Каннабиноидная фармацевтическая композиция и способы ее получения и введения

КАННАБИНОИДНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ВВЕДЕНИЯ Предложены фармацевтические композиции, содержащие каннабиноидный активный фармацевтический ингредиент, кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол, и его составы. Изобретение относится также к способам лечения и профилактики состояния,такого как боль, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола. Согласно конкретным вариантам кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол, вводимый согласно способам лечения или профилактики состояния, такого как боль, может иметь степень чистоты, равную по меньшей мере примерно 98% в расчте на общий вес каннабиноидов. 016813 Область техники Данное изобретение относится к новому каннабиноидному активному фармацевтическому ингредиенту, включающему кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям и улучшенным лекарственным формам, которые получены с кристаллическим транс 9-тетрагидроканнабинолом. Данное изобретение предусматривает также способы лечения или профилактики состояния, такого как, наряду с прочими, боль, тошнота, потеря аппетита или потеря веса, включающие введение лекарственной формы по данному изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Уровень техники В 1997 г. Национальный институт здоровья (National Institute of Health) выпустил доклад, подготовленный временной группой экспертов, которая обработала доступные научные данные, касающиеся терапевтических применений марихуаны ("Workshop on the Medical Utility of Marijuana"http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm). Этот доклад содержал рекомендацию, чтоNIH должен рассмотреть вопрос о поддержке исследований по возможному применению марихуаны для следующих медицинских показаний: стимулирование аппетита/кахексии, тошноты и рвоты после противораковой терапии, неврологических расстройств и нарушения движения, боли и глаукомы. В 1999 г. был опубликован второй доклад ("Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base", Janet E. Joy,Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editors; Institute of Medicine, 1999, National Academy Press,Washington D.C. (http://books.nap.edu/catalog/6376.html, в котором содержался обзор действительных и потенциальных терапевтических применений каннабиноидов. Последний доклад идентифицировал дополнительные условия, для которых можно применять транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол, включая соматическую боль, хроническую боль, невропатическую боль, воспаление, мышечную спастичность, в том числе спастичность, связанную с повреждением спинного мозга и рассеянным склерозом, нарушения движения, включая дистонию, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и синдром Туретта, мигрень,эпилепсию и болезнь Альцгеймера. В дополнение к идентификации этих медицинских назначений марихуаны и/или транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола этот доклад подчеркнул необходимость создания безопасных и наджных систем для быстрой доставки каннабиноидов без курения. Затем в литературе появились многочисленные сообщения, которые подтвердили терапевтическую применимость транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола, который представляет собой активный природный продукт, обнаруженный в марихуане. В патенте США 6713048 В 2 содержится обобщение ссылок, а также данных, содержащихся в этих ссылках, касающихся применения 9-THC для лечения анорексии,связанной со СПИДом и кахексией, рвоты и тошноты, обусловленных химиотерапией при раке, боли,вызванной прогрессирующим раком, спастичности, связанной с рассеянным склерозом и повреждением спинного мозга, и глаукомы. Термин "THC" использовали в литературе для обозначения оптически активного нерастворимого в воде липофильного смолоподобного материала, идентифицированного как-9-THC или -1-THC в зависимости от того, какая система нумерации применяется - основанная на пиране или монотерпиноидных соединениях соответственно (Agurell et. al., eds. The Cannabinoids: Chemical,Pharmacologic, and Therapeutic Aspects: New York, Academic Press (1984); Agurell et. al., Pharmacol Rev. 38(1): 21-43 (1986); Mechoulam ed., Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects, New York,Academic Press (1973); Mechoulam, Pharmacol Biochem Behav 40 (3): 461-464 (1991. В частности, (-)-6 а,10 а-транс-9-тетрагидроканнабинол (т.е. "транс-(-)-9-THC") был идентифицирован как компонент, в основном отвечающий за противорвотное действие, связанное с гашишемal., J. Am. Med. Asso. 245: 2047 (1981. Это соединение, т.е. транс-(-)-9-THC, как сообщалось, является полезным в качестве противорвотного средства для облегчения тошноты и рвоты у пациентов, получающих курс химиотерапии от рака, и для стимулирования увеличения веса у пациентов, страдающих от симптоматической ВИЧ-инфекции (см. патент США 6703418 B2, Plasse). Хотя и транс-(-)-9-THC (т.е. природный продукт), и его оптический изомер транс-(+)-9-THC (т.е. транс-(-)- и транс-(+)-энантиомеры соответственно, трансTHC), как сообщается, полезны для лечения боли, транс-(-)-9-THC-энантиомер был идентифицирован как более активный из двух энантиомеров(1988) и М. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40: 547 (1991. Действительно, в недавних публикациях утверждается, что фармакологическая активность, приписываемая транс-(+)-9-THC в более ранних публикациях, вероятно, объясняется наличием небольших количеств транс-(-)-9-THC в испытанных веществах. После достаточной очистки транс-(+)-9-THC обладает только примерно 1% активности транс-(-)9-THC-энантиомера (Mechoulam et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 40 (3): 461-464 (1991.