биологически активные вещества и экстракты, натуральные и рекомбинантные пептиды, протеины, ферменты, антитела и фрагменты антител, эндогенные биологические единицы, такие как живые и инактивированые клетки, компоненты клеток и органеллы, синтетические и природные ДНК, гены, хромосомы, измененные генной инженерией аутологичные и гетерологические клетки, и ксенобиотические единицы, такие как бактерии, вирусы, микоплазма, грибы и споры, теплопроводные вещества, такие как металлы, радиологически активные вещества, такие как -лучи, активные вещества, содержащие особые экзогенные единицы, такие как липосомы, микрокапсулы и наночастицы, а также любые смеси вышеназванных веществ. В особенно предпочтительной форме выполнения изобретения активные вещества выбраны из водорастворимых и/или липидорастворимых фармацевтических биологически активных веществ. В особо предпочтительной форме выполнения данного изобретения в качестве активных веществ используют геминальные бисфосфоновые кислоты и/или их физиологически совместимые соли, предпочтительно общей формулы 1R1 обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-10 атомами углерода, который в случае необходимости может быть замещен заместителями, такими как аминогруппы, N-моно- или Nдиалкиламиногруппы, причем алкильные группы могут содержать 1-5 С-атомов и/или SH-группы, или замещенный или незамещенный карбо- или гетероциклический арильный остаток, который в случае необходимости может характеризоваться одним или несколькими гетероатомами и в качестве заместителей разветвленными и неразветвленными алкильными остатками с 1-6 С-атомами, свободными или моноили диалкилированными аминогруппами с 1-6 С-атомами, или атомами галогена, иR2 является ОН, атомом галогена, предпочтительно Cl, H или NH2. В качестве примеров пригодных солей соединений формулы 1 могут быть названы соли щелочных металлов, соли аммония и соли этаноламина. Соединения такого рода особенно пригодны для лечения остеопоротических заболеваний, причем особенно предпочтительны следующие соединения: 3-(метилпентиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота (ибандроновая кислота),1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота (этидроновая кислота),дихлорметандифосфоновая кислота (хлодроновая кислота),3-амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота (памидроновая кислота),4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновая кислота (алендроновая кислота),2-(3-пиридин)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота (ризедроновая кислота),4-хлорфенилтиометан-1,1-дифосфоновая кислота (тилудроновая кислота),пиримидинил-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота (золедроновая кислота),циклогептиламинометан-1,1-дифосфоновая кислота (цимадроновая кислота),6-амино-1-гидроксигексан-1,1-дифосфоновая кислота (неридроновая кислота),3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота (олпадроновая кислота),3-пиррол-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота и/или 2-пиримидазол-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота (минодроновая кислота),а также их физиологически совместимые соли. Как уже упоминалось выше, система согласно изобретению в своей простейшей форме состоит из магнитной частицы или магнитных частиц и одного или нескольких активных веществ. Эта система самим по себе известным способом может быть переведена в фармацевтическую препаративную готовую форму для орального, парентерального, внутривенного, ингаляционного и/или наружного применения и введена в биологическую систему. В качестве пригодных видов фармацевтических препаративных готовых форм можно назвать суспензии, эмульсии и липосомальные системы.-4 005571 В одной возможной форме выполнения система согласно изобретению находится в форме суспензии. Суспензионной средой предпочтительно является вода или физиологический раствор NaCl. В следующей форме выполнения данного изобретения система транспорта активных веществ согласно изобретению находится в виде эмульсии, причем могут быть эмульсии, такие как вода/масло, так и масло/вода. Магнитные частицы предпочтительно находятся исключительно в масляной фазе, которая образует внутреннюю фазу, то есть капельки. Дополнительно магнитными частицами также может быть насыщена водная фаза. Об осадках, в которых находятся магнитные частицы в масляной фазе, говорят также как о масляных феррожидкостях. Могут быть использованы как макроэмульсии, так и микроэмульсии, то есть термодинамически стабильные эмульсионные системы с размером капелек 500 нм. Масляные феррожидкости могут служить носителями для липидорастворимых активных веществ,так что как намагничиваемые частицы, так и активное вещество или вещества находятся в масляной фазе. В