Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы

1 Данное изобретение относится к новой форме 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Нтиено [2,3-b] [1,5] бензодиазепина (далее называемого его родовым названием "оланзапин"),более конкретно - к новой кристаллической форме этого соединения и к фармацевтическим композициям, содержащим эту новую форму в качестве активного ингредиента. Синтезирована и охарактеризована новая кристаллическая форма оланзапина, которая обладает явными преимуществами в сравнении с ранее известной формой, то есть материалом,получаемым способами, описанными в патенте США 5.229.382 (далее называемом "патентом'382"), и которая может быть четко отличима от него путем порошковой рентгенографии. Обнаружено, что первая форма оланзапина (далее называемая "формой I"), полученная по методикам, описанным в патенте '382, является метастабильной и не очень подходит для промышленного применения в фармацевтических композициях. Однако, в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что вновь открытую вторую полиморфную модификацию оланзапина, которая будет обозначена далее как "формаII", можно получить в очень чистой форме, которая не содержит формы I и загрязнения сольватами, такими как сольваты с водой или ацетонитрилом; она является устойчивой, отличной с точки зрения фармацевтики, и поэтому она хорошо приспособлена для промышленного применения в фармацевтических композициях, таких как таблетки. Оланзапин показал хорошие перспективы при лечении больных психозом пациентов, и в настоящее время его испытывают для этой цели. К сожалению, оланзапин, полученный способами, описанными в патенте '382, обычно окрашен, что нежелательно для коммерческого фармацевтического применения, особенно потому,что было обнаружено, что цвет изменяется со временем при воздействии воздуха. Даже обработка углем оланзапина, полученного способами, описанными в патенте '382, не удаляет всю нежелательную окраску. Такое фармацевтическое средство, которое изменяет в течение времени окраску, может вызвать особые проблемы для больных психозом пациентов, если должна быть выбрана такая дозированная форма, как таблетка, для которой очевидно изменение окраски. Поэтому желательна большая чистота и отсутствие изменения окраски. Новый полиморф по данному изобретению имеет именно такие отличные с точки зрения фармацевтики и желаемые свойства, к которым стремятся и которые необходимы для лекарства, применяемого к больным психозом пациентам, а также имеет удовлетворительную стойкость окраски и, по существу, не содержит нежелательных сольватирующих веществ, таких как вода и ацетонитрил. 2 В настоящем изобретении предлагается полиморфная форма II оланзапина, имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 Типичный пример рентгенограммы для формы II показан далее, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/I1 представляют собой типичную относительную интенсивность: Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием рентгеновского порошкового диффрактометра SiemensD5000, имеющего источник излучения меди К при длине волны= 1-541. Кроме того, в изобретении предлагается полиморфная форма II, по существу, в чистой форме. В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, такая как таблетка, содержащая форму II в качестве активного ингредиента, смешанного с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми наполнителями. В другом варианте изобретения предлагается способ применения формы II для лечения психозного состояния, легкой тревожности, желудочно-кишечных состояний и получения фармацевтических композиций для применения в таких способах. Полиморф, который можно получить по способу, описанному в патенте '382, обозначен как форма I, имеет типичную порошковую рентгенограмму, показанную ниже, которая была получена с применением рентгеновского порошкового дифрактометра Siemens D5000, где d представляет собой межплоскостное расстояние: 4 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 Типичный пример рентгенограммы для формы I выглядит как показано ниже, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/I1 представляют собой типичную относительную интенсивность :I/I1 9,9463 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 4,6286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 4,2915 9,19 4,2346 18,88 4,0855 17,29 3,8254 6,49 3,7489 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392 4,67 3,2806 1,96 3,2138 2,52 3,1118 4,81 3,0507 1,96 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,7589 2,27 2,6597 1,86 2,6336 1,10 2,5956 1,73 Представленные здесь порошковые рентгенограммы были получены с использованием[излучения] меди К при длине волны= 1541. Межплоскостные расстояния в колонке,обозначенной "d", выражены в ангстремах. Типичная относительная интенсивность находится в колонке, обозначенной "I/I1". 5 Новую форму оланзапина, предлагаемую в данном изобретении, довольно трудно получить, по существу, в чистой форме. Однако, в соответствии с изобретением было обнаружено то, что, когда оланзапин достаточно высокой чистоты, то есть технической чистоты (а именно, оланзапин, содержащий менее примерно 5% нежелательных родственных веществ и предпочтительно меньше примерно 1% нежелательных родственных веществ, см. также пример 1),растворяют в этилацетате в безводных условиях, из образованного таким образом раствора может кристаллизоваться форма II, по существу,в чистой форме, то есть не содержащей нежелательный полиморф или сольваты, такие как сольваты с водой или ацетонитрилом. Безводными условиями называются такие, когда в этилацетате присутствует менее одного процента воды. При получении формы II по настоящему изобретению оланзапин технической чистоты можно растворить в этилацетате путем активации, такой как перемешивание и т.