-1 016813 Очищенный транс-(-)-9-THC является густым вязким смолоподобным веществом, которое сравнивают со смолой хвойного дерева и каучуковым клеем. Это вещество химически не стабильно к действию света, кислорода и тепла. Соответственно, транс-(-)-9-THC очень трудно ввести в композицию, он с трудом адаптируется для введения в стандартные лекарственные формы, которые обычно доступны для других тврдых фармацевтических соединений. Синтетический транс-(-)-9-THC (т.е. "дронабинол"), который в настоящее время продатся какMarinol Unimed Pharmaceuticals Inc., доступен с дозами 2,5, 5 и 10 мг. Транс-(-)-9-THC в Marinol содержится в виде раствора в кунжутном масле, который помещн в желатиновые капсулы. Эта применяемая орально форма транс-(-)-9-THC подвержена метаболизму при первом проходе в печени, абсорбируется довольно медленно и характеризуется замедленным началом фармакологической активности, равным от 30 мин до 2 ч. В противоположность этому, доставка активного материала транс-(-)-9-THC путм ингаляции (например, при курении) обычно приводит к началу фармакологического действия в течение 10 мин после введения ("Workshop on the Medical Utility of Marijuana"http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm); патент США 6713048 B2, например,табл. 2 и ссылки. Однако доставка транс-(-)-9-THC при курении не является предпочтительной, так как курение является вредным (например, вызывает эмфизему и рак лгких), кроме того, состав растительных материалов, применяемых для получения сигарет из марихуаны, является неопределнным (см., например, "Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base", Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and JohnA. Benson, Jr., Editors; Institute of Medicine, 1999, National Academy Press, Washington D.C.). Из-за этого существует потребность в создании усовершенствованных терапевтически эффективных составов транс(-)-9-THC. В патенте США 6328992 приведено описание системы для трансдермальной доставки каннабиноидных соединений, в которой активное соединение содержится в виде смеси, содержащей носитель и ускоритель проникновения. Согласно патенту '992 подходящие носители могут включать натуральный каучук, вязкоэластичные полутврдые материалы, гидрогели, термопластичные полимеры, эластомеры и термопластичные эластомеры или масло, выбранное из группы, состоящей из минеральных масел, рыбьего жира, животных масел, тетрахлористого углерода, этанольных растворов смол и смесей пирагексила. Ускорители проникновения в составах по патенту '992 включают в себя неионные поверхностноактивные вещества или растворители, например эфиры глицерина, эфиры полиглицерина, эфиры жирных кислот, этоксилированные эфиры сорбитана, этоксилаты спиртов, этоксилаты ланолина, этоксилированные метиловые алифатические эфиры и алканоламиды. В патенте США 6383513 приведено описание композиции каннабиноидов для доставки через нос. Активное вещество в патенте '513 содержится в виде "двухфазной системы для доставки", такой как эмульсия "масло-в-воде". Двухфазная система для доставки получается путм соединения лекарства с маслом и эмульгатором для получения масляной фазы, которую затем энергично перемешивают с водной фазой, содержащей стабилизатор. Масло предпочтительно является растительным, таким как оливковое масло, кунжутное масло, касторовое масло, хлопковое масло или соевое масло, в то время как эмульгатором может быть, например, блок-сополимер полиоксиэтилена. В патенте '513 описано также получение комплексов "гость-хозяин", содержащих каннабиноид и солюбилизирующий агент, такой как циклодекстрин, в котором содержится лекарство (в полости солюбилизирующего агента). Согласно патенту '513 такие комплексы "гость-хозяин" могут быть лиофилизированы с получением порошкообразного материала, который может быть введн в описанные эмульсии или может быть доставлен при помощи порошковдувателя. В патенте США 6713048 приведено описание дозировочного ингалятора с раствором 9-THC,содержащего композицию, включающую в себя пропеллент гидрофторалкан и 9-THC. Подходящие пропелленты включают в себя в себя 1,1,1,2-тетрафторэтан и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Кроме того, составы по патенту '048 могут включать в себя органический растворитель, например этанол, для солюбилизации 9-THC. В патенте '048 9-THC описан как фармацевтически чистый неионизированный смолоподобный лекарственный агент(6aR-транс)-6 а,7,8,10 а-тетрагидро-6,6,9-триметил-3-пентил-6 Ндибензо[b,d]-пиран-1-ол. В патенте США 6730330 В 2 приведено описание фармацевтического состава для введения через слизистую оболочку, включающего тетрагидроканнабинол и "самоэмульгирующийся" каннабиноидный солюбилизатор, такой как моноолеат глицерина, моностеарат глицерина, триглицерид с цепями среднего размера, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиэтиленовый алкиловый эфир, полиоксиэтиленовый эфир, полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленстеарат или эфир сорбитана. В патенте США 6747058 приведено описание композиции для ингаляционной терапии, в которой 9-THC содержится в полуводном растворителе, содержащем "разумно выбранное" объмное отношение спирта, воды и фармацевтически приемлемого гликоля, такое как 35:10:55 (об./об.) смесь этанол:вода:пропиленгликоль.