Полиморфные кристаллические формы целекоксиба

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к перорально вводимым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного агента ингибитор циклооксигеназы-2, к способу приготовления таких композиций, к способам лечения циклооксигеназа-2-опосредованных заболеваний, включающих пероральное введение таких композиций субъекту, и к применению таких композиций для получения медикаментов. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим агентам, ингибирующим циклооксигеназу-2, и особенно относится к новым кристаллическим формам целекоксиба - форме I и форме II, к способам приготовления этих кристаллических форм целекоксиба, к фармацевтическим композициям, включающим эти кристаллические формы целекоксиба и к способам лечения и/или профилактики состояний и/или заболеваний опосредованных циклооксигеназой-2. Предпосылки изобретения Известны многочисленные соединения,обладающие терапевтически и/или профилактически полезным избирательным ингибирующим действием по отношению к циклооксигеназе-2,и описаны соединения, полезные при лечении или предупреждении особых заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, или таких заболеваний вообще. Как описано в патенте США 5,760,068, выданному Talley и сотр.,среди таких соединений имеется большое количество замещнных пиразолилбензолсульфонамидов, включая, например, соединение 4-[5-(4 метилфенил)-3-трифторметил-1 Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид, которое также называется в настоящем документе целекоксибом, и соединение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-дифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид,которое также называется в настоящем документе деракоксибом. Целекоксиб имеет структуру: 2 метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид, также упоминающееся в настоящем документе как валдекоксиб, который имеет следующую структуру: Также другими соединениями, которые описаны как соединения, имеющие терапевтически и/или профилактически полезное избирательное ингибирующее действие по отношению к циклооксигеназе-2 являются замещенные (метилсульфонил)фенилфураноны, как описано в патенте США 5,474,995, выданном Ducharme и сотр., включая, например, соединение 3 фенил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5 Н-фуран 2-он, также упоминающееся в настоящем документе как рофекоксиб, которое имеет следующую структуру: В патенте США 5,981,576 Belley и сотр. приводятся другие примеры (метилсульфонил)фенилфуранонов, которые, как отмечается,могут использоваться как ингибиторы циклооксигеназы-2, включая 3-(1-циклопропилметокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]5 Н-фуран-2-он и 3-(1-циклопропилэтокси)-5,5 диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5 Нфуран-2-он. В европейской патентной заявке . 0 863 134 приводится соединение 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклорентен-1-он, которое, как отмечается, может использоваться в качестве ингибитора циклооксигеназы-2. В международной публикацииWO 99/55380 приводится, среди прочих, соединение,имеющее структуру: Другие соединения, которые описаны как соединения, имеющие терапевтически и/или профилактически полезное избирательное ингибирующее действие по отношению к циклооксигеназе-2 являются замещенными изоксазолилбензолсульфонамидами, как описано в патенте США 5,633,272, выданном Talley и сотр., включая, например, соединение 4-[5 которое, как отмечается, может применяться в качестве ингибитора циклооксигеназы-2. Многие соединения, избирательно ингибирующие циклооксигеназу-2, включая целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб и рофекоксиб,являются гидрофобными и имеют низкую растворимость в воде. При этом имеются практические трудности в приготовлении составов на основе таких соединений для перорального введения, в частности, когда ранний терапевтический эффект является желательным или необходимым. 3 Например, приготовление состава на основе целекоксиба для эффективного перорального введения субъекту до сих пор осложнялось специфическими физическими и химическими свойствами целекоксиба, в частности, его низкой растворимостью и факторами, связанными с его кристаллической структурой, включая способность к прилипанию, низкую объемную плотность и низкую сжимаемость. Целекоксиб чрезвычайно слабо растворим в водной среде. При пероральном введении, например в виде капсул, целекоксиб, применяемый не в составе формулы, не находится в растворнном и диспергированном состоянии, обеспечивающем быструю абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. В дополнение к этому, целекоксиб, применяемый не в составе формулы, который имеет морфологию кристалла со склонностью к образованию длинных когезионных игл, обычно сплавляется в монолитную массу при прессовании таблеток. Даже при смешивании с другими соединениями, кристаллы целекоксиба обладают способностью отделяться от других соединений и образовывать агломераты друг с другом при перемешивании композиции, что приводит к неоднородной композиции, содержащей нежелательные крупные агрегаты целекоксиба. Поэтому затруднительно приготовить фармацевтическую композицию, содержащую целекоксиб, которая имела бы желаемую композиционную однородность. Далее существуют проблемы обработки целекоксиба при приготовлении фармацевтических композиций, содержащих этот активный агент. Например, низкая объемная плотность целекоксиба создает трудности при обработке его небольших количеств,требуемых для составления фармацевтических композиций. Соответственно, существует потребность в решении многочисленных проблем,связанных с приготовлением подходящих фармацевтических композиций и лекарственных форм, содержащих целекоксиб, в частности лекарственных форм для перорального введения. В целом существует потребность в составах препаратов целекоксиба для перорального введения, ингибирующих циклооксигеназу-2,которые имеют низкую растворимость в воде. Такие составы имеют одну или более из следующих характеристик, относящихся к свободному целекоксибу или композициям, содержащим целекоксиб:(8) лучшая текучесть жидких и твердых частиц композиций;(9) лучшая физическая стабильность конечных композиций;(10) меньший размер таблетки или капсулы;(11) большая гомогенность при смешивании;(12) большая гомогенность при дозировании;(13) лучший контроль за изменением веса при инкапсулировании и/или таблетировании;(14) большая плотность гранул для композиций;(15) меньшие требования к воде при влажной грануляции;(16) меньшая продолжительность влажной грануляции; и(17) меньшее время сушки смесей, полученных влажной грануляцией. Далее, существует особая необходимость в пероральных составах препаратов, содержащих целекоксиб и ингибиторующих циклооксигеназу-2, слаборастворимых в воде, которые обеспечивают более быстрое проявление терапевтического эффекта, чем соответствующие препараты, применяемые не в составе композиции, или известные композиции, содержащие эти препараты. Поскольку быстрое проявление терапевтического эффекта относится к фармакокинетическим параметрам, таким как наибольшая максимальная концентрация лекарства в сыворотке крови (Сmax) и наименьшее время от перорального введения до достижения такой максимальной концентрации в сыворотке крови (Тmax),существует особая необходимость в перорально вводимых составах препаратов, ингибирующих циклооксигеназу-2, с низкой растворимостью в воде, содержащих целекоксиб, такие составы обеспечивают более высокое Сmax и/или меньшее Тmax, чем соответствующие лекарственные средства, применяемые не в составе композиции, или известные композиции этих лекарств. Как указано ниже, очень большое число состояний и заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, можно лечить с использованием избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2, включая целекоксиб. Было бы полезно получить такие составы, фармакокинетические свойства которых обеспечивали бы быстрый терапевтический эффект, особенно при лечении острых заболеваний, когда быстрое снятие боли или других симптомов является желательным или необходимым. Такие составы могли бы привести к значительному прогрессу в лечении состояний и заболеваний, опосредованных циклооксигеназой 2. Препараты, ингибирующие циклооксигеназу-2, включающие целекоксиб, которые обладают низкой растворимостью в воде, наиболее удобно вводить в состав в форме твердых частиц. Индивидуальные или первичные частицы препарата можно диспергировать в жидкой среде для получения состава в виде суспензии или агрегировать с образованием вторичных частиц 5 или гранул, которые могут помещаться в капсулы с целью получения лекарственной формы в виде капсулы, или прессоваться или формоваться с целью получения лекарственной формы в виде таблетки. Из уровня техники известны многочисленные способы приготовления лекарственных составов с размерами первичных частиц в желаемом диапазоне, или с частицами желаемого среднего размера, или с частицами, у которых распределение частиц по размерам характеризуется таким параметром как D90, который представляет собой такую линейную величину диаметра, что 90 об.% частиц состава имеют наибольшее линейное измерение частицы меньшее,чем этот диаметр. В целом, для практического применения более приемлемо определение величины D90, исходя из 90 вес.%, а не 90 об.%. Для согласованности с предыдущими публикациями, термины микрочастица и наночастица определены здесь как в патенте США 5,384,124 Courteille и сотр., в отношении частиц, имеющих, соответственно, диаметр между 1 и 2000 мкм, и диаметр менее чем 1 мкм (1000 нм). Приготовление микрочастиц и наночастиц,в соответствии с патентом США 5,384,124,принципиально применяется для сдерживания растворения активных составных частей. Однако в патенте США 5,145,684 Liversidge и сотр. описываются композиции на основе наночастиц для получения неожиданно высокой биодоступности лекарств, в частности лекарств, имеющих низкую растворимость в жидкой среде, такой как вода. В международной публикацииWO 93/25190 представлены фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований на крысах, свидетельствующие о более высоком фактическом уровне абсорбции при пероральном введении наночастиц(средний размер частиц 240-300 нм), чем при пероральном введении микрочастиц (диапазон размера частиц 20-30 мкм) дисперсии напроксена. Известны многочисленные способы приготовления композиций наночастиц терапевтических агентов. Обычно в этих процессах применяются механические средства обработки, такие как дробление или перемалывание, для уменьшения размеров частиц до уровня наночастиц(менее 1 мкм), или осаждение частиц, имеющих наноразмеры, из раствора. Например, эти способы раскрыты в следующих документах: патент США 4,826,689 ViolantoFischer,выше приведнный патент США 5,145,684Sarpotdar, патент США 5,346,702 NaRajagopalan, патент США 5,352,459 Hollister и сотр., патент США 5,354,560 Lovrecich, выше указанный патент США 5,384,124 Courteille иCanal и сотр., патент США 5,552,160 Liversidge и сотр., патент США 5,560,931 Eickhoff и сотр., патент США 5,560,932 Bagchi и сотр.,патент США 5,565,188 Wong и сотр., патент США 5,569,448 Wong и сотр., патент США 5,571,536 Eickhoff и сотр., патент США 5,573,783 DesienoStetsko, патент США 5,580,579 Ruddy и сотр., патент США 5,585,108 Ruddy и сотр., патент США 5,587,143 Wong, патент США 5,591,456 FransonSnyder, патент США 5,662,883 Bagchi и сотр., патент США 5,665,331 Bagchi и сотр.,патент США 5,718,919 RuddyRoberts, патент США 5,747,001 Wiedmann и сотр., Международная ПубликацияWO 93/25190, Международная ПубликацияWO 96/24336, Международная ПубликацияWO 98/35666. Сущность изобретения В соответствии с настоящим изобретением, мало растворимое в воде соединение, избирательно ингибирующее циклооксигеназу-2,такое как целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, обеспечивает более быстрое проявление терапевтического эффекта, если при пероральном введении композиции, содержащей это соединение, это соединение имеет фармакокинетические свойства, обеспечивающие более высокую максимальную концентрацию в сыворотке крови (Сmax) и/или меньшее время для достижения этой максимальной концентрации (Тmax). Предполагается, что более высокое значение Сmax и/или более короткое Тmax достигается при уменьшении размеров тврдых частиц, содержащих это соединение, таким образом, что существенную порцию по весу составляют частицы менее 1 мкм в диаметре, по наибольшему линейному размеру частицы. Считается, что наибольшее значение Cmax и/или наименьшее Тmax обусловлено более быстрым растворением соединения, когда размер частиц имеет значение менее 1 мкм. Соответственно, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одну или более перорально вводимых доз, каждая из которых включает в себя соединение с низкой растворимостью в воде, избирательно ингибирующее циклооксигеназу-2, в терапевтически эффективном количестве, когда состав представлен тврдыми частицами, с размером частиц D90 примерно от 0,01 до 200 мкм, и достаточная доля частиц по весу имеет размер менее 1 мкм для обеспечения существенно более высокого Сmax и/или существенно более короткого Тmax по сравнению с другими аналогичными композициями, где в основном все частицы существенно больше, чем 1 мкм. 7 Также предлагается фармацевтическая композиция, включающая в себя одну или более перорально вводимых доз, каждая из которых содержит соединение, избирательно ингибирующее циклооксигеназу-2, с низкой растворимостью в воде в терапевтически эффективном количестве, где это соединение присутствует в виде тврдых частиц, имеющих размер частицD90 примерно от 0,01 до 200 мкм, и где примерно от 25 до 100 вес.