Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт

011637 Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной патентной заявке сер.60/633125,поданной 6 декабря 2004. Описание предварительной заявки включено в данное описание в виде ссылки. Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу применения агониста и/или антагониста PPAR и омега-3 жирных кислот для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета. Настоящее изобретение также относится к комбинированному продукту агониста и/или антагониста PPAR и омега-3 жирных кислот. Предпосылки создания изобретения У людей холестерин и триглицериды представляют собой часть липопротеиновых комплексов в системе кровообращения, и методом ультрацентрифугирования они могут быть разделены на фракции липопротеина высокой плотности (HDL), липопротеина промежуточной плотности (IDL), липопротеина низкой плотности (LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL). Холестерин и триглицериды синтезируются в печени, вводятся в VLDL и высвобождаются в плазме крови. Высокие уровни общего холестерина (общий-С), LDL-C и аполипопротеина В (мембранный комплекс для LDL-C) промотируют атеросклероз у человека и пониженные уровни HDL-C и его транспортного комплекса, аполипопротеина А, что связано с развитием атеросклероза. Кроме того, заболеваемость и смертность от сердечнососудистых заболеваний у людей могут изменяться прямо пропорционально уровням общего-С и LDL-C и обратно пропорционально уровню HDL-C. Фибраты, такие как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил представляют собой агонисты PPAR-альфа и используются для снижения у пациентов липопротеинов, богатых триглицеридами,для повышения HDL и для понижения LDL атерогенной плотности. Фибраты обычно вводят пациентам перорально. Фенофибрат или 1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты известен в течение многих лет в качестве лекарственного действующего начала благодаря своей способности понижать уровни триглицеридов и холестерина в крови. Фенофибрат очень плохо растворим в воде, и поглощение фенофибрата в пищеварительном тракте ограничено. Лечение с использованием от 4 0 до 300 мг фенофибрата в день позволяет получать 20-25% снижение холестеринемии и 40-50% снижение триглицеридемии. Было показано, что агонисты PPAR-гамма, такие как тиазолидиндионы (например, троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон) улучшают суррогатные маркеры сердечно-сосудистого риска и атеросклероза. Например, тиазолидиндионы снижают количество С-реактивного белка и толщину внутренней и средней оболочки стенки сонной артерии. Агонисты, не являющиеся тиазолидиндионами, такие как тезаглитазар,навиглитазар и мураглитазар представляют собой двойственные альфа/гамма агонисты PPAR. Данные соединения используют для понижения глюкозы, инсулина, триглицеридов и свободных жирных кислот. Частичные агонисты/антагонисты PPAR-гамма, такие как метаглидазен, используют для лечения диабета типа II. Масла морского происхождения, обычно упоминаемые как рыбий жир, представляют собой хороший источник омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты(DHA), которые, как было установлено, регулируют метаболизм жиров. Найдено, что омега-3 жирные кислоты обладают благоприятным действием на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности, мягкую гипертензию, гипертриглицеридемию и на активность фосфолипидного комплекса коагулирующего фактора VII. Омега-3 жирные кислоты снижают количество триглицеридов в сыворотке крови, повышают HDL-холестрин в сыворотке крови, понижают систолическое и диастолическое кровяное давление и частоту пульса и понижают активность фосфолипидного комплекса коагулирующего фактора VII крови. Кроме того, омега-3 жирные кислоты хорошо переносятся, не вызывая каких-либо серьезных побочных действий. Одной из таких форм омега-3 жирной кислоты является концентрат омега-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащий DHA и EPA и продаваемый под торговой маркой Omacor. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США 5502077, 5656667 и 5698594, каждый из которых включен в данное описание в виде ссылки. Субъекты со смешанной дислипидемией или гиперхолестеринемией часто имеют уровень LDLхолестерина в крови, превышающий 190 мг/дл, и уровни триглицеридов 200 мг/дл или выше. Применение диеты и терапии с использованием единственного лекарственного средства не всегда понижает LDLхолестерин и триглицериды достаточно адекватно, чтобы достигать целевых значений у субъектов со смешанной дислипидемией или гиперхолестеринемией с сопутствующим повышением триглицеридов или без него. Для таких субъектов может оказаться желательной комплементарная комбинированная терапия с использованием агониста и/или антагониста PPAR и омега-3 жирных кислот. Кроме того, известно, что значительные изменения уровней