-2 016813 В опубликованной заявке США на патент 2003/0229027 А 1 приведено описание состава, в котором каннабиноидное соединение введено в сахарной глазури или в глазури из сахарного спирта. Согласно заявке '027 природное каннабиноидное соединение растворено в водорастворимом органическом растворителе, в то время как сахар растворн в воде. Два раствора соединяют с образованием смеси, которую затем сушат при замораживании, распыляют, сушат под вакуумом или сушат из сверхкритической жидкости. Сушка при замораживании приводит к получению пористого осадка, который согласно заявке'027 может быть переработан в порошок, из которого можно получить таблетки или который можно применять для введения в лгкие. В опубликованной заявке США на патент 2004/0034108 А 1 приведены описания фармацевтических составов, включающих каннабиноид, растворитель и сорастворитель, которые пригодны для введения распылением при помощи насоса. Подходящие растворители, описанные в заявке '108, включают в себя в себя C1-C4-спирты, в том числе этанол, являющийся предпочтительным растворителем. Сорастворители включают в себя в себя гликоли, например пропиленгликоль, а также сахарные спирты, карбонатные эфиры и хлорированные углеводороды. В заявке '108 отмечено, что для получения нужного размера частиц для введения насосом в виде аэрозоля вязкость описанных составов является критической и,соответственно, рабочий интервал растворитель:сорастворитель является совсем узким. В опубликованной заявке США на патент 2004/0138293 А 1 приведено описание композиции, содержащей раствор или суспензию тетрагидроканнабинола и каннабидиола. Подходящие липофильные растворители или носители суспензии, описанные в заявке '293, включают в себя в себя средне- или короткоцепные триглицериды, среднецепные частичные глицериды, полиэтоксилированные жирные спирты, полиэтоксилированные жирные кислоты, полиэтоксилированных жирных кислот триглицериды или частичные триглицериды, эфиры жирных кислот и низкомолекулярных спиртов, частичные эфиры сорбитана и жирных кислот, полиэтоксилированные частичные эфиры сорбитана и жирных кислот, частичные эфиры спиртов или олигомерные сахара с жирными кислотами, полиэтиленгликоли и их смеси, а также смеси этих соединений с жирами, маслами и/или восками или гликолями или суспензиями в смесях лецитинов и/или масел и/или восков. Согласно вариантам, описанным в заявке '293, смесь тетрагидроканнабинола и каннабидиола растворяли в смеси среднецепных моно- и диглицеридов C8-C12-жирных кислот и полученный раствор помещали в желатиновые капсулы. В опубликованной заявке США на патент 2004/0229939 А 1 приведено описание сублингвального состава, содержащего тетрагидроканнабинол, этанол и эксципиент. Согласно заявке '939 эти составы могут содержать тетрагидроканнабинол и этанол, а также по некоторым вариантам одно или несколько следующих веществ: микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, стеарат магния, коллоидную двуокись кремния, маннит, сахарозу, лактозу, сорбит, лактит, ксилит, бикарбонат натрия, карбонат натрия, лимонную кислоту, винную кислоту и водорастворимое поверхностно-активное вещество. Согласно конкретному примеру тетрагидроканнабинол растворяли в этаноле, полученный раствор соединяли с маннитом с получением смеси в виде гранул. К этим гранулам добавляли дополнительные тврдые эксципиенты, затем смесь сушили с получением порошка, который можно было подвергнуть прессованию с получением таблеток. Как указано в уровне техники, из-за густой вязкой природы транс-(-)-9-THC и его чувствительности к кислороду, свету и теплу трудно получать фармацевтически приемлемые композиции на его основе. Соответственно, даже в случаях, отмеченных выше, составы на основе транс-(-)-9-THC в общем не стабильны и часто характеризуются сравнительно небольшой жизнеспособностью и/или должны храниться при низкой температуре (см., например, US 2003/0229027 и WO 02/096899). Следовательно, ввиду терапевтического потенциала транс-(-)-9-THC и с учтом трудностей получения его составов очевидно, что существует уже давно необходимость в создании улучшенного стабильного каннабиноидного активного фармацевтического ингредиента, который можно применять для получения усовершенствованных лекарственных форм THC для введения пациентам, страдающим от состояния, которое может быть улучшено, вылечено или же предотвращено при помощи транс-(-)-9THC. Сущность изобретения Данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Согласно предпочтительному варианту кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол содержится в фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве. Данное изобретение относится также к лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию по данному изобретению, полученную в виде лекарственной формы, пригодной для введения млекопитающему и, особенно, человеку. Лекарственная форма может быть адаптирована для перорального введения, введения через слизистую оболочку, для трансдермального введения, интратекального введения, парентерального введения или для введения путм ингаляции. Согласно конкретному аспекту изобретения лекарственная форма является унифицированной лекарственной формой. По некоторым вариантам лекарственная форма по изобретению содержит кристаллический-3 016813 транс 9-тетрагидроканнабинол в количестве от примерно 0,05 до примерно 200 мг, или от примерно 0,1 до примерно 100 мг, или от примерно 0,5 до примерно 75 мг, или от примерно 2 до примерно 50 мг,или от примерно 5 до примерно 25 мг. Согласно конкретным вариантам лекарственная форма по изобретению содержит около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 80 мг,около 100 мг или около 200 мг кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола. Упомянутые выше композиции и лекарственные формы получают с кристаллическим транс 9 тетрагидроканнабинолом и могут или не могут содержать кристаллический транс 9 тетрагидроканнабинол в момент введения. Данное изобретение относится к способу введения