Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса

ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОТОПАМИ ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА где определения групп R1, R2, R3, R4 приведены в описании, и фармацевтически приемлемым солям, сольватам и сольватам солей указанных соединений, в которых по крайней мере один атом водорода в составе групп R1, R2, R3, R4 или в любой комбинации R1, R2, R3 и R4 заменен на атом дейтерия. Предложены также фармацевтические композиции, включающие такие соединения,а также промежуточные соединения. 016814 Сущность настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к замещенным изотопами ингибиторам протонного насоса и их(R)- и (S)-энантиомерам. Указанные соединения можно использовать в фармакологии для получения фармацевтических композиций. Предпосылки создания настоящего изобретения Пиридин-2-илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолы, описанные, например, в патентах ЕР-А 0005129, ЕР-А-0166287, ЕР-А-0174726, ЕР-А-0254588 и ЕР-А-0268956, играют важную роль при лечении нарушений, связанных с повышенной секрецией кислоты желудочного сока, за счет их ингибирующего действия в отношении Н+/К+ -АТФаз. Примеры активных соединений данной группы, которые являются коммерческими продуктами или находятся на стадии клинических испытаний, включают 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (МНН (международное непатентованное название): омепразол), (S)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол(МНН: ланзопразол),2-[4-(3-метоксипропокси-3-метилпиридин-2-ил)метил]сульфинил-1 Н-бензимидазол (МНН: рабепразол) и 5-метокси-2-4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин (МНН: тенатопразол). Указанные выше сульфинилпроизводные в связи с механизмом их действия называют также ингибиторами протонного насоса или сокращенно PPI. Описание ближайшего уровня техники В патенте US 6818200 описаны соединения дигидропиридина и антибиотики, в которых по крайней мере один атом водорода заменен на атом дейтерия. Дейтерированные соединения получают при взаимодействии Н-формы соединений со смесью оксида дейтерия и пригодного катализатора в закрытых сосудах в жестких условиях, т.е. при повышенной температуре (60-80 С) и в течение длительного времени (до 190 ч). В указанном патенте описано также влияние обмена H/D на некоторые фармацевтические свойства таких соединений. Описание вариантов осуществления настоящего изобретения Неожиданно было установлено, что замещенные изотопами соединения, подробно описанные ниже,оказывают значительное влияние на ингибирование секреции кислоты. Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы 1R1 означает водород или С 1-С 4 алкокси,R2 означает С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,R3 означает С 1-С 4 алкил, C1-С 4 алкокси или С 2-С 8 алкоксиалкокси,R4 означает водород или С 1-С 4 алкил,Z означает С-Н или N и к фармацевтически приемлемым солям, сольватам, предпочтительно гидратам, и сольватам,предпочтительно гидратам, солям указанных соединений, в которых по крайней мере один атом водорода в составе групп R1, R2, R3, R4 или в любой комбинации R1, R2, R3 и R4 заменен на атом дейтерия. С 1-С 4 алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и предпочтительно метил. С 1-С 4 алкокси означает группу, которая кроме атома кислорода содержит одну из упомянутых выше групп С 1-С 4 алкил или фторированных групп С 1-С 4 алкил. Примеры групп С 1-С 4 алкокси включают бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси, этокси и предпочтительно метокси. Примеры фторированных групп С 1-С 4 алкил включают 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2,2,3,3 тетрафторпропил, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил и предпочтительно 2,2,2-трифторэтил и дифторэтил. С 2-С 8 алкоксиалкокси означает группу, которая кроме атома кислорода содержит внутренний алкилен, содержащий С 1-С 4 алкиленовые группы, и концевую алкильную группу, которая содержит C1-С 4 алкильные группы и соединена с внутренней алкиленовой группой через атом кислорода. Примеры таких групп включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, этоксипропокси, этоксиизопропокси,изопропоксиметокси, пропоксиметокси, метоксибутокси, метоксиизобутокси, пропоксиэтокси, изопропоксиэтокси, пропоксипропокси, изопропоксиизопропокси, изопропоксипропокси, пропоксиизопропокси, этоксибутокси, этоксиизобутокси, этокси-втор-бутокси, этокси-трет-бутокси и предпочтительно метоксипропокси.-1 016814 Термин соли, использованный в данном контексте, означает все соли неорганических и органических оснований, прежде всего соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия, или соли щелочно-земельных металлов, такие как соли магния и кальция, а также другие фармацевтически приемлемые соли, такие как, например, соли алюминия или цинка. Наиболее предпочтительными являются соли натрия и магния. Фармацевтически неприемлемые соли, которые получают на начальных стадиях, например, в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по настоящему изобретению в промышленном масштабе и которые также включены в объем настоящего изобретения, можно использовать для получения фармацевтических композиций и превращать в фармацевтические приемлемые соли по стандартным методикам. Специалистам в данной области техники известно, что если соединения по настоящему изобретению и их соли выделяют в кристаллической форме, то они могут содержать различные количества растворителей. Настоящее изобретение включает также все сольваты и, прежде всего, гидраты, соединений формулы 1, а также все сольваты и прежде всего все гидраты солей соединений формулы 1. Термин сольваты включает все фармацевтические приемлемые растворители, включенные в состав таких сольватов. Термин дейтеро, использованный в данном контексте, означает атом дейтерия ([2 Н]). Аналогичным образом, приставки бис или ди и три или трис соответственно означают наличие двух или трех, например, атомов дейтерия в определенной группе, например 1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси или тридейтерометокси. Предпочтительными соединениями формулы 1, включенными в объем настоящего изобретения, являются соединения, в которых по крайней мере один атом водорода в составе группы R3 заменен на атом дейтерия, a R3 означает С 1-С 2 алкокси или С 2-С 5 алкоксиалкокси. Предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых R2 означает С 1-С 4 алкил, a R3 означает С 2-С 8 алкоксиалкокси, причем по крайней мере один атом водорода в составе R2, R3 или R2 и R3 заменен на атом дейтерия. Предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых R1 означает С 1-С 4 алкокси, R2 иR4 означают С 1-С 4 алкил, a R3 означает C1-С 4 алкокси, причем по крайней мере один атом водорода в составе R1, R3, R4 или в любой комбинации R1, R3 и R4 заменен на атом дейтерия. Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R1 означает водород, метокси или дифторметокси, R2 означает метил или метокси, R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R2 означает метил, R3 означает метоксипропокси, a Z означает С-Н, причем по крайней мере один атом водорода в составе R2, R3 или R2 и R3 заменен на атом дейтерия. Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R1 означает метокси, a R2 иR4 означают метил, a R3 означает метокси, причем по крайней мере один атом водорода в составе R1,R3, R4 или в любой комбинации R1, R3 и R4 заменен на атом дейтерия. Возможные комбинации включают R1 и R3, R1 и R4, R3 и R4, R1 и R3 и R4. Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R1 означает метокси, R2 означает метил, R3 означает метокси, R4 означает метил, или R1 означает водород, R2 означает метил, aR3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или в которых R1 означает дифторметокси, R2 означает метокси, R3 означает метокси, a R4 означает водород, причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R1 означает метокси, R2 означает метил, R3 означает метокси, a R4 означает метил, или в которых R1 означает водород, R2 означает метил, a R3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или в которыхR1 означает дифторметокси, R2 означает метокси, R3 означает метокси, a R4 означает водород, причем по крайней мере два атома водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия. Более предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых R2 означает С 1-С 4 алкил, aR3 означает С 2-С 8 алкоксиалкокси, причем все атомы водорода в составе R2, R3 или R2 и R4 заменены на атомы дейтерия. Более предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых R1 означает С 1-С 4 алкокси,R2 и R4 означают С 1-С 4 алкил, a R3 означает С 1-С 4 алкокси, причем все атомы водорода в составе R1, R3,R4 или в любой комбинации R1, R3 и R4 заменены на атомы дейтерия. Возможные комбинации включают R1 и R3, R1 и R4, R3 и R4, R1 и R3 и R4. Более предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых все атомы водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия, a R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси. Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R2 означает метил,R3 означает метоксипропокси, a Z означает С-Н, причем все атомы водорода в составе R2, R3 или R2 иR3 заменены на атомы дейтерия. Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R1 означает метокси,R2 и R4 означают метил, a R3 означает метокси, причем все атомы водорода в составе R1, R3, R4 или любой комбинации R1, R3 и R4 заменены на атомы дейтерия. Возможные комбинации включают R1 иR3, R1 и R4, R3 и R4, R1 и R3 и R4. Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R1 означает водород,метокси или дифторметокси, R2 означает метил или метокси, R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или метил, причем все атомы водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия. Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых R1 означает метокси,R2 означает метил, R3 означает метокси, a R4 означает метил, или в которых R1 означает водород, R2 означает метил, a R3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или в которых R1 означает дифторметокси, R2 означает метокси, R3 означает метокси, a R4 означает водород,причем все атомы водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия. Наиболее предпочтительными соединениями являются 5-метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5 диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, 5-метокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, 5-тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил 2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол,5-тридейтерометокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5 диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол,5-тридейтерометокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол,5-метокси-2-[(3-метил-4 тридейтерометокси-5-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, 5-тридейтерометокси-2-[(3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол,2-[(3-метил-4-(1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3-тридейтерометокси-4-метокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3-дидейтерометокси-4-метокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол,5-дифторметокси-2-[(3,4-(бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол,5-дифторметокси-2-[(3,4-(бис(дидейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол,2-[4-(3-тридейтерометоксигексадейтеропропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил-1 Н-бензимидазол, 2-[4-(3-тридейтерометоксигексадейтеропропокси)-3-тридейтерометилпиридин-2-ил]метилсульфинил-1 Н-бензимидазол,5-метокси-2-4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2 пиридилметил)сульфинил)-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин, 5-тридейтерометокси-2-4-тридейтерометокси 3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин, 5-метокси-2-3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридил)метилсульфинил)-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин или 5-тридейтерометокси-2-3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридил)метилсульфинил)-1 Нимидазо[4,5-b]пиридин. Термин атом водорода, замененный на атом дейтерия, использованный в настоящем изобретении, означает степень дейтерирования по крайней мере 80% материала, в котором все указанные атомы водорода заменены на атомы дейтерия. Например, если заместитель R2 или R3 