другой форме выполнения используют водорастворимые активные вещества, находящиеся в растворенном виде в водной фазе, а магнитные частицы находятся в масляной фазе. Для повышения физиологической совместимости и быстрого распределения активных веществ в токе крови, можно, в случае необходимости, осуществлять эмульгирование нагруженных частиц в воде,в случае необходимости, также с использованием пригодных физиологически совместимых эмульгаторов. Примером коммерчески доступного эмульгатора является Solutol (BASF AG). Если активное вещество и магнитные частицы находятся в масляной фазе, то биологически активные вещества в этом случае также могут связываться с магнитными частицами (адсорбироваться), что, однако, не является обязательным условием. В следующей форме выполнения водорастворимые биологически активные вещества могут быть растворены или суспендированы в водной фазе эмульсии масляной феррожидкости. Эта форма выполнения особенно пригодна, если активными веществами являются водорастворимые полимеры, такие как компоненты клетки, протеины и т.д. При помощи пригодных эмульгаторов водная фаза, содержащая активные вещества такого рода, может быть переведена в эмульсию, содержащую масло с магнитными частицами. Эмульсионная смесь может затем быть сконцентрирована посредством постоянного магнитного поля в месте действия. В предпочтительной форме выполнения активные вещества, находящиеся в водной фазе, и магнитные частицы, независимо друг от друга, заключены в водном внутреннем пространстве липосом. Если желательно, можно отделить незаключенные фракции с помощью центрифугирования или хроматографии, в результате чего получают очищенный магнитный липосомный продукт. Процесс такого рода может быть использован, чтобы липосомально капсулировать вышеописанные магнитные частицы с адсорбированными активными веществами. В возможной форме выполнения данного изобретения активные вещества адсорбируются на магнитных частицах и одновременно находятся в свободной форме в водной и/или в масляной фазах. Адсорбция происходит или во время образования магнитных частиц посредством осаждения, или посредством суспендирования магнитных частиц в растворе, суспензии или дисперсии активных веществ. Нагруженные частицы могут, смотря по обстоятельствам, быть приготовлены в форме суспензии, микроэмульсии, эмульсии масло/вода, эмульсии вода/масло, эмульсии вода/масло/вода и т. д. Нагруженные магнитные частицы могут быть сконцентрированы в водной или в масляной фазах. Получение системы для транспорта активных веществ в биологической системе согласно изобретению может осуществляться различными путями. В первой форме выполнения водорастворимое или суспендируемое в воде активное вещество и растворимые в воде предшественники магнитных частиц (ненагруженные частицы) растворяют в воде, и посредством осаждения образуются магнитные частицы, причем магнитные частицы, нагруженные активным веществом, выпадают в виде твердого вещества. В следующей форме выполнения этого способа получения подают магнитные частицы в раствор или суспензию активного вещества в воде или другой жидкости. Нагружение магнитных частиц активным веществом происходит посредством адсорбции на поверхности магнитных частиц. В следующей форме выполнения могут быть получены феррожидкости на основе масле. Предпочтительно магнитные частицы прежде всего смешивают с твердым или жидким маслом или расплавленным воском при перемешивании и, в случае необходимости, при нагревании. Затем полученные липидорастворимые частицы в присутствии активного вещества могут быть эмульгированы в воде известным способом. В качестве масел или восков могут быть использованы все пригодные в соответствующей области применения и жидкие при температуре переработки натуральные или синтетические масла или воски,поскольку они фармацевтически не вызывают опасений. Поскольку масла или воски находятся в твердой форме, для получения феррожидкости на основе масла они могут быть нагреты. В следующей форме выполнения способа получения в системе согласно изобретению могут быть использованы липидорастворимые активные вещества. В предпочтительной форме выполнения эти активные вещества, прежде всего, смешивают с полученными липидорастворимыми частицами и добавляют смесь, эмульгируя в воде. В следующей возможной форме выполнения липидорастворимые активные-5 005571 вещества могут быть добавлены к магнитным частицам перед или во время смешивания их с твердым или жидким маслом или воском. В предпочтительной форме выполнения эти активные вещества прежде всего смешивают с полученными липидорастворимыми частицами и добавляют смесь, эмульгируя в воде. Следующим объектом данного изобретения является применение вышеописанной системы для транспорта