транс-9-тетрагидроканнабинола пациенту, нуждающемуся в этом, который включает в себя смешение эффективного количества транс 9-тетрагидроканнабинола и фармацевтически приемлемого носителя с получением композиции и введение композиции пациенту. По одному из аспектов изобретения композиция может быть в виде раствора, эмульсии, геля или суспензии. По другому аспекту изобретения фармацевтически приемлемый носитель представляет собой растворитель и композиция является раствором. Согласно ещ одному аспекту смешение и введение проводит пациент и иногда введение осуществляют сразу же после смешения кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола и фармацевтически приемлемого носителя для получения композиции. Согласно некоторым вариантам композиции и лекарственные формы по изобретению включают в себя или получены с применением кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола, полученного способом, включающим совместную кристаллизацию транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-9-тетрагидроканнабинола. Согласно не ограничивающему варианту способ включает в себя совместную кристаллизацию транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-99 тетрагидроканнабинола из первой композиции, содержащей транс-(-)- -тетрагидроканнабинол, транс(+)-9-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола. Первая композиция может быть получена любым известным способом. Например, первая композиция может быть получена путм:(а) получения двухфазной композиции, содержащей (i) первую органическую фазу и (ii) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол и транс-(+)-9-тетрагидроканнабинол;(б) выделения транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-9-тетрагидроканнабинола из спиртощелочной фазы и (в) контактирования транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-9 тетрагидроканнабинола со стадии (б) с неполярным органическим растворителем с образованием первой композиции. Или же первую композицию можно получить путм:(а) получения двухфазной композиции, содержащей (i) первую органическую фазу и (ii) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол;(б) выделения транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола из спиртощелочной фазы и(в) контактирования транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола со стадии (б) с транс-(+)-9 тетрагидроканнабинолом и неполярным органическим растворителем с получением первой композиции. Или же первую композицию можно получить путм:(а) приготовления двухфазной композиции, содержащей (i) первую органическую фазу и (ii) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(+)-9-тетрагидроканнабинол;(б) выделения транс-(+)-9-тетрагидроканнабинола из спиртощелочной фазы и(в) контактирования транс-(+)-9-тетрагидроканнабинола со стадии (б) с транс-(-)-9 тетрагидроканнабинолом и неполярным органическим растворителем с получением первой композиции. По другим вариантам композиции и лекарственные формы по изобретению включают в себя или получаются из кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола, при этом кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол получают способом, при котором происходит совместная кристаллизация транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-9-тетрагидроканнабинола из первой органической композиции, содержащей транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-9-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического транс 9 тетрагидроканнабинола. Первая органическая композиция может быть получена любым известным из уровня техники способом. Например, по одному варианту первая органическая композиция может быть получена путм:(а) приготовления первой двухфазной композиции, содержащей (i) первую органическую фазу,включающую первый не смешивающийся с водой органический растворитель, и (ii) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол и транс-(+)-9-тетрагидроканнабинол;(б) выделения спиртощелочной фазы и е контактирования с кислотой с получением спиртовой фазы, обработанной кислотой;(в) контактирования спиртовой фазы, обработанной кислотой, со вторым не смешивающимся с водой органическим растворителем с получением второй двухфазной композиции, содержащей (i) вторую органическую фазу, включающую 9-THC, и (ii) спиртовую фазу, обработанную кислотой;(г) контактирования выделенной второй органической фазы со стадии (в) с неполярным органическим растворителем с получением первой органической композиции, включающей 9-THC. Иначе, кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол может быть получен способом, включающим совместную кристаллизацию транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-9 тетрагидроканнабинола из второй органической композиции,содержащей транс-(-)-9 тетрагидроканнабинол, транс-(+)-9-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола. Вторая органическая композиция может быть получена путм:(а) приготовления первой двухфазной композиции, включающей (i) первую органическую фазу, содержащую первый не смешивающийся с водой органический растворитель, и (ii) спиртощелочную фазу,содержащую транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол;(б) контактирования выделенной спиртощелочной фазы с кислотой с получением спиртовой фазы,обработанной кислотой;(в) контактирования спиртовой фазы, обработанной кислотой, со вторым не смешивающимся с водой органическим растворителем с получением второй двухфазной композиции, содержащей (i) вторую органическую фазу, включающую транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол, и (ii) спиртовую фазу, обработанную кислотой;(г) добавления транс-(+)-9-тетрагидроканнабинола к