% частиц имеют размеры менее 1 мкм. Дозы, включающие композицию, могут иметь тврдые формы, такие как таблетки, пилюли, тврдые или мягкие капсулы, лепшки,пакетики или пастилки; альтернативно, композиция может представлять собой гомогенную текучую массу, такую как, тврдая либо жидкая суспензия частиц или гранул, из которой можно количественно отбирать отдельные дозы. Также предлагается способ лечения медицинского состояния или заболевания у субъекта,при котором показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2, включающее пероральное введение одной или более дозы композиции по изобретению один или два раза в день. Такой способ является особенно полезным, когда медицинское состояние или заболевание сопровождается острой болью. Настоящее изобретение также включает новую тврдую форму целекоксиба - форму I. Настоящее изобретение далее включает другую новую тврдую форму целекоксиба - форму II. Каждая из этих новых форм включает в себя растворимые кристаллические формы, нерастворимые и негидратированные кристаллические формы. Эти новые формы целекоксиба, описанные в настоящей заявке, обладают более полезными химическими или физическими свойствами по сравнению с другими твердыми формами, описанными здесь или в литературе. Другое воплощение настоящего изобретения включает в себя новую кристаллическую форму целекоксиба. Например, одно из воплощений настоящего изобретения включает в себя кристаллическую форму целекоксиба форму I,предпочтительно кристаллическую форму, у которой порошковая рентгенограмма имеет максимумы 5,5, 5,7, 7,2 и 16,62. В другом воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество кристаллической формы целекоксиба - формы I и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель. В другом воплощении настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики состояния или заболевания у субъекта,опосредованного циклооксигеназой-2, который включает в себя введение субъекту терапевти 003464 8 чески эффективного количества формы I целекоксиба. В еще одном воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы I целекоксиба, включающей кристаллизацию целекоксиба из смеси, содержащей целекоксиб и растворитель, где кристаллизация происходит при температуре выше температуры энантиотропного перехода формы I целекоксиба, с получением, таким образом, формы I целекоксиба. В еще одном воплощении изобретения предлагается способ приготовления кристаллической формы целекоксиба, который включает в себя нагревание сольвата целекоксиба, с образованием, таким образом, формы I целекоксиба. В еще одном воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы I целекоксиба, который включает в себя измельчение или дробление формы III целекоксиба, с образованием, таким образом, формы I целекоксиба. В еще одном воплощении по настоящему изобретению предлагается способ приготовления формы I целекоксиба, который включает в себя измельчение или дробление сольвата целекоксиба, с образованием, таким образом, формыI целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы I целекоксиба, который включает в себя плавление формы II целекоксиба и охлаждение расплава, с образованием, таким образом, формы I целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы I целекоксиба, который включает в себя плавление формы III целекоксиба и охлаждение расплавленного вещества, с образованием, таким образом, формы I целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы I целекоксиба, который включает в себя выпаривание растворителя из раствора целекоксиба, с образованием, таким образом, формы I целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается новая кристаллическая форма целекоксиба. Например, одно из воплощений настоящего изобретения включает в себя кристаллическую форму целекоксиба - форму II, предпочтительно кристаллическую форму, у которой порошковая рентгенограмма имеет максимумы 10,3, 13,8 или 17,7 2. В другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество этой кристаллической формы, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель. В другом воплощении изобретения предлагается способ лечения или предупреждения состояния или заболевания у субъекта, опосредованного циклооксигеназой-2, который вклю 9 чает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества формы II целекоксиба. В ещ одном воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы II целекоксиба, включающий в себя кристаллизацию целекоксиба из смеси, содержащей целекоксиб и растворитель, при котором кристаллизация проводится при температуре выше температуры энантиотропного перехода формы II целекоксиба, с образованием, таким образом,формы II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ приготовления кристаллической формы целекоксиба, который включает в себя нагревание сольвата, с образованием, таким образом, Формы II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы II целекоксиба, который включает в себя измельчение или дробление формы III целекоксиба, с образованием, таким образом, формы II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы II целекоксиба, который включает в себя измельчение или дробление сольвата целекоксиба, с образованием, таким образом, формы II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ приготовления формы II целекоксиба, который включает в себя плавление формы I целекоксиба и охлаждение расплава, с образованием, таким образом, формы II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается способ производства формы II целекоксиба, который включает в себя плавление формы III целекоксиба и охлаждение расплава, с образованием, таким образом, формы II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается тврдая форма целекоксиба, включающая форму I целекоксиба и форму II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается тврдая форма целекоксиба, включающая форму I целекоксиба и форму III целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается тврдая форма целекоксиба, включающая форму II целекоксиба и форму III целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается тврдая форма целекоксиба, включающая форму I целекоксиба. Форму II целекоксиба и форму III целекоксиба. Другие особенности настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания. Общее описание чертежей Фиг. 1 показывает сравнение опытных порошковых рентгенограмм формы I целекоксибаIII целекоксиба (фиг. 1b) и формы III целекоксиба (фиг. 1 с). Фиг. 2 показывает сравнение между ИКспектрами формы I целекоксиба, смеси формыII целекоксиба и формы III целекоксиба и формы III целекоксиба. Фиг. 3 показывает сравнение наложенных термограмм ДСК (полученных дифференциальной сканирующей калориметрией), полученных при 0,5 С/мин для индивидуальных форм целекоксиба. Описание предпочтительных воплощений Термин избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 или соединение, избирательно ингибирующее циклооксигеназу-2 здесь означает соединение, которое ингибирует циклооксигеназу-2 до терапевтически полезного эффекта, в то же время, вызывая менее заметное, по сравнению с обычными нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП),ингибирование циклооксигеназы-1. Термин мало растворимый в воде или низкая растворимость в воде, в отношении избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 здесь означает, что растворимость в дистиллированной воде при 25 С ниже примерно 10 г/л,предпочтительно ниже примерно 1 г/л. Термин пероральное введение здесь включает в себя любую форму доставки терапевтического агента или его композиции субъекту, при котором этот агент или композиция помещаются в рот субъекту, вне зависимости от того, проглатывается агент или композиция или нет. Таким образом, пероральное введение включает в себя трансбуккальное и сублингвальное введение, а также введение через пищевод. Абсорбция агента может происходить в любой части желудочно-кишечного тракта,включая рот, пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку, подвздошную кишку и ободочную кишку. Термин перорально вводимый здесь означает приемлемый для перорального введения. Под субъектом, которому могут вводиться терапевтический агент или его композиция, здесь понимается пациент - человек любого пола и возраста, и также любое животное, в частности домашнее животное, например кошка,собака или лошадь. Термин доза здесь означает порцию фармацевтической композиции, которая содержит такое количество терапевтического агента,в настоящем случае избирательного ингибитора циклооксигеназы-2, которое подходит для одноразового перорального введения с получением терапевтического эффекта. Обычно одна доза, или небольшое количество (до 4) доз, содержат достаточное количество агента для достижения желаемого эффекта. Термин присутствовать в виде тврдых частиц, в применении к соединениям, избирательно ингибирующим циклооксигеназу-2, 11 здесь относится к композициям, в которых твердые частицы состоят преимущественно из этих соединений и композиций, где твердые частицы содержат соединение в непосредственной смеси с одним или более другими ингредиентами. Эти другие ингредиенты могут включать в себя один или более терапевтических агентов, не являющихся соединениями, избирательно ингибирующими циклооксигеназу-2,и/или один или более фармацевтически приемлемый эксципиент. Термин эксципиент здесь означает любое вещество, которое само по себе не является терапевтическим агентом, применяемое как носитель или средство доставки терапевтического агента субъекту или в качестве добавки в фармацевтическую композицию с целью улучшения ее свойств, связанных с обращением или с хранением, или для обеспечения или облегчения составления дозы композиции, такой как капсула или таблетка, подходящей для перорального введения. Эксципиенты могут включать в себя,с целью пояснения но не ограничения, разбавители, разрыхлители, связующие агенты, адгезивы, смачивающие агенты, смазывающие вещества, глиданты - вещества, способствующие скольжению, добавки, маскирующие или смягчающие неприятный вкус или запах, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы и вещества,улучшающие внешний вид композиции. Термин по существу гомогенный, относящийся к фармацевтической композиции, которая включает в себя несколько компонентов,означает, что эти компоненты смешаны в достаточной степени, так что отдельные компоненты не присутствуют в виде дискретных слоев и не образуют градиентов концентраций в композиции. Термин чистота означает, что химическая чистота целекоксиба соответствует чистоте по ВЭЖХ. Термин чистота фазы означает чистоту твердого целекоксиба, в отношении кристаллических или аморфных форм целекоксиба, определенную при помощи аналитических методов инфракрасной спектроскопии, описанных в настоящем документе. Термин температура энантиотропного перехода означает температуру, при которой одна термодинамически устойчивая полиморфная форма переходит в другую. Например, для двух полиморфов формы А и формы В при температуре ниже температуры энантиотропного перехода форма А может быть термодинамически устойчивой формой, но при температуре,выше этой температуры термодинамически устойчивую форму может иметь форма В. Новая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит одну или более перорально вводимых доз. Каждая доза включает в себя избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, например, целекок 003464 12 сиб, в терапевтически эффективном количестве,предпочтительно примерно от 10 мг до 1000 мг. Следует иметь в виду, что терапевтически эффективное количество избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 для субъекта зависит, среди прочего, от веса тела субъекта. Например, в случае, если ингибитором циклооксигеназы-2 является целекоксиб и субъектом является ребенок или небольшое животное (например, собака), то для обеспечения содержания в сыворотке крови концентрации, обладающей терапевтической эффективностью, подходящим является относительно небольшое количество целекоксиба, предпочтительно в диапазоне примерно от 10 мг до 1000 мг. В случае, например, если субъектом является взрослый человек или большое животное (например, лошадь), то для достижения такой концентрации целекоксиба в сыворотке крови целесообразно применять дозу, содержащую относительно большее количество целекоксиба. Обычные дозы в композиции по изобретению содержат примерно 10, 20, 25, 37,5, 50, 75,100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 или 400 мг ингибитора циклооксигеназы-2, например, целекоксиба. Для взрослого человека, терапевтически эффективное количество целекоксиба в дозе композиции по настоящему изобретению обычно составляет от примерно 50 до 400 мг. Особенно предпочтительные количества целекоксиба в дозе составляют примерно от 100 мг до 200 мг, например, примерно 100 или 200 мг. Композиции по настоящему изобретению содержат избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, например целекоксиб, в изолированном виде, или в однородной смеси с одним или более эксципиентами, в форме наночастиц, т.е. в форме тврдых частиц, диаметром менее 1 мкм по наибольшему измерению частицы. Влияние уменьшения размера частиц в диапазоне от микрочастиц (более 1 мкм в диаметре) до наночастиц на фармакокинетические свойства, для отдельных лекарств или класса лекарств обычно непредсказуемо. В соответствии с настоящим изобретением для избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 с низкой растворимостью в воде, композиции, содержащие наночастицы, показывают более высокое значение Сmax и/или более короткое значение Тmax, чем композиции, содержащие микрочастицы. Таким образом, в одном воплощении настоящего изобретения, весовой процентный состав частиц, которые являются наночастицами,достаточен для обеспечения существенно более высокого значения Сmax и/или существенно более короткого Тmax, по сравнению с сопоставимой композицией у которой, в целом, все частицы более 1 мкм. Предпочтительно, чтобы композиция имела бы значительное содержание по весу частиц, которые являются наночастицами,для обеспечения существенно более короткого Тmax и более предпочтительно достаточное со 13 держание по весу наночастиц для обеспечения сравнения существенно большего значения Сmax и существенно более короткого Тmax, чем у сравниваемой композиции. При пероральном введении взрослому человеку крепкого телосложения 100 мг доза предпочтительно обеспечивает значение Тmax менее чем примерно 90 мин, более предпочтительно менее чем примерно 60 мин и более предпочтительно менее чем примерно 45 мин, и значение Сmax, не менее примерно 100 нг/мл,более предпочтительно не менее примерно 200 нг/мл. Обычно композиция по изобретению обеспечивает концентрацию избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 в сыворотке крови не менее примерно 50 нг/мл в течение 30 мин при пероральном введении; предпочтительными композициями являются те, которые обеспечивают такую концентрацию не более чем за 15 мин. Предполагается, что такое быстрое повышение концентрации в сыворотке крови связано с быстрым проявлением терапевтического эффекта, который обеспечивают композиции по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящего изобретения, избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, например целекоксиб, присутствует в виде тврдых частиц, имеющих размер частицD90 примерно от 0,01 до 200 мкм, где от примерно 25 до 100 вес.% этих частиц являются наночастицами. Там, где весовое содержание наночастиц относительно низко, например,примерно от 25 до 50%, предпочтительный размер частиц D90 составляет примерно от 0,01 до 100 мкм, более предпочтительно примерно от 0,01 до 75 мкм, еще более предпочтительно примерно от 0,01 до 40 мкм и еще более предпочтительно примерно от 0,01 до 25 мкм. Размеры частиц могут непрерывно изменяться в диапазоне от наночастиц до микрочастиц или композиция может иметь бимодальное или мультимодальное распределение размера частиц, причем один набор частиц может иметь размер частиц D90 менее 1 мкм, а другой набор частиц может иметь размер частиц D90 существенно больший чем 1 мкм. В целом предпочтительно, чтобы не менее примерно 50 вес.%, и особенно предпочтительно, чтобы не менее примерно 75 вес.% частиц были бы представлены наночастицами. В одном воплощении, по существу, все частицы менее 1 мкм, т.е. весовой процентный состав наночастиц составляет 100% или близок к 100%. Первичные частицы, образующиеся, например, при измельчении или дроблении, или при осаждении из раствора, могут агрегироваться с образованием вторичных агрегированных частиц. Используемый здесь термин размер частиц относится к размеру наибольшего измерения первичных частиц, если иное не оговорено. 14 Принимая во внимание только наночастичную составляющую композиции по изобретению, предпочтительным средним размером частиц является размер примерно от 0,1 до 0,8 мкм (примерно от 100 до 800 нм), более предпочтительным примерно от 0,15 до 0,6 мкм (от 150 до 600 нм) и еще более предпочтительным примерно от 0,2 до 0,4 мкм (примерно от 200 до 400 нм). Избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, например, целекоксиб, может быть представлен наночастицами в кристаллической или в аморфной форме. Способы приготовления наночастиц, которые включают измельчение или дробление, обычно обеспечивают получение лекарства в кристаллической форме, тогда как способы, которые включают осаждение из раствора, обычно обеспечивают получение лекарства в аморфной форме. Композиции по изобретению включают в себя избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 с низкой растворимостью в воде, например, целекоксиб, по выбору с одним или более эксципиентами, выбранными из разбавителей,разрыхлителей, связывающих агентов, смачивающих агентов и смазывающих веществ. В одном воплощении наночастицы, содержащие избирательный ингибитор циклооксигеназы-2,также содержат агент, модифицирующий поверхность, адсорбированный на их поверхности. В другом воплощении наночастицы избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 содержатся в матриксе, образованном полимером. Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере,один из эксципиентов являлся бы водорастворимым разбавителем или смачивающим агентом. Такой растворимый в воде разбавитель или смачивающий агент содействует диспергированию и растворению избирательного ингибитора циклооксигеназы-2 при проглатывании композиции по изобретению. Предпочтительно наличие и растворимого в воде разбавителя, и смачивающего агента. Композиция по изобретению может быть в основном гомогенной текучей массой в виде частиц или гранул тврдого вещества, или жидкости, или может находиться в форме дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки,каждая из которых включает в себя дозу для одноразового прима. Из композиции, которая является по существу гомогенной текучей массой, дозы для одноразового прима отбирают количественно при помощи подходящих приспособлений для измерения объема, таких как ложка или чашка. Приемлемые текучие массы включают в себя порошки и гранулы, но не ограничены ими. Альтернативно, текучая масса может быть представлена суспензией, содержащей ингибитор циклооксигеназы-2 в форме тврдых частиц,которые диспергированы в жидкой фазе, предпочтительно в водной фазе. По крайней мере,часть частиц представлена наночастицами. При 15 приготовлении такой суспензии полезно применение смачивающих агентов, таких как полисорбат 80 или ему подобных. Суспензия может быть приготовлена диспергированием ингибитора циклооксигеназы-2, находящегося в форме наночастиц или частично в форме наночастиц, в жидкой фазе; альтернативно ингибитор циклооксигеназы-2, например целекоксиб, может быть осажден из раствора в растворителе, таком, как спирт, предпочтительно этанол. Водная фаза предпочтительно включает в себя приемлемый носитель, такой, как вода, сироп или фруктовый сок, например яблочный сок. Композиции по настоящему изобретению полезны при лечении и предупреждении очень широкого ряда заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. Рассматриваемые в настоящий момент композиции полезны для лечения воспаления у субъекта, применения в качестве анальгетиков, например для обезбаливания и лечения головных болей и в качестве жаропонижающего средства при лечении лихорадки, но не ограничены этими применениями. Например,такие композиции применимы при лечении заболеваний, связанных с артритом, включая, в частности, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит,системную красную волчанку и юношеский артрит. Такие композиции также полезны при лечении астмы, бронхитов, менструальных спазмов, прерванной беременности, тендинита,бурсита, аллергических невритов, цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, включая ВИЧиндуцированный апоптоз, люмбаго, болезней печени, включая гепатит, болезней кожи, таких как псориаз, экзема, прыщи, поражений УФлучами, ожогов и дерматитов, послеоперационных воспалений, включая те, которые являются последствиями офтальмологических хирургических операций, таких как удаление катаракты и устранение дефектов рефракции. Рассматриваемые композиции полезны при лечении желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспаление пищеварительного тракта, болезнь Крона,гастрит, воспалительный синдром желудка и язвенный колит. Рассматриваемые композиции также полезны при лечении воспалений при таких заболеваниях как мигрень, нодозный периартериит, тиреоидит, апластическая анемия,болезнь Ходкинса, склеродомия, ревматическая лихорадка, диабет I типа, заболевание нервномышечных соединений, включая тяжлую миастению, лейкодистрофию, включая множественный склероз, саркоидоз, невротический синдром, синдром Бекета, полимиозит, гингивит,нефрит, гиперчуствительность, опухоль после ранения, включая отек мозга, ишемию миокарда и тому подобное. Рассматриваемые композиции полезны при лечении офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, конъюнктивит,ретинопатия, увеит, окулярная фотофобия и острое поражение глазной ткани. Рассматривае 003464 16 мые композиции полезны при лечении лгочных воспалений, таких как воспаления, сопровождающиеся вирусными инфекциями и кистозным фиброзом, и ресорбции кости, которая, например, сопровождает остеопороз. Рассматриваемые композиции полезны для лечения определенных заболеваний центральной нервной системы, таких как кортикальные деменеции,включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерацию и повреждение центральной нервной системы от удара, ишемии и травмы. Термин лечение в настоящем контексте включает в себя частичное или полное ингибирование деменций,включая болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию, мультиинфарктную деменцию, пресенильную деменцию, алкогольную деменцию,и сенильную деменцию. Композиции по изобретению особенно полезны в качестве противовоспалительных агентов, таких как агенты для лечения артрита, которые имеют дополнительное преимущество выражающееся в меньшем побочном действии по сравнению с композициями, содержащими обычные нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП). Рассматриваемые композиции полезны при лечении аллергического ринита, синдрома респираторного дистресса, эндотоксинного шокового синдрома и заболеваний печени. Рассматриваемые композиции полезны для обезболивания, включая случаи послеоперационной боли, зубной боли, мышечной боли и боли, вызванной раком, но не ограничены этими применениями. Рассматриваемые композиции полезны для лечения и предупреждения воспалений, связанных с сердечно сосудистыми заболеваниями у субъекта. Такие композиции полезны для лечения и предупреждения сосудистых заболеваний,коронарно-артериальных заболеваний, аневризма, сосудистых отторжений, артериосклероза,атеросклероза, включая кардиально-трансплантатный атеросклероз, инфаркт миокарда, эмболию, удар, тромбоз, включая венозный тромбоз,ангины, включая нестабильную ангину, коронарное тромбозное воспаление, воспаления,вызванные бактериями, включая воспаления,вызванные хламидиями, воспалительными вирусами, и воспаления связанные с хирургическими процедурами, такими как сосудистая трансплантация, включая операцию по коронарно-артериальному шунтированию, процедуры реваскуляризации, включая ангиопластику,помещение стентов, эндартерэктомию или другие инвазивные процедуры, связанные с артериями, венами и капиллярами. Такие композиции полезны, без ограничения, для лечения заболеваний у субъекта, связанных с развитиемкровеносных сосудов. Композиции по изобретению могут вводиться субъекту при необходимости ингибирования кровеносных сосудов. Такие композиции полезны для лечения неопла 17 зии, включая метастазы; офтальмологических состояний, таких как отторжения роговичного трансплантата, глазная реваскуляризация, ретинальная реваскуляризация, включая реваскуляризацию, сопровождающую ранение или инфекцию, диабетическую ретинопатию, мышечную дегенерацию, ретролентальную фиброплазию и реваскулярную глаукому; язвенные заболевания такие, как язва желудка; патологические, но не злокачественные заболевания такие,как гемангиомы, включая младенческие гемангиомы, ангиофиброма носоглотки и бессосудистый некроз кости, и заболевания женской системы репродукции такие как эндометриоз. Рассматриваемые композиции полезны при лечении и предупреждении доброкачественных и злокачественных опухолей/неоплазий,включая рак, такой как колоректальный рак, рак мозга, рак кости, эпителиальная неоплазия (эпителиальная карцинома), например базальная клеточная карцинома, аденокарцинома, рак желудочно-кишечного тракта, например, рак губы,рак ротовой полости, рак пищевода, рак кишечника и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи, например, плоскоклеточный и базально-клеточный рак, рак простаты, карцинома почечных клеток и другие известные раковые образования, поражающие все эпителиальные клетки организма. Рассмотренные композиции по настоящему изобретению, используемые для лечения неоплазий, особенно полезны при раке желудочно-кишечного тракта, раке пищевода Барретта, раке печени,раке мочевого пузыря, раке поджелудочной железы, раке яичника, раке простаты, при цервикальном раке, раке легкого, раке молочной железы и раке кожи, таком как плоскоклеточный и базально-клеточный рак. Композиции по настоящему изобретению могут также применяться для лечения фиброза, который случается при лучевой терапии. Такие композиции могут применяться для лечения субъектов, имеющих аденоматозные полипы, в том числе наследственный аденоматозный полипоз (НАП). Дополнительно, такие композиции могут применяться для предотвращения процесса образования полипов у пациентов с риском НАП. Композиции по настоящему изобретению обладают противовоспалительными, жаропонижающими и обезболивающими свойствами,аналогичными или лучшими, чем у композиций на основе обычных нестероидных противовоспалительных лекарств. Рассматриваемые композиции также подавляют маточные сокращения,вызванные гормональными заболеваниями и имеют сильный противораковый эффект при уменьшенном побочном действии, которое имеет место при использовании обычных НСПВП. В частности, композиции по изобретению, по сравнению с обычными композициями на осно 003464 18 ве НСПВП, имеют меньшую желудочнокишечную токсичность и вызывают меньшее раздражение желудочно-кишечного тракта, в частности, меньшее изъязвление и кровотечение верхней части желудочно-кишечного тракта,меньшую возможность возникновения почечных побочных эффектов, таких как снижение функции почек, приводящее к задержке жидкости и усилению гипертонии, меньшее время кровотечения, включая ингибирование функции тромбоцитов и, возможно, меньшую вероятность возникновения приступов удушья у астматиков, чувствительных к аспирину. Рассматриваемые композиции полезны для снятия боли, лихорадки и воспалений, вызванных различными причинами, включая ревматическую лихорадку, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями,простудой, боли в спине и шее, дисменорею,головную боль, зубную боль, растяжения и деформации, миозит, невралгию, синовит, артрит,включая ревматоидный артрит, заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги, и постхирургические повреждения и стоматологические процедуры. В дополнение к этому, рассматриваемые композиции ингибируют клеточную малигнизацию и рост метастатической опухоли, и, следовательно, могут применяться при лечении рака, такого как рак прямой кишки. Рассматриваемые композиции также находят применение для лечения и/или предотвращения пролиферативных заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, которые могут происходить при диабетической ретинопатии и опухоли кровеносных сосудов. Рассматриваемые композиции ингибируют простаноидное сокращение гладкой мускулатуры, предотвращая синтез сокращающих простаноидов иследовательно могут применяться при лечении дисменореи, при преждевременных родах, астме и эозинофилзависимых заболеваниях. Они также могут применяться при лечении болезни Альцгеймера, для снижения вероятности заболевания остеопорозом, в частности у женщин в постклимактерический период (т.е.,лечение остеопороза), и для лечения глаукомы. Благодаря своей высокой ингибирующей активности по отношению к циклооксигеназе-2(ЦОК-2) и/или их специфичности ингибирования циклооксигеназы-2 по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОК-1), данные композиции полезны в качестве альтернативы обычным НСПВП, в частности, когда такие НСПВП противопоказаны, например, пациентам, страдающим язвой желудка, гастритом, региональным энтеритом, неспецифическим язвенным колитом, дивертикулитом или при повторном анамнезе желудочно-кишечных повреждений; желудочно-кишечными кровотечениями, заболеваниями коагуляции, включая анемию, такую как гипопротромбинемия, гемофилия или другие 19 болезни крови; при заболеваниях почек; или пациентам перед хирургическим вмешательством или пациентам, принимающим антикоагулянты. Краткое описание применения ингибиторов циклооксигеназы-2 дается в статье JohnVane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216, 1994, и в статье в Drug News и Perspectives, Vol. 7, pp. 501-512, 1994. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно применять для лечения ревматоидного артрита и остеоартрита, для устранения боли (в частности,боли после челюстно-лицевого хирургического вмешательства, боли после общехирургического вмешательства, боли после ортопедического хирургического вмешательства и резкое обострение остеоартрита), для лечения болезни Альцгеймера и химиопрофилактики рака прямой кишки. Благодаря быстрому терапевтическому эффекту эти композиции имеют особые преимущества перед известными составами, содержащими соединения, ингибирующие циклооксигеназу-2, для лечения острых заболеваний,опосредованных циклооксигеназой-2, особенно для облегчения боли. Кроме того, настоящие композиции могут применяться в комбинированных терапиях с опиатами и другими анальгетиками, включая среди прочих: наркотические анальгетики, антагонисты -рецепторов, антагонисты -рецепторов, ненаркотические (т.е. не вызывающие привыкания) анальгетики, монаминпоглощающие ингибиторы, аденозинрегулирующие агенты, производные каннабиноида, антагонисты вещества Р, антагонисты нейрокинин-1 рецепторов и блокаторы натриевых каналов. Предпочтительные комбинированные терапии включают в себя применение композиции по изобретению с соединениями, выбранными из следующих: морфин, меперидин (meperidine),кодеин, пентазоцин, бупренорфин, буторфанол,дезоцин (dezocine), мептазинол (meptazinol),гидрокодон (hydrocodone), оксикодон (oxycodone), метадон (methadone), DuP-747, Динорфин А (Dynorphine А), Энадолин (Enadoline), RP60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, ацетаминофен (парацетамол), пропоксифен (propoxyphen), нальбуфин, Е-4018, филенадол (filenadol),мирфентанил (mirfentanil), ампитриптилин (ampitriptyline), DuP-631, GP-531, акадезин (acadesine), AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269,4030W92, рацемат и выделенные (+) и (-) энантиомеры трамадола, АХС-3742, SNX-111,ADL2-1294, СТ-3 и СР-99994. Доза, содержащая определнное количество ингибитора циклооксигеназы-2, например целекоксиб, может быть выбрана для обеспечения любой желаемой частоты введения для обеспечения необходимой суточной дозы. Суточная доза и частота введения и, таким образом, выбор подходящей дозы зависят от разно 003464 20 образных факторов, которые включают в себя возраст, вес, пол и медицинское состояние субъекта, природу и серьезность состояния или заболевания, и могут изменяться в широких пределах. В случае целекоксиба режим одноразового или двухразового суточного введения для обеспечения требуемой суточной дозы является наиболее эффективным по сравнению с другими режимами введения для композиции по настоящему изобретению. Соответственно, одноразовое или двухразовое пероральное введение композиции по изобретению предпочтительно для обеспечения терапевтически или профилактически эффективного ингибирования при заболеваниях, опосредованных циклооксигеназой-2. Для лечения ревматоидных артритов композиции по изобретению могут использоваться для обеспечения суточной дозы целекоксиба в диапазоне примерно от 50 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 100 до 600 мг, более предпочтительно примерно от 150 до 500 мг,еще более предпочтительно примерно от 175 до 400 мг, например примерно 200 мг. Введение препарата может производиться один раз в день,дважды в день, трижды в день. Например, может быть назначена доза 200 мг два раза в день. При введении композиции по изобретению, в целом, приемлемой является суточная доза целекоксиба примерно от 0,67 до 13,3 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 1,33 до 8,00 мг/кг веса тела, более предпочтительно от примерно 2,00 до примерно 6,67 мг/кг веса тела,еще более предпочтительно примерно от 2,33 до 5,33 мг/кг веса тела, например, примерно 2,67 мг/кг веса тела. Суточная доза может вводиться от одного до четырех раз, предпочтительней один или два раза в сутки. Для большинства пациентов является предпочтительным введение одной дозы композиции по изобретению в количестве 100 мг дважды в сутки, но для некоторых пациентов полезно введение одной дозы 200 мг или двух доз по 100 мг дважды в сутки. Для лечения остеоартрита, композиции по изобретению могут использоваться для обеспечения суточной дозы целекоксиба примерно от 50 до 100 мг, предпочтительно примерно от 100 мг до 600 мг, более предпочтительно примерно от 150 до 500 мг, еще более предпочтительно примерно от 175 до 400 мг, например, примерно 200 мг. В целом, при введении композиции по