активных веществ в биологической системе, для целенаправленного транспорта фармацевтических биологически активных веществ в биологической системе, а также применение системы для насыщения активными веществами в биологической системе в заданных местах. Для этой цели система феррожидкость-лекарственное средство может быть переведена или включена в пригодную обычную лекарственную форму. Например, для орального приема масляной феррожидкости, нагруженной лекарственным средством, пригодна лекарственная форма мягкой желатиновой капсулы. Для систематических инъекций или ингаляционного использования особенно пригодна форма липосомального капсулирования, как описано выше. Для введения и размещения в полостях тела, таких как брюшина, мочевой пузырь, мочеполовой тракт и влагалище особенно пригодны водные суспензии или эмульсии масло/вода. Для целевого транспорта используемых активных веществ можно, например, расположить снаружи магнитное поле на или вблизи "места", подвергаемого лечению, благодаря чему активное вещество может быть сконцентрировано в локальном месте (лекарство направленного действия). Активные вещества могут проявлять свое действие в целевом органе или целевом месте соответственно своей активности и, в случае необходимости, освобождаться от частиц. Активные вещества, которые должны проявлять свое действие непосредственно при контакте с биологической системой, подвергаемой лечению, предпочтительно высвобождаются непосредственно в месте действия. Примером активных веществ такого рода является действие химиотерапевтических средств, цитостатиков, лечение поддерживающими биологически активными веществами, такими как средства, сдерживающие развитие воспаления, болеутоляющие средства и т.д., которые транспортируются с помощью приложенного магнитного поля посредством транспорта на магнитных частицах к месту их действия, там высвобождаются вследствие их сродства к подвергаемой лечению ткани, опухоли и т. д., и проявляют свое действие. После завершения высвобождения магнитные частицы могут быть опять удалены из организма с помощью приложенного магнитного поля, что означает после изменения положения магнитного поля. Если, например, описанные ранее бисфосфонаты используют в качестве активных веществ, то при лечении костных опухолей или метастаз в костях, система согласно изобретению, феррожидкость из магнитных частиц и бисфосфоната, может быть транспортирована к опухоли. Бисфосфонат связывается с костной анормией и ингибирует перестройку кости. С помощью внешнего магнитного поля опухолевые клетки локально разогревают и, таким образом, разрушают. В следующей форме выполнения активные вещества, проявляющие радиологические свойства, такие как -излучатели и т.д., согласно изобретению могут быть транспортированы к месту действия, где ткань, подвергаемая лечению, разрушается, в случае необходимости, с наружным нагреванием, посредством локального облучения. По окончании облучения частицы могут быть опять удалены с помощью магнитного поля. Наряду с эффектом направленного действия использование магнитных частиц имеет еще одно преимущество, а именно, частицы за счет длительного намагничивания высвобождают активные вещества. Благодаря длительному намагничиванию может возникать локальный перегрев, вследствие чего поддерживается высвобождение активных веществ, которые свободно расположены на поверхности. Следующим механизмом высвобождения, встречающимся особенно, если длительное намагничивание не имеет места, является медленная диссоциация активного вещества от магнитной частицы. Это высвобождение может происходить посредством химического, особенно ферментативного, гидролитического или термического отщепления, или также посредством чисто физического отщепления. Термическое отщепление активных веществ от магнитных частиц предпочтительно поддерживается наложенным магнитным полем. Следующим преимуществом магнитных частиц, находящихся при длительном намагничивании в локальном месте действия, является наступающий локальный перегрев. Это может быть использовано дляразрушения больных тканей или опухолевых тканей. Локальный перегрев посредством использования магнитного поля называется также локальной или целлюлярной гипертермией. Комбинация из системы согласно изобретению и гипертермии может также использоваться, например, при лечении опухолей, которые могут подвергаться лечению так называемыми термокапсулами(Termo-seeds). Термокапсулы состоят, как правило, из сплава магнитного металла, такого как железо или кобальт, и немагнитного материала, такого как благородные металлы: золото, серебро, палладий или платина. После имплантации термокапсул в опухоль можно вводить систему согласно изобретению, например, содержащую магнитные частицы и