выделенной второй органической фазы со стадии (в) предпочтительно в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(-)-9-THC;(д) контактирования второй органической фазы со стадии (г) с неполярным органическим растворителем с образованием второй органической композиции, содержащей 9-THC. Иначе, вторую органическую композицию можно получить путм:(а) приготовления первой двухфазной композиции, включающей (i) первую органическую фазу, содержащую первый не смешивающийся с водой органический растворитель, и (ii) спиртощелочную фазу,содержащую транс-(+)-9-тетрагидроканнабинол;(б) контактирования выделенной спиртощелочной фазы с кислотой с получением спиртовой фазы,обработанной кислотой;(в) контактирования спиртовой фазы, обработанной кислотой, со вторым не смешивающимся с водой органическим растворителем с получением второй двухфазной композиции, содержащей (i) вторую органическую фазу, включающую транс-(+)-9-тетрагидроканнабинол, и (ii) спиртовую фазу, обработанную кислотой;(г) добавления транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола к выделенной второй органической фазы со стадии (в) предпочтительно в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мол.экв. на 1 мол.экв. транс(+)-9-THC;(д) контактирования второй органической фазы со стадии (г) с целью неполярным органическим растворителем с образованием второй органической композиции, содержащей 9-THC. Транс 9-тетрагидроканнабинол, полученный, как описано выше, может быть перекристаллизован один или несколько раз согласно описанным методам с целью получения кристаллического транс-9-тетрагидроканнабинола с желаемой степенью чистоты, равной по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, меньшей мере 99,5% или меньшей мере 99,9 вес.%. Данное изобретение относится также к способу лечения "состояния", включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по данному изобретению. Согласно различным аспектам данного изобретения "состояние" выбирают из группы, состоящей из боли, рвоты, потери аппетита и потери веса. Согласно другим аспектам данного изобретения "состояние" выбирают из группы, состоящей из кахексии, тошноты и рвоты (например,после противораковой терапии), глаукомы, невралгии, соматической боли, хронической боли, невропатической боли, воспаления, неврологических расстройств, мышечной спастичности (например, связанной с повреждением спинного мозга и рассеянным склерозом), нарушения движения (например, дистонии, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и синдрома Туретта), мигрени, эпилепсии и болезни Альцгеймера. По другому варианту состоянием является атеросклероз. Ещ по одному варианту состояние представляет собой неврологическую травму или удар. Согласно ещ одному варианту изобретение предусматривает способ получения каннабиноидной композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент (API) согласно данному изобретению, при этом способ включает в себя смешение кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Согласно некоторым аспектам изобретения количество кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола составляет по меньшей мере 95%,-5 016813 или по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99%, или меньшей мере 99,5 вес.% в расчте на общее количество каннабиноидов в композиции. По некоторым вариантам композицию получают в виде лекарственной формы или предпочтительно унифицированной лекарственной формы. Согласно некоторым аспектам этого варианта фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент представляет собой порошок или другой тврдый материал. По другому особенному не ограничивающему варианту лекарственная форма может быть в виде порошка или другой сухой формы. Согласно другому аспекту этого варианта фармацевтически приемлемый носитель выбирается таким образом, чтобы получить лекарственную форму на основе каннабиноида, представляющую собой суспензию, эмульсию, гель или раствор. Согласно особому не ограничивающему аспекту этого варианта лекарственная форма является эмульсией, гелем или раствором, которые получены в момент времени введения лекарственной формы пациенту. Данное изобретение относится также к композициям и способам, адаптированным для лгочного введения транс-(+)-9-тетрагидроканнабинола млекопитающему. Метод включает в себя введение стабильной каннабиноидной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола, в лгкие млекопитающего, нуждающегося в этом. По одному из вариантов композиция на основе каннабиноидов осаждается в лгких млекопитающего при ингаляции. По одному аспекту этого варианта кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол, возможно в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, находится в форме, выбранной из группы, состоящей из порошков, гранул, микрочастиц, наночастиц и их смесей. Согласно некоторым аспектам этого варианта фармацевтически приемлемый эксципиент находится также в форме, выбранной из группы, состоящей из порошков, гранул, микрочастиц, наночастиц и их смесей. По другим аспектам этого варианта кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол содержится в количестве, равном по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5 вес.