означает метоксигруппу, в которой все 3 атома водорода заменены на атомы дейтерия, то согласно приведенному выше определению следует понимать, что по крайней мере 80% всех метоксигрупп R2 или R3 в материале означают -OCD3. Остальная часть до 100% включает -OCHD2, -OCH2D или -ОСН 3. Предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 90% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия. Более предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 92% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия. Еще более предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 94% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия и наиболее предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 96% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия. Соединения по настоящему изобретению являются хиральными соединениями. Поэтому настоящее изобретение относится к рацематам и к энантиомерам, а также к их смесям в любом требуемом соотношении. Поэтому с медицинской точки зрения предпочтительным является введение определенных хиральных соединений в форме одного или другого энантиомера, а предпочтительным объектом изобретения являются энантиомеры соединений формулы 1, предпочтительно энантиомеры, практически не содержащие другой соответствующий энантиомер противоположной конфигурации. Таким образом, с одной стороны прежде всего предпочтительными являются соединения в конфигурации (S) общей формулы 1 а-3 016814 где R1, R2, R3, R4 и Z имеют значения, как указано выше. Прежде всего предпочтительными соединениями в конфигурации (S) по настоящему изобретению являются (S)-5-метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол,(S)-5-тридейтерометокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол,(S)-5-метокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол,(S)-5-тридейтерометокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5-диметил-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, (S)-5-тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, (S)-5-метокси-2-[(3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, (S)-5-тридейтерометокси-2-[(3-метил-4 тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол или (S)-5 дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1 Н-бензимидазол, (S)5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1 Н-бензимидазол и сольваты, предпочтительно гидраты указанных соединений, соли указанных соединений и сольваты,предпочтительно гидраты солей указанных соединений. С другой стороны прежде всего предпочтительными являются соединения в конфигурации (R) общей формулы 1b где R1, R2, R3, R4 и Z имеют значения, как указано выше. Прежде всего предпочтительными соединениями в конфигурации (R) по настоящему изобретению являются(R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1 Нбензимидазол, (R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1 Нбензимидазол и сольваты, предпочтительно гидраты указанных соединений, соли указанных соединений и сольваты, предпочтительно гидраты солей указанных соединений. Разделение указанных соединений формулы 1 на энантиомеры проводят по различным методикам,например, как описано в заявке на выдачу международного патента WO 92/08716 или хроматографией на колонке. В другом варианте соединения формул 1 а и 1b получают хиральным окислением сульфидов,как описано в заявках на выдачу международного патента WO 96/02535 или WO 2004/052881. Соли соединений формул 1, 1 а и 1b получают стандартными способами при взаимодействии соединений формул 1, 1 а и 1b, которые являются слабыми кислотами, с пригодными основаниями, например, с гидроксидами или алкоксидами щелочных металлов, такими как гидроксид натрия или метоксид натрия,или с алкоксидами щелочно-земельных металлов, такими как метоксид магния. Например, магниевые соли соединений формул 1, 1 а и 1b, которые кроме натриевых солей являются предпочтительными, получают стандартным способом при взаимодействии соединений формул 1, 1 а и 1b с основанием магния,например, алкоксидом магния, или из хорошо растворимой соли соединения формул 1, 1 а и 1b (например, натриевой соли) с использованием магниевой соли в воде или в смесях воды с полярными орагническими растворителями (например, спиртами, предпочтительно с метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, предпочтительно ацетоном). Термин соединения в конфигурации (S), использованный в настоящем изобретении, означает соединения в конфигурации (S), практически не содержащие соединения в конфигурации (R). Термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (S) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 10 мас.% соединений в конфигурации (R) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. Предпочтительно термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (S) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 5 мас.% соединений в конфигурации (R) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. Более предпочтительно термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (S) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 2 мас.% соединений в конфигурации (R) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. В наиболее предпочтительном варианте термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (S) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 1 мас.% соединений в конфигураии (R) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. Термин соединения в конфигурации (R), использованный в настоящем изобретении, означает соединения в конфигурации (R), практически не содержащие соединения в конфигурации (S). Термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (R) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 10 мас.% соединений в конфигурации (S) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. Предпочтительно термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (R) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 5 мас.% соединений в конфигурации (S) и/или их солей, сольватов или-4 016814 сольватов солей. Более предпочтительно термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (R) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 2 мас.% соединений в конфигурации (S) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. В наиболее предпочтительном варианте термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (R) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 1 мас.% соединений в конфигурации (S) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 2 где R1, R2, R3, R4 и Z имеют значения, как описано выше, и где по крайней мере один атом водорода в составе R1, R2, R3 и R4 или в любой их комбинации заменен на атом дейтерия, а также их соли,такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат или другие соли кислот, и их сольваты. Такие соединения используют для получения соединений общей формулы 1, 1 а или 1b. Соединения формулы 2 являются прежде всего пригодными в качестве исходного материала для реакции окисления с образованием соединений формул 1, 1 а или 1b. Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 3 где X означает галоген или активированное производное спирта, a R2, R3 и R4 имеют значения, как описано выше, и где по крайней мере один атом водорода в составе R2, R3 и/или R4 заменен на атом дейтерия. Предпочтительными являются соединения формулы 3, в которых R2 означает метил или метокси,R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. Более предпочтительными являются соединения формулы 3, в которых R2 означает метил, R3 означает метокси, R4 означает метил, или R2 означает метокси, R3 означает метокси, R4 означает водород,или R2 означает метил, R3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород,причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. Еще более предпочтительными являются соединения формулы 3, в которых R2 означает метил, R3 означает метокси, R4 означает метил, или R2 означает метокси, R3 означает метокси, R4 означает водород, или R2 означает метил, R3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород, причем по крайней мере два или все атомы водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия. Термин галоген, использованный в настоящем изобретении, означает иод, бром, хлор или фтор. Предпочтительно X означает хлор. Активированным производным спирта является алкилсульфонат, например мезилат, или арилсульфонат, например тозилат или безилат, или перфторалкансульфонат, например трифторметансульфонат. Объектом настоящего изобретения в отношении соединений формулы 3 является соединение формулы 3 а где X, R2 и R4 имеют значения, как описано выше, R5 означает хлор или нитро, причем по крайней мере один атом водорода в составе R2 и/или R4 заменен на атом дейтерия. Предпочтительными являются соединения формулы 3 а, где R2 означает метил или метокси, R4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе R2 и/или R4 заменен на атом дейтерия. Более предпочтительными являются соединения формулы 3 а, где R2 и R4 означают метил и по крайней мере один атом водорода в составе R2 и/или R4 заменен на атом дейтерия. Соединения формулы 3 используют для получения соединений формул 1, 1 а или 1b. Предпочтительно сначала кватернизуют атом азота в составе соединения формулы 3, а затем полученное соединение взаимодействует с соединениями формулы 4 где R1 и Z имеют значения, как описано выше, при этом получают соединения формулы 2, как описано выше.-5 016814 Соединения формулы 3 а используют для получения соединений формулы 2 а. где R1, R2, R5, R4 и Z имеют значения, как описано выше, причем по крайней мере один атом водорода в составе R1, R2, R4 или любой комбинации R1, R2 и R4 заменен на атом дейтерия. Предпочтительно сначала кватернизуют атом азота в составе соединения формулы 3 а, а затем полученное соединение взаимодействует с соединениями формулы 4 где R1 и Z имеют значения, как описано выше, при этом получают соединения формулы 2 а, как описано выше. Соединения формулы 2 а используют для получения соединений формулы 2 при замещении остаткаR5 на остаток R3, значения которых описаны выше, при условии, что ни один из атомов водорода в составе R1, R2 или R4 не заменен на атом дейтерия, и по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 4 где R1 означает С 1-С 4 алкокси, Z означает С-Н или N, причем по крайней мере один атом водорода в составе R1 заменен на атом дейтерия. Предпочтительно R1 означает метокси. Такие соединения используют для получения соединений формулы 1 или 2. Более предпочтительными являются соединения, в которых R1 означает метокси и все атомы водорода в составе R1 заменены на атомы дейтерия. Дейтерированные гомологи ингибиторов протонного насоса, например, R/S пантопразол и Sпантопразол получают окислением соответствующих тиосоединений по методикам, описанным в литературе, например, в статье Kohl и др., J. Med. Chem., 35, 1049 (1992) или в заявке на выдачу патента WO 2004/052881, или обменом галогена на тридейтерометокси в соответствующих сульфоксидах, содержащих в качестве заместителя атом галогена (например, хлор, бром или нитро) в положении конечной группы тридейтерометокси, прежде всего в положении 4 пиридинового кольца. Аналогичным образом,обмен атома галогена на группу дидейтерометокси или монодейтерометокси приводит к образованию соответствующих дейтерированных соединений. Аналогичным образом, тиосоединения получают обменом атома галогена на моно-, ди- или тридейтерометоксигруппу в положении конечного моно-, ди-или тридейтерометоксизаместителя или конденсацией 5-дифторметокси-2-меркаптобензимидазола и соответственно замещенного хлорида 2-хлорметил-3 метокси-4-тридейтерометоксипиридиния. Соединение формулы 1 получают согласно следующей схеме: Соли сульфоксидов и неорганических оснований получают по стандартным методикам при взаимодействии сульфоксидов с соответствующими гидроксидами или алкоксидами в органических раствори-6 016814 телях или смесях органических растворителей с водой. В другом варианте соли получают при взаимодействии сульфоксидов с гидроксидами щелочных металлов с образованием соли щелочного металла (Na, K, Li) и последующем взаимодействии, например,с солями магния, кальция, алюминия и цинка. Приведенные ниже примеры предназначены для подробной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения объема изобретения. Другие указанные выше соединения получают по описанным методикам. Примеры В качестве агента для введения тридейтерометоксигруппы использовали метанол-d4, в котором процентное содержание дейтерия составляет D 99,8 атом.