циркулирующих уровней у субъектов-1 011637 возникают в соответствии с патологическими состояниями. Обычно, предпочтительным является поддержание активного метаболита на уровне, необходимом для получения желательного терапевтического действия при поглощении при этом минимального количества действующего начала. Следовательно,желательно разработать препараты или способы лечения с оптимизированными дозировками, которые обеспечивают максимально возможные биодоступность и эффективность при ограничении любых побочных действий. В патентеах США 6096338, 6267985, 6667064, 6720001, публикации патентной заявки США 2003/0082215, публикации патентной заявки США 2004/0052824, WO 99/29300 и WO 2001/021154 описаны композиции, системы носителей и эмульсии масло-в-воде, содержащие легко усваиваемые масла или триглицериды вместе с активным ингредиентом, таким как фенофибрат. Патент США 6284268 относится к самоэмульгируемым предварительно концентрированным фармацевтическим композициям, способным к образованию микроэмульсий масло-в-воде и содержащим масло омега-3 жирной кислоты и плохо растворимый в воде терапевтический агент. В препаратах патента '268 используют большое количество солюбилизаторов, таких как поверхностно-активное вещество(обычно больше, чем 50% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей) для получения самоэмульгируемых композиций. Например, в препарате 19 описан самоэмульгируемый предварительный концентрат продукта, содержащий 284 мг рыбьего жира (примерно 23% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей, включая рыбий жир), 663 мг поверхностно-активной системы (примерно 55% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей), 273 мг гидрофильной системы растворителей (примерно 22% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей) и 100 мг фенофибрата. В патенте '268 не раскрывается препарат фенофибрата, содержащий систему растворителей, основанную главным образом на рыбьем жире без использования большого количества солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные вещества и/или гидрофильные растворители. В патенте '268 также не раскрывается введение субъектам самоэмульгируемых предконцентратов продукта фенофибрата. Точнее в патенте '268 фенофибрат используется для иллюстрации солюбилизирующих свойств раскрываемых самоэмульгируемых композиций. В данной области существует необходимость в единичной терапевтически эффективной пероральной дозированной форме, включающей комбинацию омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста PPAR, которая обеспечивала бы адекватную доставку как терапевтически эффективного количества омега-3 жирных кислот, так и терапевтически эффективного количества агониста и/или антагонистаPPAR для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и родственными состояниями,ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета. В прошлом, не было показано, что комбинации некоторых видов рыбьего жира с гемфиброзилом или клофибратом проявляют какое-либо синергистическое действие при лечении гиперлипидемии и гиперлипопротеинемии. См. Saify et al., Pakistan J. of Pharm. Sci. (2003) 16(2): 1-8: Pennacchiotti et al., Lipids(2001) 26(2): 121-127; Wysynski et al., Human and Experimental Toxicology (1993) 12: 337-340. Напротив,способы лечения и комбинированные продукты по настоящему изобретению, включающие агонист и/или антагонист PPAR вместе с омега-3 жирными кислотами, демонстрируют повышенную эффективность активных ингредиентов. Таким образом настоящее изобретение обеспечивает новый комбинированный продукт и способы лечения с большей эффективностью Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении преодолены вышеуказанные, а также другие проблемы, благодаря допустимости сниженных дозировок агониста и/или антагониста PPAR и омега-3 жирных кислот, обеспечивая эффективное фармацевтическое лечение и минимизируя нежелательные побочные действия или обеспечивая превосходящую активность при полноценной дозировке каждого из активных агентов по отдельности. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения фармацевтической композиции, включающей и омега-3 жирные кислоты, для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета у субъекта. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к комбинированному продукту,включающему агонист и/или антагонист PPAR и омега-3 жирные кислоты. В одном аспекте данного варианта осуществления комбинированный продукт используют для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсули-2 011637 ну, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета. Другим предметом изобретения является способ повышения метаболизма и/или эффективности фенофибрата, включающий растворение фенофибрата в системе растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, и впоследствии введение фенофибрата субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения,или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев,снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения степени или отсрочки во времени начала диабета у субъекта. Другим предметом изобретения является применение агониста и/или антагониста PPAR и природных или синтетических омега-3 жирных кислот или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров,производных, конъюгатов, предшественников или солей, или их смесей для получения лекарственного средства для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения,или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев,снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения степени или отсрочки во времени начала диабета у субъекта. Другие новые отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области при изучении нижеследующего или практическом осуществлении данного изобретения. Краткое описание фигур На фиг. 1 показаны средние концентрации фенофибриновой кислоты в плазме крови после введения только фенофибрата или комбинации фенофибрата и Omacor омега-3-жирных кислот. На фиг. 2 показаны средние концентрации фенофибриновой кислоты в плазме крови после введения единичной дозы препарата фенофибрата и омега-3 жирных кислот как натощак, так и после приема пищи. Описание предпочтительных вариантов осуществления В настоящем изобретении раскрыто применение агониста и/или антагониста PPAR и омега-3 жирных кислот для лечения субъектов сгипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием или связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета, и их комбинированного продукта. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дает возможность лучшей эффективности каждого активного ингредиента, где один из них или оба вводят в виде обычной полной дозы по сравнению с препаратами предшествующего уровня данной области. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению дают возможность снижения дозировок агониста и/или антагониста PPAR и/или омега-3 жирных кислот по сравнению с препаратами предшествующего уровня данной области, при этом сохраняя или даже улучшая эффективность каждого активного ингредиента. В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают омега-3 жирные кислоты Omacor, как описано в патентах США 5502077, 5656667 и 5698594. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. В других предпочтительных вариантах осуществления омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% EPA и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции,и EPA и DHA находятся в весовом соотношении EPA:DHA от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 1:2 до 2:1. Омега-3 жирные кислоты могут включать чистую EPA или чистую DHA. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения омега-3 жирные кислоты вводят одновременно с введением агониста и/или антагониста PPAR, например, в виде единственной фиксированной препаративной фармацевтической композиции или в виде отдельных фармацевтических композиций,вводимых в одно и то же время. В других вариантах осуществления введение включает омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от введения агониста и/или антагонистаPPAR, но терапия является сопутствующей. Например, агонист и/или антагонист PPAR можно вводить еженедельно при ежедневном приеме омега-3 жирных кислот или компоненты можно вводить в различное время в один и тот же день. Специалисту в данной области, учитывая преимущества настоящего-3 011637 описания, будет понятно, что точная дозировка и расписание введения омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста PPAR будут изменяться в зависимости от множества факторов, таких как, например, путь введения и тяжесть состояния. Изобретение относится к новому способу лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета у субъекта, включающему введение омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста PPAR, где омега-3 жирные кислоты вводят до, одновременно или после введения агониста и/или антагониста PPAR. Как отмечено выше, лечение субъекта обоими активными ингредиентами дает возможность более эффективного лечения, чем при использовании типичных дозовых количеств каждого лекарственного средства, или возможность уменьшения дозировки каждого лекарственного средства при сохранении эффективности лечения. Введение предпочтительно представляет собой пероральное введение. Комбинация агониста и/или антагониста PPAR и омега-3 жирных кислот допускает больший эффект, чем тот дополнительный эффект, который ожидается при комбинации двух лекарственных средств. Таким образом, комбинированное лечение использованием этих двух активных ингредиентов по отдельности или путем использования нового комбинированного продукта по настоящему изобретению вызывает увеличение эффективности при стандартных дозировках или сохраняет