% транс-9-тетрагидроканнабинола в расчте на общее количество каннабиноидов в композиции. Согласно другому аспекту этого изобретения кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол доставляется в лгкие млекопитающего с применением механического устройства, подходящего для лгочного введения и способного осаждать кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол в лгких млекопитающего. Механическое устройство может быть выбрано, например, из группы, состоящей из порошкового ингалятора, одноразового ингалятора, дозирующего ингалятора, небулайзера или насосного распылителя. Данное изобретение предусматривает также способы и композиции, адаптированные для орального введения кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола млекопитающему. Оральная лекарственная форма по изобретению может быть адаптирована для немедленного высвобождения с помощью стандартной фармацевтической технологии. Кроме того, оральная лекарственная форма может быть адаптирована для контролируемого высвобождения. Согласно некоторым вариантам состав с контролируемым высвобождением содержит терапевтически эффективное количество кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола и материал,контролирующий высвобождение. Материал, контролирующий высвобождение, может быть выбран из группы, состоящей из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, камедей, материалов на основе белков, восков, шеллаков и т.п., а также их смесей. Согласно некоторым вариантам состав с контролируемым высвобождением обеспечивает пролонгированное высвобождение и пригоден, например, для 8-,12- и 24-часового дозирования человеку. По некоторым вариантам оральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением после введения пациенту может обеспечить отношение C24/Cmax, равное от примерно 0,55 до примерно 0,85, и терапевтическое действие в течение по меньшей мере примерно 24 ч. По конкретному аспекту этого варианта Cmax представляет собой субпсихотропную пороговую концентрацию. Согласно одному из вариантов оральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением,пригодная для 24-часового дозирования пациенту, включает в себя фармацевтически приемлемую матрицу, содержащую терапевтически эффективное количество кристаллического транс 9 тетрагидроканнабинола и материал, контролирующий высвобождение, при этом матрица включает в себя множество матриц из микрочастиц. По различным аспектам этого варианта матрицы из микрочастиц прессуются в таблетку или помещаются в фармацевтически приемлемую капсулу или содержатся в фармацевтически приемлемых суспензии, эмульсии, геле или растворе. Данное изобретение также предусматривает способ получения тврдой, доступной орально лекарственной формы с контролируемым высвобождением, при этом этот способ включает в себя стадию введения терапевтически эффективного количества кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола в соответствующий материал с контролируемым высвобождением. Такой материал с контролируемым высвобождением может быть выбран из группы, состоящей из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, камедей, производных белков, восков, шеллаков и т.п., а также их смесей, при этом образуется матричный состав с контролируемым высвобождением. Согласно конкретному варианту указанная лекарственная форма после орального введения человеку обеспечивает отношение C24/Cmax, равное от примерно 0,55 до примерно 0,85, и терапевтическое действие в течение примерно 24 ч.-6 016813 Данное изобретение предусматривает также способы и композиции, адаптированные для введения через слизистую оболочку или через кожу человеку кристаллического транс 9 тетрагидроканнабинола. Данное изобретение будет более понятно из следующего подробного описания и иллюстративных примеров, не ограничивающих объм изобретения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлено графическое изображение порошковой рентгеновской дифрактограммы,полученной при анализе образца кристаллического транс 9-THC, полученного способами по изобретению. На фиг. 2 показана хроматограмма ЖХВР, полученная при анализе образца кристаллического транс 9-THC, полученного способами по изобретению. На фиг. 3 представлены данные, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии для образца кристаллического транс 9-THC, полученного способами по изобретению. На фиг. 4 представлены данные, полученные методом термического гравиметрического анализа для образца кристаллического транс 9-THC, полученного способами по изобретению. На фиг. 5 А-5 В показан ИК-спектр Фурье, полученный при анализе образца кристаллического транс 9-THC, полученного способами по изобретению. Фиг. 5 А отражает спектры между длинами волн 500 и 4000 см-1. Фиг. 5 В отражает спектры между длинами волн 600 и 1700 см-1. Фиг. 6A-6D отражают спектры 1H ЯМР, полученные при анализе образца кристаллического транс 9- -THC, полученного способами по изобретению. Фиг. 6 А отражает спектры 1 Н ЯМР между 0 и 10 м.д. Фиг. 6 В отражает спектры 1H ЯМР между 4,6 и 6,4 м.д. Фиг. 6 С отражает спектры 1H ЯМР между 1,8 и 3,3 м.д. Фиг. 6D отражает спектры 1H ЯМР между 0,8 и 3,3 м.д. Фиг. 7A-7D отражают спектры 13 С ЯМР, полученные при анализе образца кристаллического транс 9- -THC, полученного способами по изобретению. Фиг. 7 А показывает спектры 13 С ЯМР между 0 и 180 м.д. Фиг. 7 В показывает спектры 13 С ЯМР между 105 и 155 м.д. Фиг. 7 С отражает спектры 13 С ЯМР между 10 и 50 м.д. Фиг. 7D показывает спектры 13 С ЯМР между 72 и 82 м.д. Подробное описание изобретения Активный каннабиноидный фармацевтический ингредиент в данном изобретении представляет собой кристаллический транс 9-THC с высокой степенью чистоты. По сравнению с чистым энантиомером (т.