%. Содержиние изомера тридейтерометоксигруппы во всех конечных продуктах составляет 98,0% по данным ЯМР и МС. В дальнейшем использовали дейтерий-содержащие агенты, такие как метанол-d2 (процентное содержание D98,0 атом.%) и метанол-d1 (процентное содержание D98,0 атом.%). Содержание изомеров дидейтерометокси и монодейтерометокси групп в конечных продуктах составляет 96,0% по данным ЯМР и МС. Пример 1. 5-Дифторметокси-(R/S)-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол Раствор гипохлорида натрия (10% раствор, 3,3 ммоля) при перемешивании добавляли в течение от 1 до 2 ч в суспензию 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазола (1,0 г, 2,7 ммоля) в воде (20 мл), 2-пропаноле (10 мл) и растворе гидроксида натрия (0,5 мл 40% раствор, 7,1 ммоля) при 30-35 С. Через 30-60 мин при указанной температуре добавляли тиосульфат натрия (0,3 г, растворенный в воде (5 мл и перемешивали в течение еще 15-30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме (30-40 С) приблизительно до одной трети исходного объема и добавляли воду (приблизительно 70 мл). После экстракции водной фазы дихлорметаном (210 мл) снова добавляли дихлорметан (50 мл) и величину рН доводили до 7-8 добавлением водного раствора дигидрофосфата калия при перемешивании. Фазы разделяли, водную фазу один раз экстрагировали дихлорметаном (20 мл), объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом магния и фильтровали, при этом получали раствор неочищенного указанного в заголовке соединения. При добавлении петролейного эфира (50:70, 150 мл) и концентрировании на роторном испарителе в вакууме при 30-40 С до приблизительно 30 мл, твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали петролейным эфиром 50:70 (20 мл) и сушили в вакууме (35 С, 5 ч), при этом получали указанное в заголовке соединение 5-дифторметокси-(R/S)-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 135-136C (разл.), выход(2,0 г) суспендировали при комнатной температуре в метилизобутилкетоне (20 мл) в смеси с бис-(Nпирролидинамидом) (+)-L-винной кислоты (2,3 г) и н-пропоксидом циркония (IV) (1,0 г, 70% в пропаноле). Смесь нагревали при 40 С в течение 1 ч, при этом получали почти прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры добавляли N-этилдиизопропиламин (0,07 мл) и куменгидропероксид(1,05 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения окисления (10-24 ч, ход реакции контролировали методом ТСХ). Прозрачный раствор разбавляли метилизобутилкетоном (10 мл) и реакцию останавливали при добавлении тиосульфата натрия (0,08 г) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (14 мл) и перемешивали в течение еще 2 ч. После разделения фаз смесь дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл). В метилизобутилкетоновую фазу добавляли воду (15 мл) и величину рН доводили до 13 при добавлении 40 мас.% раствора гидроксида натрия. После разделения фаз метилизобутилкетоновую фазу экстрагировали водой (5 мл) при рН 13. Водные фазы объединяли и упаривали при 40 С при пониженном давлении, затем добавляли реагент Hyflo Super Cell в качестве вспомогательного агента для фильтрования (0,05 г) и после перемешивания в течение 1 ч при 2025 С отделяли фильрованием. Неочищенное указанное в заголовке соединение высаживали при 40-45 С при добавлении к фильтрату 10% уксусной кислоты до величины рН 9,0. Смесь перемешивали еще в течение 12 ч и величину рН контролировали. Полученные кристаллы бежевого цвета отделяли фильтрованием и промывали водой (10 мл), при этом получали указанное в заголовке соединение (1,6 г, 75% от теории), оптическая чистота составляет 98%. Для дополнительной очистки (-)-тридейтериопантопразол растворяли в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН 13 и снова высаживали при добавлении уксусной кислоты (10%) до рН 9,0. При перекристаллизации из смеси дихлорметан/трет-бутилметиловый эфир получали указанное в заголовке соединение S(-)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 146-148 С (разл.), выход(1,6 г). Пример 3. Синтез исходного соединения 2-хлорметил-3-метокси-4-тридейтерометоксипиридинийхлорида Получение N-оксида 3-метокси-2-метил-4-тридейтерометоксипиридинаN-оксид 4-хлор-3-метокси-2-метилпиридина (10 г) и тридейтерометанолят натрия (6,2 г) в дейтерометаноле D4 (20 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 15 ч растворитель упаривали в вакууме, остаток экстрагировали горячим толуолом (50 мл) и нерастворимый остаток отделяли фильтрованием. При добавлении диизопропилового эфира в фильтрат получали осадок, который сушили в вакууме и получали N-оксид 3-метокси-2-метил-4-тридейтерометоксипиридина (8,1 г) в виде порошка светлокоричневого цвета, который использовали на следующей стадии. Получение 2-гидроксиметил-3-метокси-4-тридейтерометоксипиридина Соединение (8,1 г), полученное на предыдущей стадии, растворяли в уксусном ангидриде (50 мл) и нагревали при 90 С в течение 2 ч. После упаривания в вакууме темный маслообразный остаток встряхивали в смеси с 2 н. NaOH (20 мл) в течение 2 ч при 80 С. После охлаждения продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (K2CO3) и концентрировали в вакууме для снижения объема, затем добавляли петролейный эфир (50:70), фильтровали и сушили в вакууме, при этом получали 2-гидрокси-3-метокси-4 тридейтерометоксипиридин в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (5,5 г), который использовали на следующей стадии. Получение 2-хлорметил-3-метокси-4-тридейтерометоксипиридинийхлорида Соединение, полученное на предыдущей стадии, (5,5 г), растворяли в безводном дихлорметане (40 мл) и по каплям при 5-10 С при перемешивании добавляли тионилхлорид (3 мл). Смесь нагревали до 20 С и через 3 ч упаривали досуха в вакууме. После добавления толуола (20 мл) получали указанное в заголовке соединение 2-хлорметил-3 метокси-4-тридейтерометоксипиридинийхлорид (6,6 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Синтезированное указанным способом соединение содержит некоторые трудноотделяемые примеси, но которое можно использовать на следующих стадиях для получения соединений общей формулы(2) и, в конечном итоге, соединений общей формулы (1). Для высокоочищенных соединений общей формулы (1) наиболее предпочтительно использовать метод дейтериоалкоксилирования аналогично тому,как описано в примерах 9 и 35. Пример 4. 4-Хлор-2-хлорметил-3-метоксипиридинийхлорид Раствор N-оксида 4-хлор-3-метокси-2-метилпиридина (19,2 кг, 111 молей) в толуоле (148 л) при 8595 С добавляли в течение 5-7 ч в уксусный ангидрид (71 л). Реакционную смесь концентрировали в вакууме при приблизительно 60 С, полученный дистиллят (170 л) отбрасывали. К остатку добавляли толуол (160 л) и снова концентрировали, полученный дистиллят (160 л) отбрасывали. Указанную операцию повторяли еще раз. Затем добавляли толуол (14 л) и 40% водный раствор NaOH (14,6 л) при 35-45 С и-8 016814 реакционную смесь выдерживали при указанной температуре в течение 2-3 ч. Если величина рН смеси составляла менее 13, продолжали добавление раствора NaOH и смесь нагревали в течение еще 2 ч. Полученную двухфазную реакционную смесь разбавляли толуолом (26 л) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (26 л), фазы разделяли и водный слой экстрагировали три раза толуолом (26 л и 2 13 л). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (13 л) и концентрировали в вакууме при 50-65 С, полученный дистиллят (115 л) отбрасывали. После разбавления остатка толуолом (100 л) смесь снова концентрировали и полученный дистиллят (100 л) отбрасывали. Полученный раствор 4-хлор-2-гидроксиметил-3-метоксипиридина (30%) разбавляли CH2Cl2 (48 л). Затем одной порцией добавляли ДМФА (65,5 г, 0,896 моля) и тионилхлорид (11,1 кг, 93,2 моля) в течение 3-5 ч при 15-30 С. После перемешивания в течение еще 1,5 ч смесь упаривали и полученный дистиллят (45 л) отбрасывали. К остатку добавляли толуол (20 л) и полученный дистиллят (20 л) снова отбрасывали. Затем к полученной вязкой суспензии добавляли этанол (1,5 л). Твердое вещество отделяли фильтрованием при 10-15 С, промывали толуолом (17 л) и сушили в вакууме при 30 С, при этом получали 4-хлор-2-хлорметил-3-метоксипиридинийхлорид в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 132C, выход (15,0 кг, 59%). 1(ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 192/194/196 МН+. Пример 5. 4-Хлор-2-хлорметил-3-тридейтерометоксипиридинийхлорид Исходное соединение N-оксид 4-хлор-2-метил-3-тридейтерометоксипиридина получали аналогично тому, как описано в методике D для получения недейтерированного аналога, как описано в статье J. Med.Chem., 35, 1049-1057 (1992). При взаимодействии 3-гидрокси-2-метил-4-пирона с тридейтероиодметаном в присутствии карбоната калия в ДМФА получали 2-метил-3-тридейтерийметокси-4-пирон (выход 8396%), полученный продукт нагревали в смеси с аммиаком при 150 С в этаноле и кристаллизовали из смеси ацетон/изопропанол, 4:1, при этом получали 4-гидрокси-2-метилтридейтерометоксипиридин (выход 52-60%). Полученный продукт обрабатывали оксихлоридом фосфора и получали 4-хлор-2 метилтридейтерометоксипиридин (выход 64-81%). При последующем окислении пероксидом водорода в уксусной кислоте получали N-оксид 4-хлор-2-метил-3-тридейтерометоксипиридин в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 87-89%). 4-Хлор-2-гидроксиметил-3-тридейтерометоксипиридин превращали аналогично тому, как описано в примере 4, получали 4-хлор-2-хлорметил-3 тридейтерометоксипиридинийхлорид в виде бесцветных кристаллов. tпл. 129-130C, выход (19,6 г, 42%). Пример 6. 2-Хлорметил-3,4-бис(тридейтерометокси)пиридинийхлоридN-Оксид 2-метил-3,4-бис(тридейтерометокси)пиридина (выход 23,5 г, 96%) получали аналогично тому, как описано выше в примере 3, из N-оксида 3,4-хлор-2-метил-3-тридейтерометоксипиридина (25,3 г, 144 ммоля, синтез см. в примере 5), полученный продукт превращали в 2-гидроксиметил-3,4 бис(тридейтерометокси)пиридин (выход 13,0 г, 56%) и наконец получали 2-хлорметил-3,4 бис(тридейтерометокси)пиридинийхлорид (выход 15,4 г, 89%) в виде кристаллов грязно-белого цвета. Пример 7. 5-Дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол Раствор 4-хлор-2-хлорметил-3-метоксипиридинийхлорида (10,0 кг, 43,8 моля) в воде (20 л) при 5565 С в течение 2-3 ч добавляли в смесь 5-тридейтерометокси-1 Н-бензимидазол-2-тиола (8,84 кг, 40,9 моля), толуола (43 л), воды (21 л) и 40% водного раствора NaOH (10,3 кг, 103 моля). Перемешивание продолжали при 60 С в течение 2-3 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 10-15 С. Осадок отделяли центрифугированием, промывали толуолом (16 л) и повторно суспендировали в воде (122 л). После центрифугирования остаток промывали водой (32 л) и сушили при 35 С в вакууме, при этом получали моногидрат 5-дифтормокси-2-[(4-хлор-3-метокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазола (KF 4,6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tnл. 95-99C, выход (14,2 кг, 92%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,55 (ушир.s, NH+H2O), 3,92 (s, 3H), 4,79 (s, 2 Н), 6,97 (dd, 8,6 Гц,2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (t, 74,8 Гц, 1H), 7,28 (d, 2,2 Гц, 1 Н), 7,47 (d, 8,7 Гц, 1 Н), 7,55 (d, 5,3 Гц, 1 Н), 8,25 (d, 5,2 Гц, 1H), ЖХ-МС: 372/374 МН+. Пример 8. 5-Дифторметокси-2-[(4-хлор-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол В качестве исходного соединения использовали 4-хлор-2-хлорметил-3 тридейтерометоксипиридинийхлорид (5,00 г, 21,6 ммоля) и получали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4 хлор-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазола (KF 4,7%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 94-99C, выход (7,24 г, 85%), как описано в примере 7. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):4,79 (s, 2 Н), 6,98 (dd, 8,7 Гц, 2,3 Гц, 1H), 7,16 (t, 74,8 Гц, 1H), 7,28-9 016814 натрия (6,00 кг, 62,4 моля) и ДМА (27 л). После нагревания полученной смеси до 57-65 С в нее добавляли раствор моногидрата 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазола (6,08 кг, 15,6 моля) в ДМА (10 л) в течение 30-60 мин. Перемешивание продолжали при 57-65 С в течение приблизительно 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-30 С и разбавляли водой(21 л), затем рН смеси доводили до 7-8 при добавлении 20% водного раствора HCl (7,5 л). Продукт осаждали при добавлении воды (75 л) в течение 4 ч. Полученную суспензию нагревали при 35-45 С в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 10-15 С. Полученную суспензию центрифугировали, промывали водой (58 л),снова суспендировали в воде (78 л) и центрифугировали, промывали водой (58 л), при этом получали 5 дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол в виде увлажненного вещества коричневого цвета. Выход (10,4 кг, 91%), KF 49,7%. Образец увлажненного продукта (16,2 г, KF 49,7%) сушили при 25 С в вакууме и получали аморфное твердое вещество, при кристаллизации которого из толуола (30 мл) получали безводный 5 дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета (5,80 г, выход 71%, tпл. 115-116 С). 1(ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 371 МН+. Пример 10. 5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол В качестве исходных соединений использовали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси 2-пиридинил)метилтио]-1H-бензимидазола (28,6 г, 73,4 ммоля) и метанол-d2 (10,0 г, 294 ммоля) и получали 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол в виде увлажненного твердого вещества коричневатого цвета, выход (46,4 г, 82%), KF 51,6%, как описано в примере 9. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,97 (dd, 8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H),7,08 (d, 5,5 Гц, 1 Н), 7,16 (t, 74,7 Гц, 1H), 7,21-7,53 (ушир.т, 2 Н), 8,16 (d, 5,5 Гц, 1H), 12,78 (ушир.s, 1H),ЖХ-МС: 370 МН+. Пример 11. 5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол В качестве исходных соединений использовали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси 2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазола (29,5 г, 75,6 ммоля) и метанол-d1 (10,0 г, 303 ммоля) и получали 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол в виде увлажненного твердого вещества коричневатого цвета, выход (50,3 г, 89%), KF 50,8%, как описано в примере 9. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,98 (dd, 8,6 Гц, 2,2 Гц, 1H),7,08 (d, 5,6 Гц, 1H), 7,15 (t, 74,8 Гц, 1 Н), 7,22-7,53 (ушир.т, 2 Н), 8,16 (d, 5,6 Гц, 1H), 12,79 (ушир.s, 1H),ЖХ-МС: 369 МН+. Пример 12. 5-Дифторметокси-2-[(4-метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол В качестве исходных соединений использовали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазола (6,97 г, 17,7 ммоля) и метанол (2,28 г,71,2 ммоля) и получали 5-дифторметокси-2-[(4-метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]1 Н-бензимидазол в виде увлажненного твердого вещества коричневатого цвета, выход (7,01 г, 87%), KF 19,1%, как описано в примере 9. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,89 (s, 3H), 4,68 (s, 2 Н), 6,97 (dd, 8,6 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,08 (d, 5,5 Гц, 1 Н), 7,16 (t, 74,7 Гц, 1 Н), 7,18-7,47 (ушир.m, 2 Н), 8,16 (d, 5,6 Гц, 1H), 12,76 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 371 МН+. Пример 13. 5-Дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол 2-Хлорметил-3,4-бис(тридейтерометокси)пиридинийхлорид (15,4 г, 66,8 ммоля) порциями добавляли при 50-55 С в течение 30 мин в смесь 5-дифторметокси-1 Н-бензимидазол-2-тиола (14,5 г, 66,8 ммоля),этанола (133 мл) и 2 М водного раствора NaOH (73,5 мл, 147 ммолей). Перемешивание продолжали при 50-55 С в течение 1-2 ч, затем этанол удаляли упариванием в вакууме при 40 С. Полученную водную эмульсию разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном три раза (по 165 мл). Объединенную органическую фазу промывали 0,1 М водным раствором NaOH (165 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали досуха,при этом получали 5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2 пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол в виде масла коричневого цвета, выход (23,8 г, 95%). Пример 14. рац-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил 1-1 Н-бензимидазол (получение в препаративном масштабе) Водный раствор гипохлорита натрия (10,5 кг, 10% раствор, 14,2 моля) добавляли при 25-35 С в течение 3-4 ч в раствор 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н- 10016814 бензимидазола (10,4 кг, KF 49,7%, 14,2 моля) и 40% водный раствор NaOH (2,84 кг) в смеси воды (49 л) и изопропанола (49 л). Перемешивание при 25-35 С продолжали в течение 0,5-1 ч, затем реакцию останавливали при добавлении 1% водного раствора Na2S2O3 (4,3 л). Затем смесь упаривали при 30-45 С в вакууме и полученный дистиллят (65 л) отбрасывали. После разбавления водой (55 л), смесь снова упаривали и полученный дистиллят (8-10 л) отбрасывали. При температуре реакционной смеси 40-45 С добавляли 10% водный раствор уксусной кислоты (приблизительно 13 л) в течение 1,5 ч до рН 8,5-9,5. Кристаллизацию проводили, медленно снижая величину рН до 6,8-7,2 при добавлении 10% водного раствора уксусной кислоты (приблизительно 0,6 л). После охлаждения до 20-25 С неочищенный продукт отделяли фильтрованием и промывали водой (7,5 л) и еще раз растворяли в смеси воды (80 л), 40% водного раствора NaOH (1,6 л) и Na2S2O3 (60 г). Полученный опалесцирующий водный раствор дважды промывалиMIBK (12 л) и осветляли при добавлении реагента Hyflo (0,40 кг), рН смеси доводили до 9,0-9,5 при добавлении 10% водного раствора уксусной кислоты (приблизительно 8 л) при 40-45 С. После образования кристаллов снова добавляли 10% уксусную кислоту до рН 9,0-9,5. Затем центрифугировали при 20-25 С,промывали водой (7,5 л) и сушили в вакууме при 50 С, при этом получали рац-5-дифторметокси-2-[(3 метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 134-135C (разл.), выход (3,59 кг, 65%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):3,78 (s, 3H), 4,67 (d, 13,1 Гц, 1 Н), 4,73 (d, 13,1 Гц, 1 Н), 7,10 (d, 5,5 Гц, 1H), 7,18 (ушир.d, 8,7 Гц, 1 Н), 7,24 (t, 74,4 Гц, 1 Н), 7,44 (ушир.s, 1H), 7,70 (ушир.s, 1H), 8,15 (d, 5,5 Гц, 1H), 13,73 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 387 МН+. Пример 15. рац-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали увлажненный продукт 5-дифторметокси-2-[(3 метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (32,7 г, KF 51,6%, 42,8 ммоля) и получали рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 133-135C (разл.), выход (10,8 г, 65%),как описано в примере 14. 1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,32 (ушир.s, NH+H2O), 3,77 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 4,65 (d, 13,1 Гц,1H), 4,73 (d, 13,1 Гц, 1H), 7,10 (d, 5,5 Гц, 1H), 7,15 (dd, 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,23 (t, 74,4 Гц, 1H), 7,44 (d, 2,2 Гц, 1 Н), 7,69 (d, 8,8 Гц, 1H), 8,15 (d, 5,5 Гц, 1H), ЖХ-МС: 386 MH+. Пример 16. рац-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали увлажненный продукт 5-дифторметокси-2-[(3 метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (34,8 г, KF 50,8%, 46,5 ммоля) и получали рац-5-дифторметокси-2- [(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 134-135C (разл.), выход (14,0 г,78%), как описано в примере 14 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,66 (d, 13,2 Гц, 1 Н), 4,73 (d, 13,1 Гц, 1 Н),7,10 (d, 5,6 Гц, 1 Н), 7,16 (dd, 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1 Н), 7,24 (t, 74,4 Гц, 1H), 7,45 (d, 2,2 Гц, 1 Н), 7,69 (d, 8,8 Гц,1H), 8,15 (d, 5,5 Гц, 1H), 13,77 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 385 МН+. Пример 17. рац-5-Дифторметокси-2-[(4-метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали увлажненный продукт 5-дифторметокси-2- [(4 метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (3,00 г, KF 19,1%, 6,55 ммоля) и после кристаллизации из ТВМЕ (10 мл) получали рац-5-дифторметокси-2-[(4-метокси-3 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязнобелого цвета. tпл. 133-134C (разл.), выход (1,83 г, 72%), как описано в примере 38. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,90 (s, 3H), 4,66 (d, 13,1 Гц, 1H), 4,73 (d, 13,1 Гц, 1H), 7,10 (d, 5,6 Гц, 1H), 7,15 (dd, 8,9 Гц, 2,4 Гц, 1 Н), 7,24 (t, 74,4 Гц, 1 Н), 7,45 (d, 2,1 Гц, 1 Н), 7,69 (d, 8,8 Гц, 1H), 8,15 (d,5,5 Гц, 1H), 13,77 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 387 МН+. Пример 18. рац-5-Дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали 5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (23,8 г, 63,7 ммоля) и после кристаллизации из диизопропилового эфира(700 мл) получали рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета, выход(20,9 г, 84%), как описано в примере 38. Пример 19. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси 2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола 40% водный раствор NaOH (0,85 кг, 8,50 моля) добавляли в течение 10-30 мин при 15-30 С в раствор рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазола (3,29 кг, 8,51 моля) в ацетоне (18 л). Полученную суспензию нагревали при 50-55 С до- 11016814 образования прозрачного раствора. Кристаллизацию продукта проводили при медленном охлаждении до 10-15 С в течение приблизительно 12 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали ацетоном (1,7 л), затем перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода, 32:1 (19 л). Затем сушили при 50 С в вакууме, при этом получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола в виде твердого вещества грязнобелого цвета. tпл. 151-152C (разл.), KF 4,3%, выход (2,93 кг, 81%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,78 (s, 3H), 4,34 (d, 12,9 Гц, 1H), 4,68 (d, 12,9 Гц, 1H), 6,72 (dd, 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,02 (t, 75,8 Гц, 1H), 7,07 (d, 5,6 Гц, 1 Н), 7,24 (d, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (d, 8,6 Гц, 1H), 8,22 (d,5,5 Гц, 1H), ЖХМС: 409 MNa+, 387 МН+. Пример 20. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси 2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола В качестве исходного соединения использовали рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (8,10 г, 21,0 ммоля) и получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерийметокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 150152 С (разл.), KF 4,8%, выход (6,05 г, 68%), как описано в примере 19 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,77 (s, 3H), 3,85 (s, 1H), 4,36 (d, 12,9 Гц, 1 Н), 4,66 (d, 12,9 Гц, 1 Н),6,73 (dd, 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1 Н), 7,02 (t, 75,8 Гц, 1H), 7,07 (d, 5,6 Гц, 1 Н), 7,25 (d, 2,3 Гц, 1H), 7,45 (d, 8,6 Гц,1H), 8,22 (d, 5,5 Гц, 1H), ЖХ-МС: 408 MNa+, 386 МН+. Пример 21. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 монодейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола В качестве исходного соединения использовали рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 монодейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (10,2 г, 26,5 ммоля) и получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 151152C (разл.), KF 4,1%, выход (8,95 г, 79%), как описано примере 19. 1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,34 (d, 12,9 Гц, 1 Н), 4,68 (d, 12,9 Гц, 1 Н),6,73 (dd, 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1 Н), 7,03 (t, 75,8 Гц, 1 Н), 7,08 (d, 5,5 Гц, 1H), 7,24 (d, 2,2 Гц, 1 Н), 7,44 (d, 8,6 Гц,1 Н), 8,22 (d, 5,5 Гц, 1H), ЖХ-МС: 407 MNa+, 385 МН+. Пример 22. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол 6 М Водный раствор NaOH (8,92 мл, 53,5 ммоля) добавляли в течение 15 мин при 15-25 С в раствор рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола(21,0 г, 53,9 ммоля) в смеси этанол/дихлорметан (6:1, 725 мл). После перемешивания в течение еще 10 мин при комнатной температуре основное количество растворителя удаляли упариванием. Полученный концентрат (115 г) разбавляли диизопропиловым эфиром (1,7 л), при этом некоторое количество воскообразного остатка не растворялось и прозрачный супернатант желтого цвета отделяли декантацией. В раствор добавляли еще одну порцию диизопропилового эфира (3,4 л), при этом получали продукт в виде осадка. Суспензию охлаждали до 0 С и твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушили при 40 С в вакууме, при этом получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола в виде твердого вещества грязно-белого цвета (KF 4,0%), выход (18,9 г, 82%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):4,32 (d, 12,9 Гц, 1H), 4,70 (d, 12,9 Гц, 1 Н), 6,72 (dd, 8,6 Гц, 2,4 Гц,1 Н), 7,04 (t, 75,8 Гц, 1 Н), 7,08 (d, 5,5 Гц, 1H), 7,23 (d, 2,4 Гц, 1H), 7,44 (d, 8,6 Гц, 1 Н), 8,22 (d, 5,5 Гц, 1H),ЖХ-МС: 412 MNa+, 390 МН+. Пример 23. Полуторный гидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола (2,93 кг, 6,87 моля) растворяли при 48-55 С в смеси изопропанола (12 л) и воды (0,50 л). После обработки смеси реагентом Hyflo Super Cel (56 г) и охлаждения до 18-25 С проводили кристаллизацию при добавлении затравочных кристаллов образца соединения,затем перемешивали в течение 40 ч при 18-25 С и в течение 5 ч при 10-15 С. После центрифугирования и сушки в вакууме при 45 С получали полуторный гидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3 метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 140-142C (разл.), KF 6,6%, выход (2,28 кг, 78%). Пример 24. Дигидрат магниевой соли бис-[рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] Раствор натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола (500 мг, KF 4,3%, 1,17 ммоля) в воде (10,0 мл) фильтровали. После охлаждения до комнатной температуры в раствор добавляли безводный хлорид магния (61,4 мг, 0,644 ммоля) в 1,0 мл воды. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в- 12016814 течение еще 18 ч, затем смесь охлаждали до 0 С и фильтровали. Остаток на фильтрате ресуспендировали в воде (7,5 мл), фильтровали, промывали водой (5,0 мл) и сушили при 40 С в вакууме, при этом получали дигидрат магниевой соли бис-[рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерийметокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 180-182C(разл.), KF 4,7%, ЖХВР: 99,5% а/а, выход (369 мг, 76%). Пример 25. (S)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (получение продукта в препаративном масштабе с использованием увлажненного образца) Увлажненный 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол (382 г, KF 47,6%, 0,540 моля) суспендировали при комнатной температуре в метилизобутилкетоне (2,44 л) в смеси с бис-(N-пирролидинамидом) (+)-L-винной кислоты (55,0 г). Смесь нагревали до 40 С и упаривали приблизительно 1,25 л растворителя в вакууме для удаления воды. Затем добавляли н-пропоксид циркония (IV) (24,0 мл, 70% раствор в н-пропаноле) и перемешивали при 40 С в течение более одного ч. После охлаждения до 30 С добавляли N-этилдиизопропиламин (6,5 мл) и гидропероксид кумена (103 мл, приблизительно 80% раствор). Смесь перемешивали в течение приблизительно 18 ч при 30 С до полного потребления исходного материала по данным ТСХ. Прозрачную реакционную смесь разбавляли метилизобутилкетоном (500 мл) и реакцию останавливали при добавлении тиосульфата натрия (7,0 г) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (800 мл). Фазы разделяли, органический слой дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (400 мл). В органическую фазу добавляли воду (1,5 л) и рН доводили до 13 при добавлении 40% водного раствора гидроксида натрия. Органический слой экстрагировали водой (400 мл) при рН 13. После добавления реагента Hyflo Super Cel (5,0 г) рН объединенной водной фазы доводили до 9 при добавлении 10% водного раствора уксусной кислоты при 40-45 С. После осаждения продукта, смесь перемешивали в течение еще 12 ч, при этом рН смеси периодически доводили до 9. Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой (200 мл). Получали неочищенный продукт (выход 160 г, 75%), оптическая чистота составляет 98%. Неочищенный продукт очищали при растворении в дихлорметане (2,0 л) и полученный раствор промывали водой (400 мл). Кристаллизацию проводили из ТВМЕ (конечный объем приблизительно 1,1 л). Кристаллы отделяли фильтрованием при приблизительно 0 С, промывали ТВМЕ (400 мл) и сушили при 30 С в вакууме, при этом получали (S)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 146148 С (разл.), KF 0,8%, выход (135 г, 64%). Хиральная ЖХВР: энантиомерная чистота (ее)98,0%, оптическое вращение: []D -98 (МеОН, с 0,50). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):3,41 (ушир.s, NH+H2O), 3,77 (s, 3H), 4,65 (d, 13,0 Гц, 1H), 4,73 (d,13,1 Гц, 1H), 7,09 (d, 5,6 Гц, 1 Н), 7,15 (dd, 8,9 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,23 (t, 74,4 Гц, 1H), 7,44 (d, 2,1 Гц, 1 Н), 7,68(R)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (70,7 г, KF 47,6%, 100 ммолей) и бис-(Nпирролидинамид) (-)-D-винной кислоты (10,3 г, 40,0 ммоля) в качестве хирального лиганда и после кристаллизации из ТВМЕ получали(R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 140142 С (разл.), KF 0,8%, выход (22,2 г, 57%), как описано в примере 25. Хиральная ЖХВР: ее 98,0%, оптическое вращение []D+97 (МеОН, с 0,50). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДMCO-d6):3,77 (s, 3H), 4,65 (d, 13,2 Гц, 1 Н), 4,73 (d, 13,1 Гц, 1 Н), 7,09 (d, 5,5 Гц, 1 Н), 7,16 (ушир.d, 10,3 Гц, 1 Н), 7,23 (t, 74,4 Гц, 1H), 7,44 (ушир.s, 1 Н), 7,68 (ушир.s, 1H), 8,14 (d, 5,5 Гц, 1H), 13,73 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 387 МН+. Пример 27. Натриевая соль(75 мл) и воды (5,0 мл) добавляли при комнатной температуре 40% водный раствор NaOH (18,1 мл, 259 ммолей). После нагревания до 50 С получали прозрачный раствор, в который добавляли реагент HyfloSuper Cel (10,0 г). Продукт кристаллизовали при охлаждении до комнатной температуры и затем до 0 С. Кристаллы отделяли фильтрованием, промывали метилизобутилкетоном (3 раза по 40 мл) и сушили при 35 С в вакууме, при этом получали натриевую соль (S)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола в виде гигроскопичного твердого вещества белого цвета. tпл. 105-106 С (разл.), KF 10,3%, выход (105 г, 89 %). Хиральная ЖХВР: ее 99,0%, оптическое вращение: []D -94 (МеОН, с 0,50).(R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола В качестве исходного соединения использовали (R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (15,5 г, 40,1 ммоля) и получали натриевую соль(R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола в виде гигроскопичного твердого вещества белого цвета. tпл. 98-103 С(разл.), KF 11,3%, выход (17,4 г, 94%), как описано в примере 27. Хиральная ЖХВР: ее 98,0%, оптическое вращение: []D +91 (МеОН, с 0,50). Пример 29. Тригидрат магниевой соли бис-[(S)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] В качестве исходного соединения использовали натриевую соль (S)-5-дифторметокси-2-[(3 метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола (500 мг, KF 10,3%, 1,10 ммоля) и получали тригидрат магниевой соли бис-[(S)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 169-175C (разл.), KF 6,4%, выход (350 мг, 75%), как описано в примере 24. Хиральная ЖХВР: ее 99,0%, оптическое вращение: []D -122 (МеОН, с 0,50). Пример 30. Тригидрат магниевой соли бис-[(R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] В качестве исходного соединения использовали натриевую соль (R)-5-дифторметокси-2-[(3 метокси-4-тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола (2,30 г, KF 11,3%,5,00 ммоля) и получали тригидрат магниевой соли бис-[(R)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4 тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 141-145 С (разл.), KF 6,9%, выход (1,23 г, 58%), как описано в примере 24. Хиральная ЖХВР: ее 99,0%, оптическое вращение: []D +120 (МеОН, с 0,50). Пример 31. Синтез исходного соединения 5-тридейтерометокси-1 Н-бензимидазол-2-тиола Получение 4-тридейтерометоксинитробензола В раствор гидроксида натрия (15,6 г, 390 ммолей) в смеси метанола-d4 (47,4 мл, 1,17 моля) и ТГФ(200 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли 10% водный раствор HCl (100 мл) и толуол (150 мл). Органическую фазу отделяли и упаривали досуха, при этом получали 4-тридейтерометоксинитробензол в виде масла коричневого цвета, которое кристаллизуется при хранении. tпл. 48-51 С, выход (56,6 г, количественный). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):7,15 (m, 2 Н), 8,22 (m, 2 Н), ГХ-МС: 156 М+. Получение 4-тридейтерометоксиацетанилида В автоклав загружали 10% Pd/C (3,6 г, смоченный водой), 4-тридейтерометоксинитробензол (72,5 г,464 ммоля) и изопропанол (508 мл). После продувки смеси азотом (4 раза), полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода под давлением (3-4 бар) при 50-60 С до прекращения потребления водорода (приблизительно в течение 2,5 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусный ангидрид (62,5 мл, 580 ммолей), перемешивали в течение еще 4 ч, катализатор отделяли фильтрованием и промывали горячим 2-пропанолом (270 мл, приблизительно 60 С). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до приблизительно 150 мл, добавляли метилциклогексан (350 мл), полученную суспензию охлаждали до 10 С. Суспензию фильтровали и сушили при 45 С в вакууме,при этом получали 4-тридейтерометоксиацетанилид в виде твердого вещества сероватого цвета. tпл. 125127C, выход (67,0 г, 86%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,00 (s, 3H), 6,85 (m, 2 Н), 7,47 (m, 2 Н), 9,74 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 169 МН+. Получение 2-нитро-4-тридейтерометоксианилина 50% водный раствор азотной кислоты (63,0 мл, 654 ммоля) добавляли при 10-15 С в течение 1,5 ч в раствор 4-тридейтерометоксиацетанилида (50,0 г, 297 ммолей) в уксусной кислоте (175 мл). Перемешивание продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 20% водный растворNaOH (671 мл) в течение приблизительно 1 ч при 15-20 С. Полученную суспензию коричневого цвета нагревали при 50 С в течение 20 ч, затем рН доводили до 8 при добавлении 20% водного раствора HCl(49 мл). Неочищенный продукт получали при охлаждении смеси до 10 С, осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, осадок на фильтре суспендировали при 60 С в изопропаноле (200 мл) и добавляли воду (300 мл) в течение 1 ч, температуру смеси поддерживали от 50 до 60 С, смесь упаривали и полученный дистиллят (190 мл) отбрасывали. Полученную суспензию охлаждали до 10 С, фильтровали и промывали водой (60 мл), сушили при 30 С в вакууме, при этом получали 2-нитро-4 тридейтерометоксианилин в виде твердого вещества красного цвета. tпл. 120-122 С, выход (46,7 г, 92%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):7,00 (d, 9,3 Гц, 1 Н), 7,16 (dd, 9,3 Гц, 2,9 Гц, 1 Н), 7,24 (ушир.s, 2 Н),7,37 (d, 2,9 Гц, 1 Н), ГХ-МС: 171 М+.- 14016814 Получение 5-тридейтерометокси-1 Н-бензимидазол-2-тиола В автоклав загружали 10% Pd/C (2,23 г, смоченный водой), 2-нитро-4-тридейтерометоксиацетанилид (45,6 г, 267 ммолей) и изопропанол (460 мл). После тщательной продувки смеси азотом (4 раза), полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода под давлением (3-4 бар) при 4050 С до прекращения потребления водорода (приблизительно в течение 6 ч). Затем добавляли калиевую соль О-этилксантогеновой кислоты (51,2 г, 319 ммолей) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 23 ч, добавляли воду (340 мл) и рН доводили до 12,5 при добавлении 20% водного раствора NaOH (10 мл), затем основное количество изопропанола удаляли упариванием (460 мл). Полученную темную суспензию обрабатывали углем (10 г), осветляли фильтрованием и промывали толуолом (350 мл), при этом получали осадок при добавлении 20% водного раствора HCl (53 мл), который отделяли фильтрованием при 0 С, промывали водой (100 мл) и сушили при 35 С в вакууме, при этом получали 5-тридейтерометокси-1 Н-бензимидазол-2-тиол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 247-250C, выход (45,5 г, 93%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):6,67 (d, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (dd, 8,7 Гц, 2,4 Гц, 1 Н), 7,03 (d, 8,6 Гц,1 Н), 12,36 (ушир.s, 1H), 12,40 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 184 МН+. Пример 32. Синтез исходного соединения 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорида Получение 4-хлор-2-гидроксиметил-3,5-диметилпиридина Раствор N-оксида 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина (60,0 г, 350 ммолей) в толуоле (920 мл), предварительно нагретый до 60 С, добавляли в уксусный ангидрид (232 мл) при 90-95 С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали упариванием в вакууме при 60 С, полученный дистиллят (820 мл) отбрасывали. В остаток добавляли толуол (840 мл) и растворитель (940 мл) удаляли упариванием. Затем добавляли толуол (180 мл) и 40% водный раствор NaOH (80 мл), затем реакционную смесь нагревали при 50 С в течение приблизительно 15 ч. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (120 мл) фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали толуолом (80 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (120 мл) и упаривали досуха, при этом получали 4-хлор-2-гидроксиметил-3,5-диметилпиридин в виде масла коричневого цвета, которое затвердевает при хранении, выход (61,8 г, (количественный. