Производные тетрагидронафталина, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств

010186 Изобретение относится к производным тетрагидронафталина, способу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств. Нестероидные ациклические противовоспалительные средства известны из предшествующего уровня техники (DE 100 38 639 и WO 02/10143). Эти соединения при их применении в экспериментальных исследованиях проявляют различную активность в отношении противовоспалительных и нежелательных метаболических эффектов и тем самым они превосходят описанные до настоящего времени нестероидные глюкокортикоиды или обладают, по меньшей мере, таким же хорошим действием. Тем не менее, избирательность соединений предшествующего уровня техники, а также их фармакокинетические параметры все еще нуждаются в улучшении. Следовательно, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить соединения, у которых избирательность в отношении других рецепторов стероидов, а также фармакокинетические свойства были бы такими же или более совершенными по сравнению с соединениями из уровня техники. Указанная задача решается с помощью соединений, охарактеризованных в формуле изобретения. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединениям и стереоизомерам общей формулы (I)R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, необязательно замещенную С 1-С 10-алкокси группу, C1-C10-алкилтио группу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, или R1 иR2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-,-(CH2)n+2-, -NH-(СН 2)n+1, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1, и -NH-N=CH-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой водород, С 1-С 5-алкил или (СО)-С 1-С 5 алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидрокси группу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-С 10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами, атомами галогена, 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из C1C5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 COOR13 группами), C1-C5-алкоксигрупп, атомов галогена, гидроксигрупп, NR8R9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-4 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу, группу OR10 или O(CO)R10 группу, где R10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или C1-C10-алкильную группу,R5 представляет собой C1-C10-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C10-алкильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 1-С 8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 2-С 8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, C1-C8-алкилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, С 2-С 8-алкениларильную группу, С 2-С 8-алкиниларильные группы,моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 12 кетогруппами, 1-2 C1-C5-алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, C1-C8-алкилгетероарильную группу или С 2-С 8-алкенилгетероарильную группу, или С 2-С 8 алкинилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную-1 010186 группу или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо. Соединения и стереоизомеры общей формулы (I), в которой R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную C1-C10 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C10-алкокси группу, C1-C10-алкилтио группу, С 1-С 5 перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу,или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-,-О-СН=СН-, -(CH2)n+2-, -NH-(СН 2)n+1, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1 и -NH-N=CH-,где n= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-С 5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу,C1-C10-алкокси группу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5-перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой С 1-С 10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С 1 С 5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 COOR13 группами), где R13 представляет собой водород или С 1-С 5-алкил), C1-C5-алкокси групп, атомов галогена, гидроксигрупп, NR8R9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидрокси группу, группу OR или O(CO)R10 группу, где R10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или C1-C10-алкильную группу,R5 представляет собой C1-C10-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C10-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С 3-С 6 циклоалкильное кольцо,в свободной форме, либо в виде солей с физиологически совместимыми анионами, представляют собой другие варианты осуществления настоящего изобретения. Соединения и стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C10-алкильную группу, С 1-С 10-алкоксигруппу, С 1-С 10-алкилтиогруппу, С 1-С 5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу,или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-,-О-СН=СН-, -(CH2)n+2-, -NH-(СН 2)n+1, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1 или -NH-N=CH-,где n= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С 1-С 5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из С 1 С 5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 COOR13 группами), C1-C5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу, группу OR10 или O(CO)R10 группу, где R10 представляет со-2 010186 бой любую гидрокси-защитную группу или С 1-С 10-алкильную группу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 1-С 8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 2-С 8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, C1-C8-алкилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкенилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкиниларильные группы, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, С 2-С 8-алкениларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5 алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами или которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С 1-C8 алкилгетероарильную группу или С 2-С 8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С 3-С 6 циклоалкильное кольцо, представляют собой еще один вариант осуществления изобретения. Соединения и стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-,-О-СН=СН-, -(CH2)n+2-, -NH-(СН 2)n+1, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1- и -NH-N=CH-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С 1-С 10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами, атомами галогена, 1-3 С 1-С 5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 COOR13 группами), С 1-С 5 алкокси групп, атомов галогена, экзометиленовых групп или атома кислорода и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1 -2 атома серы и/или 1 -2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидрокси группу, группу OR10 или O(CO)R10 группу, где R10 представляет собой любую гидрокси-защитную группу или С 1-С 10-алкильную группу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С 3-С 6 циклоалкильное кольцо, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10 алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-, -(CH2)n+2-,-NH-(СН 2)n+1, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1- и -NH-N=CH-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-С 10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,-3 010186R3 представляет собой С 1-С 10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена или 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбраны из C1-C5-алкильных групп(которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 COOR13 группами, где R представляет собой водород или C1-C5-алкил), С 1-С 5-алкоксигруппами, атомами галогена или экзометиленовыми группами, или которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидрокси группу, группу OR10 или O(CO)R10 группу, где R10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или С 1-С 10-алкильную группу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу, С 3-С 7 циклоалкильную группу, С 1-С 8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 2-С 8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, C1-C8-алкилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкенилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкиниларильные группы, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, C2-C8-алкениларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5 алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С 1-С 8 алкилгетероарильную группу или С 2-С 8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород,представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода,гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, С 1-С 10 алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу,или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-,-О-СН-СН-, -(CH2)n+2-, -NH-(СН 2)n+1, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1- или -NH-N=CH-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-С 5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-С 10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 С 1-С 5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 COOR13 группами), C1-C5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу, группу OR10 или O(CO)R10 группу, где R10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или C1-C10-алкильную группу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 1-С 8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 2-С 8-алкенил-С 3-С 7 циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, C1-C8-алкилгетероциклическую группу, С 2-С 8 алкенилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкиниларильные группы, арильную группу, C1-C8 алкиларильную группу, С 2-С 8-алкениларильную группу,-4 010186 моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 12 кетогруппами, 1-2 C1-C5-алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами или которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, С 1-С 8-алкилгетероарильную группу или С 2-С 8-алкенилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С 3-С 6 циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода,гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10 алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу,или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -ОСН=СН-, -(CH2)n+2-, -NH-(СН 2)n+1, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1- и -NH-N=CH-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С 1-С 5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси- или 1-3 COOR13 группами), C1-C5-алкоксигрупп,атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 12 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу, группу OR10 или O(CO)R10 группу, где R10 представляет собой любую гидроксизащитную группу или C1-C10-алкильную группу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы представляют собой С 3-С 6 циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C10-алкильную группу, С 1-С 10-алкоксигруппу, С 1-С 10-алкилтиогруппу, С 1-С 5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-, -(СН 2)n+2-,где n= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную фенильную группу или нафтильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5-алкильные группы, 1-2-C1-С 5-алкоксигруппами, 1-3 ато-5 010186 мами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1 -3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, С 2-С 8 алкениларильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, C1-C8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу,или С 2-С 8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород,представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода,гидроксигруппу, атом галогена, C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-O-, -О-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- или -(СН 2)n+2-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1 -3 гидроксигруппами, атомами галогена или 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5-алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1 -2 атома серы,причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, C2-C8-алкениларильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, C1-C8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, или С 2-С 8 алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С 1-С 5-алкильную группу, C1-C5-алкоксигруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, или цианогруппу,или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН- и -(СН 2)n+2-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, С 1-С 10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С 1-С 10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами или атомами галогена, фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную,дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную,-6 010186 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена C1-C5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5-алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 12 кетогруппами, 1-2 С 1-С 3-алкильными группами, 1-2 C1-С 3-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С 3-С 6 циклоалкильное кольцо, при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C5-алкильную группу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу, C1-C5-алкоксигруппу, или вместе представляют собой С 1-С 2-алкилендиоксигруппу, в этом случае R1 и R2 