е. транс-(-)-9-THC) кристаллический транс 9-THC по изобретению менее чувствителен к кислороду, свету и теплу. Соответственно, композиции и лекарственные формы по изобретению проявляют значительно повышенную стабильность по сравнению с известными композициями и дозированными формами, которые содержат очищенный энантиомер, транс-(-)-9-THC. Например, образцы очищенного кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола по изобретению, выдержанные в течение 3 дней при комнатной температуре на воздухе и при лабораторном освещении, оставались белыми. Кроме того, так как кристаллический транс 9-тетрагидроканнабинол является кристаллическим тврдым материалом, из него можно получать составы согласно методам, описанным в уровне техники, с учтом данного описания. Соответственно, активный каннабиноидный фармацевтический ингредиент, описанный в данном патенте, легко адаптируется для получения усовершенствованных лекарственных форм, таких как обеспечивающие немедленное высвобождение активного агента, а также таких, которые обеспечивают контролируемое высвобождение активного агента. Более того, усовершенствованные лекарственные формы по изобретению, содержащие кристаллический транс 9-THC, могут снижать изменчивость физиологических и/или психотропных ответов от пациента к пациенту при введении транс-(-)-9-THC, о чм сообщалось в уровне техники. Получение кристаллического транс 9-THC для применения в качестве активного фармацевтического ингредиента (или "API") в усовершенствованной лекарственной форме по изобретению можно осуществить, наряду с прочими методами, согласно способам, описанным в данном изобретении, а также в предварительной заявке США 60/630556. Например, API по изобретению может быть выделен путм кристаллизации транс 9-THC из композиции, содержащей транс-(-)-9-THC, транс-(+)-9-THC и неполярный органический растворитель, методами, описанными в данном патенте, а также в предварительной общей заявке США 60/630556. Не опираясь на какую-либо теорию, автор данного изобретения полагает, что примеси каннабиноидов, обычно содержащиеся в композициях на основе Д 9-THC, в основном, если не полностью, удаляются,когда протекает образование транс 9-THC из транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC.-7 016813 Согласно одному из вариантов содержание кристаллического транс 9-THC по изобретению 95%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5% или по меньшей мере 99,9 вес.% кристаллического транс 9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов. Согласно одному аспекту для получения кристаллического транс 9-THC, используемого в усовершенствованных лекарственных формах по изобретению, транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC получают в отдельности и затем соединяют вместе в присутствии неполярного органического растворителя с получением композиции, из которой может быть выделен кристаллический транс 9-THC. Транс-(-)9-THC является природным продуктом, который может быть выделен из растения Cannabis sativa известными из уровня техники способами. По другому подходу каждый из энантиомеров, а именно транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, получают в отдельности химическим методом, описанным в данном патенте, способами, описанными в предварительной заявке США 60/630556, или известными из уровня техники способами. Или же препараты как транс-(-)-9-THC, так и транс-(+)-9-THC могут быть получены путм фракционирования смеси, содержащей оба энантиомера, например методом, описанным в предварительной заявке США 60/630556, или методами, описанными ниже. Затем энантиомеры могут быть соединены вместе в присутствии неполярного органического растворителя с получением композиции, из которой может быть выделен кристаллический транс 9-THC. Согласно ещ одному подходу транс 9-THC синтезируют в виде смеси, содержащей как транс 9(-)- -THC, так и транс-(+)-9-THC, способами, описанными в данном патенте, или способами, описанными в предварительной заявке США 60/630556 или известными из уровня техники. Смесь, содержащая как транс-(-)-9-THC, так и транс-(+)-9-THC, затем контактирует с неполярным растворителем с получением композиции, из которой можно выделить транс 9-THC. Кристаллический транс 9-THC, полученный, как описано в данном изобретении или в предварительной заявке США 60/630556, представляет собой тврдый кристаллический материал, составляющий по меньшей мере 95 вес.%, по меньшей мере 98 вес.%, по меньшей мере 99 вес.%, по меньшей мере 99,5 вес.% или по меньшей мере 99,9 вес.% кристаллического транс 9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов. Этот тврдый материал легко гранулируется и микронизируется с получением материала в виде частиц и порошка для применения, например, в дозирующих ингаляторах или для трансдермального, парентерального, орального введения или введения через слизистую оболочку. В частности, составы для орального введения, например в виде таблеток, пилюль или инкапсулированных частиц или суспензий, могут быть изготовлены как составы с немедленным высвобождением или с контролируемым высвобождением (например, пролонгированным). Оральные составы по изобретению могут также включать один или несколько неблагоприятных агентов, которые могут быть адаптированы для высвобождения при манипулировании с лекарственной формой так, чтобы, например, снизить или избежать фармакологической активности транс-(-)-9-THC и/или транс-(+)-9-THC, чтобы избежать введения состава не оральным, а другим методом. Иллюстративные примеры таких агентов включают, но без ограничения, антагонист СВ 1, SR 141716 А (см., например, Shire et al. (1996), J. Biol. Chem. 271 (12): 6941-46) и антагонист СВ 2, SR 144528 (см., например,Shire et al. (1998), J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (2): 644-50).-8 016813 Определения Используемый в описании общий термин "9-THC" может относиться к транс-(-)-9-THC, транс(+)-9-THC, транс 9-THC или к любой их смеси. Транс-(-)-9-THC имеет структуру формулы (1 а) Транс-(+)-9-THC имеет структуру формулы (1b) Используемый здесь общий термин "8-THC" может относиться к (-)-8-THC, (+)-8-THC, транс- -THC или к любой их смеси.