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,58 (ушир.s, 2H), 5,11 (ушир.s, 1H), 8,27(s, 1H), ЖХ-МС: 172/174 МН+. Получение 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорида В раствор 4-хлор-2-гидроксиметил-3,5-диметилпиридина (60,7 г, 354 ммоля) и ДМФА (0,25 мл, 3,54 ммоля) в толуоле (200 мл) добавляли в течение 2 ч при 15-30 С тионилхлорид (26,9 мл, 371 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 2 ч при комнатной температуре и добавляли этанол (6 мл) до получения вязкой суспензии. Твердое вещество отделяли фильтрованием при 10 С, промывали толуолом (80 мл) и сушили при 40 С в вакууме, при этом получали 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорид в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 195-196C, выход (66,5 г, 84%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,79 (ушир.s, 1H),ЖХ-МС: 190/192/194 МН+. Пример 33. 5-Тридейтерометокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол Раствор 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорида (12,6 г, 55,6 ммоля) в воде (21 мл) добавляли при 55-65 С в течение 2 ч в смесь 5-тридейтерометокси-1H-бензимидазол-2-тиола (9,50 г, 51,8 ммоля), толуола (47 мл), воды (23 мл) и 40% водного раствора NaOH (14 мл). Перемешивание продолжали при 60 С в течение 16 ч, затем реакционную смесь охлаждали до приблизительно 10 С. Осадок отделяли фильтрованием, промывали толуолом (17 мл) и ресуспендировали в воде (132 мл), суспензию фильтровали, затем промывали водой (70 мл) и сушили при 35 С в вакууме, при этом получали моногидрат 5-тридейтерометокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазола (KF 50%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 99-102 С, выход (15,1 г, 82%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,72 (s, 2 Н), 6,76 (dd, 8,7 Гц, 2,5 Гц, 1 Н),6,97 (ушир.s, 1H), 7,35 (d, 8,7 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 12,47 (ушир.s, 1 Н), ЖХ-МС: 337/339 МН+. Пример 34. 5-Метокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали 5-метокси-1 Н-бензимидазол-2-тиол (24,0 г, 111 ммолей) и получали моногидрат 5-метокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазола (KF 5,2%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. tпл. 100-102 С, выход (34,8 г,89%), как описано в примере 33. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,72 (s, 2 Н), 6,76 (dd, 8,7 Гц, 2,5 Гц, 1H),6,98 (ушир.s, 1H), 7,35 (d, 8,7 Гц, 1 Н), 8,28 (s, 1H), 12,41 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 334/336 МН+. Пример 35. 5-Тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол В раствор моногидрата 5-тридейтерометокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Hбензимидазола (5,20 г, 14,7 ммоля) в NMP (30 мл) добавляли при 60-65 С 10 равными порциями в течение 1,5 ч твердый метоксид натрия (5,80 г, 104 ммоля). Перемешивание продолжали при 60 С в течение- 15016814 16 ч, затем реакционную смесь нагревали при 70 С в течение 24 ч и, наконец, при 80 С в течение 4 ч. После разбавления водой (200 мл) и добавления 10% водного HCI (10 мл) полученный раствор темнокоричневого цвета дважды экстрагировали толуолом (100+40 мл). Объединенную органическую фазу последовательно промывали 5% водным раствором NaOH (2200 мл) и водой (100 мл), затем раствор упаривали досуха. Осадок переносили в горячий толуол (50 мл), осветляли фильтрованием и снова упаривали досуха. Продукт кристаллизовали из смеси ТВМЕ/толуол, 10:1 (33 мл), при этом получали 5 тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1H-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 120-121C, выход (2,27 г, 46%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,65 (s, 2 Н), 6,75 (dd, 8,7 Гц,2,5 Гц, 1 Н), 6,97 (ушир.s, 1H), 7,35 (d, 8,7 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 12,44 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 333 МН+. Пример 36. 5-Тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]1 Н-бензимидазол Раствор тридейтерометоксида натрия получали при добавлении метанола-d4 (1,70 мл, 41,5 ммоля) при 50 С в течение 30 мин в суспензию гидрида натрия (60% раствор в минеральном масле, 1,70 г, 41,5 ммоля) в NMP (12 мл). После нагревания до 60 С добавляли раствор моногидрата 5-тридейтерометокси 2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазола (2,10 г, 5,92 ммоля) в NMP (4 мл). Перемешивание продолжали сначала при 70 С в течение 24 ч, затем при 85 С в течение 5 ч. Обработку реакционной смеси проводили аналогично тому, как описано в примере 35, при этом получали 5 тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 120-121 С, выход (0,55 г, 28%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,75 (dd, 8,7 Гц, 2,4 Гц, 1 Н),6,89-7,38 (ушир.т, 2 Н), 8,17 (s, 1H), 12,42 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 336 МН+. Пример 37. 5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Нбензимидазол В качестве исходного соединения использовали моногидрат 5-метокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2 пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазола (24,0 г, 68,2 ммоля) и получали 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 119-121 С, выход (8,72 г, 38%), как описано в примере 36. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,64 (s, 2 Н), 6,75 (dd, 8,7 Гц,2,5 Гц, 1 Н), 6,98 (ушир.s, 1H), 7,35 (ушир. d, 8,6 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 12,43 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 333 МН+. Пример 38. рац-5-Тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол 5-Тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (1,50 г,4,51 ммоля) растворяли в CH2Cl2 (15 мл) и охлаждали до температуры от -55 до -40 С. В полученный раствор при указанной температуре медленно в течение 1,5 ч добавляли раствор 3 хрорпероксибензойной кислоты (77% водный раствор, 1,12 г, 5,00 ммоля) в CH2Cl2 (8 мл). Смесь выдерживали при температуре от -55 до -40 С, а затем при нагревании смеси до приблизительно 0 С последовательно добавляли триэтиламин (0,87 мл, 6,28 ммоля) и смесь 6% водного раствора Na2CO3 и 2% водного раствора Na2S2O3 (1:1, 10 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы разделяли и органический слой дважды промывали смесью 6% водного раствора Na2CO3 и 2% водного раствора Na2CO3 (1:1) и один раз водой (10 мл), затем раствор упаривали досуха. Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата (6,0 мл), при этом получали рац-5-тридейтерометокси-2-[(4-метокси 3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 150-152 С (разл.), выход (1,27 г, 81%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,67 (d, 13,6 Гц, 1 Н), 4,77 (d,13,5 Гц, 1H), 6,92 (dd, 8,9 Гц, 2,4 Гц, 1 Н), 7,09 (ушир.s, 1H), 7,54 (ушир.d, 8,9 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 13,39(ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 349 МН+. Пример 39. рац-5-Тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали 5-тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (1,20 г, 3,57 ммоля) и получали рац-5 тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 147-148C (разл.), выход (0,90 г, 72%), как описано в примере 38. 1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,67 (d, 13,5 Гц, 1 Н), 4,77 (d, 13,5 Гц, 1H),6,90-7,55 (ушир.m, 3H), 8,18 (s, 1 Н), 13,39 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 352 МН+. Пример 40. рац-5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол В качестве исходного соединения использовали 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (1,00 г, 3,01 ммоля) и получали рац-5-метокси-2-[(3,5-диметил- 16016814 4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета, tпл. 143-144 С (разл.), выход (0,86 г, 82%), как описано в примере 38. 1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,67 (d, 13,6 Гц, 1H), 4,77 (d,13,5 Гц, 1 Н), 6,90-7,55 (ушир.т, 3H), 8,18 (s, 1H), 13,40 (ушир.s, 1H), ЖХ-МС: 349 МН+. Пример 41. Натриевая соль (S)-5-тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола 5-Тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол (3,02 г, 9,00 ммоля) и бис-(N-пирролидинамид) (+)-b-винной кислоты (0,92 г, 3,60 ммоля) суспендировали при комнатной температуре в 35 мл метилизобутилкетона. Смесь нагревали до 40 С и приблизительно 8 мл растворителя (воды) удаляли упариванием в вакууме. Затем добавляли н-пропоксид циркония (IV) (0,40 мл, 70 % раствор в н-пропаноле, 0,90 ммоля) и смесь перемешивали при 40 С в течение еще одного ч. После охлаждения до 30 С добавляли N-этилдиизопропиламин (0,11 мл, 0,63 ммоля) и гидропероксид кумена (1,52 мл, 80% раствор, 8,55 ммоля). После перемешивания в течение приблизительно 20 ч при 30 С осветленную реакционную смесь разбавляли метилизобутилкетоном (8,5 мл) и реакцию останавливали при добавлении тиосульфата натрия (0,11 г) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (15 мл). После разделения фаз органическую фазу дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (по 7,5 мл). В органическую фазу добавляли воду (25 мл) и рН смеси доводили до 12,5-13 при добавлении 40% водного раствора NaOH (0,71 мл). Органические слои дважды экстрагировали водой (7,5 мл) при рН 12,5-13 (при необходимости добавляли 40% водный раствор NaOH). Объединенную органическую фазу промывали дихлорметаном (15 мл). Величину рН доводили до 10 дигидрофосфатом калия и водный раствор экстрагировали дихлорметаном (один раз 40 мл и дважды по 10 мл). Органическую фазу упаривали досуха, при этом получали (S)-5-тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол в виде масла коричневого цвета,которое в дальнейшем очищали при образовании соответствующей натриевой соли. Затем неочищенный продукт переносили в метилизобутилкетон (15 мл) и изопропанол (1,5 мл), добавляли 40% водный раствор NaOH (0,63 мл) и полученную суспензию охлаждали до 0 С. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали метилизобутилкетоном (дважды по 2,0 мл) и сушили при 45 С в вакууме, при этом получали натриевую соль (S)-5-тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4 тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1H-бензимидазола в виде твердого вещества грязнобелого цвета. tпл. 224-225C (разл.), KF 1,5%, выход (2,05 г, 61%). Хиральная ЖХВР: ее 97,0%, оптическое вращение: []D -44 (МеОН, с 0,53), []D+39(H2O, с 0,39). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6):2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,39 (d, 12,9 Гц, 1H), 4,63 (d, 12,9 Гц, 1 Н),6,54 (dd, 8,7 Гц, 2,5 Гц, 1H), 6,98 (d, 2,5 Гц, 1 Н), 7,32 (ушир.d, 8,6 Гц, 1 Н), 8,23 (s, 1H). Пример 42. Магниевая соль бис-[(S)-5-тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] В качестве исходного соединения использовали натриевую соль (S)-5-тридейтерометокси-2-[(3,5 диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола (200 мг, KF 1,5%, 0,528 ммоля) и получали магниевую соль бис-[(S)-5-тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси 2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. tпл. 161-162C(разл.), KF 1,5%, выход (132 мг, 68%), как описано в примере 24. Хиральная ЖХВР: ее 97,0%, оптическое вращение: []D -120 (МеОН, с 0,50). Следующие соединения общей формулы (1) получали аналогично тому, как описано выше, но с использованием комбинации указанных выше методик. Например, при взаимодействии 4-хлор-2-хлорметил-3-метилпиридинийхлорида с 1 Н-бензимидазол 2-тиолом аналогично тому, как описано в примере 7, получали 2-[(4-хлор-3-метил-2 пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол. Указанное соединение, например, вводили в реакцию с 1,1 дидейтеро-3-метокси-1-пропанолом или 1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтанолом аналогично тому, как описано в примере 9, при этом получали 2-[(4-(1,1-дидейтеро-3-метоксипроп-1-окси)-3-метил-2 пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол и 2-[(4-(1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2 пиридинил)метилтио]-1 Н-бензимидазол, соответственно. Наконец, окисление указанных соединений проводили аналогично тому, как описано в примере 38, при этом получали рац-2-[(4-(1,1-дидейтеро-3 метоксипропан-1-окси)-3-метил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол и рац-2-[(4-(1,1 дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол,соответственно, каждый из которых представляет