должны быть непосредственно смежными,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5 перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу или С 1-С 10-алкоксигруппу,R3 представляет собой фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную,бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена C1-C5-алкилом, галогеном, гидрокси или С 1-С 5 алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-С 3-алкильными группами или 1-2 экзометиленовыми группами и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород,представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С 1-С 10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, С 1-С 5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН- и -(СН 2)n+2-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена группой, которая выбрана из 1-3 гидроксигрупп, атомов галогена или 1-3 C1-C5-алкоксигрупп, необязательно замещенную фенильную группу или нафтильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5-алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена, 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5-алкильную группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, С 2-С 8-алкениларильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, C1-C8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, или С 2-С 8 алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу,-7 010186R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород,представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C10-алкильную группу, C1-С 10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН- или -(СН 2)n+2-,где n= 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой водород, С 1-С 5-алкил или (СО)-C1-C5 алкил, R3 представляет собой С 1-С 10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена группой, выбрана из 1-3 гидроксигрупп, атомов галогена или 1-3 C1-C5-алкоксигрупп, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5-алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами,1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, C2-C8-алкениларильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, C1-C8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, или С 2-С 8 алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород, представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C5-алкильную группу, C1-C5-алкоксигруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, или цианогруппу,или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -ОСН=СН- и -(СН 2)n+2-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную,фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена С 1-С 5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5-алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С 1-С 3-алкильными группами, 1-2 C1-С 3-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород,представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (I), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C5-алкильную группу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или C1-C5-алкоксигруппу,или вместе С 1-С 2-алкилендиоксигруппу, в этом случае R1 и R2 должны быть непосредственно смежными,R3 представляет собой фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную,-8 010186 бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена C1-C5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5 алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С 1-С 3-алкильными группами, 1-2 экзометиленовыми группами и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,при условии, что по меньшей мере три из радикалов R1, R2, R11 и R12 не представляют собой водород,представляют другой вариант осуществления изобретения. В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения в нем предлагаются стереоизомеры общей формулы (I)R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, необязательно замещенную С 1-С 10-алкильную группу, необязательно замещенную C1-C10-алкокси группу, C1-C10-алкилтиогруппу, С 1-С 5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-,-(СН 2)n+2-, -NH- (СН 2)n+1, N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1, и -NH-N=CH-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R11 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C1-C10-алкильную группу,C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу или C1-C5-перфторалкильную группу,R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С 1-С 10-алкильную группу, или C1-C10-алкоксигруппу,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена или 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена, независимо друг от друга, одной или несколькими группами, выбранными из C1C5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 COOR13 группами), С 1-С 5-алкоксигрупп, атомов галогена, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1 -2 атома кислорода и/или 1 -2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу, или группу OR10, где R10 представляет собой C1-C10 алкильную группу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо. Соединения и стереоизомеры формулы II также подпадают под общую формулу I. В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения в нем предлагаются стереоизомеры общей формулы (II)R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода,гидроксигруппу, атом галогена, C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-, -(СН 2)n+2-, -NH(CH2)n+1, N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1, и -NH-N=CH-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил, R3 представляет собой С 1-С 10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидрокси группами, атомами галогена или 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-С 5-алкильных групп (которые необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 COOR13 группами), C1-C5-алкоксигрупп,атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 12 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу, или группу OR10, где R представляет собой C1-C10 алкильную группу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, представляют собой С 3-С 6 циклоалкильное кольцо. Соединения общей формулы (II), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, С 1-С 10-алкильную группу, С 1-С 10-алкоксигруппу, С 1-С 10-алкилтиогруппу, С 1-С 5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-O-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН- и -(СН 2)n+2-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С 1-С 5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R3 представляет собой С 1-С 10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1C5-алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1 -2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, С 2-С 8-алкениларильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, C1-C8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, или С 2-С 8 алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу или вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы (II), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C10-алкильную группу, C1-C10-алкоксигруппу, C1-C10-алкилтиогруппу, C1-C5-перфторалкильную группу, цианогруппу или нитрогруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу, выбранную из групп -О-(СН 2)n-O-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН- и -(СН 2)n+2-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислоро- 10010186 да и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,или NR8R9,где R8 и R9, независимо друг от друга, могут представлять собой водород, C1-C5-алкил или (СО)-C1C5-алкил,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами или атомами галогена, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5 алкильными группами, 1-2 С 1-С 5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода, кольца, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы (II), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C5-алкильную группу или C1-С 5-алкоксигруппу, или R1 и R2 вместе представляют собой группу,выбранную из групп -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН- или -(СН 2)n+2-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,R3 представляет собой C1-C10-алкильную группу, которая необязательно замещена 1 -3 гидрокси группами или атомами галогена, фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную,дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную,1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, которая необязательно замещена C1-C5-алкилом, галогеном, гидрокси или С 1-С 5-алкокси,причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С 1-С 3-алкильными группами, 1-2 C1-С 3-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо,представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы (II), в которойR1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-C5-алкильную группу или C1-C5-алкоксигруппу, или вместе С 1-С 2-алкилендиоксигруппу, в этом случае R1 и R2 должны быть непосредственно смежными,R3 представляет собой фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную,бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, которая необязательно замещена С 1-С 5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5 алкокси, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть замещены в одном или нескольких местах 1-2 кетогруппами, 1-2 С 1-С 3-алкильными группами или 1-2 экзометиленовыми группами и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках,R4 представляет собой гидроксигруппу,R5 представляет собой C1-C5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу,R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную или этильную группу, или, вместе с атомом углерода тетрагидронафталиновой системы, С 3-С 6-циклоалкильное кольцо представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения. Соединения общей формулы I, которые несут заместители на ароматическом кольце тетрагидро- 11010186 нафталиновой системы, выбранные из группы, включающей С 1-С 5-алкил, C1-C5-алкокси, COOR13, NR8R9,С 1-С 5-перфторалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-,-(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, - N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1- или -NH-N=CH-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, причем двухвалентные радикалы могут быть приняты во внимание в качестве двух заместителей согласно определениям настоящего изобретения, представляют собой особый вариант осуществления изобретения.R13 представляет собой водород или C1-C10-алкил или C1-C5-алкил. Если R1/R2 представляет собойCOOR13, то предпочтительным значением для R13 является трет-бутил. Особым вариантом осуществления изобретения являются соединения, в которых R3 образован радикалом, который в качестве заместителя содержит COOR13 и R13 представляет собой C1-C10-алкил или С 1-С 5-алкил. Стереоизомеры общей формулы I, которые несут три заместителя на ароматическом кольце тетрагидронафталиновой системы, выбранные из группы, включающей C1-С 5-алкил, С 1-С 5-алкокси, C1-С 5 перфторалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-, -(СН 2)n+2-,-NH-(CH2)n+1-, - N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1-, или -NH-N=CH-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, причем двухвалентные радикалы могут быть приняты во внимание в качестве двух заместителей согласно определениям настоящего изобретения, представляют другой вариант осуществления изобретения. Соединения или стереоизомеры формулы I или II, в которых R1 и R2 вместе представляют собой радикалы -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1 или-NH-N=CH-, представляют собой подгруппы этих стереоизомеров. В каждом случае, концевые атомы двухвалентных групп, представленных выше, соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода тетрагидронафталиновой системы. Стереоизомеры общей формулы I, в которых R1, R2, R11 или R12 выбраны из группы, включающейC1-C5-алкил, С 1-С 5-алкокси, С 1-С 5-перфторалкил, галоген, гидрокси, циано или нитро, представляют собой подгруппу. Соединения или стереоизомеры общей формулы I, в которых R1, R2, R11 или R12 выбраны из группы,включающей необязательно замещенный С 1-С 5-алкил, необязательно замещенный C1-C5-алкокси, C1-C5 перфторалкил, галоген, гидрокси или циано, представляют собой другую подгруппу. Соединения или стереоизомеры формулы I или II образуют другую подгруппу, в которой алкильные радикалы R1 и R2 представляют собой -(СН 2)n+2- и, следовательно, вместе с атомом углерода кольца образуют 5-ти - 6-ти членное кольцо. Стереоизомеры общей формулы I или II, которые несут один или два заместителя на ароматическом кольце тетрагидронафталиновой системы, выбранные из группы, включающей С 1-С 5-алкил, C1-C5 алкокси, C1-C5-перфторалкил, галоген, гидрокси, нитро, -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-,-(СН 2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1 или -NH-N=CH-, где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, представляют собой особый вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы I, которые несут два заместителя на ароматическом кольце тетрагидронафталиновой системы, выбранные из группы, включающей C1-C5-алкил, C1-C5-алкокси, C1-С 5 перфторалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, -О-(СН 2)n-О-, -О-(СН 2)n-СН 2-, -О-СН=СН-, -(СН 