изобретению, приемлемой является суточная доза целекоксиба примерно от 0,67 до 13,3 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 1,33 до 8,00 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 2,00 до 6,67 мг/кг веса тела и еще более предпочтительно примерно от 2,33 до 5,333 мг/кг веса тела, например, примерно 2,67 мг/кг веса тела. Суточная доза может вводиться от одного до четырех раз в день, предпочтительно от одного до двух раз в день. Для боль 21 шинства пациентов является предпочтительным введение одной дозы композиции по изобретению в количестве 100 мг дважды в сутки, но для некоторых пациентов полезно введение одной дозы 200 мг или двух доз по 100 мг дважды в сутки. Для лечения болезни Альцгеймера могут использоваться композиции по изобретению для обеспечения суточной дозы целекоксиба примерно от 50 до 100 мг, предпочтительно примерно от 100 до 800 мг, более предпочтительно примерно от 150 до 600 мг и еще более предпочтительно примерно от 175 до 400 мг, например примерно 400 мг. В целом, при введении композиции по изобретению, приемлемой является суточная доза примерно от 0,67 до 13,3 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 1,33 до 10,67 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 2,00 до 8,00 мг/кг веса тела и еще более предпочтительно примерно от 2,33 до 5,33 мг/кг веса тела, например, примерно 5,33 мг/кг веса тела. Суточная доза может вводиться от одного до четырх раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. Для большинства пациентов предпочтительным является введение композиции по изобретению в виде одной дозы 200 мг или двух доз 100 мг два раза в сутки. Для лечения рака могут использоваться композиции по изобретению для обеспечения суточной дозы целекоксиба примерно от 50 до 100 мг, предпочтительно примерно от 100 до 800 мг, более предпочтительно примерно от 150 до 600 мг и еще более предпочтительно примерно от 175 до 400 мг, например, примерно 400 мг. В целом, подходящей дозой композиции по изобретению является суточная доза примерно от 0,67 до 13,3 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 1,33 до 10,67 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 2,00 до 8,00 мг/кг веса тела и еще более предпочтительно примерно от 2,33 до 5,33 мг/кг веса тела, например, примерно 5,33 мг/кг веса тела. Суточная доза может вводиться от одного до четырех раз в день, предпочтительно два раза. Для большинства пациентов является предпочтительным введение одной дозы 200 мг или двух доз по 100 мг два раза в сутки. Для устранения боли могут использоваться композиции по изобретению для обеспечения суточной дозы целекоксиба примерно от 50 до 100 мг, предпочтительно примерно от 100 до 600 мг, более предпочтительно примерно от 150 до 500 мг и еще более предпочтительно примерно от 175 до 400 мг, например, примерно 200 мг. В целом, при введении композиции по изобретению, приемлемой является суточная доза целекоксиба примерно от 0,67 до 13,3 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 1,33 до 8,00 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 2,00 до 6,67 мг/кг веса тела и еще более предпочтительно примерно от 2,33 до 5,33 22 мг/кг веса тела, например, примерно 2,67 мг/кг веса тела. Суточная доза может вводиться от одного до четырех приемов в сутки. Предпочтительным является введение композиции по изобретению при величине одной дозы 50 мг четыре раза в сутки, одной дозы 100 мг или двух доз 50 мг два раза в сутки, или одной дозы 200 мг, двух доз по 100 мг, или четырх доз по 50 мг один раз в сутки. В целом, композицию по изобретению предпочтительно вводить в дозах и с частотой,которые обеспечивают концентрацию целекоксиба в сыворотке крови субъекта, по меньшей мере, примерно 100 нг/мл в течение примерно 24 ч после введения. В то время как предпочтительным количеством целекоксиба в композициях по изобретению является количество, находящееся в приведнных здесь пределах, эти композиции также могут быть полезны при введении целекоксиба в количествах, выходящих за указанные пределы. Для других избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 подходящие дозы могут быть выбраны из литературы, которая приводится выше. Наночастицы, содержащие или в основном состоящие из соединения с низкой растворимостью в воде избирательно ингибирующего циклооксигеназу-2, такие, как целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, могут быть приготовлены в соответствии с любым указанным выше способом, применяемым для производства других малорастворимых в воде препаратов в форме наночастиц. Подходящие способы, например, описаны в вышеприведнных патентах США 4,826,689; 5,145,684; 5,298,262; 5,302,401; 5,336,507; 5,340,564; 5,346,702; 5,352,459; 5,354,560; 5,384,124; 5,429,824; 5,510,118; 5,518,738; 5,503,723; 5,534,270; 5.536,508; 5,552,160; 5,560,931; 5,560,932; 5,565,188; 5,569,448; 5,571,536; 5,573,783; 5,580,579; 5,585,108; 5,587,143; 5,591,456; 5,662,883; 5,665,331; 5,718,919 и 5,447,001 и выше приведнных международных публикацияхWO 93/25190, WO 96/24336 иWO 98/35666. Средний специалист в данной области способен применить описанные здесь способы для приготовления малорастворимых в воде избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2, например, целекоксиба, деракоксиба,валдекоксиба или рофекоксиба в форме наночастиц. Эксципиенты, входящие в композиции по изобретению, могут быть твердыми и/или жидкими. Предпочтительно, когда композиция содержит примерно от 1 до 95 вес.% более предпочтительно примерно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно примерно от 25 до 85 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 30 до 80 вес.% избирательного ингибитора циклооксигеназы-2, например целекоксиба. Композиции по изобретению, содержащие эксципиенты, мо 23 гут быть приготовлены по любому из хорошо известных фармацевтических методов, которые включают в себя смешивание эксципиентов с лекарственным или терапевтическим агентом, за исключением того, что в настоящем случае лекарственный или терапевтический агент, а именно избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, по крайней мере, частично предварительно подготовлен, по выбору с одним или более эксципиентами, в форме наночастиц, как указано выше. Доза композиции по изобретению содержит желаемое количество ингибитора циклогеназы-2, например, целекоксиба, и может находиться в форме, например, таблетки, пилюли,жесткой или мягкой капсулы, лепшки, облатки,диспергированного порошка, гранул, суспензии,эликсира, жидкости или другой формы, соответственно подготовленной для перорального введения. Такую композицию предпочтительно изготавливают в форме дискретных доз, каждая из которых содержит определнное количество ингибитора циклооксигеназы-2, таких как таблетки или капсулы. Эти дозированные формы для перорального введения могут, в дальнейшем включать в себя, например, буферные агенты. В дополнение к этому, таблетки, пилюли и другие подобные формы могут быть приготовлены с оболочкой или без нее. Композиции по изобретению, подходящие для буккального и сублингвального введения,включают, например, лепшки, содержащие ингибитор циклооксигеназы-2 с корригентной основой, такой как сахароза, акация или трагант, пастилки, содержащие ингибитор циклооксигеназы-2 с инертной основой, такой как желатин и глицерин, или сахароза и акация. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители,обычно применяемые на практике, такие как вода. Такие композиции могут также включать,например, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, коррегирующие и дезодорирующие агенты. Как отмечено выше, композиции по изобретению, содержащие эксципиенты, могут быть приготовлены одним из подходящих фармацевтических способов, который включает в себя стадию смешивания ингибитора циклооксигеназы-2, находящегося, по крайней мере,частично в форме наночастиц, и эксципиентов. В целом такие композиции приготавливаются путм равномерного и тщательного перемешивания соединения, ингибирующего циклооксигеназу-2, находящегося частично или полностью в форме наночастиц (здесь именуемого как соединение в форме наночастиц) с жидкостью и/или тонко измельченным разбавителем, с последующим, если это необходимо или жела 003464 24 тельно, инкапсулированием или формованием продукта. Например, таблетка может быть приготовлена прессованием или формованием порошка или гранул соединения в форме наночастиц вместе с одним или более эксципиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине свободнотекучей композиции, такой как порошок или гранулы, содержащей соединение в форме наночастиц, по выбору смешанное с одним или более связывающими агентами, смазывающими веществами, инертными разбавителями, смачивающими агентами и/или диспергирующими агентами. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине соединения в форме наночастиц, которое смочено инертным жидким разбавителем. Как было отмечено, доза композиции по настоящему изобретению содержит терапевтически или профилактически эффективное количество соединения, избирательно ингибирующего циклооксигеназу-2, например, целекоксиб,которое частично или полностью находится в форме наночастиц, совместно с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для перорального введения. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат соединение в форме наночастиц в желаемом количестве, смешанное с одним или более эксципиентами, выбранными из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых разбавителей, дезинтегрирующих агентов, связующих агентов, адгезивов, смачивающих агентов, смазывающих веществ, агентов предупреждающих слипание. В дополнение к этому, сами наночастицы могут произвольно содержать один или более полимерный матрикс и/или агенты, модифицирующие поверхность,как описано в литературе, приведнной в нескольких указанных выше ссылках. Более предпочтительно, когда такие композиции приготовлены в виде таблеток или капсул для удобного ведения в форме, обеспечивающей немедленное высвобождение лекарства из капсул или таблеток. Путм соответствующего выбора и комбинирования эксципиентов, композициям можно придать улучшенные свойства в отношении, среди прочего, эффективности, биодоступности, времени выведения, стабильности, совместимости целекоксиба и материаламиносителями, безопасности, профиля растворимости, профиля дезинтеграции и/или других фармакокинетических, химических и/или физических свойств. Эксципиенты предпочтительно должны быть водорастворимыми или диспергируемыми в воде и иметь смачивающие свойства для компенсации низкой растворимости в воде и гидрофобности ингибитора циклооксигеназы-2. Если состав сформован в таблетку, то выбранная комбинация эксципиентов обеспечивает получение таблеток, которые среди прочих свойств отличаются лучшими профилями рас 25 творения и дезинтеграции, лучшей тврдостью,устойчивостью к излому и/или рассыпчатостью. Композиции по изобретению по выбору содержат один или более фармацевтически приемлемых разбавителей в виде эксципиентов. Подходящие разбавители включают отдельно либо в смеси следующие вещества: лактозу согласно фармакопее США; безводную лактозу согласно фармакопее США; лактозу в виде высушенной аэрозоли согласно фармакопее США; крахмал согласно фармакопее США; крахмал непосредственного прессования; маннит согласно фармакопее США; сорбит; моногидрат декстрозы, микрокристаллическую целлюлозу согласно национальному справочнику (NationalFormulary); двухосновный фосфат кальция дигидрат согласно национальному справочнику; разбавители на основе сахарозы; кондитерский сахар; одноосновный сульфат кальция моногидрат, сульфат кальция дигидрат чистотой согласно национальному справочнику, гранулированный тригидрат лактата кальция согласно национальному Справочнику; декстраты согласно национальному Справочнику (например, Эмдекс (Emdex; Целутаб (Celutab); декстрозу(Eicema; карбонат кальция; глицин; бентонит; поливинилпиролидон и им подобные. Такие разбавители составляют в общем примерно от 5 до 99%, предпочтительнее примерно от 10 до 85%, более предпочтительно примерно от 20 до 80% общего веса композиции. Выбранные разбавители предпочтительно обладают подходящими свойствами текучести и, если требуются таблетки, прессуемости. Предпочтительными разбавителями являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза либо по отдельности, либо совместно. Оба разбавителя химически совместимы с целекоксибом. Использование экстрагранулированной микрокристаллической целлюлозы (т.е. микрокристаллической целлюлозы, добавляемой к композиции, полученной влажной грануляцией,после этапа сушки) может применяться для повышения тврдости (для таблеток) и/или улучшения времени дезинтеграции. Особо предпочтительна лактоза, особенно ее моногидрат. Лактоза обычно обеспечивает получение композиций, имеющих подходящую скорость высвобождения ингибитора циклооксигеназы-2, стабильность, текучесть перед прессованием и/или свойства высыхания при относительно невысокой стоимости разбавителя. Она обеспечивает высокую плотность субстрата, что способствует уплотнению в процессе грануляции (когда используется влажная грануляция) и, таким образом, улучшает текучие свойства смеси. Композиции по изобретению произвольно содержат в качестве эксципиентов один или 26 более фармацевтически приемлемых дезинтегрантов, в частности для составов таблеток. Подходящие дезинтегранты включают в себя по отдельности или совместно следующие вещества: крахмалы; крахмальный гликолят натрия; глины (такие как Veegum HV); целлюлозы (такие как очищенная целлюлоза, метилцеллюлоза,карбоксилметилцеллюлоза натрия и карбоксилметилцеллюлоза); альгинаты; желатанизированный кукурузный крахмал (например, National 1551 и National 1550); кросповидон согласно фармакопее США и национальному справочнику; и смолы (такие как агар, гуар, плоды рожкового дерева, Карайя, пектин и трагант). Дезинтегранты могут быть добавлены на соответствующем этапе во время приготовления композиции, в частности до гранулирования или при введении смазывающего вещества до прессования. Такие дезинтегранты составляют в общем примерно от 0,2 до 30%, предпочтительно примерно от 0,2 до 10% и более предпочтительно примерно от 0,2 до 5% от общего веса композиции. Кроскармеллоза натрия является предпочтительным дезинтегрантом для таблетки или капсулы и, если присутствует, предпочтительно составляет примерно от 0,2 до 10%, более предпочтительно примерно от 0,2 до 6% и ещ более предпочтительно примерно от 0,2 до 5% от общего веса композиции. Кроскармеллоза натрия придает композиции по настоящему изобретению лучшую способность к дезинтеграции внутри гранул. Композиция по настоящему изобретению может содержать в качестве эксципиентов один или более фармацевтически приемлемых связующих агентов или адгезивов, в частности, для составов таблеток. Такие связующие агенты и адгезивы придают достаточное сцепление порошку, который подлежит таблетированию, для обеспечения обычных операций обработки, таких как сортировка по величине, смазывание,прессование и расфасовка, обеспечивая при этом способность таблетки к дезинтеграции и абсорбции при проглатывании. Приемлемые связующие агенты или адгезивы включают по отдельности или в комбинации: акацию, трагант, сахарозу, желатин, глюкозу, крахмал, вещества на основе целлюлозы, например, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия(например, Тилоза (Tylose; альгиновую кислоту и соли альгиновой кислоты; алюмосиликат магния; полиэтиленгликоль; гуаровую смолу; полисахаридные кислоты; бентониты; поливинилпирролидон; полиметакрилаты; гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ); гидроксипропилцеллюлозу (Клюкель (Klucel; этилцеллюлозу (Этоцел (Ethocel; предварительно желатинизированный крахмал (такой как National 1511 и Starch 1500). Такие связующие агенты и/или адгезивы, при их наличии, составляют в целом примерно от 0,5 до 25%, предпочтитель 27 но примерно от 0,75 до 15% и более предпочтительно примерно от 1 до 10% от общего веса композиции. Поливинилпирролидон является предпочтительным связующим агентом, который применяется для придания