соединение общей формулы (1). В другом примере, 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорид вводили в реакцию с 5 метокси-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-тиолом аналогично тому, как описано в примере 33, и получали 5 метокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин. Указанное соединение вводили в реакцию с метанолом-d4, аналогично тому, как описано в примере 36, и получали 5 метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин, который в свою очередь окисляли аналогично тому, как описано в примере 38, при этом получали рац-5- 17016814 метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1H-имидазо[4,5-b]пиридин, который является основным соединением общей формулы (1). Промышленная применимость Соединения общей формулы 1 и их соли и сольваты, предпочтительно гидраты, и сольваты, предпочтительно гидраты солей (в данном контексте соединения по настоящему изобретению) характеризуются наличием пригодных фармацевтических свойств, что позволяет их использовать в качестве коммерческих продуктов. Прежде всего, они оказывают выраженный ингибирующий эффект на секрецию кислоты желудочного сока и значительное защитное действие на желудочно-кишечный тракт у теплокровных животных, прежде всего, человека. Соединения по настоящему изобретению характеризуются высокой селективностью, высокой продолжительностью действия, чрезвычайно высокой биодоступностью, одинаковым профилем метаболизма в различных организмах, отсутствием значительных побочных эффектов и широким спектром терапевтического действия. Термин защитное действие на желудочно-кишечный тракт, использованный в данном контексте,означает профилактику и лечение желудочно-кишечных нарушений, прежде всего желудочно-кишечных воспалительных нарушений и очагов (таких как, например, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, синдром воспаленного желудка вследствие повышенной секреции кислоты или действия фармацевтических композиций, гастроэзофагельная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника (IBD, вызванных, например, микроорганизмами (например, Helicobacter pylori), бактериальными токсинами, фармацевтическими композициями (например, противоспалительными и противоревматическими лекарственными средствами), химическими реагентами (например,этанолом), желудочной кислотой или стрессом. С использованием различных моделей для определения противоязвенных и противосекреторных свойств неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению обладают значительными преимуществами по сравнению с соединениями, описанными в предшествующем уровне техники, прежде всего в отношении их фармакокинетических свойств. Такие улучшенные фармакокинетические свойства позволяют, например, снизить количество соединения по настоящему изобретению, необходимое для лечения или профилактики, или обеспечивать более длительное действие при введении одинакового количества соединения по настоящему изобретению по сравнению с соединениями, описанными в предшествующем уровне техники. В связи с этим соединения по настоящему изобретению обладают преимуществом в отношении безопасности пациента или с экономической точки зрения, например, в отношении стоимости лекарственных средств и т.п. Благодаря таким свойствам соединения по настоящему изобретению являются прежде всего пригодными для применения в медицине и ветеринарии, т.е., прежде всего, для лечения и/или профилактики нарушений в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается также применение соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. В настоящем изобретении предлагается также применение соединений по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Прежде всего в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, предназначенные для введения пероральным способом в твердой форме, содержащие соединения формул 1, 1 а или 1b в форме их солей, прежде всего в форме натриевой или магниевой соли, и/или в форме гидрата указанной соли. Фармацевтические композиции получают по стандартным методикам. Соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтических композиций используют в отдельности или, предпочтительно, в комбинации с пригодными вспомогательными веществами или носителями в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, пластырей (например, в качестве чрезкожных терапевтических систем), эмульсий, суспензий или растворов, содержание активного компонента в которых предпочтительно составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 95%, и при необходимости получают фармацевтические лекарственные формы (например, формы с непрерывным высвобождением или энтеросолюбильные формы), которые содержат соответствущие вспомогательные вещества и носители, которые выбирают в зависимости от активного компонента и/или требуемого периода перед началом действия и/или от продолжительности действия. Вспомогательные вещества или носители, предназначенные для требуемых фармацевтических композиций, известны специалистам в данной области техники. Кроме растворителей, гелеобразователей,основ для суппозиториев, вспомогательных веществ для получения таблеток и других носителей для активных ингредиентов используют, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгирующие агенты, агенты против пенообразования, маскирующие неприятный вкус агенты, консерванты, солюбилизирующие агенты, красители или, прежде всего, агенты, ускоряющие проницаемость, и комплексообразователи (например, циклодекстрины). Соединения по настоящему изобретению можно вводить пероральным, парентеральным или под- 18016814 кожным способом. Установлено, что при введении человеку для обеспечения требуемого результата предпочтительным является введение соединений по настоящему изобретению пероральным способом в суточной дозе приблизительно от 0,01 до приблизительно 1, предпочтительно приблизительно от 0,02 до приблизительно 0,5 и прежде всего приблизительно от 0,04 до приблизительно 0,3 мг/кг массы тела (в расчете на массу соединения по настоящему изобретению в свободной форме, т.е. не в форме соли), при необходимости в форме нескольких доз, предпочтительно от 1 до 4 однократных доз. При введении парентеральным способом используют аналогичные или (прежде всего, если активные соединения вводят внутривенным способом) меньшие дозы. Оптимальные дозы и способ введения активных соединений, требуемые в каждом случае, определяются специалистами в данной области техники. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, при этом однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, при этом однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ,причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более со- 19016814 лей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме. Если соединения по настоящему изобретению предназначены для лечения указанных выше заболеваний, то фармацевтические композиции могут включать также один или более фармацевтически активных ингредиентов из других групп фармацевтических композиций. Примеры включают транквилизаторы (например, из группы бензодиазепинов, например, диазепам), противоспазматические лекарственные средства (например, биетамиверин или камилофин), противохолинергические лекарственные средства(например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные обезболивающие средства (например, тетракаин или прокаин) и необязательно ферменты, витамины или аминокислоты. В настоящем контексте прежде всего следует упомянуть комбинации соединений по настоящему изобретению с другими фармацевтическими препаратами, которые образуют буферный раствор или нейтрализуют кислоту желудочного сока или которые ингибируют секрецию кислоты, такими как, например, антациды (такие как, например, магалдрат) или блокаторы H2 (например, циметидин, ранитидин), и с антагонистами гастрина, предназначенными для усиления основного действия в качестве дополнительного эффекта и/или для исключения или ослабления побочных эффектов или для ускорения начала действия. Следует упомянуть также фиксированные или свободные комбинации с нестероидными противоспалительными средствами (такими как, например, этофенамат, диклофенак, индометацин, ибупрофен или пироксикам), предназначенными для профилактики повреждений в желудочно-кишечном тракте,вызванных нестероидными противоспалительными средствами, или комбинации с соединениями, которые изменяют подвижность в желудочно-кишечном тракте, или с соединениями, снижающими частоту случаев временной релаксации нижнего сфинктера пищевода (TLOSR), или с противобактериальными веществами (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или соли висмута), предназначенными для подавления Helicobacter pyroli. Противобактериальные компоненты в составе комбинаций включают, например, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и их комбинации (например, кларитромицин + метронидазол или амоксициллин + кларитромицин). При комбинированной терапии соединения по настоящему изобретению вводят раздельно, последовательно, одновременно или поочередно (например, в виде комбинированных лекарственных форм, в виде отдельных лекарственных форм, в виде комбинации отдельных лекарственных форм, в виде фиксированных или нефиксированных комбинаций, в виде наборов компонентов или смесей) с одним или бо- 20016814 лее стандартными лекарственными средствами, такими, как описано выше. Термин комбинация, использованный в данном контексте, означает фиксированную комбинацию,нефиксированную комбинацию или набор компонентов. Термин фиксированная комбинация означает комбинацию, в которой первый активный ингредиент и второй активный ингредиент включены в состав одной лекарственной формы. Одним примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в виде смеси для одновременного введения, такой как состав. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент включены в состав одной лекарственной формы, а не в виде смеси. Термин набор компонентов означает комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в виде нескольких лекарственных форм. Одним примером набора является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в виде отдельных лекарственных форм. Компоненты набора можно вводить в отдельности, последовательно, одновременно или поочередно. Фармакология Метаболизм в микросомах печени Материалы и методы Пантопразол или соединения, описанные в примерах 1 или 2 (каждое в концентрации 10 мкМ) инкубировали с микросомами печени (все препараты фирмы Gen Test, кроме продукта Mini Pig фирмыTEBU) при концентрации белка 1 мг/мл, в буферном растворе 100 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1 мМ НАДФН 2. Реакцию останавливали через 90 мин с помощью жидкого азота, исходное соединение детектировали методом ЖХВР (элюент: 10 мМ KH2PO4, рН 7,4, градиент от 20 до 44% ацетонитрила). Таблица 1. Метаболизм Н-пантопразола по сравнению с дейтерированными соединениями (пример 1, 2) в микросомах через 90 мин инкубирования (в зависимости от вида животного) Метаболический клиренс Для оценки свойств соединений по настоящему изобретению определяли собственный клиренс соединений в присутствии рекомбинантного цитохрома Р 450 человека (CYP), т.е. в присутствии изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. Материалы и методы Соединения, описанные в примерах 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 и 41, и недейтерированный рацемический омепразол, его (S)-энантиомер, недейтерированный пантопразол и его энантиомеры инкубировали в буферном растворе, содержащем 1 нмоль/мл рекомбинантного Р 450 (фирмы Сурех, Dundee,UK), 4 мг/мл микросомального белка, 100 мМ Трис-HCl рН 7,4 и 1 мМ НАДФН в течение 0, 3, 6, 12, 15 или 30 мин при 37 С. Инкубирование проводили в трех повторах. При инкубировании в присутствииCYP2C19 концентрацию Р 450 снижали до 0,5 нмоль/мл и интервал времени инкубирования составлял 0,1, 2, 3, 4 и 5 мин. Собственный клиренс определяли по снижению содержания исходного соединения. Содержание омепразола и дейтерированных аналогов определяли методом ЖХВР-УФ. Нижний предел обнаружения данного метода с учетом вариабельности результатов, составлял 17,6 мкл/мин/нмоль Р 450. Результаты Установлено, что в присутствии CYP2C19 и CYP3A4 происходит окислительный метаболизм омепразола, пантопразола и их дейтерированных аналогов. В присутствии всех других изоферментов цитохрома Р 450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A5) не происходит метаболизма ни одного из соединений (при содержании выше предела обнаружения). Кинетика образования 5-гидроксиомепразола и 5-(дифторметокси)-2-(3-метокси-4-сульфат-2 пиридил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазола После оценки метаболического клиренса соединений по настоящему изобретению в пристутствии ферментов Р 450 определяли кинетику образования основного метаболита, идентифицированного в организме человека, т.