химиотерапевтическое средство в качестве активного вещества. Система согласно изобретению концентрируется в термокапсулах и таким образом образует цитостатическое депо. В связи с концентрированием системы согласно изобретению в опухоли может про-6 005571 исходить обычная обработка термокапсул, за счет того, что вне организма отражается магнитное переменное поле, приводящее к нагреванию термокапсул и, тем самым, к разрушению опухолевых клеток. Подобное действие, излечивающее опухоль, может быть достигнуто, если в качестве активного вещества используется металл с хорошей теплопроводностью, такой как палладий или платина. В этой форме выполнения система согласно изобретению, состоящая из магнитных частиц и металла, транспортируется к месту действия, затем следует нагревание до точки Кюри посредством внешнего наложения магнитного переменного поля. Наступающий лимитированный перегрев приводит к разрушению опухолевых клеток. Эта форма выполнения может быть использована на любой опухоли. Система согласно изобретению может быть использована в пригодной фармацевтической препаративной готовой форме в виде инъекций или ингаляции. Например, ингаляция этой системы пригодна для лечения опухолей легких. Примеры Пример 1. Получение водной дисперсии феррожидкости 6,48 г FeCl3 растворяют в 40 г деионизированной воды. Кроме того, 3,97 г FeCl24H2O растворяют в смеси из 8 мл деионизированной воды и 2 мл 37%-ной соляной кислоты. Незадолго до использования растворов в процессе осаждения обе смеси объединяют. В химическом стакане перемешивают 400 мл деионизированной воды с 10 г NaOH и 0,2 г гидроксиэтандифосфоновой кислоты (HEDP). После охлаждения к этому приливают при сильном перемешивании солянокислый раствор соли железа. Посредством магнитного поля седиментируют образованный черный осадок и возникающий раствор отделяют декантацией. Затем выпавший материал многократно разбавляют водой и декантируют, чтобы отделить чужеродные ионы. Затем добавляют 0,5 г HEDP и 100 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч при 40 С перемешивают еще в течение 12 ч при комнатной температуре. Несуспендированную часть отделяют посредством центрифугирования (5000-11000 оборотов в минуту). Этим способом получают магнитную жидкость, которую концентрируют в роторном испарителе вплоть до получения желаемого содержания твердого вещества. Пример 2. Получение эмульсии масляной феррожидкости в водеa) Получение масляной феррожидкости 7,8 г безводного хлорида железа (III) растворяют в 50 г свободной от СО 2 воды. Одновременно растворяют во втором сосуде 4,8 г FeCl24H2O в 10 г воды и подкисляют соляной кислотой до значения рН=2. Затем оба раствора объединяют и добавляют к сильно перемешиваемому образцу, состоящему из 100 мл 25%-ного раствора аммиака и 300 мл деионизированной воды, при выпадении черного осадка. После многократного промывания водой и соответствующего отделения центрифугированием и декантацией возникающей водной фазы осадок смешивают со 100 г воды и 2,0 г лауриновой кислоты. При перемешивании нагревают до 85 С, до седиментации осадка в виде хлопьев. Затем к смеси, еще нагретой до 85 С, добавляют 10 г подсолнечного масла и один час перемешивают. При этом осадок дисперсионноустойчиво переходит в масляную фазу, которую отделяют и многократно встряхивают с водой. Получают феррожидкость на основе масла.b) Транспорт активного вещества к пораженному суставу (активное вещество: антиревматическое средство набуметон) Полученную феррожидкость на основе масла смешивают с изотоническим раствором соли в объемном соотношении 1:9. Посредством добавления эмульгатора Solutol HS 15 (полиэтиленгликоль 66012-гидроксистеарат, изготовитель: BASF AG) в количестве 15 г на литр и последующего перемешивания магнитной мешалкой получают эмульсию феррожидкости в воде с размером капелек в области 10-100 мкм. Нагружение маслорастворимым биологически активным веществом (набуметоном) происходит перед эмульгированием посредством растворения 2 мл биологически активного вещества в 8 мл феррожидкости на основе масла. Пример 3. Получение феррожидкости, в которой активное вещество содержится в масляной фазе 7,8 г безводного хлорида железа(III) растворяют в 50 г свободной от СО 2 воды. Растворяют во втором сосуде 4,8 г FeCl24H2O в 10 г воды, полученный раствор подкисляют соляной кислотой до значения рН=2. Оба раствора объединяют в одну смесь и добавляют к сильно перемешиваемому образцу, состоящему из 100 мл 25%-ного раствора аммиака и 300 мл деионизированной воды, при выпадении черного осадка. После многократного промывания водой и соответствующего отделения центрифугированием и декантацией возникающей водной фазы осадок смешивают со 100 г воды и 2,0 г лауриновой кислоты. При перемешивании