когезионных свойств порошкообразной смеси ингибитора циклооксигеназы-2 и другим эксципиентам для грануляции. Поливинилпирролидон, при наличии,предпочтительно составляет примерно от 0,5 до 10%, более предпочтительно примерно от 0,5 до 7%, и ещ более предпочтительно примерно от 0,5 до 5% от общего веса композиции. Значения вязкости поливинилпирролидона могут составлять до 20 сПз, хотя предпочтительны значения вязкости примерно от 6 сПз и ниже, в частности примерно от 3 сПз или ниже. Поливинилпирролидон обеспечивает сцепление в порошковой смеси и облегчает необходимое связывание для формирования гранул при влажной грануляции. Соединения, ингибирующие циклооксигеназу-2, использующиеся по настоящему изобретению, в частности целекоксиб, являются в значительной степени нерастворимыми в водных растворах. Соответственно композиции по изобретению, по выбору, но предпочтительно включают в себя в качестве эксципиентов один или более фармацевтически приемлемых смачивающих агентов. Такие смачивающие агенты предпочтительно выбирают для обеспечения значительной ассоциации ингибитора циклооксигеназы-2 с водой, состояния, при котором предполагается улучшение относительной биодоступности композиции. Подходящие смачивающие агенты включают в себя либо по отдельности, либо в комбинации олеиновую кислоту; моностеарат глицерина; моноолеат сорбитана; монолаурит сорбитана; олеат триэтаноламина; моноолеат полиоксиэтиленсорбитана; монолаурит полиоксиэтиленсорбитана; олеат натрия и лаурилсульфат натрия. Предпочтительны смачивающие агенты, которые являются анионными сурфакантами. Такие смачивающие агенты, при наличии, составляют в целом примерно от 0,25 до 15%, предпочтительно примерно от 0,4 до 10% и более предпочтительно примерно от 0,5 до 5% от общего веса композиции. Лаурилсульфат натрия является предпочтительным смачивающим агентом. Лаурилсульфат натрия, если содержится, составляет примерно от 0,25 до 7%, более предпочтительно примерно от 0,4 до 6% и ещ более предпочтительно примерно от 0,5 до 5% от общего веса композиции. В качестве эксципиентов композиции по изобретению могут содержать один или более фармацевтически приемлемых смазывающих веществ и/или глидантов. Подходящие смазывающие вещества и/или глиданты включают в себя, либо отдельно либо в комбинации следующие вещества: бехапат (behapate) глицерина(Compritol 888); стеараты (магния, кальция и натрия); стеариновую кислоту; гидрированные растительные масла (например Стеротекс(Carbowax 4000) и Карбовакс 6000 (Carbowax 6000; олеат натрия; лаурилсульфат натрия; и лаурилсульфат магния. Такие смазывающие вещества, если содержатся, составляют в целом примерно от 0,1 до 10%, предпочтительно примерно от 0,2 до 8%, и более предпочтительно примерно от 0,25 до 5%, от общего веса композиции. Стеарат магния является предпочтительным смазывающим веществом, применяемым,например, для снижения трения между оборудованием и гранулированной смесью во время прессования таблеток. Другие эксципиенты (такие как, противосклеивающие агенты, красители, ароматизаторы, подсластители и консерванты) известны в фармацевтической практике и могут быть включены в композиции по изобретению. Например, для получения жлтого цвета в композицию может добавляться оксид железа. В одном воплощении настоящего изобретения, композиция представлена в форме капсул или таблеток, содержащих однократную дозу, и включает в себя избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 частично или полностью в форме наночастиц, например, целекоксиб, в желаемом количестве вместе со связующим агентом. Такая композиция предпочтительней дополнительно включает в себя один или более эксципиентов, выбранных из группы, включающей в себя фармацевтически приемлемые разбавители, дезинтегранты, связующие агенты, смачивающие агенты и смазывающие вещества. Более предпочтительно, композиция включает в себя один или более эксципиентов, выбранных из группы, включающей в себя лактозу, лаурилсульфат натрия, поливинилпиролидон, кроскармеллозу натрия, стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. Еще более предпочтительно, если композиция включает в себя моногидрат лактозы и кросскармеллозу натрия. И еще более предпочтительно, если композиция дополнительно включает в себя один или более носителей в виде лаурилсульфата натрия, стеарата магния и микрокристаллической целлюлозы. Хотя капсулы и таблетки, содержащие однократную дозу композиции по изобретению,могут быть приготовлены, например, непосредственным инкапсулированием или непосредственным прессованием, предпочтительно применение влажной грануляции до инкапсулирования или прессования. Помимо прочих свойств влажная грануляция обеспечивает уплотнение размельчнной композиции, что приводит к 29 улучшению свойств текучести, характеристик прессуемости и облегчает дозирование при инкапсулировании и таблетировании. Вторичный размер частиц, которые образуются при грануляции (т.е. размер гранул), не является критичным параметром, он важен лишь для удобства их обработки и для образования непосредственно прессуемой смеси, из которой формируют фармацевтически приемлемые таблетки. Желаемая плотность гранул составляет примерно от 0,3 до 1,0 г/мл. Эксципиенты для композиций капсул и таблеток предпочтительно выбираются так,чтобы обеспечить время дезинтеграции менее примерно 30 мин, предпочтительнее примерно от 25 мин или менее, более предпочтительно примерно от 20 мин или менее, и еще более предпочтительно примерно от 15 мин или менее. В случае таблеток, полная смесь в количестве, достаточном для формирования стандартной партии таблеток, подлежит таблетированию в машине для таблетирования с обычной производительностью при нормальном давлении прессования (например, при приложении силы примерно от 1 до 50 кН на обычную матрицу). Для таблеток может быть задана любая твердость, которая является приемлемой для обработки, производства, хранения и глотания. Для 100 мг таблеток предпочтительной является твердость примерно от 4 кП, более предпочтительной примерно от 5 кПа, и еще более предпочтительной примерно от 6 кПа. Для 200 мг таблеток предпочтительной является твердость примерно 7 кПа, более предпочтительной примерно от 9 кПа, и еще более предпочтительной примерно от 11 кПа. Смесь, однако, не подлежит прессованию до такой степени, при которой затруднена гидратация при воздействии желудочного сока. Для составов таблеток предпочтительная рассыпчатость таблеток составляет менее примерно 1,0%, предпочтительнее менее примерно 0,8%, и более предпочтительно менее примерно 0,5% по стандартному тесту. Настоящее изобретение также относится к терапевтическому способу лечения состояния или заболевания, когда показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2, причем данный способ включает пероральное введение одной или более одной дозы композиции по изобретению субъекту, который в этом нуждается. Прием препарата для предупреждения, облегчения или улучшения состояния или заболевания предпочтительно должен осуществляться один раз в сутки или два раза в сутки, как описано выше, но этот режим можно изменять в соответствии с различными факторами. К ним относятся возраст, вес, пол, диета и медицинское состояние субъекта, а также природа и тяжесть заболевания. Таким образом, реально используемый режим приема препарата может значи 003464 30 тельно изменяться и может отличаться от предпочтительных режимов, указанных выше. Начальное лечение субъекта, страдающего от состояния или заболевания, при котором показано лечение ингибитором циклооксигеназы 2, может начинаться с доз, указанных выше. Лечение обычно продолжается, в зависимости от необходимости, в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев или лет,до тех пор, пока состояние или заболевание не становится контролируемым или не ликвидируется. Субъекты, подвергающиеся лечению композицией по изобретению, могут наблюдаться обычным образом любым из способов по определению эффективности терапии, которые хорошо известны из практики. Продолжительный анализ таких данных позволяет модифицировать режим лечения в процессе терапии таким образом, что в любой момент времени вводится оптимальное количество ингибитора циклооксигеназы-2 и таким образом, что также может определяться продолжительность лечения. В этом случае график лечения может рационально изменяться в течение курса терапии таким образом, что вводится наименьшее количество ингибитора циклооксигеназы-2, обеспечивающее удовлетворительную эффективность и таким образом, что введение продолжается лишь столько, сколько необходимо для успешного лечения состояния или заболевания. Настоящее изобретение также относится к способам приготовления композиций, содержащих мало растворимый в воде избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, например, целекоксиб, который находится частично или полностью в форме наночастиц. В частности, изобретение относится к способам приготовления таких композиций в форме таблеток или капсул,в случае которых каждая такая таблетка или капсула содержит такое количество ингибитора циклооксигеназы-2, которое достаточно для обеспечения быстрого терапевтического эффекта, как описано в выше, и предпочтительно терапевтического эффекта, продолжающегося в течение от примерно 12 до 24 ч. Каждая таблетка или капсула предпочтительно содержит примерно от 50 до 200 мг, например примерно 50 мг, примерно 100 мг или примерно 200 мг ингибитора циклооксигеназы-2, например, целекоксиба. В соответствии с настоящим изобретением для приготовления таблеток или капсул с композициями по изобретению могут использоваться влажная грануляция, сухая грануляция или прямое прессование или способы инкапсулирования. Предпочтительным способом приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению является влажная грануляция. В процессе влажной грануляции любая порция ингибитора циклооксигеназы-2, не подлежащая включению в форму наночастиц (по желанию с одним или более материалом 31 носителем) вначале измельчается или диспергируется до частиц, размер которых находится в желаемом диапазоне и превышает 1 мкм. Несмотря на то, что могут применяться различные традиционные мельницы и дробилки, ударное измельчение, такое как измельчение пестиком,обеспечивает наилучшую однородность смеси по сравнению с другими вариантами измельчения. Во избежание нагревания до нежелательной температуры ингибитора циклооксигеназы 2, в процессе его измельчения, может потребоваться охлаждение измельчаемого материала,например при помощи жидкого азота. Размер частиц D90 в процессе данной стадии измельчения предпочтительно уменьшают примерно менее чем до 25 мкм. Затем ингибитор циклооксигеназы-2, подвергнутый измельчению или дроблению, смешивается с желаемым количеством ингибитора циклооксигеназы-2 в форме наночастиц ("соединения в форме наночастиц"). Одновременно или после этого, соединение в форме наночастиц смешивается, например, в миксере/грануляторе для тонкого измельчения, в планетарном миксере, двухкорпусном гомогенизаторе или в сигмаобразном миксере с одним или более эксципиентами, включая эксципиенты, которые были измельчены вместе с целекоксибом или присутствуют в форме наночастиц для образования сухой порошковой смеси. Обычно на этой стадии соединение в форме наночастиц смешивается с одним или более разбавителями, разрыхлителями и/или связывающими агентами и,возможно, с одним или более смачивающими агентами, но альтернативно все эксципиенты или часть одного или более эксципиента может быть добавлена на последующей стадии. Например, в случае составов таблеток, где в качестве дезинтегранта применяется кроскармеллоза натрия, было установлено, что добавление части кроскармеллозы натрия на стадии смешивания(получения интрагрануллярной кроскармеллозы натрия) и добавление оставшейся части после описанной ниже стадии сушки, (получения экстрагрануллярной кроскармеллозы натрия) может улучшить дезинтеграцию полученной таблетки. В этом случае, предпочтительно примерно от 60 до 75% кроскармеллозы натрия добавлять интрагрануллярно и примерно от 25% до примерно 40% кроскармеллозы натрия добавлять экстрагрануллярно. Аналогично, в случае составов таблеток установлено, что добавление микрокристаллической целлюлозы после описанной ниже стадии сушки (экстрагрануллярная микрокристаллическая целлюлоза) может улучшить прессуемость гранулы и твердость таблетки, полученной из гранул. Эта стадия смешивания предпочтительно включает в себя смешивание соединения в форме наночастиц, лактозы, поливинилпиролидона и кроскармеллозы натрия. Установлено, что при времени смешения не более 3-х мин возможно 32 получение сухой порошковой смеси, имеющей достаточно однородное распределение ингибитора циклооксигеназы-2. Затем воду, предпочтительно очищенную,добавляют к сухой порошковой смеси и эту смесь перемешивают в течение дополнительного периода времени для получения смеси для влажной грануляции. Предпочтительней использовать смачивающие агенты, которые предпочтительней первыми добавляют в воду и перемешивают не менее 15 мин, предпочтительней не менее 20 мин, перед добавлением воды в сухую порошковую смесь. Воду можно добавлять в смесь за один раз, постепенно в течение некоторого периода времени, или несколькими порциями в течение некоторого периода времени. Предпочтительно добавлять воду постепенно в течение некоторого периода времени. Альтернативно, смачивающий агент можно добавлять к сухой порошковой смеси и затем к полученной смеси можно добавлять воду. Предпочтительно наличие дополнительного периода смешивания после добавления воды с целью обеспечения однородности распределения воды в смеси. Затем влажная гранулированная смесь подвергается предпочтительно влажному измельчению, например, при помощи измельчителя с ситом, для отделения крупных частиц материала, которые на стадии влажного гранулирования образуют побочный продукт. Если их не удалять, то эти частицы могут увеличить длительность стадии последующей сушки в псевдоожиженном слое и увеличить отклонения параметров при контроле влажности. Затем влажную смесь для грануляции или влажную измельченную смесь сушат, например,в печи или в сушилке в псевдоожиженном слое,предпочтительно в сушилке в псевдоожиженном слое, с образованием сухих гранул. При желании, до стадии сушки влажную смесь для грануляции можно экструдировать или формировать из не сферические гранулы. В процессе сушки, с целью обеспечения желаемой влажности сухих гранул, регулируют такие условия,как температуру воздуха на входе и время сушки. Возможно, потребуется совместить две или более секций грануляции для данной стадии сушки и для последующих стадий процесса. Далее, в процессе подготовки к прессованию или инкапсулированию в необходимой степени уменьшают размер сухих гранул. Возможно применение обычного оборудования для уменьшения размера частиц, такого как вибраторы или ударные мельницы (такие как мельницы Фитца (Fitz. В случае смесей, содержащих небольшое количество воды, при увеличении времени смешивания наблюдалось небольшое уменьшение размеров гранул. Предполагается, что в смесях,где содержание воды слишком мало, для полной активации имеющихся связывающих агентов, 33 силы сцепления между первичными частицами в гранулах являются недостаточными для противодействия силам, возникающим при движении смешивающих лопастей, и истирание гранул превалирует над их ростом. Напротив, увеличение количества воды до полной активации связывающих агентов позволяет силам сцепления между первичными частицами внутри гранулы противодействовать силам, возникающим при движении смешивающих лопастей и рост гранул превалирует над их истиранием при увеличении времени смешивания и/или при увеличении количества воды. Изменение размеров сита мельницы влажного измельчения оказывает на размер гранул большее влияние, чем изменение скорости подачи и/или скорости измельчения. Затем сухие гранулы помещают в соответствующий смеситель, такой как двухлопастной смеситель и также по выбору добавляют смазывающее вещество (такое как стеарат магния) и любые дополнительные носители (такие как экстрагрануллярная микрокристаллическая