Фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы протонного насоса

1 В настоящем изобретении предлагается стабильная пероральная фармацевтическая композиция в форме пасты, содержащая в качестве активного ингредиента ингибитор протонного насоса. Композиция пригодна для доставки лабильных в кислоте лекарственных средств животным, в частности лошадям, и людям, испытывающим трудности при глотании твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы. Ингибиторы протонного насоса (ИПН) представляют собой эффективные ингибиторы секреции желудочной кислоты за счет ингибирования Н+/К+ АТР-азы, фермента, вовлеченного в конечную стадию выработки иона водорода в париетальных клетках. Поэтому ИПН получили применение при лечении заболеваний человека, связанных с желудочной кислотой. Эти заболевания включают язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Пептические язвы являются также распространенными у некоторых животных, в частности у лошадей. Хотя этиология гастродуоденальных язв у лошадей не установлена, представляется, что в некоторых случаях важную роль играет стресс. ИПН являются высоко лабильными в кислоте и, вследствие этого, пероральные составы покрыты энтеросолюбильной оболочкой. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой составы являются дорогими и требующими больших затрат времени при производстве, а также сложной технологии и оборудования. Еще одним недостатком покрытого энтеросолюбильной оболочкой состава является его чувствительность к влаге. Источник W0 94/25070 описывает пероральную композицию, содержащую ингибитор протонного насоса в форме покрытых энтеросолюбильной оболочкой сухих частиц, смешанных с сухим гелеобразующим агентом, смесь может быть перед введением приготовлена в виде пастообразного геля. Следовательно, композиция требует энтеросолюбильного покрытия,что влечет за собой вышеупомянутые недостатки, связанные с таким составом. Кроме того,поскольку такой влажный гель не является стабильным при долгосрочном хранении при комнатной температуре, он не может производиться и продаваться в виде готового к употреблению состава, но должен быть приготовлен ex tempore, во время приема, что делает его неудобным для использования. Описанный в настоящей заявке состав представляет собой стабильный, готовый к употреблению состав в виде полутвердой пасты,содержащий ингибитор протонного насоса, пригодный для введения животным, таким как лошади, крупный рогатый скот, свиньи, и человеку, которые испытывают трудности при глотании твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы. Настоящее изобретение 2 может быть легко введено лошадям и легко принимается этими животными. Состав согласно настоящему изобретению является стабильным при долгосрочном хранении при комнатной температуре. Согласно настоящему изобретению предлагается стабильная, готовая к употреблению пероральная композиция в виде пасты, содержащая ИПН, которая может быть легко введена животным, таким как лошади. Более конкретно,настоящая композиция содержит: один или несколько ингибиторов протонного насоса, гидрофобный масляный жидкий носитель, подщелачивающий агент и загуститель. Ингибиторы протонного насоса, используемые в настоящем изобретении, представляют собой соединения общей формулы IR1 и R3 независимо выбраны из числа следующих: водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа и галоген, R2 выбран из числа следующих: водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа, (низшая алкокси)-(низшая алкокси) группа, низшая фторалкоксигруппа иR4 и R5 независимо выбраны из низшего алкила,А представляет собойR6 и R7 независимо выбраны из числа следующих: водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая фторалкоксигруппа, низший фторалкил, галоген, где R8 представляет низший алкил или низшую алкоксигруппу. Примерами ингибиторов протонного насоса формулы I являются Предпочтительным ингибитором протонного насоса, используемым в настоящем изобретении, является соединение, известное как омепразол (omeprazole). Ингибиторами протонного насоса, используемыми в настоящем изобретении, являются известные в технологии соединения, и способы их получения могут быть найдены в литературе. Например, омепразол