эффективность при пониженных дозировках двух активных ингредиентов. Таким образом, улучшенная биодоступность или эффективность данных двух активных ингредиентов дает возможность снижения количества дневной дозировки. Побочные действия также потенциально могут быть снижены в результате более низкого количества дозы. Настоящее изобретение может включать агонисты и/или антагонисты PPAR, известные в настоящий момент или которые станут известными в будущем, в количестве, которое обычно признается как безопасное. Термин агонисты и/или антагонисты PPAR включает, но не ограничивается указанным,PPAR-альфа, PPAR-гамма, PPAR-дельта, PPAR-альфа/дельта, PPAR-гамма/дельта, PPAR-альфа/дельта иPPAR-альфа/гамма/дельта агонисты и антагонисты, а также частичные агонисты и/или антагонисты. Конкретные соединения включают, но не ограничиваются указанным, фибраты, тиазолидиндионы, соединения не-тиазолидиндионового ряда и метаглидазен. Предпочтительно соединение представляет собой фибрат, такой как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил, наиболее предпочтительно фенофибрат. Обычно действие агониста и/или антагониста PPAR является дозозависимым, т.е. чем выше доза,тем больше терапевтическое действие. Однако действие каждого агониста и/или антагониста PPAR является разным, и, следовательно, уровень терапевтического действия агониста и/или антагониста PPAR не должен прямо коррелировать с уровнем терапевтического действия других агонистов и/или антагонистовPPAR. Однако специалистам в данной области на основании опыта и тяжести состояния будет понятна корректная доза, предназначенная для определенного субъекта. Предпочтительные варианты осуществления включают введение 300 мг или менее фенофибрата,предпочтительно 200 мг или менее, более предпочтительно 160 мг или менее, еще более предпочтительно 14 мг или менее, наиболее предпочтительно 130 мг или менее. Другая задача настоящего изобретения заключается в создании комбинированного продукта, включающего терапевтически эффективное количество омега-3 жирных кислот и терапевтически эффективное количество фенофибрата. Благодаря повышенному фармацевтическому действию от лечения субъекта с использованием комбинации активных ингредиентов, типичные дозировки данных активных ингредиентов дают возможность более эффективного лечения. В другом варианте осуществления дозировка и сопутствующие побочные действия могут быть снижены при сохранении в то же время эффективного лечения. Как использовано в данном описании, термин омега-3 жирные кислоты включает природные и синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты (см., например, Zaloga et al., опубликованная патентная заявка США 2004/0254357, и Horrobin et al., патент США 6245811, каждый из которых включен в данное описание в виде ссылки), предшественники или соли или их смеси. Примеры масел омега-3 жирных кислот включают, но не ограничиваются указанным, омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, такие как эйкозопентаеновая кислота (EPA), докозагексаеновая кислота (DHA) и -линоленовая кислота; сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, такие как моно-, ди- и триглицериды; и сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта, такие как метиловые эфиры жирных кислот и этиловые эфиры жирных кислот. Предпочтительные масла омега-3 жирных кислот представляют собой длинноцепочечные жирные кислоты, такие как EPA и DHA, их триглицериды, их этиловые эфиры и их смеси. Омега-3 жирные кислоты или их сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси можно использовать или в чистом виде или в качестве компонента масла, такого как рыбий жир, предпочтительно очищенные концентраты рыбьего жира.-4 011637 Коммерческие примеры омега-3 жирных кислот, подходящие для применения по изобретению, включают Incromega F2250, F2628, Е 2251, F2573, TG2162, TG2778, TG2928, TG3525 и Е 5015 (Croda InternationalPLC, Yorkshire, Англия) и EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85 ЕЕ,K80 ЕЕ и ЕРАХ 7010 ЕЕ (Pronova Biocare a.s., 1327 Lysaker, Норвегия). Предпочтительные композиции включают омега-3 жирные кислоты, как упоминается в патентах США 5502077, 5656667 и 5698694, которые включены в данное описание в виде ссылки во всей своей полноте. Другая предпочтительная композиция включает омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 вес.%, предпочтительно по меньшей мере 50 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 вес.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 вес.%,наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 вес.%, или даже по меньшей мере 90 вес.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50% по массе EPA и DHA, более предпочтительно по меньшей мере 60 вес.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 вес.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80%, так, например, около 84 вес.