п. Кристаллизация из полученного раствора может быть осуществлена любым обычным способом,включая внесение затравки, охлаждение, растирание на стекле реакционного сосуда, и другие подобные обычные методики. Используемое здесь выражение "по существу чистый" относится к форме II, включающей менее примерно 5% формы I, предпочтительно менее примерно 2% формы I, и более предпочтительно - менее примерно 1% формы I. Кроме того, "по существу чистая" форма II будет содержать менее примерно 0,5% родственных соединений, где выражение "родственные соединения" относится к нежелательным химическим примесям или к остаточному растворителю или воде. В частности, "по существу чистая" форма II должна содержать менее 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее примерно 0,005% ацетонитрила. Кроме того,полиморф по изобретению должен содержать менее 0,5% связанной воды. Преимущественно, чтобы новый полиморф по изобретению не содержал сольватов, например, существовал как безводное вещество. Фармацевтические композиции, содержащие форму II, должны содержать менее примерно 10% формы I, более предпочтительно менее примерно 5% полиморфа формы I. Оланзапин обладает полезным действием на центральную нервную систему. Это действие было продемонстрировано с использованием хорошо известных методик, например таких,которые описаны в патенте '382. Обнаружено,что форма II, предлагаемая в настоящем изобретении, имеет такой же профиль рецепторной активности и имеет те же терапевтические применения, что и оланзапин, описанный в патенте'382. Поэтому форма II пригодна для лечения шизофрении, расстройств шизофренической 6 формы, психоза, состояний с легкой тревожностью, а также функциональных расстройств кишечника. Форма II эффективна в широком диапазоне доз, причем реальная вводимая доза зависит от состояния, которое лечат. Например, при лечении взрослых людей можно использовать дозы от примерно 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, и более предпочтительно от 1 до 20 мг в сутки. Обычно достаточна одна доза в сутки, хотя можно вводить разделенные дозы. Для лечения нарушений центральной нервной системы подходит диапазон доз от 1 до 30 мг,предпочтительно 2,5 - 20 мг в сутки. Форму II обычно вводят перорально, и для этой цели ее обычно используют в форме фармацевтической композиции. Соответственно, можно получить фармацевтические композиции, содержащие форму II в качестве активного ингредиента, смешанного с фармацевтически приемлемым носителем. При изготовлении композиции по изобретению можно использовать обычные методики их получения. Например, активный ингредиент обычно будет смешан с носителем, или разбавлен носителем, или заключен внутрь носителя,который может быть в форме капсулы, саше,бумаги или другой емкости. Когда носитель служит как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом,который действует как растворитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть адсорбирован на гранулированном твердом носителе. Некоторыми примерами подходящих носителей являются лактоза, декстроза, сахароза,сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь,фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин,сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Если необходимо, композиции по изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное или задержанное выделение активного ингредиента после введения пациенту. Например, предпочтительная композиция с быстрым выделением описана в патентах США 5.079.018; 5.039.540; 4.305.502; 4.758.598 и 4.371.516,включенных сюда в качестве ссылки. В зависимости от способа введения, композиции для лечения состояний центральной нервной системы могут быть сформулированы в виде таблеток, капсул, гелей или суспензий для чрезкожного введения, суспензий или эликсиров для перорального применения, или суппозиториев. Предпочтительно составлять композиции в единичной дозированной форме, причем каждая доза содержит от 0,25 до 100 мг, как правило 1-30 мг активного ингредиента. Когда требуется композиция с продолжительным выделением, единичная дозированная форма может содержать от 0,25 до 200 мг активного ин 7 гредиента. Предпочтительной композицией по изобретению является капсула или таблетка,содержащая 0,25-75 мг или 1-30 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Исходные материалы для настоящего изобретения могут быть получены разнообразными методиками, хорошо известными специалистам. Материал для использования в качестве исходного в способе по данному изобретению можно получить обычной методикой, описанной Chakrabarti в патенте США 5.229.382 ('382), полностью включенном сюда в качестве ссылки. Следующие примеры предназначены для иллюстрации и их не следует рассматривать как ограничивающие объем заявляемого изобретения. К методам, используемым для характеристики соединений, относятся, например, порошковый рентгенографический анализ, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), титриметрический анализ на воду и Н 1-ЯМР анализ на содержание растворителя. Пример 1. Оланзапин технической чистоты Промежуточный продукт 1. В подходящую трехгорлую колбу поместили следующие вещества: Диметилсульфоксид(аналитически чистый) 6 объемов Промежуточный продукт 1 75 г(химически чистый) 6 