описан в ЕР 5129, ланзопразол (lanzoprazole) в ЕР 174 726, пантопразол (pantoprazole) в ЕР 166 287 и леминопразол (leminoprazole) - в GB 2 163 747. Гидрофобный масляный жидкий носитель может представлять собой любое фармацевтически приемлемое масло, которое нерастворимо или практически нерастворимо в воде; примеры включают минеральное масло, миндальное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло и сквален. Предпочтительная гидрофобная масляная жидкость представляет собой один или несколько триглицеридов С 6 С 18-карбоновых кислот; предпочтительным триглициридом является триглицерид каприновой кислоты, или триглицерид каприловой кислоты, или их смесь, такая как продукт, известный под названием Miglyol 810R (Huls America,Inc., New Jersey). 4 Загуститель может представлять собой любой фармацевтически приемлемый загуститель, который не растворим или практически не растворим в воде; примеры включают диоксид кремния, воски, такие как касторовый воск или гидрогенизированное касторовое масло, парафин, цетостеариловый спирт и тому подобное. Предпочтительным гидрофобным загустителем является гидрогенизированное касторовое масло. Подходящими подщелачивающими агентами являются, например, фармацевтически приемлемые аминовые основания, такие как триэтаноламин, или соли карбоновых кислот,такие как ацетат натрия, цитрат натрия, сорбат калия и тому подобное. Предпочтительным подщелачивающим агентом является сорбат калия. Представленная композиция может включать дополнительные ингредиенты, обычно используемые при составлении лекарственных препаратов для человека и в ветеринарии. Например, могут добавляться вкусовые добавки,такие как корригенты со вкусом карамели, моркови, яблока и колбасы; красители, такие как оксид железа, диоксид титана, алюминиевые лаки; подсластители, такие как сахар, натрийсахарин; консерванты, такие как парабены; антиоксиданты, такие как 2,6-ди-трет-бутил-пкрезол и трет-бутил-4-метоксифенол, и регулирующие вязкость агенты, такие как белый воск или синтетические воски, такие как глицерилтрибегенат, глицерилтримиристат, гидрогенированные глицериды кокосового масла. Композиция согласно настоящему изобретению может быть получена путем диспергирования активного ингредиента, ингибитора протонного насоса, в форме порошка в гидрофобном жидком носителе, содержащем любые другие эксципиенты, за исключением загустителя. Затем к смеси добавляют загуститель и перемешивают до получения желаемой консистенции. Полученный таким образом состав в виде пасты может использоваться для заполнения дозирующих шприцев, которые могут применяться для непосредственного введения активного лекарственного препарата животному, требующему лечения. Количество ингибитора протонного насоса в конечной композиции может изменяться от 1 до 35 процентов по массе, предпочтительно от около 1 до около 25% по массе. Загуститель составляет примерно от 2 до 9 процентов в конечной композиции; предпочтительно, он составляет от около 5 до около 7% по массе. Гидрофобный носитель представлен в количестве приблизительно от 60 до 95 процентов, в зависимости от количества других эксципиентов в пасте. Подщелачивающий агент используется в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить некислотную среду для лабильных в кислоте ингибиторов протонного насоса; в типичном 5 случае количество подщелачивающего агента составляет от около 0,01 до около 2% по массе,и обычно достаточно 0,1%. Включение лабильного в кислоте лекарственного вещества в указанный состав дает в результате приятную на вкус пероральную и фармацевтически стабильную пасту. Композиция согласно изобретению и фармакологически активный ингредиент остаются стабильными. Композиция согласно настоящему изобретению пригодна для лечения заболеваний типа пептических язв у животных и человека. Она может использоваться для того, чтобы доставлять лабильные в кислоте лекарственные препараты перорально с целью их системной активности в случае животных. Композиция также может использоваться для доставки лабильных в кислоте лекарственных препаратов в случае человека, испытывающего трудности при глотании твердых лекарственных форм, таких как покрытые энтеросолюбильным покрытием таблетки и