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 100 вес.%, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 40 до примерно 55 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 46 мас.% EPA. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 100 вес.%, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 30 до примерно 60 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 38 мас.%DHA. Все проценты выше приведены по массе относительно общего содержания жирных кислот в композиции, если не указано другого. Соотношение EPA:DHA может составлять от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 4:1 до 1:4, более предпочтительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2. Омега-3 жирные кислоты могут включать чистую EPA или чистую DHA. Композиция омега-3 жирных кислот необязательно включает химические антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, масла, такие как соевое масло и частично гидрированное растительное масло, и лубриканты, такие как фракционированное кокосовое масло, лецитин и их смесь. Наиболее предпочтительной формой омега-3 жирных кислот язляется омега-3 жирная кислотаOmacor (K85 ЕЕ, Pronova Biocare A.S., Lysaker, Норвегия), и предпочтительно она имеет следующие характеристики (на дозированную форму): Комбинированный продукт агониста и/или антагониста PPAR и концентрированных омега-3 жирных кислот можно вводить в виде капсулы, таблетки, порошка, который может быть диспергирован в напитке, или в виде другой твердой пероральной дозированной формы, жидкости, мягкой желатиновой капсулы или в виде другой обычной дозированной формы, такой как пероральная жидкость в капсуле,как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления капсула включает твердый желатин. Комбинированный продукт также может содержаться в жидкости, подходящей для инъекции или инфузии. Активные ингредиенты по настоящему изобретению также можно вводить в сочетании с одним или несколькими неактивными фармацевтическими ингредиентами (также известные в общем виде в данной области в качестве эксципиентов). Неактивные ингредиенты, например, служат для солюбилизации,суспендирования, загущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, сохранения, защиты, придания цвета, вкуса и внешнего вида активным ингредиентам в пригодном для применения и эффективном препарате, который является безопасным, удобным и в других аспектах приемлемым для применения. Таким образом, неактивные ингредиенты могут включать коллоидный диоксид кремния, кросповидон,моногидрат лактозы, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, поливиниловый спирт, повидон, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк, диоксид титана и ксантановую камедь. Эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как монокаприлат пропиленгликоля, смеси глицерина и сложных эфиров полиэтиленгликоля и длинных жирных кислот, полиэтоксилированные касторовые масла, сложные эфиры глицерина, глицериды олеоилмакроголя, монолаурат про-5 011637 пиленгликоля, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, сополимер полиэтилен-полипропиленгликоля и моноолеат полиоксиэтиленсорбита; сорастворители, такие как этанол, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и масла, такие как кокосовое, оливковое или сафлоровое масла. Применение поверхностно-активных веществ, сорастворителей, масел или их комбинаций обычно известно в области фармацевтики и должно быть понятно специалисту в данной области; любое подходящее поверхностноактивное вещество можно использовать в связи с настоящим изобретением и его вариантами осуществления. Комбинированному продукту агониста и/или антагониста PPAR и концентрированных омега-3 жирных кислот способствует растворимость агониста и/или антагониста PPAR в масле омега-3 жирной кислоты. В комбинированном продукте агонист и/или антагонист PPAR по существу является растворенным в масле омега-3 жирной кислоты. Таким образом, комбинированный продукт не требует высоких количеств солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные вещества, сорастворители, масла или их комбинации для растворения агониста и/или антагониста PPAR. Предпочтительно активные ингредиенты вводят без использования больших количеств солюбилизаторов (отличающихся от масла омега-3 жирной кислоты), и они по существу являются растворенными (т.е. менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5% остается не растворенным в системе растворителей). В предпочтительных вариантах осуществления, если они вообще присутствуют, солюбилизаторы, отличающиеся от масла омега-3 жирной кислоты, присутствуют в количествах меньше чем 50% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах), предпочтительно меньше чем 40%, более предпочтительно меньше чем 30%, еще более предпочтительно меньше чем 20%, даже более предпочтительно меньше чем 10% и наиболее предпочтительно меньше чем 5%. В некоторых вариантах осуществления система растворителей не содержит солюбилизаторов, отличающихся от масла омега-3 жирной кислоты. Как использовано в данном описании, термин система растворителей включает масло омега-3 жирной кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления весовое соотношение масла омега-3 жирной кислоты к другому солюбилизатору составляет по крайней мере 0,5 к 1, более предпочтительно по крайней мере 1 к 1, еще более предпочтительно по крайней мере 5 к 1 и наиболее предпочтительно по крайней мере 10 к 1. В других предпочтительных вариантах осуществления количество используемого гидрофильного растворителя, используемого в системе растворителей, если он вообще присутствует, составляет меньше чем 20% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах),более предпочтительно меньше чем 10% и наиболее предпочтительно меньше чем 5%. В некоторых вариантах осуществления количество гидрофильного растворителя, используемого в системе растворителей, составляет между 1 и 10% мас./мас. В предпочтительных вариантах осуществления масло омега-3 жирной кислоты присутствует в количестве по меньшей мере 30% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах), более предпочтительно по меньшей мере 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления это количество может составлять по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%. Дозированная форма стабильна при комнатной температуре (от примерно 23 до 27 С) в течение по меньшей мере одного месяца, предпочтительно по меньшей мере в течение по меньшей мере шести месяцев, более предпочтительно по меньшей мере в течение одного года и наиболее предпочтительно по меньшей мере в течение двух лет. Под термином стабильный авторы настоящего изобретения подразумевают то, что солюбилизированный агонист и/или антагонист PPAR не выходит из раствора в какойлибо заметной степени, например в количестве менее 10%, предпочтительно менее чем 5%. Концентрированные омега-3 жирные кислоты можно вводить в суточном количестве от примерно 0,1 до примерно 10 г, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 8 г и наиболее предпочтительно от примерно 0,75 до примерно 4 г. Агонист и/или антагонист PPAR можно вводить в количестве, превышающем, равном или меньшем чем обычная полная доза в виде единственного вводимого продукта. Например, агонист и/или антагонист PPAR можно вводить в количестве 10-100%, предпочтительно примерно 25-100%, наиболее предпочтительно примерно 50-80% обычной полной дозы в виде единственного вводимого продукта. Дневные дозировки агониста и/или антагониста PPAR и концентрированных омега-3 жирных кислот можно вводить совместно в количестве от 1 до 10 дозировок, где предпочтительно число дозировок составляет от 1 до 4 раз в день, наиболее предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Введение предпочтительно представляет собой пероральное введение, хотя можно использовать другие формы введения, которые предусматривает стандартная дозированная форма агониста и/или антагониста PPAR и концентрированных омега-3 жирных кислот. Настоящая комбинация агониста и/или антагониста PPAR и концентрированных омега-3 жирных кислот может допускать больший эффект, чем любой ожидаемый объединенный или аддитивный эффект двух лекарственных средств по отдельности. Более того, объединенный или аддитивный эффект двух лекарственных средств может зависеть от первоначального уровня параметра липидов в крови субъекта.-6 011637 Например, уровень триглицеридов у субъекта обычно считается нормальным, если он составляет менее 150 мг/дл, пограничным перед высоким, если он находится в пределах 150-199 мг/дл, высоким, если он находится в пределах примерно 200-499 мг/дл, и очень высоким при 500 мг/дл или выше. Для любого данного липидного параметра настоящее изобретение можно использовать для снижения уровня от очень высоко до высокого или пограничного перед высоким в течение менее 48 недель, предпочтительно в течение 24 недель, более предпочтительно в течение 12 недель и наиболее предпочтительно в течение 6 недель, 4 недель или 2 недель. Настоящее изобретение также можно использовать для снижения уровня от высокого до пограничного перед высоким или нормального в течение менее 48 недель, предпочтительно в течение 24 недель, более предпочтительно в течение 12 недель и наиболее предпочтительно в течение 6 недель, 4 недель или 2 недель. Любые нежелательные побочные действия также могут быть снижены в результате более низкого количества дозировки и уменьшения эксципиентов (например, поверхностно-активных веществ). Все процитированные в данном описании ссылки включены в виде ссылки во всей своей полноте. Примеры Пример 1. Следующие препараты могут быть получены в соответствии с изобретением Препарат 1: Пример 2. Мужчина