2)n+2-,-NH-(CH2)n+1-, -N(С 1-С 3-алкил)-(СН 2)n+1- или -NH-N=CH-,где n = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, причем двухвалентные радикалы могут быть приняты во внимание в качестве двух заместителей согласно определениям настоящего изобретения, представляют собой подгруппу. Соединения или стереоизомеры общей формулы I или II, в которых R3 представляет собой C1-C10 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, 1-3 C1-C5-алкоксигруппами, необязательно замещенную С 3-С 7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5 алкильных групп, C1-C5-алкоксигрупп, атомов галогена или экзометиленовых групп, и которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы,причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках, представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры формулы I или II, в которых R3 представляет собой C1-С 10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, необязательно замещенную фенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 С 1-С 5-алкильными группами, 1-2 С 1-С 5-алкоксигруппами,- 12010186 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами, и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с атомом азота и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках, представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых R3 представляет собой фенильную или нафтильную группу, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами из группы, включающей С 1-С 5-алкил, С 1-С 5-алкокси, гидрокси, галоген, циано, CF3, нитро, COOR13, или NR8 R9, представляют собой вариант осуществления изобретения. Соединения или стереоизомеры общей формулы I или II, в которых R3 представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо друг от друга выбранными из С 1-С 5-алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 COOR13 группами, где R13 представляет собой водород или C1-С 5-алкил, C1-C5-алкоксигрупп, атомов галогена, гидроксигрупп, NR8R9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-4 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках, представляют собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Соединения общей формулы I или II, в которых R3 представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо друг от друга выбранными из С 1-С 5-алкильных групп, которые сами необязательно могут быть замещены 1-3 гидрокси или 1-3 COOR13 группами, где R13 представляет собой водород или C1-C5 алкил, С 1-С 5-алкоксигрупп, атомов галогена, гидроксигрупп, NR8R9 групп, экзометиленовых групп или атома кислорода, и которая необязательно содержит 1-4 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и/или 1-2 кетогруппы, причем эта группа может быть связана с помощью любого положения с амином тетрагидронафталиновой системы, и необязательно может быть гидрирована в одном или более участках, и R представляет собой необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5 алкильную группу, представляют собой другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Стереоизомеры общей формулы I, в которых R представляет собой C1-С 10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, фенильную, нафтильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, дигидрохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную,хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7-или 1,8 нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена C1-C5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5 алкокси, представляют собой предпочтительный вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых R3 представляет собой С 1-С 10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 гидроксигруппами, атомами галогена, или фенильную, фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, которая необязательно замещена C1-C5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5-алкокси, представляют собой особый вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры формулы (I), в которых R3 представляет собой фталидильную, изоиндолильную,дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, тиофталидильную, индазолильную, бензотиазолильную,дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу,представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры формулы (I), в которых R3 представляет собой дигидроизохинолинил, дигидрохинолинил, бензоксазинонил, фталазинонил, хинолинил, изохинолинил, хинолонил, изохинолонил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, 1,7- или 1,8-нафтиридинил, представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы I, в которых R3 представляет собой изохинолонильную, хинолонильную, хиназолинильную или фталазинильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых R3 представляет собой необязательно замещенную изохинолонильную, хинолонильную, хиназолинильную, фталазинильную, индазолильную, хинолинильную, изохинолинильную, изохинолонильную, дигидроиндолонильную, дигидроиндолильную, дигидроиндолонильную, нафтильную, пиридильную или фталидильную группу, представляют другой ва- 13010186 риант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы I, в которых R3 представляет собой изохинолин-1(2 Н)он-5 ил, хинолин-2(1H)-он-5 ил, 8- или 7-фтор-2-метилхиназолин, 7,8-дифтор-4-метилхиназолин, 7,8-дифтор-2 метилхиназолин или 2-метилфталазин-1-он, представляют другой вариант осуществления изобретения. Радикал R3 связан с помощью амина с тетрагидронафталиновой системой. Если R3 имеет несколько положений, в которых химически возможно образовать связь с кольцевой системой, то настоящее изобретение охватывает все такие возможности. Радикал R3 также подпадает под объем настоящего изобретения, если он гидрирован в одном или нескольких участках. В качестве заместителей моноциклической или бициклической гетероарильных групп (гетероциклических групп) R3, как они были ранее определены, пригодных во всех химически подходящих положениях, являются, например, гидрокси, атомы галогена, в особенности фтор и хлор, C1-С 5-алкильные группы (которые сами необязательно могут быть замещены гидроксигруппами, С 1-С 5-алкоксигруппами илиCOOR13 группами, где R13 представляет собой водород или C1-C5-алкил), в особенности метил, (С 2-С 5)алкенил группы, полностью или частично фторированные C1-С 5-алкильные группы, в особенности CF3,CFH2, или C2F5, C1-C5-алкоксигруппы, в особенности метокси и этокси, NR8R9 группы, в особенностиNH2, N(СН 3)2 или NH(CH3), цианогруппы, а также кетогруппы, которые образуются с атомом углерода кольца гетероарильной группы и кислород, который образует N-оксид с необязательно присутствующим в кольце атом азота. Из вышеупомянутых, в качестве предпочтительной группы заместителей для радикала R3, как он определен в пункте 1 и во всех других пунктах формулы, является такая группа, как фтор,хлор, ОН, СН 3, CF3, CFH2, или C2F5, ОСН 3, ОС 2 Н 5, NH2, N(СН 3)2 и NH(CH3), циано, кето, или кислород. В качестве заместителей гетероциклической группы R3, как было определено ранее для вышеописанных вариантов осуществления изобретения, пригодных во всех подходящих положения, являются,например, атомы галогена, С 1-С 5-алкильные группы (которые сами замещены гидроксигруппами илиCOOR13 группами), где R13 представляет собой водород или C1-C5-алкил), (С 2-С 5)-алкенильные группы,фторированные С 1-С 5-алкильные группы, С 1-С 5-алкоксигруппы или цианогруппы. Стереоизомеры общей формулы I или II, в которых R3 представляет собой фенильную или нафтильную, фталидильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную,изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7-или 1,8-нафтиридинильную,дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу,которая необязательно замещена С 1-С 5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5-алкокси, также представляют собой предпочтительный вариант осуществления изобретения. Стереоизомеры общей формулы I, в которых R3 представляет собой фенильную, фталидильную,тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную,дигидроизоиндолонильную, бензимидазолильную или индолильную группу, которая необязательно замещена C1-C5-алкилом, галогеном, гидрокси или C1-C5-алкокси, представляют собой более предпочтительный вариант осуществления изобретения. Гетероциклическая группа R3 не является ароматической и может представлять собой, например,пирролидин, имидазолидин, пиразолидин или пиперидин. Гидроксигруппа в R4 может быть защищена с помощью одной из обычно используемых гидроксизащитных групп, известных специалисту в данной области, такой как, например, простой силильный эфир или сложный эфир С 1-С 10-органических кислот или в качестве C1-C5-простого эфира или бензилового эфира, предпочтительно в качестве таковой или обычно используемых гидроксизащитных групп или в качестве C1-C5-простого эфира. В качестве радикала R4 особенно предпочтительной является гидроксигруппа. Обычно используемые гидроксизащитные группы описаны более подробно в Т. W. Greene, P. G. M.Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis," 2-ое изд, John WileySons, 1991. Предпочтительные группы предпочтительно представляют собой алкильные, арильные или смешанные алкиларилзамещенные силильные группы, такие как, например, триметилсилильная (TMS), триэтилсилильная (TES), трет.-бутилдиметилсилильная (TBDMS), трет-бутилдифенилсилильная (TBDPS) или триизопропилсилильная группы (TIPS) или другая стандартная гидроксизащитная группа (метоксиметильная, метоксиэтоксиметильная, этоксиэтильная, тетрагидрофуранильная или тетрагидропиранильная группы). Радикал R5 непосредственно связан с тетрагидронафталиновой системой. Если радикал R5 имеет несколько положений, в которых химически возможно образовать связь с кольцевой системой, то настоящее изобретение охватывает все такие возможности. Стереоизомеры общей формулы I, в которых R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5-алкильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, C1-C8-алкил-С 3-С 7 циклоалкильную группу, С 2-С 8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу,- 14010186 гетероциклическую группу, C1-C8-алкилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, или С 2-С 8-алкениларильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения. Соединения общей формулы I, в которых R5 представляет собой С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 1 С 8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, C2-C8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, C1-C8-алкилгетероциклическую группу, С 2-С 8-алкенилгетероциклическую группу, арильную группу, C1-C8-алкиларильную группу, С 2-С 8-алкениларильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-2 кетогруппами, 1-2 C1-C5 алкильными группами, 1-2 C1-C5-алкоксигруппами, 1-3 атомами галогена или 1-2 экзометиленовыми группами и которая содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, C1-C8 алкилгетероарильную группу или C2-C8-алкенилгетероарильную группу, или С 2-С 8-алкинилгетероарильную группу, причем эти группы могут быть связаны с помощью любого положения с тетрагидронафталиновой системой и необязательно могут быть гидрированы в одном или более участках, представляют собой другую подгруппу согласно изобретению. Стереоизомеры общей формулы I, в которых R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5-алкильную группу, арильную группу, C1C8-алкиларильную группу, С 2-С 8-алкениларильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, С 1-С 8-алкилС 3-С 7-циклоалкильную группу, или С 2-C8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильную группу, представляют собой вариант осуществления изобретения. Соединения и стереоизомеры общей формулы I или II, в которых R5 представляет собой C1-C10 алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C10-алкильную группу, предпочтительно C1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную C1-C5-алкильную группу, более предпочтительно С 1-С 3-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 3-алкильную группу, в особенности необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 3-алкильную группу, наиболее предпочтительно CF3 или C2F5, представляют другой вариант осуществления изобретения. Соединения и стереоизомеры общей формулы II, в которых R5 представляет собой С 1-С 5-алкильную группу или необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5-алкильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения. R5 предпочтительно представляет собой трифторметильную группу или пентафторэтильную группу. Предпочтительными являются соединения и стереоизомеры общей формулы II, в которых радикалR5 представляет собой необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 5-алкильную группу,в особенности необязательно частично или полностью фторированную С 1-С 3-алкильную группу. Радикалы и все их подкомбинации, которые подтверждены примерами, представляют собой более предпочтительную подгруппу, как они раскрыты в настоящем изобретении. Термин "атом галогена" или "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтителен при этом атом фтора, хлора или брома.C1-C10- или C1-C5-алкильные группы R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12 и R13 могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет.-бутильную или н-пентильную, 2,2-диметилпропильную, 2 метилбутильную или 3-метилбутильную группу, а также гексильную, гептильную, нонильную или децильную группу и их произвольно разветвленные производные. Предпочтительными являются метильная или этильная группа. Вышеописанные алкильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 группами, независимо друг от друга выбранными из гидрокси, циано, нитро, COOR13, C1-С 5-алкоксигрупп, галогена, NR8R9,частично или полностью фторированной С 1-С 3-алкильной группой; заместители 1-3 атома галогена и/или 1-3 гидрокси- и/или 1-3 циано- и/или 1-3 COOR13 группы представляют собой подгруппу. Атомы фтора, или гидрокси, метокси и/или цианогруппы представляют собой предпочтительную подгруппу. Алкильные группы необязательно могут быть замещены только 1-3 гидроксигруппами и/или 1-3COOR13 группами. Более предпочтительными являются гидроксигруппы. Для частично или полностью фторированной С 1-С 3-алкильной группы принимают во внимание, например, следующие частично или полностью фторированные группы: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил и пентафторэтил. Из них предпочтительной является трифторметильная группа или пентафторэтильная группа, причем для полностью фторированной группы предпочтительной также является перфторалкильная группа. Реагенты, которые необязательно применяют в синтезе, являются коммерчески доступными или описаны в опубликованных синтезах соответствующих реагентов, подпадающих под объем известного уровня техники, или могут использоваться в опубликованных синтезах аналогичных образом.C1-C10- или C1-C5-алкоксигруппы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет.-бутокси или нпентокси, 2,2-диметилпропокси, 2-метилбутокси или 3-метилбутокси группу. Предпочтительными явля- 15010186 ются C1-C5-алкокси группы. Наиболее предпочтительной является метокси- или этоксигруппа. Вышеописанные алкоксигруппы необязательно могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, в особенности фтора, хлора, гидрокси и циано.C1-C5-алкилтиогруппы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет.-бутилтио или нпентилтио, 2,2-диметилпропилтио, 2-метилбутилтио или 3-метилбутилтио группу. Предпочтительной является метилтио или этилтиогруппа. Заместитель NR8R9 представляет собой, например, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2,NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7,NH(CO)C4H9 или NH(CO)C5H11. Циклоалкильная группа представляет собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-7 кольцевых атомов углерода, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из гидроксигрупп, атомов галогена, C1-C5-алкильных группы, C1-C5-алкоксигрупп, NR8R9 групп, COOR13 групп, СНО или циано, такую как, например, циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, циклогептил или метилциклогептил. С 1-С 8-алкил-С 3-С 7-циклоалкильная группа R5 определяется как циклоалкильная группа, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной C1-C8-алкильной структурной единицы. С 2-С 8-алкенил-С 3-С 7-циклоалкильная группа R5 определяется как циклоалкильная группа, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С 2-С 8-алкенильной структурной единицы. Гетероциклическая группа не является ароматической и может представлять собой, например, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин или пиперидин. Гетероциклическими группами также являются пергидрохинолин и пергидроизохинолин. В качестве заместителей гетероциклических и гетероарильных групп принимают во внимание, например, заместители из группы, включающей необязательно замещенную С 1-С 5-алкильную группу, гидрокси-, С 1-С 5-алкокси-, NR8R9-, галоген, циано-, COOR13 - и СНО-. Также заместители необязательно могут быть связаны с атомом азота, поэтому под это определение также подпадают N-оксиды. Арильные группы в контексте настоящего изобретения представляют собой ароматические или частично ароматические карбоциклические группы, состоящие из 6-14 атомов углерода и имеющие кольцо, такие как, например, фенил или фенилен или некоторые сопряженные кольца, такие как, например, нафтил или антранил. В качестве примеров могут быть упомянуты фенил, нафтил, тетралинил, антранил, инданил и инденил. Арильные группы могут быть замещены в любом подходящем участке, что приводит к образованию стабильного стереоизомера, одним или несколькими радикалами из группы, включающей гидрокси,галоген, или C1-C5-алкил, C1-С 5-алкокси, циано, CF3, или нитро, которые необязательно замещены 1-3 гидроксигруппами или COOR13 группами. Предпочтительными являются необязательно замещенная фенильная группа и нафтильная группа.C1-C8-алкиларильная группа представляет собой арильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной C1-C8-алкильной структурной единицы. С 2-С 8-алкениларильная группа представляет собой арильную группу, как уже было описано выше,которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С 2-С 8-алкенильной структурной единицы. С 2-С 8-алкиниларильная группа представляет собой арильную группу, как уже было описано выше,которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С 2-С 8-алкинильной структурной единицы. Моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С 1-С 5-алкильную группу,C1-C5-алкоксигруппу, галоген или экзометилен, которые необязательно замещены 1-3 гидроксигруппами или 1-3 COOR13 группами. Заместители необязательно также могут быть связаны с гетероатомом. Также частью настоящего изобретения являются N-оксиды. Моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа может содержать 0-9 групп, необязательно из группы атомов азота, атомов кислорода, атомов серы или кетогрупп, из которых может содержать не больше чем 3 (4) атома азота, не больше чем 2 атома кислорода, не больше чем 2 атома серы и не больше чем 2 кетогруппы. Возможна любая субкомбинация этих групп. Гетероарильная группа может быть гидрирована в одном или нескольких участках. Моноциклические гетероарильные группы могут представлять собой, например, пиридин, пиразин,пиримидин, пиридазин, триазин, азаиндолизин, 2 Н- и 4 Н-пиран, 2 Н- и 4 Н-тиопиран, фуран, тиофен, 1 Ни 4 Н-пиразол, 1 Н- и 2 Н-пиррол, оксазол, тиазол, фуразан, 1 Н- и 4 Н-имидазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, триазол, тетразол или тиадиазол.- 16010186 Бициклические гетероарильные группы могут представлять собой, например, фталидильную, тиофталидильную, индолильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, индазолильную, бензотиазолильную, индолонильную, дигидроиндолонильную, изоиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензофуранильную, бензимидазолильную, дигидроизохинолинильную, дигидрохинолинильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, кумаринильную, изокумаринильную, индолизинильную, изобензофуранильную, азаиндолильную, азаизоиндолильную, фуранопиридильную, фуранопиримидинильную,фуранопиразинильную, фуранопиридазинильную, дигидробензофуранильную, дигидрофуранопиридильную, дигидрофуранопиримидинильную, дигидрофуранопиразинильную, дигидрофуранопиридазинильную или дигидробензофуранильную группы. Если гетероарильные группы являются частично или полностью гидрированы, то частью настоящего изобретения являются стереоизомеры формулы I или II, в которых R3 представляет собой тетрагидропиранил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, пиперидил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, 1 Н-пиридин-2 онил, 1 Н-пиридин-4-онил, 4-аминопиридил, 1 Н-пиридин-4-илиденаминил, хроманил, изохроманил, тиохроманил, декагидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидро-1 Н-хинолин-4-онил, декагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроизохинолинил, 3,4-дигидро-2 Нбенз[1,4]оксазинил, 1,2-дигидро[1,3]бензоксазин-4-онид, 3,4-дигидробенз[1,4]оксазин-4-онил, 3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]тиазинил, 4 Н-бензо[1,4]тиазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, 1H-циннолин-4 онил, 3 Н-хиназолин-4-онил, 1 Н-хиназолин-4-онил, 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-онил, 2,3-1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил, дигидро-1 Н-[1,5]нафтиридил, 1 Н-[1,5]нафтирид-4-онил, 5,6,7,8-тетрагидро-1 Ннафтиридин-4-онил, 1,2-дигидропиридо[3,2-d][1,3]оксазин-4-онил, октагидро-1 Н-индолил, 2,3-дигидро 1H-индолил, октагидро-2 Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-2 Н-изоиндолил, 1,2-дигидроиндазолил, 1 Н-пирролоC1-C8-алкилгетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной C1C8-алкильной структурной единицы. С 2-С 8-алкенилгетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С 2-С 8-алкенильной структурной единицы. С 2-С 8-алкинилгетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной С 2-С 8-алкинильной структурной единицы.C1-C8-алкилгетероциклическая группа представляет собой гетероциклическую группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной C1-C8-алкильной структурной единицы с кольцевой системой. С 2-С 8-алкенилгетероциклическая группа представляет собой гетероциклическую группу, как уже было описано выше, которая связана с кольцевой системой с помощью прямоцепочечной или разветвленной C2-C8-алкенильной структурной единицы. Стереоизомеры общей формулы I или II в соответствии с изобретением из-за наличия у них асимметрических центров могут существовать в виде стереоизомеров. Объектами настоящего изобретения являются все возможные диастереомеры (например, RR, RS, SR, SS), а также рацематы и в энантиомерно-чистой форме. Термин стереоизомеры также охватывает все возможные диастереомеры и региоизомеры и таутомеры (например, кето-енольные таутомеры), в которых могут находиться стереоизомеры в соответствии с изобретением и которые также являются объектами изобретения. Соединения в соответствии с изобретением также могут находиться в виде солей с физиологически совместимыми анионами, например в виде гидрохлорида, сульфата, нитрата, фосфата, пивалата, малеата,фумарата, тартрата, бензоата, мезилата, цитрата или сукцината. Стереоизомеры в соответствии с изобретением получают с помощью ациклических предшественников общей формулы III которые получают согласно методам, хорошо известным из уровня техники, и которые затем циклизуют с получением стереоизомеров общей формулы I или II или без дополнительного реагента в растворителе, предпочтительно хлорированных углеводородов, таких как, например, метиленхлорид или дихлорэтан или концентрированных органических кислот, предпочтительно ледяной уксусной кислоты,или путем добавления неорганических или органических кислот или кислот Льюиса при температуре в- 17010186 интервале от -70 С до +80 С (предпочтительно в интервале от -30 до +80 С). Если используют соединение IIIa, которое отличается от соединения III только наличием только двух заместителей на тетрагидронафталиновом кольце, то получают соединение общей формулы II. Следовательно, объектом настоящего изобретения также является способ получения стереоизомеров общей формулы I или II, который характеризуется тем, что имины общей формулы III циклизуют до стереоизомеров общей формулы I или II, или без дополнительного реагента в растворителе или концентрированных органических кислот или путем добавления неорганических или органических кислот или кислот Льюиса при температуре в интервале от -70 до +80 С (предпочтительно в интервале -30 до+80 С), а также их непосредственных предшественников формулы III. Новые имины для циклизации также являются объектами настоящего изобретения, в особенности те, которые описаны в примерах. Связывание предлагаемых в изобретении соединений с глюкокортикоидным рецептором (GR) и другими рецепторами стероидных гормонов (минералокортикоидными рецепторами (MR), прогестероновыми рецепторами (PR) и андрогенными рецепторами (AR проверяют с помощью полученных рекомбинантным путем рецепторов. При этом в исследованиях связывания используют препараты цитозоля из клеток Sf9, инфицированных рекомбинантными бакуловирусами, кодирующими GR-рецептор. Степень аффинности, проявляемой предлагаемыми в изобретении соединениями к GR-рецептору, в сопоставлении со сравнительным веществом, которым служит [3 Н]-дексаметазон, можно оценить как высокую и очень высокую. Так, для соединения из примера 285 было определено значение IC50(GR) = 86 нМ и IC50(PR) = 1000, а для соединения из примера 49 было определено значение IC50(GR) = 95 нМ иIC50(PR) = 460. Важным молекулярным механизмом, лежащим в основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов, принято считать опосредуемое GR-рецептором подавление транскрипции цитокинов, молекул адгезии, ферментов и иных провоспалительных факторов. Подобное подавление транскрипции обусловлено взаимодействием GR-рецептора с другими факторами транскрипции, например, АР-1 и NFкаппа-В (обзорную информацию по этому можно найти у Cato А.СВ. и Wade E., BioAssays, 18, 1996, cc. 371-378). Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют инициированную липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина IL-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли в супернатанте с использованием имеющихся в продаже наборов для ELISAанализа. Соединение из примера 285 проявляет ингибирование IC50(IL8) = 40 нМ (79% эфф.); а соединение из примера 49 проявляет ингибирование IC50(IL8) =19 нМ. Противовоспалительное действие стереоизомеров общей формулы I исследовали в эксперименте на животных проведением опыта с вызванным кротоновым маслом воспалением у крыс и мышей (J. Exp.Med., 182, 1995, cc. 99-108). Для этого кротоновое масло в этанольном растворе локально наносили на уши животных. Одновременно с обработкой кротоновым маслом или за два часа до нее также локально наносили или же системно вводили тестируемые вещества. Через 16-24 ч измеряли массу ушей, которая служила мерой воспалительного отека, а также определяли пероксидазную активность, которая служила мерой притока гранулоцитов, и эластазную активность, которая служила мерой притока нейтрофильных гранулоцитов. В этом опыте стереоизомеры общей формулы I ингибируют после их локального нанесения, равно как и после их системного введения в организм три вышеуказанных параметра воспаления. Одним из наиболее часто встречающихся нежелательных действий при глюкокортикоидной терапии является так называемый "стероидный диабет" (см. Hatz H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, (Глюкокортикоиды: иммунологические основания, фармакология и терапевтические указания), изд-во Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998). Причиной стероидного диабета является стимуляция глюконеогенеза в печени, обусловленная индукцией ответственных за это ферментов и действием свободных аминокислот, образующихся в результате разложения белков (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического обмена веществ в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента, которую можно определять фотометрически в гомогенатах печени, служит эффективной мерой нежелательного действия глюкокортикоидов на метаболизм. Для определения индукции ТАТ животных умерщвляют через 8 ч после введения тестируемых веществ, извлекают у них печень и измеряют активность ТАТ в гомогенате. В этом опыте стереоизомеры общей формулы I в дозах, в которых они обладают противовоспалительной эффективностью, не индуцируют вовсе тирозинаминотрансферазу или индуцируют ее лишь в незначительной степени. Предлагаемые в изобретении стереоизомеры общей формулы I благодаря их противовоспалительному действию, а также дополнительному противоаллергическому, иммунодепрессивному и антипролиферативному действию могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики следующих патологических состояний у млекопитающих и человека, которые в последующем описании называются собирательным термином "заболевание" и к которым относятся следующие показания:(i) заболевания легких, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативны- 18010186 ми процессами: хронические обструктивные заболевания легких любого происхождения, прежде всего бронхиальная астма,бронхит различного происхождения,все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит,все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких,саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека;(ii) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами: все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматический артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия,реактивный артрит,воспалительные заболевания мягких тканей другого происхождения,симптомы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозах),травматические артриты,коллагенозы любого происхождения, например системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Гужеро-Шегрена, болезнь Стилла, синдром Фелти;(iii) аллергии, обусловленные воспалительными и/или пролиферативными процессами: все формы аллергических реакций, например отек Квинке, сенной насморк, аллергия к укусам насекомых, аллергические реакции на лекарственные средства, препараты крови, контрастные вещества и иные аналогичные аллергены, анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит;(iv) воспаления стенок сосудов (васкулиты): нодозный панартериит, темпоральный артериит, нодозная эритема;(v) кожные болезни, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами: атопический дерматит (прежде всего у детей),псориаз,красный волосяной лишай,эритематозные заболевания, вызванные различными патогенными факторами, например облучением, химикатами, ожогами и т.д.,пузырчатые дерматозы,заболевания лихеноидного характера,кожный зуд (например, аллергического происхождения),себорейная экзема,розацеа,обыкновенная пузырчатка,многоформная экссудативная эритема,баланит,вульвит,выпадение волос, например, круговидное облысение,кожная Т-клеточная лимфома;(vii) заболевания печени, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами: острый распад печеночных клеток,острый гепатит различного происхождения, например вирусный, токсический, лекарственный,хронический агрессивный и/или хронический персистирующий гепатит;(viii) желудочно-кишечные заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами: региональный энтерит (болезнь Крона),язвенный колит,гастрит,рефлюкс-эзофагит,неспецифические язвенные колиты другого происхождения, например глютеновая болезнь;(xii) неврологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами: отек головного мозга, прежде всего обусловленный опухолью отек головного мозга,рассеянный склероз,острый энцефаломиелит,менингит,различные формы судорожных припадков, например, молниеносные кивательные судороги;(xiv) онкологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами: острый лимфолейкоз,злокачественная лимфома,лимфогранулематозы,лимфосаркомы,обширное метастазирование, прежде всего при раке молочной железы, бронха и предстательной железы;(xvii) состояния тяжелого шока, например анафилактический шок, синдром системной воспалительной реакции (ССВР);(xviii) заместительная терапия при: врожденной первичной недостаточности коры надпочечников, например врожденном адреногенитальном синдроме,приобретенной первичной недостаточности коры надпочечников, например болезни Аддисона, аутоиммунном воспалении надпочечников, постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях, метастазах и т.д.,врожденной вторичной недостаточности коры надпочечников, например,врожденном гипопитуитаризме,приобретенной вторичной недостаточности коры надпочечников, например постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях и т.д.;(xix) рвота, обусловленная воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами,например, рвота обусловленная применением цитостатиков в сочетании с 5-НТ 3-антагонистом;(хх) боли воспалительного происхождения, наприме, люмбаго. Помимо этого предлагаемые в изобретении стереоизомеры общей формулы I можно также применять для лечения и профилактики других, не перечисленных выше патологических состояний, при которых на сегодняшний день используют искусственные глюкокортикоиды (информацию по этом вопросу см. у Hatz H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, изд-во- 20010186 Все рассмотренные выше показания (i)-(xx) подробно описаны у Hatz H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, изд-во Wissenschafliche VerlagsgesellschaftmbH, Штутгарт, 1998. Дозировка, в которой предлагаемые в изобретении соединения необходимо применять для достижения терапевтического эффекта при указанных выше патологических состояниях, является переменной величиной и зависит, например, от эффективности конкретного соединения общей формулы I, хозяина,метода введения лекарственного средства в организм, типа и тяжести подлежащих лечению состояний, а также от того, применяется ли предлагаемое в изобретении соединение в качестве профилактического или лечебного средства. Изобретение также относится к применению заявляемых соединений/ стереоизомеров для получения лекарственного средства. Объектами настоящего изобретения являются также следующие:(i) применение одного из предлагаемых в изобретении соединений/изомеров общей формулы I или их смеси для получения лекарственного средства для лечения "заболевания";(ii) способ лечения "заболевания", заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в подобном лекарственном средстве, вводят предлагаемое в изобретении соединение в количестве, эффективном для подавления болезни;(iii) фармацевтическая композиция для лечения "заболевания", содержащая одно из предлагаемых в изобретении соединений или их смесь и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество и/или носитель. При лечении животных удовлетворительных результатов в целом можно ожидать при применении предлагаемого в изобретении соединения в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В организм более крупных млекопитающих, например человека, предлагаемое в изобретении соединение рекомендуется вводить в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В предпочтительном варианте доза предлагаемого в изобретении соединения должна составлять от 10 мкг до 30 мг на кг веса тела, более предпочтительно от 10 мкг до 10 мг на кг веса тела. Такую дозу целесообразно вводить в организм в течение суток несколькими меньшими дозами. Для лечения острого шока (например, анафилактического шока) предлагаемое в изобретении соединение можно применять в разовых дозах, значительно превышающих вышеуказанный диапазон дозировок. Фармацевтические препараты на основе предлагаемых в изобретении новых соединений приготавливают по известной технологии путем переработки действующего вещества совместно с широко используемыми в галенике носителями, наполнителями, влияющими на распад лекарственной формы веществами, связующими, влагоудерживающими средствами, скользящими веществами, абсорбентами,разбавителями, улучшающими вкус веществами, красителями и т.д. и перевода в требуемую лекарственную форму. В этом отношении можно сослаться на книгу Remington's Pharmaceutical Science, 15-e изд.,изд-во Mack Publishing Company, Восточная Пенсильвания, 1980. Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, таблетки с покрытием, капсулы,пилюли, порошки, грануляты, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы. Для парентерального применения можно использовать составы для инъекций и инфузий. Для внутрисуставной инъекции можно использовать приготовленные соответствующим образом кристаллические суспензии. Для внутримышечной инъекции можно использовать водные и масляные растворы для инъекций или суспензии либо соответствующие депо-препараты. Для ректального применения предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в терапевтических целях как системно, так и локально в составе суппозиториев, капсул, растворов (вводимых, например, с помощью клизм) и мазей. Для введения предлагаемых в изобретении новых соединений в легкие можно использовать аэрозоли и средства для ингаляции. Для локального применения на глазах, наружном слуховом проходе, среднем ухе, полостях носа и околоносовых пазухах предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в составе соответствующих фармацевтических препаратов в виде капель, мазей и настоек. Для наружного применения можно использовать препараты в виде гелей, мазей, жирных мазей,кремов, паст, присыпок, молочка и настоек. Для достижения достаточного фармакологического действия содержание соединений общей формулы I в таких лекарственных формах должно составлять от 0,01 до 20%. В объем изобретения включены также предлагаемые в нем соединения общей формулы I в качестве терапевтических действующих веществ. Помимо этого в объем изобретения включены предлагаемые в нем соединения общей формулы I в качестве терапевтических действующих веществ в сочетании с фармацевтически совместимыми и приемлемыми вспомогательными веществами и носителями. Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, которая содержит одно из фармацевтически активных предлагаемых в изобретении соединений или их смесь или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.- 21010186 Экспериментальная часть Пример 1. 4-[8-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]амино-2,3-дигидроизоиндол-1-он. 4-Амино-2,3-дигидроизоиндол-1-он. Метиловый эфир 2-метил-3-нитробензойной кислоты. 30 г (165,6 ммоль) 2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли к 150 мл метанола, и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 дней, затем добавляли 2,9 мл концентрированной серной кислоты. После охлаждения кристаллизат (25,55 г = 79%) отсасывали и таким образом включали на следующую стадию. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 2,50 (3 Н), 3,85 (3 Н), 7,56 (1H), 8,00 (1 Н), 8,05 (1 Н). Метиловый эфир 2-(бромметил)-3-нитробензойной кислоты. 25,55 г (130,9 ммоль) метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли к 300 мл четыреххлористого углерода и смешивали с 25,6 г (141,7 ммоль) N-бромсукцинимида и 62,8 мг бензоилпероксида. Смесь семь дней нагревали в колбе с обратным холодильником, затем, после охлаждения, сукцинимид отсасывали и фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. Это требуемое соединение в неочищенном виде использовали на следующей стадии в таком виде. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 4,00 (3 Н), 5,66 (2 Н), 7,55 (1H), 7,95 (1 Н), 8,10(1H). Метиловый эфир 2-(азидометил)-3-нитробензойной кислоты. 10 г (36,5 ммоль) метилового эфира 2-(бромметил)-3-нитробензойной кислоты смешивали с 36 млN,N-диметилформамида и 24 мл воды. Затем добавляли 3,54 г азида натрия и партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили метил трет-бутиловым эфиром и два раза промывали водой и один раз соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия, полученный продукт фильтровали, и растворитель удаляли центрифугированием. Требуемый азид получали с выходом 89,6% (7,72 г) и в дальнейшем использовали в неочищенном виде. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 4,00 (3 Н), 4,93 (2 Н), 7,58 (1H), 7,96 (1 Н), 8,12(1H). 4-Амино-2,3-дигидроизоиндол-1-он. 1 г (4,2 ммоль) метилового эфира 2-(азидометил)-3-нитробензойной кислоты добавляли к 10 мл этанола и 2 мл ледяной уксусной кислоты и смешивали с 148,5 мг Pd/C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и фильтрат упаривали до безводного состояния. Остаток хроматографировали на носителе Flashmaster (подвижный растворитель). Выделяли 391,5 мг (62,4%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 4,10 (2H), 5,36 (2H), 6,75 (1H), 6,85 (1H), 7,15 (1H), 8,35 (1H). 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналь. 6,55 г (21,11 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил)пентан-1,2-диола(WO 00/32584) растворяли в 224 мл дихлорметана и смешивали при комнатной температуре с 74 мл безводного диметилсульфоксида и 10,68 г (105,55 ммоль) триэтиламина. При температуре от 15 до 18 С порциями добавляли 10,08 г (63,33 ммоль) комплекса SO3/пиридин в течение 40 мин. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли 84 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Происходило незначительное нагревание. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре, смесь дважды экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывали водой и соляным раствором и высушивали (сульфат натрия). После отфильтровывания растворителя и удаления растворителя центрифугированием, оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель : этилацетат/гексан). Выделяли 5,85 г (90%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,40 (3 Н), 1,46 (3 Н), 2,22 (1 Н), 3,38 (1 Н), 3,59 (1 Н), 3,86 (1H), 6,706,80 (1 Н), 6,82-6,97 (2 Н), 9,05 (1 Н). 4-[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино 2,3 дигидроизоиндол-1-он. 400 мг (1,297 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналя перемешивали с 192,1 мг (1,297 ммоль) 4-амино-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 1,89 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 429,7 мг (75,5%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,37 (3 Н), 1,52 (3 Н), 2,22 (1H), 3,42 (1H), 3,84 (3 Н), 4,37 (2 Н), 4,68(1H), 6,53-6,68 (3 Н), 6,72-6,95 (2 Н), 7,37 (1 Н), 7,49 (1 Н), 7,75 (1H). 4-[8-Фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] амино-2,3-дигидроизоиндол-1-он (диастереомер А); 4-[8-Фтор-2,5 дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино 2,3-дигидроизоиндол-1-он (диастереомер А); 4-[8-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- 22010186 ил]амино-2,3-дигидроизоиндол-1-он (диастереомер Б). 420 мг (0,958 ммоль) соединения 4-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино 2,3-дигидроизоиндол-1-она, которое описано в предыдущем абзаце, смешивали с 9,6 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным бикарбонатом натрия при температуре -30 С, в особенности при рН вплоть до 8. После разведения этилацетатом охлаждающую баню удаляли и интенсивно перемешивали в течение 15 мин. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем растворитель высушивали (сульфат натрия) и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на носителе Flashmaster (силикагель, NH2 фаза) (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол). Выделяли 67,7 мг (16,6%) 4-[8-фтор-2-гидрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино-2,3-дигидроизоиндол-1-она (диастереомер A, F1); 12,9 мг (3,2%) 4-[8-фтор-2,5 дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино-2,3-дигидроизоиндол-1-она (диастереомер А, F2), и 32,2 мг (7,9%) 4-[8-фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]амино-2,3-дигидроизоиндол-1-она (диастереомер Б, F3).(1 Н), 6,65-6,80 (2 Н), 7,10-7,23 (2 Н), 7,35 (1 Н). Пример 2. 5-[7-Хлор-2,5-дигидрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин 1-ил]амино-изохинолин-1(2 Н)-он. 5-Аминоизохинолин-1(2 Н)-он. 5-Нитроизокумарин. 16,4 г (84,03 ммоль) метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты, который описан в примере 1, перемешивали с 26,8 г (225,1 ммолъ) N,N-диметилацеталем диметилформамида в 85 мл диметилформамида в течение 12 ч при 130 С. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток ресуспендировали в метил трет-бутиловом эфире и три раза промывали водой. После промывания насыщенным раствором NaCl, органическую фазу высушивали. Затем осушитель отфильтровали и растворитель удаляли центрифугированием, оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,73 г (54,4%) требуемого соединения. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7,39 (1 Н), 7,45 (1 Н), 7,68 (1H), 8,49 (1H), 8,65 (1H). 5-Нитроизохинолин-1(2 Н)-он. 2,51 г (13,13 ммоль) 5-нитроизокумарина добавляли в 100 мл этанола. Аммиак спрессовывали под давлением в автоклаве. Продукт осаждался и его отсасывали. Выделяли 1,98 г (79,7%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 6,97 (1H), 7,45 (1H), 7,65 (1H), 8,43 (1H), 8,57(1H), 11,5(1H). 5-Аминоизохинолин-1(2 Н)-он. 268,3 мг (1,51 ммоль) 5-нитроизохинолин-1(2 Н)-она добавляли к 376,5 мг хлорида аммония и 2,6 мл воды в 14 мл этанола и 5,4 мл тетрагидрофурана. Затем порциями добавляли 1,23 г цинкового порошка(нагревание до 30-35 С), смесь перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и повторно промывали этилацетатом. Затем фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, органическую фазу высушивали, как обычно. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли центрифугированием, получая 196,5 мг (88,1%) требуемого амина. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 5,6 (2 Н), 6,68 (1 Н), 6,87,45 (1 Н), 7,00 (1H), 7,17 (1 Н), 7,39 (1 Н),11,7 (1H). 4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол. Раствор 3 г этилового эфира 2-гидрокси-4-метилен-2-(трифторметил)валериановой кислоты в 22 мл 3-хлоранизола порциями смешивали при комнатной температуре с трихлоридом алюминия. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре, партию смешивали с 2 н. соляной кислотой и гексаном и ее перемешивали в течение дополнительно часа. После промывания 2 н. соляной кислотой и водой избыток 3-хлоранизола отгоняли в вакууме. Оставшийся остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: гексан/этилацетат). Получали 2,85 г смеси этилового эфира 4-(4 хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)валериановой кислоты и региоизомерного соединения этилового эфира 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) валериановой кислоты в виде желтого масла. Эту смесь веществ смешивали в 90 мл простого эфира при 0 С с 445 мг литийалюминийгидрида и перемешивали в течение 12 ч. Партию добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия и фильтровали через диатомовую землю. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Ее промывали водой и соляным раствором, высушивали с помощью сульфата- 23010186 натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: гексан/этилацетат) получали 1,87 г требуемого соединения 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол в виде первой фракции и 160 мг региоизомерного соединения 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол в виде второй фракции в виде бесцветных масел. 1-ая фракция: 1 Н-ЯМР (CDCl3),= 1,41 (3 Н), 1,51 (3 Н), 2,24 (1 Н), 2,51 (1H), 2,84 (1H), 3,36 (1 Н),3,48 (1H), 3,85 (3 Н), 6,88 (1H), 6,92 (1 Н), 7,24 (1H). 2-ая фракция: 1 Н-ЯМР (CDCl3),= 1,52 (3 Н), 1,62 (3 Н), 2,18 (1H), 2,76 (1 Н), 2,93 (1H), 3,33 (1 Н),3,55 (1H), 3,80 (3 Н), 6,78 (1 Н), 6,90 (1 Н), 7,38 (1 Н). 4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь. 854,6 мг (6,733 ммоль) оксалилхлорида в 14,5 мл дихлорметана вносили в обогреваемую колбу. При-70 С по каплям добавляли 1,05 мл ДМСО, растворенного в 3 мл дихлорметана, и партию перемешивали дополнительно в течение пяти минут. После этого по каплям добавляли 2 г (6,12 ммоль) 4-(4-хлор-2 метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентан-1-ола, растворенного в 6 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 мин партию осторожно смешивали с 4,24 мл (30,61 ммоль) триэтиламина, в частности при температуре в интервале от -70 до -60 С. После перемешивания в течение 5 мин при -70 С реакционную смесь можно медленно нагреть до комнатной температуры. Добавляли 25 мл воды и партию перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре. После разделения фаз водную фазу один раз встряхивали с 100 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали 1 %-ной серной кислотой, 5 %-ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. В соответствии с обычной методикой получали 1,92 г (96,9%) требуемого альдегида, который использовали на последующей стадии в неочищенной форме. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,37 (3 Н), 1,45 (3 Н), 2,22 (1H), 3,35 (1 Н), 3,59 (1H), 3,90 (3 Н), 6,806,92 (2H), 7,04 (1H), 9,02 (1H). 5-[4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]аминоизохинолин-1(2 Н)-он. 300 мг (0,924 ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали с 148 мг (0,924 ммоль) 5-аминоизохинолин-1-она в 1,33 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 382,4 мг (88,6%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,37 (3 Н), 1,58 (3 Н), 2,26 (1 Н), 3,43 (1H), 3,85 (3 Н), 4,80 (1 Н), 6,43-20 С с 2,1 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане и смесь перемешивали в течение двух с половиной часов при температуре в интервале от -20 до 0 С. Реакционную смесь по каплям смешивали при -20 С с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После разведения этилацетатом, партии давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 мин и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором NaCl. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляли центрифугированием, и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель : этилацетат/гексан). Выделяли 12,5 мг(25%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, MeOD):= 1,55 (3 Н), 1,65 (3 Н), 2,03-2,20 (2 Н), 5,13 (1H), 6,73 (1H), 6,80 (1H),6,87 (1 Н), 7,09 (1H), 7,19 (1H), 7,40 (1 Н), 7,70 (1 Н). Пример 3. (+)-6-Фтор-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,5-диол и (-)-6-фтор-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4 тетрагидронафталин-2,5-диол 2,6-дифторанизол. 20 г (153,74 ммоль) 2,6-дифторфенола растворяли в 200 мл ацетона и смешивали в атмосфере азота с 42,5 г (307,48 ммоль) карбоната калия. Затем добавляли 19,1 мл метилйодида (2 эквивалента), смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение трех с половиной часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, остаток после фильтрования промывали ацетоном и фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 17,27 г (77,9%) требуемого продукта. Следует принять во внимание, что продукт является слегка летучим. Поэтому температура бани не должна превышать 30 С,а вакуум роторного испарителя должен быть адаптирован. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):=4,00 (3 Н), 6,80-7,00 (3 Н). 2-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропаннитрил. 10 г (69,39 моль) 2,6-дифторанизола растворяли в 200 мл толуола и смешивали при комнатной тем- 24010186 пературе с 5,75 г (83,27 ммоль) нитрила изомасляной кислоты. По каплям добавляли 166,5 мл 0,5 молярного раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле в течение 35 мин. В этом случае, температура немного повышалась до 27,5 С. Перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь смешивали с 200 мл воды и 400 мл этилацетата и подкисляли с помощью 10 %-ного раствора серной кислоты до рН 4. Органическую фазу отделяли и водную фазу один раз встряхивали с этилацетат (200 мл). Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором. Затем растворитель высушивали, фильтровали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 7,66 г (57,1%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,76 (6H), 4,08 (3 Н), 6,95-7,13 (3 Н). 2-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропанал. 7,66 г (39,64 ммоль) вышеописанного нитрила растворяли в 158 мл толуола. При температуре от -65 до -60 С, по каплям добавляли 49,5 мл 1,2 молярного раствора DIBAH в толуоле в течение 40 мин. При этой температуре перемешивали в течение 1 ч, затем по каплям начинали добавлять 493 мл 10%-ного раствора L-(+)-винной кислоты. После добавления 100 мл температуру повышали до -10 С. Быстро добавляли оставшийся раствор винной кислоты и партию интенсивно перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь два раза встряхивали каждый раз с 400 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором, высушивали,и растворитель удаляли центрифугированием. Остаток, который при этом получали (7,8 г = 102%), использовали на следующей стадии в неочищенной форме. 1(Е/Z)-4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты этиловый эфир. 21,3 мл 2 молярного раствора LDA в ТГФ по каплям добавляли при 0 С к раствору 9,87 г (39,75 ммоль) триэтилового эфира 2-этокси-фосфоноуксусной кислоты в 40 мл абсолютного ТГФ. Перемешивали в течение 30 мин при 0 С, затем быстро по каплям добавляли 7,8 г (39,75 ммоль) 2-(3-фтор-2 метоксифенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 26 мл ТГФ, при 0 С. Охлаждающую баню удаляли и партию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием после отфильтровывания осушителя. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 8,39 г (68,2%) требуемого соединения. МС (CI): 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 (42%).(Е/Z)-4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновая кислота. 8,39 г (27,03 ммоль) этилового эфира (Е/Z)-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты смешивали с 270 мл 1 н. NaOH в этаноле/воде (2:1) и перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток дважды экстрагировали каждый раз 150 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали водой и отбрасывали после наблюдения с помощью ТСХ. Водные фазы подкисляли до рН 3 с помощью концентрированной соляной кислоты и два раза экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Эфирные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали, растворитель удаляли центрифугированием, и остаток (5,89 г = 77,2%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме. МС (CI): 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 (26%). 4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановая кислота 5,89 г (20,86 ммоль) (Е/Z)-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты смешивали при комнатной температуре с 126 мл 1 молярной серной кислоты и затем добавляли 21 мл ледяной уксусной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре бани 90 С. При охлаждении на ледяной бане реакционную смесь осторожно смешивали (интенсивное пенообразование) с твердым карбонатом калия до достижения значения рН 9. Смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и отбрасывали после ТСХ. Объединенные водные фазы подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты до достижения значения рН 4 и два раза экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Эфирные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали и растворитель удаляли центрифугированием. Поскольку остаток все еще содержит уксусную кислоту, то ее удаляли центрифугированием два раза каждый раз с 100 мл толуола. Оставшийся остаток (4,14 г = 78,1%) использовали на следующей стадии в неочищенной форме. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,50 (6H), 3,53 (2 Н), 3,93 (3 Н), 6,90-7,10 (3 Н). Этиловый эфир 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты. 4,14 г (16,28 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-пентановой кислоты растворяли в 97 мл этанола, смешивали с 1,79 мл серной кислоты и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение четырех часов. Этанол удаляли на роторном испарителе и остаток осторожно смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения значения рН 9. Смесь дважды экстрагировали каждый раз 100 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывали водой и затем соля- 25010186 ным раствором. Затем осушитель высушивали и отфильтровали, и после этого растворитель центрифугировали, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 4,16 г (90,6%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,29 (3 Н), 1,48 (6 Н), 3,40 (2 Н), 3,98 (3 Н), 6,89-7,09 (3 Н). Этиловый эфир 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентановой кислоты. 4,16 г (14,74 ммоль) этилового эфира 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты растворяли в 24 мл ТГФ и смешивали при 0 С с 2,51 г (17,68 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 36,1 мг фторида тетрабутиламмония. Затем перемешивали в течение 2,5 ч при температуре от 0 до 5 С,партию вливали в 50 мл смеси воды со льдом. Смесь дважды экстрагировали каждый раз 150 мл диэтилового эфира, и объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 5,24 г (83,8%) требуемого соединения. МС (CI): 442 (100%), 425 (41%). 4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилилоксипентан-1-ол. 5,24 г (12,34 ммоль) этилового эфира 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-2 триметилсилилокси-пентановой кислоты растворяли в 45 мл диэтилового эфира и смешивали при температуре от 0 до 5 С порциями с 936,9 мг (24,69 ммоль) LiAlH4. Затем перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре, реакционную смесь осторожно смешивали с насыщенным NaHCO3 при охлаждении на ледяной бане, перемешивали в течение 1 часа в холодных условиях и всю ночь при комнатной температуре. После осуществления обычной обработки получали 4,11 г (87,1%) смеси, которая включает требуемое соединение и соединение, в которое мигрировал силиловый эфир. Смесь использовали на следующей стадии в неочищенной форме. 4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол. 4,11 г (10,75 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-2-триметилсилилоксипентан-1-ола растворяли в 61 мл ТГФ, смешивали с 3,39 г (10,746 ммоль) тригидрата Bu4NF и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и два раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические фазы промывали, как обычно, водой и соляным раствором. Затем осушитель высушивали и отфильтровали, и после этого растворитель центрифугировали, оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 2,71 г (81,4%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,45 (3 Н), 1,54 (3 Н), 2,20 (1H), 2,54 (1H), 2,90 (1H), 3,30-3,50 (2H),3,98 (3 Н), 6,90-7,13 (3 Н). 4-(3-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь. 765 мг (6,03 ммоль) оксалилхлорида в 13 мл дихлорметана вносили в обогреваемую колбу. При температуре -78 С по каплям добавляли 0,855 мл ДМСО, растворенного в 2,5 мл дихлорметана, и партию перемешивали дополнительно в течение пяти минут. После этого по каплям добавляли 1,7 г (5,48 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентанола, растворенного в 5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 15 мин партию осторожно смешивали с 3,79 мл (27,40 ммоль) триэтиламина, перемешивали в течение пяти минут при -78 С и затем позволяли медленно нагреться до комнатной температуры. Добавляли 20 мл воды и партию перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре. После разделения фаз водную фазу один раз встряхивали с 100 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали 1%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. После осуществления обычной методики, получали 1,617 г(96,2%) альдегида, который использовали на последующей стадии в неочищенной форме. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,40 (3 Н), 1,49 (3 Н), 2,29 (1H), 3,29 (1H), 3,59 (1 Н), 4,00 (3 Н), 6,857,08 (3 Н), 9,13 (1 Н). 1,1,1-Трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1 Н-индазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол. 1,46 г (4,746 ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали с 632 мг (4,746 ммоль) 4-аминоиндазола в 6,78 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь три раза сливали с толуолом на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 1,47 г (73,5%) требуемого соединения. МС (ES+): 424 (100%).(+)-6-Фтор-5-метокси-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4 тетрагидронафталин-2-ол и (-)-6-Фтор-5-метокси-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол. 1,32 г (3,117 ммоль) вышеописанного имина, 1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1 Ниндазол-4-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола, растворяли в 22,8 мл дихлорметана. К этому раствору добавляли 9,35 мл 1 М раствора TiCl4 в дихлорметане (3 эквивалента) при -30 С, в особенности в атмосфере азота в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при температуре от -30- 26010186 до -15 С. Партию по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия при температуре-30 С. После разведения этилацетатом смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем экстрагировали два раза каждый раз 150 мл этилацетата, органические фазы промывали (водой,соляным раствором), высушивали (Na2SO4) и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол) получали 1,07 г (81,1%) требуемого продукта в виде рацемата. Продукт разделяли на его энантиомеры (Chiralpak AD 5; подвижный растворитель: гексан/этанол). (+)-Энантиомер проявлял угол вращения []D = +1,6 (с = 1, МеОН), а (-)энантиомер проявлял угол вращения []D = -1,3 (с = 1, МеОН).(+)-6-Фтор-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2,5-диол. 200 мг (0,472 ммоль) вышеописанного (+)-6-фтор-5-метокси-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали при комнатной температуре с 4,7 мл 1 М раствора BBr3 в дихлорметане и перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия при температуре 30 С, в частности до достижения рН, равного 8. После разведения этилацетатом охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Затем дважды встряхивали с этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным соляным раствором. Затем высушивали над сульфатом натрия, и после этого растворитель фильтровали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол). Получали 171,3 мг (88,6%) требуемого соединения. Угол вращения, измеренный при комнатной температуре, составлял []D = +7,3 (с = 1, МеОН).(-)-6-Фтор-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2,5-диол. 200 мг (0,472 ммоль) вышеописанного (-)-6-фтор-5-метокси-1-[(1 Н-индазол-4-ил)амино]-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола смешивали при комнатной температуре с 4,7 мл 1 М раствора BBr3 в дихлорметане и перемешивали в течение 3 ч 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали при -30 С с насыщенным раствором бикарбоната натрия, в частности до достижения рН, равного 8. После разведения этилацетатом, охлаждающую баню удаляли, и партию интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Затем дважды встряхивали с этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным соляным раствором. Затем высушивали над сульфатом натрия и после этого растворитель фильтровали и удаляли центрифугированием, остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: дихлорметан/метанол). Получали 179,4 мг (92,8%) требуемого соединения. Угол вращения, измеренный при комнатной температуре, составлял []D = -7,8(c = 1, MeOH). Пример 4. 4-[8-Фтор-2, 5-дигидрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин 1-ил]амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-он. 4-Амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-он. 2-Метил-5-фтор-3-нитробензойная кислота. 116 мл серной кислоты вносили и смешивали порциями при -15 С с 14,70 г (95,37 ммоль) 5-фтор-2 метилбензойной кислоты. К этой смеси по каплям добавляли нитрующую смесь (4,79 мл дымящей азотной кислоты и 21,8 мл концентрированной серной кислоты), в особенности при температуре от -15 до-10 С в течение 90 мин. После перемешивания в течение более трех часов реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и интенсивно перемешивали приблизительно в течение 30 мин. Осажденные кристаллы отсасывали, нейтрально промывали водой и высушивали. Получали 8,56 г (45,1%) смеси различных региоизомеров и побочных продуктов. Затем эту смесь в таком виде использовали на следующей стадии (эстерификация) и очищали на этой стадии. Метиловый эфир 2-метил-5-фтор-3-нитробензойной кислоты 8,56 г (42,99 ммоль) 2-метил-5-фтор-3-нитробензойной кислоты добавляли в 76 мл N,Nдиметилформамида и смешивали с 9,15 г (64,48 ммоль) метилйодида и 8,91 г (64,48 ммоль) карбоната калия. После перемешивания в течение 65 ч при комнатной температуре, реакционную смесь добавляли к смеси воды со льдом и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания (сульфат натрия) осушитель отсасывали и растворитель удаляли центрифугированием. После многократной хроматографии на силикагеле(подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали требуемое соединение, а именно с выходом 25,9% (2,37 г). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 2,60 (3 Н), 3,96 (3 Н), 7,61 (1 Н), 7,77 (1 Н). Метиловый эфир 2-(бромметил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты 2,37 г (11,12 ммоль) метилового эфира 5-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли в 35 мл четыреххлористого углерода и смешивали с 2,24 г (12,24 ммоль) N-бромсукцинимида и 5,4 мг бензоилпероксида. После четырех дней нагревания в колбе с обратным холодильником сукцинимид отсасывали (стекловолоконный фильтр) после охлаждения и затем фильтрат центрифугировали до достижения безводного состояния. После хроматографии на носителе Flashmaster получали 2,47 г (75,9%) требуемого соединения. Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 4,01 (3 Н), 5,13 (2 Н), 7,72 (1 Н), 7,87 (1 Н). Метиловый эфир 2-(азидометил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты 2,47 г (8,46 ммоль) метилового эфира 2-(бромметил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты смешивали с 8,3 мл N,N-диметилформамида и 5,5 мл воды. Затем добавляли 0,82 г (12,66 ммоль) азида натрия и партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь добавляли к воде и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия продукт фильтровали, и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографии на носителе Flashmaster получали 2,06 г (95,8%) требуемого азида. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 4,00 (3 Н), 4,90 (2 Н), 7,73 (1 Н), 7,87 (1 Н). 4-Амино-6-фтор-2,3-Дигидроизоиндол-1-он. 1,86 г (7,32 ммоль) метилового эфира 2-(азидометил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты добавляли в 46 мл этанола и 3,4 мл ледяной уксусной кислоты и смешивали с 256,6 мг Pd/C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода катализатор отсасывали с помощью стекловолоконного фильтра и фильтрат упаривали до безводного состояния. Остаток, 1,18 мг (97,5%) требуемого соединения, в дальнейшем использовали в неочищенном виде. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 4,10 (2H), 5,75 (2 Н), 6,46-6,57 (2H), 8,50 (1H). 4-[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино 6-фтор 2,3-дигидроизоиндол-1-он. 400 мг (1,297 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналя перемешивали с 215,5 мг (1,297 ммоль) 4-амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 1,89 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Поскольку исходное вещество все еще присутствовало, согласно ТСХ, то реакционную смесь смешивали с толуол и кипятили в водоотделителе в течение 20 ч. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 383,4 мг (64,7%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,37 (3 Н), 1,53 (3 Н), 2,20 (1H), 3,47 (1H), 3,88 (3 Н), 4,32 (2H), 4,57(1H), 6,22 (1 Н), 6,63-6,88 (4 Н), 7,42 (1H), 7,48 (1H). 4-[8-Фтор-2,5-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-он. 380 мг (0,832 ммоль) 4-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино 6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она смешивали при комнатной температуре с 8,3 мл 1 М раствора BBr3 в дихлорметане и перемешивали в течение одного часа при темплературе ледяной бани. Осуществляли обработку партии, как описано в примере 4. После хроматографирования неочищенного продукта на носителе Flashmaster (аминовая фаза; подвижный растворитель: метанол/дихлорметан), получали 9,2 мг (2,7%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD):= 1,53 (3 Н), 1,69 (3 Н), 2,02 (1 Н), 2,22 (1H), 4,28 (2 Н), 5,09 (1H), 6,607,00 (4 Н). Пример 5. 4-[5-Фтор-2,6-дигидрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]амино-2,3-дигидроизоиндол-1-он. 2-Фтор-3-метоксибензальдегид. 27 мл (240,62 ммоль) 2-фторанизола растворяли в 700 мл тетрагидрофурана. При температуре -70 С по каплям добавляли 200 мл втор-BuLi (1,3 М раствор в циклогексане). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -70 С и затем по каплям добавляли 152 мл N,N-диметилформамида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана при этой температуре. Еще через один час перемешивания при температуре-70 С по каплям добавляли 380 мл соляной кислоты (м. = 10%). В этом случае, партия медленно нагревалась до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли метил трет-бутиловый эфир и органическую фазу отделяли после интенсивного перемешивания. Водную фазу еще два раза экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором и высушивали. Затем осушитель отфильтровали, растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 25,66 г (69,2%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 3,95 (3 Н), 7,13-7,26 (2 Н), 7,38-7,45 (1 Н), 10,4 (1 Н). 2-Фтор-3-метоксибензиловый спирт. 25,66 г (166,47 ммоль) 2-фтор-3-метоксибензальдегида растворяли в 140 мл этанола и смешивали порциями при 0 С с 3,15 г (83,35 ммоль) борогидрида натрия. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем реакционную смесь смешивали с водой и трижды экстрагировали метил третбутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты встряхивали с водой и соляным раствором,высушивали, осушитель отсасывали и растворитель удаляли центрифугированием. Оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Получали 24,79 г- 28010186 2-Фтор-3-метоксибензилхлорид. 24,79 г (158,75 ммоль) 2-фтор-3-метоксибензилового спирта растворяли в 35 мл дихлорметана. При незначительном охлаждении, по каплям добавляли 58,4 мл тионилхлорида, и затем партию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь центрифугировали до достижения безводного состояния, остаток растворяли в метил трет-бутиловом эфире, и смесь встряхивали два раза с полунасыщенным раствором карбоната калия. Водную фазу один раз экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. Остаток, который при этом получали, использовали на следующей стадии в неочищенной форме. 1(171,07 ммоль) цианида натрия в течение трех часов при 90 С. Реакционную смесь вливали в воду и четыре раза экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, высушивали, осушитель отсасывали, и растворитель удаляли центрифугированием. Сначала только порцию остатка (21,43 г) использовали на следующей стадии в неочищенной форме. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 3,77 (2 Н), 3,90 (3 Н), 6,89-7,07 (2 Н), 7,08-7,15 (1 Н). 2-(2-Фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропаннитрил. 4 г (24,22 ммоль) 2-фтор-З-метоксибензилцианида растворяли в 38 мл N,N-диметилформамида и смешивали с 6,87 г (48,35 ммоль) метилйодида. При температуре 0 С порциями добавляли 2,11 г (48,35 ммоль) гидрида натрия (55%) в течение 45 мин. Перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем партию вливали в смесь воды со льдом и трижды экстрагировали каждый раз 200 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывали водой и соляным раствором и высушивали. Осушитель отфильтровали, затем растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 4,66 г (99,5%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,80 (6 Н), 3,90 (3 Н), 92-7,02 (1H), 7,02-7,11 (2 Н). 2-(2-Фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропаналь. 4,66 г (24,12 ммоль) 2-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-метилпропаннитрила растворяли в 96 мл толуола. При температуре от -65 до -60 С по каплям добавляли 30 мл (36,18 ммоль) 1,2 молярного раствора DIBAH в толуоле. Перемешивали в течение 3,5 ч при температуре -65 С, затем по каплям добавляли 276 мл 10%-ного раствора L(+)-винной кислоты при этой температуре. В этом случае температура повышалась до 0 С. Охлаждающую баню удаляли и партию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь трижды экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно (водой, соляным раствором, высушивание). После удаления растворителя центрифугированием оставалось 4,78 г (немного больше 100%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,46 (6H), 3,89 (3 Н), 6,85-6,7,00 (2 Н), 7,08-7,15 (1 Н), 9,65 (1 Н). Метиловый эфир Е/Z-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты. 20,26 г (111,26 ммоль) триметилового эфира фосфоноуксусной кислоты вносили в 68 мл тетрагидрофурана. При температуре 0 С по каплям добавляли 61 мл 2 М раствора LDA в ТГФ/гептане/ этилбензоле. Перемешивали в течение 45 мин, затем по каплям добавляли 21,83 г (111,26 ммоль) 2-(2-фтор-3 метоксифенил)-2-метилпропаналя, растворенного в 68 мл тетрагидрофурана при 0 С. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь смешивали с водой при охлаждении на ледяной бане и ее трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, и остаток, который при этом получали, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 23,30 г (75,8%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,50 (6H), 3,73 (3 Н), 3,88 (3 Н), 5,74 (1H), 5,80 (1 Н), 6,80-7,10 (3 Н). Метиловый эфир 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпентановой кислоты. 23,30 г (84,33 ммоль) метилового эфира Е/Z-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты смешивали в 310 мл этанола с 1,2 г палладия на угле и смесь перемешивали в атмосфере водорода всю ночь при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрации с помощью стекловолоконного фильтра и остаток, который остался после концентрирования путем упаривания, хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 19,58 г (83,4%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,48 (6H), 2,00-2,18 (4 Н), 3,60 (3 Н), 3,90 (3 Н), 6,78-7,03 (3 Н). Метиловый эфир 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты. 19,58 г (77 ммоль) метилового эфира 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метилпентановой кислоты вносили в 245 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждали до -70 С. В течение 1 ч по каплям добавляли 220,7 мл 0,5 молярного раствора бис-(триметилсилиламида) калия в толуоле и затем реакционную смесь перемешивали в течение свыше 45 мин при температуре -70 С. В это время добавляли по каплям 28,3 г (107,79 ммоль) реагента Девиса, растворенного в 245 мл тетрагидрофурана, в течение 40 мин. Перемешивали в течение двух часов при температуре -70 С, затем медленно по каплям добавляли 250 мл- 29010186 насыщенного раствора хлорида аммония, и в этом случае, партию доводили до комнатной температуры. После экстрагирования метил трет-бутиловым эфиром объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно, водой и соляным раствором. После удаления растворителя центрифугированием остаток несколько раз хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). В завершение выделяли 12,14 г (58,3%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,45 (3 Н), 1,49 (3 Н), 1,90-2,01 (1 Н), 2,38-2,50 (2 Н), 3,70 (3 Н), 3,90(3 Н), 3,92-4,03 (1H), 6,80-7,08 (3 Н). Метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентананоат. 11,14 г (41,22 ммоль) метил 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метилпентаноата добавляли в 260 мл дихлорметана и 71,3 мл диметилсульфоксида. Затем добавляли 20,8 г (205,78 ммоль) триэтиламина и партию смешивали с 13 г (81,71) копмлекса SO3/пиридин и после этого перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония при незначительном охлаждении и ее интенсивно перемешивали. Затем смесь трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром и объединенные органические фазы обрабатывали, как обычно. Остаток, который остался после удаления растворителя центрифугированием хроматографировали вместе с остатком, который получали из партии образца (1 г), на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Выделяли 10,03 г (83,2%, из обеих партий) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,49 (6 Н), 3,39 (2 Н), 3,73 (3 Н), 3,89 (3 Н), 6,80-6,91 (2 Н), 6,95-7,07(1 Н). Метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноат. 10,03 г (37,39 ммоль) метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентаноата растворяли в 63 мл тетрагидрофурана, смешивали с 5,68 г (39,98 ммоль) (трифторметил)-триметилсилана и затем с 82,3 мг фторида тетрабутиламмония. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре партию добавляли к смеси воды со льдом, экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром и объединенные органические экстракты обрабатывали, как обычно. После удаления растворителя центрифугированием,остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан). Дополнительно к 6,94 г (45,2%) требуемого продукта, выделяли 2,75 г исходного вещества (загрязненного), которое снова подвергали такой же методике. В результате, выделяли еще 1,91 г метил-4-(2-фтор-3 метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноата. МС (CI): 428 (100%), 395 (67%). 4-(2-Фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентан-1-ол и 4-(2 фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-1-(триметилсилилокси)пентан-2-ол. 8,85 г (21,56 ммоль) метил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилилокси)пентаноата растворяли в 77 мл диэтилового эфира. К этому раствору порциями добавляли 1,64 г(43,12 ммоль) литийалюминийгидрида при температуре 0 С. Перемешивали в течение четырех часов при комнатной температуре, затем смесь снова охлаждали до 0 С и осторожно по каплям добавляли около 80 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После этого ее интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Партию несколько раз экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и затем соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия осушитель отсасывали, растворитель центрифугировали и остаток (7,36 г; смесь двух региоизомерных силильных эфиров) использовали на следующей стадии в неочищенной форме. 4-(2-Фтор-3-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диол. 7,36 г (19,24 ммоль) смеси двух силиловых эфиров растворяли в 108 мл тетрагидрофурана, смешивали с 6,07 г (19,24 ммоль) тригидрата фторида тетрабутиламмония и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили метил трет-бутиловым эфиром, промывали водой и соляным раствором и затем органический растворитель удаляли центрифугированием после высушивания. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: этилацетат/гексан) получали 5,3 г(88,8%) требуемого соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,45 (3 Н), 1,58 (3 Н), 2,20 (1H), 2,38 (2 Н), 2,93 (1H), 3,30-3,40 (1 Н),3,50-3,60 (1 Н), 3,89 (3 Н), 6,85-6,98 (2 Н), 6,98-7,09 (1H). 4-(2-Фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентаналь. 2,5 г (8,06 ммоль) рац-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-мегил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола вносили в смесь, которая содержит 52 мл дихлорметана, 14 мл диметилсульфоксида и 4,08 г (40,29 ммоль) триэтиламина. При комнатной температуре добавляли 2,57 г (16,11 ммоль) комплекса SO3/пиридин и партию перемешивали всю ночь при этой температуре. Реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и интенсивно перемешивали. После дополнительной обычной обработки получали 2,11 г (85%) требуемого альдегида. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 1,45 (3 Н), 1,50 (3 Н), 2,30 (1 Н), 3,12 (1 Н), 3,62 (1 Н), 3,89 (3 Н), 6,75