нагревают до 85 С, до седиментации осадка в виде хлопьев. Затем к смеси, еще нагретой до 85 С, добавляют 10 г маслорастворимого биологически активного вещества набуметон и перемешивают в течение 1 ч. При этом осадок дисперсионно-устойчиво переходит в масляную фазу, которую отделяют и многократно встряхивают с водой. Получают феррожидкость на основе масла. Феррожидкость на основе масла смешивают с изотоническим раствором соли в объемном соотношении 1:9. Посредством добавления эмульгатора Solutol HS 15 (полиэтиленгликоль 660-12 гидроксистеарат, изготовитель: BASF AG) в количестве 15 г на литр и последующего перемешивания магнитной мешалкой получают эмульсию феррожидкости в воде с размером капелек в области 5-100-7 005571 мкм. Для дозирования биологически активного вещества масляную фазу соответственно разбавляют изотоническим солевым раствором. Пример 4. Липосомально капсулированная диспергированная в воде феррожидкость 5 г фосфолипона растворяют в круглодонной колбе в хлороформе и органическую фазу отгоняют под вакуумом в роторном испарителе до тех пор, пока не образуется тонкая, свободная от растворителя липидная пленка. 100 мл диспергированной в воде феррожидкости из примера 1 при легком нагревании добавляют к липидной пленке и один час перемещают в механическом аппарате для встряхивания, до тех пор, пока липидная пленка полностью отстанет от стенки и образуются липосомы. Препарат 1-2 мин обрабатывают ультразвуком, чтобы достигнуть распределения размера липосом в области нанометров. Затем препарат отделяют от некапсулированной фракции через колонку Sephadex-G75. Дисперсия липосом феррожидкости может быть доведена изотоническим раствором поваренной соли до желаемой концентрации. Пример 5. Водные растворы природных или синтетических протеинов 1 мл водного раствора уродилатина (нефропротективного белка) эмульгируют в 9 мл феррожидкости на основе масла из примера 2 посредством добавления 1 г Solutol HS 15 и перемешивания с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. Получают эмульсию воды в феррожидкости, которую эмульгируют в 30 мл 1%-го водного раствора Solutol с помощью магнитной мешалки. Образуется протеинсодержащая эмульсия вода/феррожидкость/вода с размером капелек в области 3-50 мкм. Феррожидкость вводится в виде инъекции и целенаправленно транспортирует уродилатин, поддерживаемый магнитными частицами, к месту действия - почке. Затем следует десорбция и отделение ненагруженных частиц из крови посредством наружного промывания крови, то есть феррочастицы находятся и отделяются посредством магнитного адсорбера крови. Пример 6. Магнитный транспорт ДНК в эмульсии вода/масло/вода 1 мл изотонического солевого раствора олигонуклеотида односпирального 24-мерного фосфоротиоата (синтетического производного ДНК) эмульгируют в 9 мл феррожидкости на основе масла из примера 2 посредством добавления 1 г Solutol HS 15 и сильного перемешивания с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. Получают неустойчивую во времени эмульсию воды в феррожидкости, которую эмульгируют в 30 мл 1%-го водного раствора Solutol с помощью магнитной мешалки. Образуется эмульсия вода/феррожидкость/вода, содержащая нуклеотид, с размером капелек в области микрометров. Пример 7. Магнитный транспорт клеток и компонентов клеток в эмульсии вода/масло/вода 1 мл изотонического солевого раствора генетически измененных клеток эпителия эмульгируют в 9 мл феррожидкости, полученной в примере 2 посредством добавления 1 г Solutol HS 15 и перемешивания с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. Получают неустойчивую во времени эмульсию воды в феррожидкости, которую эмульгируют в 30 мл 1%-го водного раствора Solutol с помощью магнитной мешалки. Образуется содержащая клетки эмульсия вода/феррожидкость/вода с размером капелек в области микрометров. Полученная эмульсия феррожидкости, содержащая клетки, пригодна, например, для целенаправленного транспорта и размещения клеток в специальном месте действия, например, для прикрепления клеток на определенные места стенки сосуда (например, в коронарных артериях после РТСА). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Свободная от стабилизатора система для транспорта активных веществ в биологической системе,состоящая из одного или нескольких активных веществ, а также магнитных частиц, выбранных из суперпарамагнитных оксидов металлов и/или металлов, отличающаяся тем, что по крайней мере часть поверхности частиц нагружена активным веществом или активными веществами. 2. Система по п.1, отличающаяся тем, что биологической системой является организм человека или животного, система вне организма, такая как элюированные из организма клетки/культуры клеток и/или находящиеся вне организма устройства, в которых очищаются жидкости организма. 