возрастом 51 год был госпитализирован с острым панкреатитом и ему был поставлен диагноз наследственной гипертриглицеридемии. При жесткой диете и начале терапии фенофибратом(Antara 130 мг четыре раза в день) панкреатит пошел на спад, и пациент был выписан из больницы. Однако приблизительно после 2 недель фенофибратной терапии уровень триглицеридов (ТГ) у пациента оставался равным 749 мг/дл. После этого пациенту была назначена терапия с использованием Omacor(90% этиловых эфиров омега-3 кислоты, 4 г/день четыре раза в день) при продолжающемся лечении фенофибратом. Через один месяц сопутствующей терапии у пациента наблюдалось 69%-ное снижение ТГ до 235 мг/дл. Кроме того, после сопутствующей терапии у пациента наблюдалось 46%-ное снижение (от 280 мг/дл до 151 мг/дл) общего холестерина. См. таблицу 1 Вышеуказанные результаты демонстрируют синергистический результат, полученный в том случае,когда вместе вводили Omacor и фенофибрат. Данные результаты являются неожиданными, поскольку у субъектов, имеющих уровень ТГ выше 500 мг/дл, обычно наблюдается только примерно 10%-ное понижение общего холестерина в результате введения каждого из агентов по отдельности. Напротив, сопутствующая терапия с использованием Omacor и фенофибрата снижала общий холестерин дополнительно на 30-35%. Кроме того, ожидалось, что у такой группы субъектов введение только Omacor будет понижать ТГ примерно на 45-50%, тогда как синергистический эффект от комбинированного веденияOmacor и фенофибрата снижал ТГ на 69%. Пример 3. Проводили исследование для 24 субъектов, которым вводили Omacor и фенофибрат. Как показано на фиг. 1, приблизительно 30% снижение уровней фенофибриновой кислоты в крови (AUC) наблюдалось, когда Omacor и фенофибрат вводили совместно (кружки), относительно введения только фенофибрата (квадраты). Результаты, указанные на фиг. 1, согласуются с повышенной константой выведения и пониженным периодом полураспада фенофибрата при его введении вместе с Omacor по сравнению с введением только фенофибрата. Наблюдавшийся результат является неожиданным, поскольку обычно известно, что добавление жирных веществ или масел (например, жирная пища) к фенофибрату увеличивает уровни фенофибрата в крови (AUC) (см., например, информационное предписание для капсул фенофибрата Antara). Однако добавление Omacor, маслянистого вещества, состоящего в основном из сложных эфиров жирных кислот, приводило к противоположному эффекту. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается,что наблюдаемое снижение системных уровней фенофибрата может быть связано с повышенным метаболизмом фенофибрата. Таким образом, в настоящем изобретении создан новый способ повышения метаболизма фенофибрата и/или его эффективности. Пример 4. Было предпринято исследование пациентов, которым вводили фиксированную дозировку фармацевтического продукта, содержащего фенофибрат и омега-3 жирные кислоты. В первой части исследования фиксированную дозировку продукта вводили восьми пациентам. На фиг. 2 показаны средние уровни фенофибриновой кислоты при введении после приема пищи и натощак. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения,или профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта, где способ включает введение субъекту эффективного количества активных ингредиентов, состоящих из агониста и/или антагониста PPAR и природных или синтетических омега-3 жирных кислот или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, производных, конъюгатов, предшественников или солей, или их смесей. 2. Способ по п.1, где агонист и/или антагонист PPAR выбран из группы, состоящей из фибрата, тиазолидиндиона, не тиазолидиндиона и метаглидазена. 3. Способ по п.1, где агонист и/или антагонист PPAR включает фибрат. 4. Способ по п.1, где агонист и/или антагонист PPAR включает фенофибрат. 5. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 6. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации, составляющей по меньшей мере 80 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 7. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% EPA и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.-8 011637 8. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 80 мас.% EPA и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 9. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.% EPA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 10. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 40 до примерно 55 мас.%EPA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 11. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.%DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 12. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 30 до примерно 60 мас.%DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 13. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают омега-3 полиненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты, сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта или их смеси. 14. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают EPA и DHA в весовом соотношенииEPA:DHA от 99:1 до 1:99. 15. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают EPA и DHA в весовом соотношенииEPA:DHA от 2:1 до 1:2. 16. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от введения агониста и/или антагониста PPAR. 17. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR вводят совместно в виде единичной дозированной формы. 18. Фармацевтическая композиция, включающая активные ингредиенты, состоящие из агониста и/или антагониста PPAR и системы растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смесь, где агонист и/или антагонист PPAR, по существу, является растворенным в системе растворителей, и омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR вместе присутствуют в количествах, эффективных для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии,смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где агонист и/или антагонист PPAR выбран из группы,состоящей из фибрата, тиазолидиндиона, не тиазолидиндиона и метаглидазена. 20. Фармацевтическая композиция по п.18, где агонист и/или антагонист PPAR включает фибрат. 21. Фармацевтическая композиция по п.18, где агонист и/или антагонист PPAR включает фенофибрат. 22. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей содержит менее 50% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по крайней мере одного солюбилизатора, отличающегося от омега-3 жирных кислот. 23. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей содержит менее 40% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по крайней мере одного солюбилизатора, отличающегося от омега-3 жирных кислот. 24. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей дополнительно включает по крайней мере один солюбилизатор, отличающийся от омега-3 жирных кислот в весовом соотношении омега-3 жирных кислот к солюбилизатору, составляющем по меньшей мере 0,5:1. 25. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей содержит менее 20% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по крайней мере одного гидрофильного растворителя. 26. Фармацевтическая композиция по п.18, где фармацевтическая композиция стабильна по крайней мере в течение шести месяцев при комнатной температуре. 27. Фармацевтическая композиция по п.18, где фармацевтическая композиция представляет собой единичную дозированную форму. 28. Фармацевтическая композиция в виде единичной дозированной формы, включающая активные ингредиенты, состоящие из фенофибрата и системы растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные,конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, где фенофибрат, по существу, является растворенным в системе растворителей и где фармацевтическая композиция содержит менее 50% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по меньшей мере одного солюбилизатора, отличающегося от омега-3 жирных кислот. 29. Фармацевтическая композиция по п.28, где система растворителей состоит из омега-3 жирных кислот.-9 011637 30. Способ повышения метаболизма и/или эффективности фенофибрата, включающий растворение фенофибрата в системе растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, и впоследствии введения фенофибрата субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта. 31. Способ повышения метаболизма и/или эффективности агониста и/или антагониста PPAR, включающий растворение агониста и/или антагониста PPAR в системе растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, и впоследствии введения агониста и/или антагониста PPAR субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта. 32. Способ повышения эффективности агониста и/или антагониста PPAR, включающий введение агониста и/или антагониста PPAR и природных или синтетических омега-3 жирных кислот или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, производных, конъюгатов, предшественников или солей,или их смеси субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния,или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта. 33. Способ по п.32, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR вводят совместно в виде единичной дозированной формы. 34. Способ по п.32, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR включает фибрат. 35. Способ по п.32, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR включает фенофибрат. 36. Способ по п.33, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR включает фибрат. 37. Способ по п.33, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист PPAR включает фенофибрат. Фиг. 1 Средние концентрации в плазме крови фенофибриновой кислоты - день 1 (линейный график) Фиг. 2 Средние концентрации в плазме крови фенофибриновой кислоты (линейный график)