целлюлоза и/или экстрагрануллярная кроскармеллоза натрия в определенных составах таблеток) для образования конечной смеси. Было установлено, что в случае, если разбавители включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, добавление на этой стадии порции микрокристаллической целлюлозы существенно повышает прессуемость гранул и тврдость таблетки. Однако увеличение количества стеарата магния более примерно 1-2% способствует уменьшению тврдости таблетки и увеличивает е рассыпчатость и время е растворения. Затем эту конечную перемешанную композицию инкапсулируют (или, если получают таблетки, композицию прессуют в таблетки желаемого веса и тврдости, применяя соответствующее формовочное оборудование). Могут применяться обычные способы прессования и инкапсулирования, которые известны обычному специалисту в данной области. В случае капсул,приемлемых результатов достигают при использовании слоя с высотой в диапазоне примерно от 20 до 60 мкм, настроек прессования в диапазоне примерно от 0 до 5 мкм и скорости примерно от 60000 до 130000 капсул в час. Образование тврдых включений можно свести к минимуму или исключить путм использования минимальной настройки прессования, при которой возможен контроль веса капсулы. В случае,если требуются таблетки в оболочке, то используются обычные способы покрытия, которые известны обычному специалисту в данной области. В результате выполнения этого набора операций получают гранулы, которые содержат одинаковое количество ингибитора циклооксигеназы-2, например, целекоксиба, на уровне дозы, причем эти гранулы легко распадаются и являются в достаточной степени текучими, что 003464 34 бы при наполнении капсулы или при таблетировании изменения веса можно было надежно контролировать, и имеют достаточную объмную плотность, чтобы их можно было обрабатывать на выбранном оборудовании и помещать отдельные дозы в определнные капсулы или таблеточные матрицы. Настоящее изобретение также относится к применению композиции по изобретению для получения медикаментов, полезных для лечения или профилактики состояний и заболеваний,опосредованных циклооксигеназой-2, в частности таких состояний и заболеваний, когда желателен или необходим быстрый терапевтический эффект. Настоящее изобретение также представляет новую твердую форму целекоксиба - форму I целекоксиба. Настоящее изобретение также представляет другую твердую форму целекоксиба - форму II целекоксиба. Каждая из этих новых твердых форм включает сольватированные кристаллические формы, несольватированные и негидратированные кристаллические формы. Эти новые формы целекоксиба, описанные в настоящей заявке, имеют одно или более из полезных химических и/или физических свойств, описанных выше, по сравнению с другими твердыми формами, описанными здесь или в литературе. В одном воплощении настоящего изобретения твердая форма представляет собой формуI целекоксиба. Не ограничивая настоящее изобретение предполагается, что форма I целекоксиба имеет более высокую растворимость и более высокую скорость растворения, чем формаIII, так как форма III является термодинамически более устойчивой, чем форма I и форма III имеет более низкую свободную энергию, чем форма I. Высокая скорость растворения является полезной ввиду того, что повышение скорости растворения лекарства обычно повышает его биодоступность. Форма I целекоксиба является кристаллической формой целекоксиба, у которой порошковая рентгенограмма имеет максимумы при примерно 5,5, 5,7, 7,2 и 16,6 2. Форма I целекоксиба имеет порошковую рентгенограмму в основном такую, которая приведена на верхнем графике фиг. 1 а. Форма I целекоксиба имеет точку плавления примерно от 162,5 до 163 С,предпочтительно около 162,8 С. Форма I целекоксиба имеет эндотермический максимум, определнный дифференциальной сканирующей калориметрией примерно при 163,3 С при сканировании со скоростью 0,5 С/мин, как показано на фиг. 3. Форма I целекоксиба характеризуется инфракрасным спектром, показанным на фиг. 2, с максимумом примерно между 3250 и 3260 см-1 и другим максимумом между 3350 и 3360 см-1, предпочтительно с максимумами примерно при 3256 см-1 и 3356 см-1 соответственно. Твердая форма по настоящему изобрете 35 нию характеризуется чистотой фазы не менее 5% формы I целекоксиба, предпочтительно не менее 10% формы I целекоксиба, более предпочтительно не менее 25% формы I целекоксиба, ещ более предпочтительно не менее 50% формы I целекоксиба, еще более предпочтительно не менее 90% и еще более предпочтительно полностью чистой фазой в виде формы I целекоксиба. В другом воплощении настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, которые включают в себя терапевтически эффективное количество твердой формы целекоксиба и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель, при этом тврдая форма целекоксиба включает в себя, по меньшей мере, 2% формы I целекоксиба, предпочтительно 10% формы I целекоксиба, более предпочтительно 50% формы I целекоксиба и еще более предпочтительно 98% формы I целекоксиба. В одном предпочтительном воплощении тврдая форма целекоксиба является преимущественно формой I целекоксиба. Ещ в одном воплощении настоящего изобретения представлен способ лечения или предупреждения состояний или заболеваний у субъекта, опосредованных циклооксигеназой-2,включающий в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества формы I целекоксиба. Предпочтительно, чтобы излечиваемым состоянием или заболеванием, опосредованным циклооксигеназой-2, являлась боль,воспаление, артрит, растущая опухоль, метастазы или наследственный аденоматозный полипоз. Еще одним воплощением изобретения является способ приготовления формы I целекоксиба, который включает в себя кристаллизацию формы I целекоксиба из смеси целекоксиба и растворителя, при котором кристаллизация выполняется при температуре выше температуры энантиотропного перехода формы I целекоксиба. Перед кристаллизацией формы I целекоксиба в растворитель может быть помещена затравка в виде затравочного кристаллика формы I целекоксиба, что приводит к образованию формы I целекоксиба, содержащей, по крайней мере, около 5 вес.% чистой фазы, предпочтительно, по крайней мере, около 10 вес.% чистотой фазы, более предпочтительно, по крайней мере,около 25 вес.% чистотой фазы, более предпочтительно, по крайней мере, около 50 вес.% чистотой фазы, еще более предпочтительно, по крайней мере, около 90 вес.% чистотой фазы. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления кристаллической формы целекоксиба, включающий в себя нагревание сольвата целекоксиба с образованием формы I целекоксиба. Сольват может нагреваться, например, до температуры примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре при 003464 36 мерно от 60 до 150 С, более предпочтительно при температуре примерно от 70 до 140 С, еще более предпочтительно при температуре примерно от 80 до 130 С, еще более предпочтительно при температуре примерно от 85 до 120 С, еще более предпочтительно при температуре примерно от 90 до 110 С, и еще более предпочтительно при температуре около 100 С. Нагревание может производиться в течение любого удобного промежутка времени, например,более 1 минуты, предпочтительно более 5 мин,еще предпочтительнее более 60 мин, еще более предпочтительно около 2 ч и еще более предпочтительно около 4 ч или дольше. Кроме того,этот способ может осуществляться при любом давлении, предпочтительно при давлении ниже атмосферного. Сольват, используемый по настоящему изобретению, включает в себя целекоксиб и растворитель. Растворитель, например,может представлять собой амидный растворитель. Приемлемые амидные растворители включают в себя N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид,1-метил-2-пирролидинон,1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон, и 1,1,3,3-тетраметилмочевину или любую смесь этих растворителей. Предпочтительным растворителем является 1,1,3,3-тетраметилмочевина. Другим предпочтительным растворителем является 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон. Другим предпочтительным растворителем является 1-метил 2-пирролидинон. Еще одним предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид. Еще одним предпочтительным растворителем является N,N-диметилацетамид. Сольват может быть приготовлен с помощью способа, включающего в себя смешивание целекоксиба с амидным растворителем, выбранным из группы, включающей в себя N,Nдиметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон и 1,1,3,3-тетраметилмочевину, или любую смесь этих растворителей. Предпочтительным растворителем является 1,1,3,3-тетраметилмочевина. Другим предпочтительным растворителем является 1,3-диметил 3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон. Еще одним предпочтительным растворителем является 1-метил-2-пирролидинон. Еще одним предпочтительным растворителем является N,Nдиметилформамид. Еще одним предпочтительным растворителем являетсяN,Nдиметилацетамид. Настоящее изобретение также относится к способу получения формы I целекоксиба, включающему в себя измельчение или дробление формы III целекоксиба. Применяемая стадия измельчения может представлять собой, например, мокрое измельчение или измельчение в шаровой мельнице. Применяемая стадия дробления может представлять собой, например,растирание или встряхивание. 37 Настоящее изобретение также относится к способу получения формы I целекоксиба, включающему в себя измельчение или дробление сольвата целекоксиба. Применяемая стадия измельчения может представлять собой, например, мокрое измельчение или измельчение в шаровой мельнице. Применяемая стадия дробления может представлять собой, например,растирание или встряхивание. Другим воплощением настоящего изобретения является способ получения формы I целекоксиба, заключающийся в плавлении формы II целекоксиба и охлаждении расплава, с получением, таким образом, формы I целекоксиба. Другим воплощением настоящего изобретения является способ получения формы I целекоксиба, заключающийся в плавлении формы III целекоксиба и охлаждении расплава, с получением, таким образом, формы I целекоксиба. По настоящему изобретению также предлагается способ получения формы I целекоксиба, включающий в себя выпаривание растворителя из раствора целекоксиба. Растворитель может представлять собой, например, эфир или углеводород, или смесь эфира и углеводорода. Предпочтительными растворителями являются этилацетат и гептан, предпочтительно в соотношении 15:85. Настоящий способ может осуществляться при любом давлении, предпочтительно при давлении ниже атмосферного. Этот способ может применяться в широком диапазоне температур, предпочтительно при температурах около 35 С. В другом воплощении настоящего изобретения твердая форма включает в себя форму II целекоксиба. Не ограничивая пределы данного изобретения, считается, что форма II целекоксиба имеет более высокую растворимость и большую скорость растворения, чем форма III,ввиду того, что форма III является более термодинамически устойчивой, чем форма II и, ввиду того, что форма III имеет свободную энергию ниже, чем у формы II. Высокая скорость растворения является полезной, так как при увеличении скорости растворения лекарства обычно увеличивается его биодоступность. У формы II целекоксиба порошковая рентгенограмма имеет максимумы около 10,3, 13,8,17,7 2. Смесь формы I и формы II имеет максимумы, в соответствии с верхним графиком на фиг. 1b. Форма II целекоксиба имеет температуру плавления около 161-162 С, предпочтительно около 161,5 С. Форма II целекоксиба имеет эндотермический максимум, определнный дифференциальной сканирующей калориметрией около 162,0 С при сканировании со скоростью 0,5 С/мин. Предполагается, что форма II целекоксиба,будет иметь более высокую растворимость и большую скорость растворения, чем форма III целекоксиба. Твердая форма по настоящему изобретению имеет чистоту фазы не менее 5% 38 формы II целекоксиба, предпочтительно не менее 10% формы II целекоксиба, более предпочтительно не менее 25% формы II целекоксиба,еще более предпочтительно не менее 50% формы II целекоксиба, еще более предпочтительно не менее 75% формы II целекоксиба, еще более предпочтительно не менее 90%, и еще более предпочтительно является в основном чистой фазой в виде формы II целекоксиба. В другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая в себя терапевтически эффективное количество тврдой формы целекоксиба и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель, при этом тврдая форма целекоксиба включает в себя, по меньшей мере, 2% формы II целекоксиба, предпочтительно 10% формы II целекоксиба,или более предпочтительно 50% формы II целекоксиба, еще более предпочтительно 98% формы II целекоксиба. В одном предпочтительном воплощении тврдая форма целекоксиба представляет собой в основном форму II целекоксиба. В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения состояния или заболевания у субъекта, опосредованного циклооксигеназой-2,включающий в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества формы II целекоксиба. Предпочтительными состояниями или заболеваниями, опосредованными циклооксигеназой-2, подлежащими лечению или предупреждению, являются боль, воспаление, артрит,рост опухоли, метастазы или наследственный аденоматозный полипоз. Другим воплощением изобретения является способ приготовления формы II целекоксиба из смеси целекоксиба и растворителя, при котором кристаллизация производится при температуре выше температуры энантиотропного перехода формы II целекоксиба, с образованием формы II целекоксиба. Перед кристаллизацией формы II целекоксиба, в растворитель может быть внесена затравка в виде кристаллика формы II целекоксиба, с получением, в результате формы II целекоксиба, с содержанием, по меньшей мере, около 5 вес.% чистотой фазы,предпочтительно, по меньшей мере, около 10 вес.% чистой фазы, более предпочтительно, по меньшей мере, около 25 вес.% чистотой фазы. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления кристаллической формы целекоксиба, включающему в себя нагревание сольвата целекоксиба с получением, таким образом, формы II целекоксиба. Сольват может нагреваться, например, до температуры примерно от 50 до 160 С, предпочтительно примерно от 60 до 145 С, более предпочтительно примерно от 70 до 140 С, еще более предпочтительно примерно от 80 до 140 С, еще более предпочтительно примерно от 90 до 140 С, еще 39 более предпочтительно примерно от 100 до 140 С, более предпочтительно примерно от 110 до 140 С, более предпочтительно примерно от 120 до 140 С, более предпочтительно примерно от 125 до 135 С и более предпочтительно примерно до 130 С. Нагревание может производиться в течение любого удобного промежутка времени, например, более 1 мин, предпочтительно более 5 мин, еще более предпочтительно более 60 мин, еще более предпочтительно около 2 ч и предпочтительно около 4 ч или дольше. Кроме того, этот способ может выполняться при любом давлении, предпочтительно при давлении ниже атмосферного. Сольват, применяемый по настоящему изобретению, включает в себя целекоксиб и растворитель. Растворитель может представлять собой,например, амидный растворитель. Полезные амидные растворители включают в себя N,Nдиметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1 метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон,1,1,3,3-тетраметилмочевину или любую смесь этих растворителей. Предпочтительным растворителем является 1,1,3,3-тетраметилмочевина. Другим предпочтительным растворителем является 1,3 диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)пиримидинон. Еще более предпочтительным растворителем является 1-метил-2 пирролидинон. Еще более предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид. Еще более предпочтительным растворителем является N,N-диметилацетамид. В другом воплощении настоящего изобретения, при котором форму II целекоксиба приготавливают нагреванием сольвата целекоксиба с образованием формы II целекоксиба, сольват приготавливают способом, включающим в себя смешивание целекоксиба с амидным растворителем, выбранным из группы, включающей в себя N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон,1,1,3,3-тетраметилмочевину или любую смесь этих растворителей, предпочтительно 1,1,3,3 тетраметилмочевину, более предпочтительно 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон, еще более предпочтительно 1-метил-2 пирролидинон, еще более предпочтительноN,N-диметилформамид и еще более предпочтительно N,N-диметилацетамид. Другим воплощением настоящего изобретения является тврдая форма целекоксиба,включающая форму I целекоксиба и форму II целекоксиба. Еще одним воплощением настоящего изобретения является тврдая форма целекоксиба,включающая форму I целекоксиба и форму III целекоксиба. Еще одним воплощением настоящего изобретения является тврдая форма целекоксиба, 003464 40 включающая форму II целекоксиба и форму III целекоксиба. Еще одним воплощением настоящего изобретения является тврдая форма целекоксиба,включающая форму I целекоксиба, форму II целекоксиба и форму III целекоксиба. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления формы II целекоксиба,который заключается в измельчении или дроблении формы III целекоксиба. Стадия измельчения может включать в себя, например, мокрое измельчение, измельчение в шаровой мельнице. Стадия дробления может представлять собой,например, растирание или встряхивание. Настоящее изобретение также относится к способу получения формы I целекоксиба, включающему в себя измельчение или дробление сольвата целекоксиба. Стадия измельчения может представлять собой, например, мокрое измельчение или измельчение в шаровой мельнице. Стадия дробления может представлять собой, например, растирание или встряхивание. Другим воплощением настоящего изобретения является способ получения формы II целекоксиба, который заключается в плавлении формы I целекоксиба и охлаждении расплава с получением формы II целекоксиба. Другим воплощением настоящего изобретения является способ получения формы II целекоксиба, который заключается в плавлении формы III целекоксиба и охлаждении расплава с получением формы II целекоксиба. Форму III целекоксиба получают кристаллизацией целекоксиба из растворителя, включающего в себя изопропанол и воду (см. например, патент США 5,910,597). Форма III целекоксиба имеет сложный переход при плавлении, определяемый дифференциальной сканирующей калориметрией. При сканировании со скоростью 0,5 С/мин сначала происходит плавление формы III целекоксиба при температуре около 160,8 С с последующей перекристаллизацией в форму II целекоксиба, а затем плавление формы II при температуре около 162,0 С. Форма III целекоксиба является термодинамически устойчивой формой целекоксиба. Характеристика полиморфных кристаллических форм целекоксиба Для характеристики форм I и форм II применялись рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД), инфракрасная абсорбционная спектроскопия (ИК), и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), а также спектроскопия комбинационного рассеяния. Рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД). Различные кристаллические формы целекоксиба могут анализироваться с помощью порошкового дифрактометра Siemens D5000 или с помощью многоцелевого дифрактометра Inel. В случае порошкового дифрактометра SiemensD5000, необработанные данные могут быть представлены в виде значений 2-тета от 2 до 50, с шагом 0,02 и шагом по времени две секунды. В случае многоцелевого дифрактометраInel, образцы помещались в алюминиевый держатель и необработанные данные поступали в течение 30 мин одновременно для всех значений 2-тета. Как показано на фиг. 1, эти три формы легко различаются с помощью РПД. При использовании меди в качестве источника рентгеновского излучения (1,54 нм), наблюдались характерные диффракционные картины при значениях 2-тета около 5,5, 5,7, 7,2 и 16,6 для формы I целекоксиба и около 10,3, 13,8 и 17,7 для формы II целекоксиба. Температура плавления/разложения Температуры плавления и/или разложения несольватированных кристаллических форм целекоксиба определяли при помощи дифференциального сканирующего калориметра ТАInstruments 2920. Каждый образец (1-2 мг) помещали в закрытую или открытую алюминиевую кювету и нагревали со скоростью 0,5 С/мин. Диапазоны температур плавления/ разложения определяли от начала экстраполяции до максимума эндотермы плавления/разложения. Были идентифицированы три полиморфные формы целекоксиба. Полиморфная форма I целекоксиба плавилась при температуре около 162,8 С; форма II целекоксиба плавилась при температуре около 161,5 С; и форма III целекоксиба плавилась при температуре около 160,8 С. При плавлении формы III целекоксиба наблюдалась ее частичная перекристаллизация в форму II целекоксиба или форму I целекоксиба. Были идентифицированы три полиморфные формы и сольваты с N,N-диметилацетамидом (ДМА) и N,N-диметилформамидом(ДМФ). Физические свойства и отличительные характеристики новых полиморфов показаны в таблице. Характерные переходы Спектроскопия РПД ИК комбина(2 тета) ционного рассеяния 3256 см-1 Отсутст- 5,5, 5,7,I 162,8 72 3356 см-1 вует 7,2 и 16,6 10,3, 13,8III 160,8 91 Характеристические переходы, не наблюдающиеся у других форм.Чистые образцы формы II целекоксиба не были получены. Температура Н Форма плавле- (Дж/г) ния (С) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) 42 ДСК применяется для характеристики полиморфных форм целекоксиба. Форма I целекоксиба является полиморфом с самой высокой температурой плавления 162,8 С с эндотермическим максимумом 163,3 С. Форма II целекоксиба плавится при 161,5 С и имеет эндотермический максимум при 162,0 С. Для формы III целекоксиба наблюдается сложный переход. Сложность этого перехода, который наблюдается только при медленном сканировании, представляет собой плавление формы III целекоксиба с последующей перекристаллизацей в формуII целекоксиба и с последующим плавлением формы II целекоксиба. Учитывая только начальный эндотермический переход. Форма III целекоксиба плавится при 160,8 С и имеет эндотермический максимум 161,5 С. ДСК обнаруживает низкие уровни формы I целекоксиба в Форме III целекоксиба. Инфракрасная абсорбционная спектроскопия. ИК спектр отличает форму I целекоксиба от формы II целекоксиба и от формы III целекоксиба (см. фиг. 2). Авторы данного изобретения полагают,что специалист в данной области способен,применяя предшествующее описание, без дополнительного усовершенствования использовать настоящее изобретение в полной мере. Таким образом, нижеприведенные предпочтительные воплощения, должны рассматриваться лишь как пояснительные, которые не ограничивают изобретение каким-либо образом. Примеры. Нижеприведнные примеры содержат подробные описания способов приготовления кристаллической формы I и кристаллической формы II целекоксиба, описанных в этой заявке. Эти детальные описания находятся в пределах изобретения и служат для пояснения данного изобретения. Эти подробные описания представлены только с целью пояснения и не ограничивают пределы данного изобретения. Все части берутся по весу и температуры приводятся в градусах Цельсия, если иное особо не оговорено. Исходный материал целекоксиба, используемый в каждом из нижеприведнных примерах, готовили в соответствии с патентной заявкой США 5910597. Примеры приготовления Пример 1. Приготовление сольвата целекоксиба с ДМА (в соотношении целекоксибДМА 1:1) Способ А. В круглодонной колбе объединяют 4,84 г целекоксиба с приблизительно 125 мл ДМА. Для инициирования кристаллизации растворитель удаляют при пониженном давлении при 60 С. Сухое тврдое вещество собирают на фильтре. В результате получают 5 г сольвата в соотношении 1:1. Как было определено термогравиметрическим анализом (ТГА) со 43 скоростью 10 С/мин., разложение начинается примерно при 100 С с максимумом примерно при 148 С и с общей потерей веса 17%. Способ В. В химический стакан мкостью 1 л, содержащий приблизительно 1000 мл ДМА,помещают 38,2 г целекоксиба при перемешивании. Полученный раствор переносят в химический стакан мкостью 2 л. Для инициирования кристаллизации добавляют приблизительно 400 мл воды. Кристаллы отделяют фильтрованием. Выход влажного продукта составляет 5,44 г. Дополнительное количество кристаллов выделяют, добавляя к фильтрату воду. ТГА при 10 С/мин показал начало разложения примерно при 100 С с максимумом примерно при 150 С и с общей потерей веса растворителя 18%. Пример 2. Приготовление сольвата целекоксиба с ДМФ (в соотношении целекоксибДМФ 1:1). В кристаллизаторе растворяют около 1 г целекоксиба в 50 мл ДМФ. Кристаллизатор,покрытый алюминиевой фольгой с маленькими отверстиями, помещают в вытяжной шкаф, и содержимое сушат досуха. С помощью этого способа получают около 1,02 г. ТГА при 10 С/мин показал двукратную потерю веса при разложении, которая началась примерно при 75 С и продолжалась со вторым максимумом примерно при 156 С. Общая потеря веса составила 13,4%. Рабочие примеры Пример 1. Общие способы приготовления формы I целекоксиба. А. Приготовление формыI целекоксиба нагреванием сольвата целекоксиба. Открытый контейнер с сольватом целекоксиба нагревают в сушильном шкафу при самой низкой температуре, при которой наблюдалась десольватация. В общем, 0,3 г сольвата целекоксиба-ДМА нагревают в сушильном шкафу примерно при 100 С в течение приблизительно 48 ч. РПД полученного образца показала характерную картину, свидетельствующую о присутствии формы I целекоксиба, а также сольвата целекоксиб-ДМА; ТГА показал потерю веса 9,6% с пиком примерно при 147 С, что указывает на то, что около 50% соединения преобразовалось в форму I. В. Приготовление формы I целекоксиба выпариванием. Образец целекоксиба высокой степени чистоты перекристаллизовывают из растворителя этилацетат-гептан выпариванием. Целекоксиб (16,03 г) очищают препаративной жидкостной хроматографией, используя смесь этилацетат/гептан 15/85 (об./об.) и 150 мм колонку (внутренним диаметром 50,8 мм) с 4063 мкм силикагелем. Фракции, элюированные между 270 мл и и 900 мл, собирают и объединяют. Для инициирования кристаллизации растворитель удаляют в вакууме при температуре около 35 С и выпаривают досуха. В результате 44 этого процесса получают 8,6 г формы I целекоксиба. Кристаллы, свободные от растворителя,что было определено ТГА, имеют тип РПД формы I, представленный на фиг. 1 а. С. Приготовление формы I целекоксиба плавлением. В общем, целекоксиб помещают в открытый контейнер и расплавляют, затем дают охладиться. Более подробно, химический стакан,содержащий целекоксиб, нагревают на плитке до 170 С и оставляют до полного расплавления целекоксиба. Затем расплавленный целекоксиб выливают на часовое стекло и оставляют охлаждаться. При сканировании со скоростью 0,5 С/мин, используя ДСК, плавление формы I наблюдают примерно при 163 С. Также наблюдают плавление формы III, перекристаллизацию в форму II и плавление формы II. Пример 2. Общие способы приготовления формы II целекоксиба. А. Приготовление формы II целекоксиба нагреванием сольвата целекоксиба. 1. Применение ДМА-сольвата. Принцип: открытый контейнер с сольватом целекоксиб-ДМА нагревают в сушильном шкафу при температуре, близкой к максимальной, при которой наблюдалась десольватация. Кратко: приблизительно 0,3 г целекоксиба-ДМА нагревают примерно 48 ч в сушильном шкафу при температуре около 130 С. РПД полученного образца показала картину, характерную для формы II целекоксиба, а также для формы III целекоксиба; ДСК при 0,5 С/мин показал единственную эндотерму плавления с началом при 161,4 С и максимумом при 161,9 С; ТГА не показал никакой потери веса до 200 С. Порошковая рентгенограмма показана на фиг. 1b. 2. Применение сольвата с ДМФ. Принцип: открытый контейнер с сольватом целекоксиб-ДМФ нагревают в сушильном шкафу при температуре, близкой к максимальной, при которой наблюдалась десольватация. Кратко: приблизительно 0,2 г сольвата целекоксиба-ДМФ нагревают в течение ночи в сушильном шкафу при температуре около 130 С. РПД полученного образца показал картину, характерную для формы II целекоксиба, а также формы III целекоксиба; ДСК при 0,5 С/мин показал одну эндотерму плавления с началом при 161,5 С и максимумом при 161,8 С и небольшой эндотермический переход с максимумом около 163,8 С (форма I); ТГА не показал никакой потери веса до 200 С. В. Приготовление формы II целекоксиба из формы III целекоксиба механическим преобразованием. Принцип: форма III целекоксиба перемалывается в шаровой мельнице. Кратко: форму III целекоксиба перемалывают на мельнице с максимальной интенсивностью в течение 30 с. Согласно РПД полученные 45 кристаллы представляют собой смесь формы III и формы II. С. Приготовление формы II целекоксиба плавлением. Целекоксиб расплавляют в пробирке при 170 С на масляной бане. В расплавленный целекоксиб опускают тефлоновый шпатель, затем шпатель удаляют, очищают, и, собранное со шпателя тврдое вещество сушат. Согласно РПД высушенные кристаллы представляют собой смесь формы II и формы III. ДСК при 10 С/мин также показала наличие формы I. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Форма I кристаллической формы целекоксиба. 2. Кристаллическая форма по п.1, порошковая рентгенограмма которой имеет максимумы примерно при 5,5, 5,7, 7,2 или 16,6 2. 3. Кристаллическая форма по п.1, порошковая рентгенограмма которой в целом соответствует верхнему графику на фиг. 1 а. 4. Кристаллическая форма по п.1, у которой точка плавления находится в диапазоне примерно от 160 до 164 С. 5. Кристаллическая форма по п.1, у которой точка плавления находится в диапазоне примерно от 162 до 163 С. 6. Кристаллическая форма по п.5, у которой точка плавления примерно составляет 162,8 С. 7. Кристаллическая форма по п.5, имеющая эндотермический максимум, определнный дифференциальной сканирующей калориметрией, в диапазоне примерно от 160,0 до 164,0 С. 8. Кристаллическая форма по п.5, имеющая эндотермический максимум примерно при 163,3 С. 9. Кристаллическая форма по п.8, дополнительно имеющая точку плавления примерно от 160 до 164 С. 10. Кристаллическая форма по п.9, у которой точка плавления примерно составляет 162,8 С. 11. Кристаллическая форма по п.1, у которой инфракрасный спектр имеет максимум примерно от 3250 до 3260 см-1. 12. Кристаллическая форма по п.11, у которой инфракрасный спектр имеет максимум примерно при 3256 см-1. 13. Кристаллическая форма по п.1, у которой инфракрасный спектр имеет максимум примерно от 3350 до 3360 см-1. 14. Кристаллическая форма по п.13, у которой инфракрасный спектр имеет максимум примерно при 3356 см-1. 15. Кристаллическая форма по п.1, у которой инфракрасный спектр имеет максимумы примерно 3256 см-1 и примерно 3356 см-1 и точка плавления составляет примерно 162,8 С. 46 16. Кристаллическая форма по п.1, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере,около 5% формы I целекоксиба. 17. Кристаллическая форма по п.1, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере,около 10% формы I целекоксиба. 18. Кристаллическая форма по п.1, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере,около 25% формы I целекоксиба. 19. Кристаллическая форма по п.1, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере,около 50% формы I целекоксиба. 20. Кристаллическая форма по п.1, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере,около 75% формы I целекоксиба. 21. Кристаллическая форма по п.1, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере,около 90% формы I целекоксиба. 22. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой в основном чистую форму I целекоксиба. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп. со 2 по 22 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. 24. Композиция по п.23, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 2% формы I целекоксиба. 25. Композиция по п.23, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 10% формы I целекоксиба. 26. Композиция по п.23, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 50% формы I целекоксиба. 27. Композиция по п.23, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 98% формы I целекоксиба. 28. Композиция по п.23, где целекоксиб преимущественно представляет собой форму I целекоксиба. 