е. 5-гидроксиомепразола (5-метокси-2-(4-метокси-3-метил-5-гидроксиметил-2 пиридинил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазола для омепразола и 5-(дифторметокси)-2-(3-метокси-4- 21016814 сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазола для пантопразола). Образование 5 гидроксиомепразола и 5-(дифторметокси)-2-(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1 Нбензимидазола в основном происходит в присутствии CYP2C19. Использовали объединенные фракции предварительно замороженных гепатоцитов человека в качестве более усовершенствованной системы invitro по сравнению с микросомами из печени человека, т.к. все основные ферменты, которые участвуют в метаболизме лекарственных средств (фаза I, фаза II, гидролазы), являются функциональными в данной системе in vitro. Материалы и методы Соединения, описание в примерах 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 и 41, и недейтерированный рацемический омепразол, его (S)-энантиомер, недейтерированный пантопразол и его энантиомеры инкубировали в буферном растворе Кребса-Хенселейта (КНВ), содержащем 84 мкг/мл амикацина, 1 мМ хлорид кальция, 20 мМ HEPES, 4,2 мкМ гептоновую кислоту, 28,5 мМ бикарбонат натрия и предварительно замороженные гепатоциты человека (объединенные фракции от 10 доноров, фирмы InVitro Technologies,Baltimore, MD USA) при концентрации 10 клеток/мл. Зависимость скорости образования 5 гидроксиомепразола и 5-(дифторметокси)-2-(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1 Нбензимидазола (М 2) от времени в указанных условиях являлась линейной в течение периода времени до 60 мин. Зависимость скорости образования 5-гидроксиомепразола определяли при 10 различных концентрациях соединения (0, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 25,0, 50,0, 100, 200 и 2500 мкМ) при инкубировании в течение 60 мин при 37 С в двойном повторе. Зависимость содержания 5-(дифторметокси)-2-(3-метокси-4 сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазола (М 2) определяли при 9 различных концентрациях соединения (0, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 25,0, 50,0 и 100 мкМ) при двойном инкубировании в течение 60 мин при 37 С в двойном повторе. Количество 5-гидроксиомепразола определяли методом ЖХМС/МС. В качестве внутреннего стандарта использовали 5-гидроксиомепразол фирмы Ramidius AB,Lund,Sweden,и 5-(дифторметокси)-2-(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Hбензимидазол (М 2) из мочи человека. Концентрацию, при которой наблюдается половина максимальной скорости образования (KM) и максимальная скорость образования (Vmax), определяли нелинейным регрессионным анализом по уравнению Михаэлиса-Ментена. Собственный клиренс (CIint) рассчитывали при делении Vmax на KM. Результаты Соединения, описанные в примерах 39 и 40, оба дейтерированные в положении 4 метоксипиридинил, характеризуются скоростями образования приблизительно в 1,5 раз ниже по сравнению с недейтерированным омепразолом. Не наблюдается различия в величинах KM рацемического [1 Н],[2H3] и [2H6] аналогов омепразола, которые превышали экспериментальную вариабельность результатов(фиг. 1). Снижение скорости образования 5-гидроксиомепразола наблюдается для соединения, описанного в примере 40, но неожиданно не наблюдается для соединения, описанного в примере 38 (фиг. 1). Более того, отсутствует различие в скоростях образования [2H3] омепразола, дейтерированного в положении 4 метоксипиридил (пример 40) и [2H6] омепразола, кроме того дейтерованного в положении 5 метоксибензимидазола (пример 41, фиг. 3). Образование 5-гидроксиомепразола из рацемического [1 Н] омепразола и его (S)-энантиомера характеризуется стереоспецифическими различиями, т.к. различие в величинах KM и Vmax рацемического и (S)-омепразола превышает экспериментальную вариабельность. Замена 6 атомов [1 Н] на атомы [2 Н] в положении 4-метоксипиридинил и 5-метоксибензимидазола в составе (S)-омепразола (пример 41) не влияет на собственный клиренс (CIint) 5-гидроксиомепразола (фиг. 3). Установлено, что при концентрации субстрата более 100 мМ наблюдается ингибирование образования 5-(дифторметокси)-2-(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазола(М 2) из пантопразола, его энантиомеров и из соединений, описанных в примерах 17, 19, 20, 21, 27 и 28. Таким образом, результаты, полученные при инкубировании при концентрации субстрата 100 и 250 мкМ, исключали из расчета KM и Vmax. Образование М 2 из рацемического [1 Н] пантопразола и энантиомеров характеризуется стереоспецифическими различиями (фиг. 2 А). Скорости образования рацемического (R)- и (S)-аналогов (примеры 19, 27 и 28), дейтерированных в положении 4-метоксипиридил, являются по крайней мере в 2,5 раза ниже по сравнению с их недейтерированными аналогами (фиг. 2 В). Величины собственного клиренса рацемического (R)- и (S)-аналогов (примеры 19, 27 и 28), дейтерированных в положении 4-метоксипиридил, являются по крайней мере в 4,7 раза ниже по сравнению с их недейтерированными аналогами (табл. 2). Стереоспецифические различия в образовании М 2, которые наблюдаются для аналогов [1 Н] пантопразола, являются менее выраженными по сравнению с аналогами,дейтерированными в положении 4-метоксипиридил (фиг. 2 В). Неожиданно было установлено, что снижение скорости образования М 2 по сравнению с недейтерированными соединениями зависит от положения тридейтерометоксигруппы в пиридильном остатке молекулы (фиг. 4). Увеличение числа атомов [1 Н],замененных на атомы [2 Н] в положении 4-метоксипиридил молекулы ([1 Н], [2H1], пример 21, [2 Н 2], пример 20 и [2H3] пример 19), приводит к снижению скоростей образования М 2.- 22016814 Таблица 2. Собственный клиренс (CIint) в объединенных фракциях гепатоцитов человека после инкубирования в присутствии пантопразола и соединений по настоящему изобретению ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы 1R1 означает водород или С 1-С 4 алкокси,R2 означает С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,R3 означает С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси или С 2-С 8 алкоксиалкокси,R4 означает водород или С 1-С 4 алкил,Z означает С-Н или N и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанных соединений, в которых по крайней мере один атом водорода в составе групп R1, R2, R3, R4 или в любой комбинации R1, R2, R3 и R4 заменен на атом дейтерия. 2. Соединения формулы 2 где R1 означает водород или С 1-С 4 алкокси,R2 означает С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,R3 означает С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси или С 2-С 8 алкоксиалкокси,R4 означает водород или С 1-С 4 алкил,Z означает С-Н или N,где по крайней мере один атом водорода в составе R1, R2, R3 и R4 или в любой их комбинации заменен на атом дейтерия. 3. Соединения по п.1 или 2, в которых по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на- 23016814 атом дейтерия, a R3 означает С 1-С 2 алкокси или С 2-С 5 алкоксиалкокси. 4. Соединения по п.1 или 2, в которых R1 означает водород, метокси или дифторметокси, R2 означает метил или метокси, R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. 5. Соединения по п.1 или 2, в которых R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, причем все атомы водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия. 6. Соединения по п.1 или 2, в которых R1 означает водород, метокси или дифторметокси, R2 означает метил или метокси, R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или метил, причем все атомы водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия. 7. Соединения по п.1, в которых R1 означает метокси, R2 означает метил, R3 означает метокси, R4 означает метил, или в которых R1 означает водород, R2 означает метил, R3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород, или в которых R1 означает дифторметокси, R2 означает метокси, R3 означает метокси, a R4 означает водород, причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. 8. Соединения по п.7, в которых R1 означает водород, R2 означает метил, R3 означает 2,2,2 трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или в которых R1 означает дифторметокси,R2 означает метокси, R3 означает метокси, a R4 означает водород, причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. 9. Соединения по п.1, в которых R1 означает метокси, R2 означает метил, R3 означает метокси, a R4 означает метил, или в которых R1 означает водород, R2 означает метил, a R3 означает 2,2,2 трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород, или в которых R1 означает дифторметокси,R2 означает метокси, R3 означает метокси, a R4 означает водород, причем все атомы водорода в составеR3 заменены на атомы дейтерия. 10. Соединения по п.1, в которых R1 означает водород, R2 означает метил, a R3 означает 2,2,2 трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или в которых R1 означает дифторметокси,R2 означает метокси, R3 означает метокси, a R4 означает водород, причем все атомы водорода в составеR3 заменены на атомы дейтерия. 11.(R/S)-5-Метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения. 12.(R/S)-2-[3-Метил-4-1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения. 13.(R/S)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения. 14. (R/S)-2-[4-(3-Тридейтерометоксигексадейтеропропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил-1Hбензимидазол. 15.S(-)-5-Метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Hбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения. 17.(S)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1 Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения. 18. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений по любому из пп.1 или 3-17 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. 19. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений по любому из пп.1 или 3-17 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем однократная доза составляет приблизительно от 2 до 60 мг соединения общей формулы 1. 20. Применение соединения по любому из пп.2-6 для получения соединения формулы 1, как описано в любых пп.1 или 3-17. 21. Соединения формулы 3 где X означает галоген или активированное производное спирта, выбранное из группы, включающей алкилсульфонат, арилсульфонат или перфторалкансульфонат,R2 означает С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,R3 означает С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси или С 2-С 8 алкоксиалкокси,R4 означает водород или С 1-С 4 алкил,где по крайней мере один атом водорода в составе R2, R3, R4 или в любой комбинации R2, R3 и R4 заменен на атом дейтерия. 22. Соединение по п.21, в котором X означает галоген, который выбирают из иода, брома, фтора или хлора.- 24016814 23. Соединение по одному из пп.21 или 22, в котором R2 означает метил или метокси, R3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, R4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе R3 заменен на атом дейтерия. 24. Соединение по п.23, в котором все атомы водорода в составе R3 заменены на атомы дейтерия. 25. Применение соединения по любому из пп.21-24 для получения соединения формулы (1) или (2),как описано в любых пп.1-17. 26. Применение соединения по любому из пп.1 или 3-17 для получения лекарственного средства,предназначенного для лечения и/или профилактики нарушений желудочно-кишечного тракта. 27. Применение соединения по любому из пп.1 или 3-17 для лечения и/или профилактики нарушений желудочно-кишечного тракта.[2H3]пантопразола (пример 19) и соответствующих энантиомеров (примеры 27 и 28) в объединенных фракциях предварительно замороженных гепатоцитов человека[1H]омепразола, (S)-[1H]омепразола и соединения, описанного в примере 41, в объединенных фракциях предварительно замороженных гепатоцитов человека Фиг. 4 Кинетика образования М 2 из рацемического [1H]пантопразола и [2H3] аналогов, дейтерированных в положении 4-метоксипиридил (пример 19) или 3-метоксипиридил (пример 17) в объединенных фракциях предварительно замороженных гепатоцитов человека