эквивалентов Промежуточный продукт 1 можно получить с использованием методов, известных специалистам. Например, получение промежуточного продукта 1 описано в патенте '382. Добавили линию для барботирования азота под поверхностью, для удаления образующегося во время реакции аммиака. Реакционную смесь нагревали до 120 С и выдерживали при этой температуре в течение всей реакции. За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ до тех пор,пока не оставалось 5% непрореагировавшего промежуточного продукта 1. После завершения реакции смесь оставили медленно охлаждаться до 20 С (около 2 ч). Затем реакционную смесь перенесли в подходящую круглодонную колбу на водяной бане. К данному раствору при перемешивании добавили 10 объемов химически чистого метанола и реакционную массу перемешивали при 20 С в течение 30 мин. Медленно добавляли три объема воды в течение примерно 30 мин. Реакционную суспензию охлаждали до 0-5 С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Влажный осадок сушили в вакууме при 45 С в течение ночи. Продукт был охарактеризован как оланзапин технической чистоты. Выход: 76,7%; чистота: 98,1%. Пример 2. Форма II. 270 г образца 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено-[2,3-b][1,5]-бензодиазепина технической чистоты суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76 С и выдерживали при 76 С в течение 30 мин. Смесь оставляли охлаждаться до 25 С. Полученный продукт выделяли с использованием вакуумного фильтрования. Продукт идентифицировали как форму II с использованием порошкового рентгеноструктурного анализа. Выход: 197 г. Вышеописанный способ получения формыII приводит к отличному с точки зрения фармации продукту, имеющему чистоту 97%, общее содержание родственных веществ 0,5% с выходом вещества после выделения 73%. Пример 3. Препаративная форма в виде таблетки. Препаративную форму в виде таблетки получали гранулированием активного ингредиента с подходящим разбавителем, смазывающим агентом, дезинтегрирующим агентом и связующим агентом и прессованием: Форма II оланзапина 10,0 мг Стеарат магния 0,9 мг Микрокристаллическая целлюлоза 75,0 мг Повидон 15,0 мг Крахмал, непосредственно сжимаемый 204,1 мг Пример 4. Препаративная форма в виде таблетки. Порцию гидроксипропилцеллюлозы растворили в очищенной воде с образованием раствора для гранулирования. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (всего 4,0 мас.% от конечного веса таблетки), сверхтонко измельченную,соединили с формой II (1,18 мас.%), лактозой(79,32 мас.%) и порцией кросповидона (5 мас.%) в грануляторе с большим сдвиговым усилием. Все ингредиенты были тщательно просеяны перед добавлением и смешаны в грануляторе в сухом виде. Затем эту смесь гранулировали в грануляторе с большим сдвиговым усилием с раствором гидроксипропилцеллюлозы. Гранулят просеивали в мокром виде с использованием стандартных методов. После этого влажный гранулят сушили в сушилке с псевдоожиженном слоем и просеивали. Затем материал добавляли в смеситель с барабанным бункером. К просеянному грануляту добавили порошки, состоящие из микрокристаллической 9 целлюлозы (гранулированной) (10 мас.%), стеарата магния (0,5 мас.%) и оставшегося кросповидона. Смесь перемешивали и прессовали с помощью приемлемого технологического оборудования для прессования таблеток. Предварительное покрытие. Гидроксипропилметилцеллюлозу(1,5 мас.%) смешали с очищенной водой для образования раствора. Ядро таблеток разделили на примерно равные секции и их покрыли распылением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Операцию осуществляли в перфорированном чане для нанесения покрытий. Нанесение покрытия на ядро таблеток.Color Mixture White (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана) смешали с очищенной водой для образования суспензии для покрытия. Предварительно покрытые таблетки разделили на примерно равные секции и на них распылением наносили вышеописанную покрывающую суспензию. Операцию осуществляли в перфорированном чане для нанесения покрытий. Покрытые таблетки слегка присыпали карнаубским воском и делали отпечаток надлежащей маркировки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная форма II оланзапина,имеющая порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями: 10 2,7217 2,6432 2,6007 2. Форма II по п.1, которая является по существу чистой. 3. Форма II по п.2, которая содержит менее 5% формы I, имеющей порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:d9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 4. Форма II по п.3, которая содержит менее 2% формы I, имеющей порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями: 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 5. Форма II по любому из пп.1-4, которая не содержит сольватов. 12 6. Форма II по любому из пп.1-5, которая является безводной. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента оланзапин и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента композиция содержит полиморфную форму II оланзапина по п.1 в эффективном количестве. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблетки. 9. Способ получения полиморфной формыII оланзапина, включающий образование суспензии оланзапина технической чистоты в этилацетате в безводных условиях и кристаллизацию формы II оланзапина из образованного таким образом раствора. 10. Применение формы II оланзапина при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из психоза, шизофрении, нарушения в форме шизофрении, легкой тревожности, желудочно-кишечного расстройства и острой мании.