29. Способ лечения или предупреждения состояний или заболеваний у субъекта, опосредованных циклооксигеназой-2, который включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества формы I целекоксиба. 30. Способ по п.29, где состояние или заболевание представляет собой боль. 31. Способ по п.29, где состояние или заболевание представляет собой воспаление. 32. Способ по п.29, где состояние или заболевание представляет собой артрит. 33. Способ по п.29, где состояние или заболевание представляет собой растущую опухоль. 34. Способ по п.29, где состояние или заболевание представляет собой метастазы. 35. Способ по п.29, где состояние или заболевание представляет собой аденоматозный полипоз. 47 36. Способ приготовления формы I целекоксиба, который включает в себя кристаллизацию формы I целекоксиба из смеси, включающей в себя целекоксиб и растворитель, причем кристаллизация производится при температуре выше температуры энантиотропного перехода формы I целекоксиба, в результате чего образуется форма I целекоксиба. 37. Способ по п.36, дополнительно включающий в себя внесение затравки в растворитель в виде затравочного кристалла формы I целекоксиба перед осуществлением кристализации. 38. Способ по п.36, где полученная таким образом форма I целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 5 вес.%. 39. Способ по п. 36, где полученная таким образом форма I целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 10 вес.%. 40. Способ по п. 36, где полученная таким образом форма I целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 50 вес.%. 41. Способ по п.36, где полученная таким образом форма I целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 90 вес.%. 42. Способ по п.36, где полученная таким образом форма I целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 5 вес.%. 43. Способ получения кристаллической формы целекоксиба, включающий в себя нагревание сольвата целекоксиба, с образованием,таким образом, формы I целекоксиба. 44. Способ по п.43, где сольват нагревают до температуры примерно от 50 до 160 С. 45. Способ по п.43, где сольват нагревают до температуры примерно от 60 до 150 С. 46. Способ по п.43, где сольват нагревают до температуры примерно от 70 до 140 С. 47. Способ по п.43, где сольват нагревают до температуры примерно от 80 до 130 С. 48. Способ по п.43, где сольват нагревают до температуры примерно от 85 до 120 С. 49. Способ по п.43, где сольват нагревают до температуры примерно от 90 до 110 С. 50. Способ по п.43, где сольват нагревают до температуры примерно 100 С. 51. Способ по п.43, где сольват нагревают в течение более чем примерно 1 мин. 52. Способ по п.43, где сольват нагревают в течение более чем примерно 5 мин. 53. Способ по п.43, где сольват нагревают в течение более чем примерно 60 мин. 54. Способ по п.43, где сольват нагревают в течение более чем примерно 2 ч. 55. Способ по п.43, где сольват нагревают в течение более чем примерно 4 ч или дольше. 56. Способ по любому из пп.43-55, где нагревание производится при давлении ниже атмосферного. 57. Способ по п.56, где сольват целекоксиба включает в себя целекоксиб и амидный растворитель. 48 58. Способ по п.57, где амидный растворитель выбирают из группы, включающей в себяN,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид,1-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон и 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 59. Способ по п.58, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. 60. Способ по п.58, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилацетамид. 61. Способ по п.58, где амидный растворитель представляет собой 1-метил-2-пирролидинон. 62. Способ по п.58, где амидный растворитель представляет собой 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон. 63. Способ по п.58, где амидный растворитель представляет собой 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 64. Способ по п.58, где сольват целекоксиба получают путем смешивания целекоксиба с амидным растворителем, выбираемым из группы, включающей в себя N,N-диметилформамид,N,N-диметилацетамид,1-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон и 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 65. Способ по п.64, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. 66. Способ по п.64, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилацетамид. 67. Способ по п.64, где амидный растворитель представляет собой 1-метил-2-пирролидинон. 68. Способ по п.64, где амидный растворитель представляет собой 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон. 69. Способ по п.64, где амидный растворитель представляет собой 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 70. Способ получения формы I целекоксиба, включающий в себя измельчение или дробление формы III целекоксиба, в результате которого получают форму I целекоксиба. 71. Способ по п.70, включающий в себя измельчение формы III целекоксиба. 72. Способ по п.71, при котором измельчение является мокрым измельчением. 73. Способ по п.71, при котором измельчение является измельчением в шаровой мельнице. 74. Способ по п.70, включающий в себя дробление формы III целекоксиба. 75. Способ по п.74, при котором дробление осуществляется встряхиванием. 76. Способ получения формы I целекоксиба, включающий в себя измельчение или дробление сольвата целекоксиба, в результате которого получают форму I целекоксиба. 77. Способ по п.76, включающий в себя измельчение сольвата целекоксиба. 49 78. Способ по п.77, при котором измельчение является мокрым измельчением. 79. Способ по п.77, при котором измельчение является измельчением в шаровой мельнице. 80. Способ по п.76, включающий в себя дробление сольвата целекоксиба. 81. Способ по п.80, при котором дробление осуществляется встряхиванием. 82. Способ получения формы I целекоксиба, включающий в себя плавление формы II целекоксиба и охлаждение расплава, в результате чего получают форму I целекоксиба. 83. Способ получения формы I целекоксиба, включающий в себя плавление формы III целекоксиба и охлаждение расплава, в результате чего получают форму I целекоксиба. 84. Способ получения формы I целекоксиба, включающий в себя выпаривание растворителя из раствора целекоксиба, в результате чего получают форму I целекоксиба. 85. Способ по п.84, при котором растворитель выбирают из группы, включающей в себя эфир и углеводород. 86. Способ по п.84, при котором растворитель включает в себя эфир и углеводород. 87. Способ по п.86, при котором растворитель включает в себя этилацетат и гептан. 88. Способ по п.87, при котором этилацетат и гептан находятся в соотношении примерно 15:85. 89. Способ по п.84, при котором выпаривание производится при давлении ниже атмосферного. 90. Способ по п.84, при котором выпаривание производится при температуре примерно 35 С. 91. Форма II кристаллической формы целекоксиба. 92. Кристаллическая форма по п.91, порошковая рентгенограмма которой имеет максимумы примерно при 10,3, 13,8, или 17,7 2. 93. Кристаллическая форма по п.91, порошковая рентгенограмма которой в целом соответствует графику на фиг. 1 а. 94. Кристаллическая форма по п.91, точка плавления которой находится в диапазоне примерно от 159 до 164 С. 95. Кристаллическая форма по п.91, точка плавления которой находится в диапазоне примерно от 161 до 163 С. 96. Кристаллическая форма по п.95, точка плавления которой примерно составляет 161,5 С. 97. Кристаллическая форма по п.95,имеющая эндотермический максимум, определнный дифференциальной сканирующей калориметрией, в диапазоне примерно от 160,0 до 164,0 С 98. Кристаллическая форма по п.95,имеющая эндотермический максимум, опреде 003464 50 лнный дифференциальной сканирующей калориметрией, примерно при 162,0 С. 99. Кристаллическая форма по п.98, дополнительно имеющая точку плавления примерно от 160 до 163 С. 100. Кристаллическая форма по п.99, точка плавления которой примерно составляет 161,5 С. 101. Кристаллическая форма по п.91, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере, примерно 5% формы II целекоксиба. 102. Кристаллическая форма по п.91, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере, примерно 10% формы II целекоксиба. 103. Кристаллическая форма по п.91, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере, примерно 25% формы II целекоксиба. 104. Кристаллическая форма по п.91, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере, примерно 50% Формы II целекоксиба. 105. Кристаллическая форма по п.91, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере, примерно 75% формы II целекоксиба. 106. Кристаллическая форма по п.91, у которой чистота фазы составляет, по меньшей мере, примерно 90% формы II целекоксиба. 107. Кристаллическая форма по п.91, представляющая собой в основном чистую форму II целекоксиба. 108. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп. с 91 по 107 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. 109. Композиция по п.108, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 2% формы II целекоксиба. 110. Композиция по п.108, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 10% формыII целекоксиба. 111. Композиция по п.108, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 50% формыII целекоксиба. 112. Композиция по п.108, где целекоксиб включает в себя, по меньшей мере, 98% формыII целекоксиба. 113. Композиция по п.108, где целекоксиб представляет собой в основном форму II целекоксиба. 114. Способ лечения или предупреждения состояний или заболеваний у субъекта, опосредованных циклооксигеназой-2, который включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества формы II целекоксиба. 115. Способ по п.114, где состояние или заболевание представляет собой боль. 116. Способ по п.114, где состояние или заболевание представляет собой воспаление. 117. Способ по п.114, где состояние или заболевание представляет собой артрит. 51 118. Способ по п.114, где состояние или заболевание представляет собой растущую опухоль. 119. Способ по п.114, где состояние или заболевание представляет собой метастазы. 120. Способ по п.114, где состояние или заболевание представляет собой аденомные полипы. 121. Способ приготовления формы II целекоксиба, включающий в себя кристаллизацию целекоксиба из смеси, включающей в себя целекоксиб и растворитель, причем кристаллизация производится при температуре выше температуры энантиотропного перехода формы II целекоксиба, в результате чего получают форму II целекоксиба. 122. Способ по п.121, дополнительно включающий в себя внесение затравки в растворитель в виде затравочного кристалла формыII целекоксиба перед осуществлением кристализации. 123. Способ по п.121, где полученная форма II целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 5 вес.%. 124. Способ по п.36, где полученная формаII целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 10 вес.%. 125. Способ по п.36, где полученная таким образом форма II целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 25 вес.%. 126. Способ по п.36, где полученная таким образом форма II целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 50 вес.%. 127. Способ по п.36, где полученная таким образом форма II целекоксиба имеет чистоту фазы, по меньшей мере, примерно 90 вес.%. 128. Способ получения кристаллической формы целекоксиба, включающий в себя нагревание сольвата целекоксиба, в результате чего образуется форма II целекоксиба. 129. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 50 до 160 С. 130. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 60 до 145 С. 131. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 70 до 140 С. 132. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 80 до 140 С. 133. Способ по п.128 где сольват нагревают до температуры примерно от 90 до 140 С. 134. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 100 до 140 С. 135. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 110 до 140 С. 136. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 120 до 140 С. 137. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно от 125 до 135 С. 138. Способ по п.128, где сольват нагревают до температуры примерно 130 С. 139. Способ по п.128, где сольват нагревают в течение более чем примерно 1 мин. 52 140. Способ по п.128, где сольват нагревают в течение более чем примерно 5 мин. 141. Способ по п.128, где сольват нагревают в течение более чем примерно 60 мин. 142. Способ по п.128, где сольват нагревают в течение более чем примерно 2 ч. 143. Способ по п.128, где сольват нагревают в течение более чем примерно 4 ч или дольше. 144. Способ по любому из пп.128-143, где нагревание производится при давлении ниже атмосферного. 145. Способ по п.128, где сольват целекоксиба включает в себя целекоксиб и амидный растворитель. 146. Способ по п.145, где амидный растворитель выбирают из группы, включающей в себя N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил 3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон и 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 147. Способ по п.146, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. 148. Способ по п.146, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилацетамид. 149. Способ по п.146, где амидный растворитель представляет собой 1-метил-2-пирролидинон. 150. Способ по п.146, где амидный растворитель представляет собой 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон. 151. Способ по п.146, где амидный растворитель представляет собой 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 152. Способ по п.145, где сольват целекоксиба получают путем смешивания целекоксиба с амидным растворителем, выбираемым из группы, включающей в себя N,N-диметилформамид,N,N-диметилацетамид,1-метил-2 пирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро 2(1 Н)-пиримидинон, и 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 153. Способ по п.152, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. 154. Способ по п.152, где амидный растворитель представляет собой N,N-диметилацетамид. 155. Способ по п.152, где амидный растворитель представляет собой 1-метил-2-пирролидинон. 156. Способ по п.152, где амидный растворитель представляет собой 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон. 157. Способ по п.152, где амидный растворитель представляет собой 1,1,3,3-тетраметилмочевину. 158. Тврдая форма целекоксиба, включающая в себя форму I целекоксиба и форму II целекоксиба. 53 159. Тврдая форма целекоксиба, включающая в себя форму I целекоксиба и форму III целекоксиба. 160. Тврдая форма целекоксиба, включающая в себя форму II целекоксиба и форму III целекоксиба. 161. Тврдая форма целекоксиба, включающая в себя форму I целекоксиба, форму II целекоксиба и форму III целекоксиба. 162. Способ получения формы II целекоксиба, включающий в себя измельчение или дробление формы III целекоксиба, в результате чего получают форму II целекоксиба. 163. Способ по п.162, включающий в себя измельчение формы III целекоксиба. 164. Способ по п.163, при котором измельчение является мокрым измельчением. 165. Способ по п.163, при котором измельчение является измельчением в шаровой мельнице. 166. Способ по п.162, включающий в себя дробление формы III целекоксиба. 167. Способ по п.166, при котором дробление осуществляется встряхиванием. 54 168. Способ получения формы II целекоксиба, включающий в себя измельчение или дробление сольвата целекоксиба, в результате чего получают форму II целекоксиба. 169. Способ по п.168, включающий в себя измельчение сольвата целекоксиба. 170. Способ по п.169, при котором измельчение является мокрым измельчением. 171. Способ по п.169, при котором измельчение является измельчением в шаровой мельнице. 172. Способ по п.168, включающий в себя дробление сольвата целекоксиба. 173. Способ по п.172, при котором дробление осуществляется встряхиванием. 174. Способ получения формы II целекоксиба, включающий в себя плавление формы I целекоксиба и охлаждение расплава для получения формы II целекоксиба. 175. Способ получения формы II целекоксиба, включающий в себя плавление формы III целекоксиба и охлаждение расплава для получения формы II целекоксиба.