3. Система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что магнитные оксиды выбраны из -Fe2 О 3, Fe3O4,MnFe2O4, NiFe2O4, CoFe2O4 и любых их смесей. 4. Система по пп.1-3, отличающаяся тем, что магнитные частицы характеризуются размером частиц от 1 до 300 нм, предпочтительно до 100 нм. 5. Система по пп.1-4, отличающаяся тем, что активные вещества выбраны из веществ, которые вводятся в организм, а также из веществ, которые должны быть удалены из организма. 6. Система по пп.1-5, отличающаяся тем, что активные вещества являются водорастворимымии/или липидорастворимыми и выбраны из фармацевтических биологически активных веществ, синтетических фармацевтических биологически активных веществ, природных фармацевтических биологически активных веществ и экстрактов, натуральных и рекомбинантных пептидов, протеинов, ферментов, антител и фрагментов антител, эндогенных биологических единиц, таких как живые и инактивированные клетки,компоненты клеток и органеллы, синтетические и природные ДНК, гены, хромосомы, измененные ген-8 005571 ной инженерией аутологичные и гетерологические клетки, и ксенобиотических единиц, таких как бактерии, вирусы, микоплазма, грибы и споры, теплопроводных веществ, таких как металлы, радиологически активных веществ, таких как -лучи, активных веществ, содержащих особые экзогенные единицы, таких как липосомы, микрокапсулы и наночастицы, а также любых смесей вышеназванных веществ. 7. Система по пп.1-6, отличающаяся тем, что водорастворимые активные вещества выбраны из геминальных бисфосфоновых кислот и/или их физиологически совместимых солей общей формулы 1 в которой R1 обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-10 атомами углерода, который в случае необходимости может быть замещен заместителями, такими как аминогруппы, N-моноили N-диалкиламиногруппы, причем алкильные группы могут содержать 1-5 С-атомов и/или SH-группы,или замещенный или незамещенный карбо- или гетероциклический арильный остаток, который в случае необходимости может содержать один или несколько гетероатомов и в качестве заместителей разветвленные и неразветвленные алкильные остатки с 1-6 С-атомами, свободные или моно- или диалкилированные аминогруппы с 1-6 С-атомами, или атомы галогена, иR2 означает ОН, атом галогена, предпочтительно Cl, H или NH2. 8. Система по п.7, отличающаяся тем, что бисфосфонат выбран из группы, включающей 3(метилпентиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту (ибандроновую кислоту), 1 гидроксиэтан-1,1-дифосфоновую кислоту (этидроновую кислоту), дихлорметандифосфоновую кислоту(хлодроновую кислоту), 3-амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту (памидроновую кислоту), 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновую кислоту (алендроновую кислоту), 2-(3-пиридин)-1 гидроксиэтан-1,1-дифосфоновую кислоту (ризедроновую кислоту), 4-хлорфенилтиометан-1,1 дифосфоновую кислоту (тилудроновую кислоту), пиримидинил-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновую кислоту (золедроновую кислоту), циклогептиламинометан-1,1-дифосфоновую кислоту (цимадроновую кислоту), 6-амино-1-гидроксигексан-1,1-дифосфоновую кислоту (неридроновую кислоту), 3-(N,Nдиметиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту (олпадроновую кислоту), 3-пиррол-1 гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту и/или 2-пиримидазол-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновую кислоту (минодроновую кислоту), а также их физиологически совместимые соли. 9. Система по пп.1-8, отличающаяся тем, что она находится в виде суспензии, эмульсии или липосомальной системы и переводится в фармацевтическую препаративную готовую форму для орального,парентерального, внутривенного, ингаляционного и/или наружного применения. 10. Способ получения системы для транспорта активных веществ по пп.1-9, отличающийся тем, что водорастворимое или суспендируемое в воде активное вещество и растворимые в воде предшественники магнитных частиц растворяют в воде, и посредством осаждения образуются магнитные частицы, причем магнитные частицы, нагруженные активным веществом, выпадают в виде твердого вещества. 11. Способ получения системы для транспорта активных веществ по пп.1-9, отличающийся тем, что магнитные частицы вводят в раствор или суспензию активного вещества в воде или другой жидкости. 12. Применение системы для транспорта активных веществ в биологической системе по пп.1-9 для целенаправленного транспорта фармацевтических биологически активных веществ в биологической системе. 13. Применение системы для транспорта активных веществ в биологической системе по пп.1-9 для насыщения активными веществами предварительно заданных мест в биологической системе.