капсулы. Композиция может вводиться прямо в рот животному, такому как лошадь, которому требуется противоязвенная терапия; предпочтительно используется дозирующий пасту шприц,чтобы облегчить введение лекарственного препарата. Консистенция этой пасты такова, что она не может легко вытечь или быть выброшена, будучи помещенной на дорзальную часть языка животного. Паста практически свободна от пузырьков воздуха, что улучшает точность дозировки. Другое преимущество этого состава состоит в том, что могут вводиться индивидуализированные дозы. Количество композиции, которое нужно ввести, может изменяться в зависимости от конкретного вида животного, требующего лечения,конкретного активного ингредиента в композиции, тяжести заболевания, физического состояния пораженного животного и других факторов. Квалифицированный в области лечения язв врач или ветеринар может легко определить подходящую дозу для конкретного реципиента, подвергающегося лечению. В целом, может использоваться диапазон доз от около 0,2 мг/кг до около 20 мг/кг. Следующие примеры представлены для того, чтобы более полно проиллюстрировать изобретение, и не могут истолковываться как ограничивающие объем данного изобретения любым образом. Пример 1. Порошок омепразола 25,0 г Триглицерид каприновой/каприловой кислоты 67,9 г Сорбат калия 0,1 г Гидрогенизированное касторовое масло 7,0 г Сорбат калия (и, если они присутствуют,дополнительные эксципиенты, иные чем лекарственное средство или загуститель) добавляют к триглицериду каприновой/каприловой кислоты(Miglyol 810R) при перемешивании. Затем добавляют порошок омепразола при перемешивании. Наконец, добавляют гидрогенизированное касторовое масло и перемешивание продолжают в течение около 30 мин. Пример 2. Порошок омепразола 25,0 г Триглицерид каприновой/каприловой кислоты 67,8 г Мапико желтый (mapicoyellow) 0,1 г Сорбат калия 0,1 г Гидрогенизированное касторовое масло 7,0 г Следуя методике из примера 1, готовили содержащую омепразол пасту вышеуказанного состава. Пример 3. Порошок омепразола 25,0 г Триглицерид каприновой/каприловой кислоты 67,8 г Мапико красный (mapicored) 0,1 г Сорбат калия 0,1 г Гидрогенизированное касторовое масло 7,0 г Следуя методике из примера 1, готовили содержащую омепразол пасту вышеуказанного состава. Пример 4. Порошок омепразола 10,0 г Триглицерид каприновой/каприловой кислоты 84,0 г Триэтаноламин 1,0 г Диоксид кремния 5,0 г Следуя методике из примера 1, готовили содержащую омепразол пасту вышеуказанного состава. Пример 5. Порошок омепразола 22,0 г Триглицерид каприновой/каприловой кислоты 67,8 г 2,6-Ди-трет-бутил-пкрезол 0,01 г Мапико желтый (mapicoyellow) 0,1 г Сорбат калия 0,1 г Гидрогенизированное касторовое масло 7,0 г Следуя методике примера 1, готовили содержащую омепразол пасту вышеуказанного состава. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, которая включает ингибитор протонного насоса, загуститель, подщелачивающий агент и гидрофобный масляный жидкий носитель. 2. Композиция по п.1, в которой указанный ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол. 3. Композиция по п.1, в которой указанный загуститель представляет собой гидрогенизированное касторовое масло. 4. Композиция по п.1, в которой указанный гидрофобный жидкий носитель представляет собой триглицерид каприновой/каприловой кислоты. 5. Композиция по п.2, в которой указанный подщелачивающий агент представляет собой сорбат калия. 6. Композиция по п.1, в которой указанный ингибитор протонного насоса составляет примерно от 1 до 35% по массе, а загуститель составляет примерно от 2 до 9% по массе. 8 7. Композиция по п.6, в которой указанный ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол, указанный загуститель представляет собой гидрогенизированное касторовое масло и указанный гидрофобный жидкий носитель представляет собой триглицерид каприновой/каприловой кислоты. 8. Композиция по п.1, в которой указанный ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол, указанный загуститель представляет собой гидрогенизированное касторовое масло, указанный гидрофобный жидкий носитель представляет собой триглицерид каприновой/каприловой кислоты и указанный подщелачивающий агент представляет собой сорбат калия.