(-)-8-THC имеет структуру формулы (2 а) 8(+)-8-THC имеет структуру формулы (2b) Используемый здесь общий термин "CBD" может относиться к (-)-CBD, (+)-CBD, -CBD или к любой их смеси. (-)-CBD имеет структуру формулы (3 а)(+)-CBD имеет структуру формулы (3b) Используемый здесь общий термин "CBD-бис-1,3-(3,5-динитробензоат)" может относиться к(-)-CBD-бис-(3,5-динитробензоату), (+)-CBD-бис-(3,5-динитробензоату), -CBD-бис-(3,5-динитробензоату) или к любой их смеси. (-)-CBD-бис-(3,5-динитробензоат) имеет структуру формулы (4 а)(+)-CBD-бис-(3,5-динитробензоат) имеет структуру формулы (4b) где R обозначает -С(О)(3,5-С 6 Н 3(NO2)2). Используемый здесь общий термин "транс-9-THC-карбоновая кислота" может относиться к транс(-)-9-THC карбоновой кислоте, транс-(+)-9-THC карбоновой кислоте, транс 9-THC карбоновой кислоте или к любой их смеси. Транс-(-)-9-THC карбоновая кислота имеет структуру формулы (5 а) Транс-(+)-9-THC карбоновая кислота имеет структуру формулы (5b)- 10016813 Термин "галогенид" относится к фториду, хлориду, бромиду или йодиду. Термин "-гало" означает -F, -Cl, -Br или -I. Термин "-(C1-C4)алкил" означает насыщенный линейный или разветвлнный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Представителями насыщенных линейных (C1-C4)алкилов являются метил, этил, н-пропил и н-бутил. Представителями насыщенных разветвлнных (C1-C4)алкилов являются изопропил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Выражение "безводный органический растворитель", если иное не оговорено, означает органический растворитель, содержащий воду в количестве менее примерно 0,01 вес.% в расчте на общее количество воды и органического растворителя. Термин "каннабиноиды" относится к 9-THC, включая транс-9-THC и цис-9-THC; структурные изомеры 9-THC с молекулярной формулой С 21 Н 30 О 2, включая 8-THC, (-)-8-изо-THC и (+)-8-изо-THC; каннабинолу и структурным изомерам каннабинола молекулярной формулы С 21 Н 28 О 2; 9-THC карбоновой кислоте; 9-THC предшественникам, включая CBD, abn-CBD, (+)-abn-CBD, оливетол, (+)-п-мента 2,8-диен-1-ол и (-)-п-мента-2,8-диен-1-ол; их солям и их производным, включая кислоты, простые эфиры,сложные эфиры, амины и т.п. Если иное не указано, выражение "примеси каннабиноидов" означает каннабиноиды, отличающиеся от транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC. Если иное не оговаривается, общий термин "9-THC-карбоновая кислота" означает (-)-9-THCкарбоновую кислоту, (+)-9-THC-карбоновую кислоту или -9-THC-карбоновую кислоту. Используемое выражение "кристаллический транс 9-THC" означает тврдую форму 9-THC,содержащую транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, и при этом количество транс-(-)-9-THC и транс-(+)9-THC составляет по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,9 вес.% в расчте на общий вес каннабиноидов. Кристалличность кристаллического транс 9-THC по изобретению может быть показана, например, по наличию любого(ых) сигнала(ов), определнных на рентгеновской порошковой дифрактограмме. Согласно одному не ограничивающему варианту рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического транс 9THC по изобретению показывает данные дифракции, частично или полностью эквивалентные данным,представленным в табл. 1 и на фиг. 1. По одному из вариантов кристаллический транс 9-THC по изобретению содержит рацемическую смесь транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC. По некоторым вариантам данного изобретения кристаллический транс 9-THC содержит примерно эквимолярные количества транс-(-)-9-THC и транс(+)-9-THC. По другим вариантам данного изобретения кристаллический транс 9-THC содержит, по весу, от примерно 40% транс-(-)-9-THC и до 60% транс-(-)-9-THC и от примерно от 60% транс-(+)-9THC и до примерно 40% транс-(+)-9-THC; или от примерно 45% транс-(-)-9-THC и до примерно 55% транс-(-)-9-THC и от примерно 55% транс-(+)-9-THC и до примерно 45% транс-(+)-9-THC; или от примерно 48% транс-(-)-9-THC и до примерно 52% транс-(-)-9-THC и от примерно 52% транс-(+)-9THC и до примерно 48% транс-(+)-9-THC; или от примерно 49% транс-(-)-9-THC и до примерно 51% транс-(-)-9-THC и от примерно 51% транс-(+)-9-THC и до примерно 49% транс-(+)-9-THC. Кристаллический транс 9-THC по изобретению может быть полиморфным материалом, т.е. он может существовать более чем в одной кристаллической форме, например, идентифицированной по конкретной "пространственной группе" или "классу кристаллов". Используемое здесь выражение "кристаллический транс 9-THC" охватывает все такие полиморфные кристаллические формы и не ограничивается одной любой кристаллической формой. Используемая здесь фраза "активный фармацевтический ингредиент" или "API" означает любое вещество или смесь веществ, предназначенных для применения в производстве лекарственного (медицинского) продукта, и которые при использовании в производстве лекарства становятся активным ингредиентом лекарственного продукта. Такие вещества обладают фармакологической активностью или другим прямым действием при диагностировании, лечении, выхаживании, смягчении или предотвращении болезни или воздействием на структуру и функции организма. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной из API, содержащего кислотную функциональную группу, такую как фенольную группу, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают, но без ограничения,гидроокиси щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроокиси щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроокиси других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещнные или гидроксизамещнные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидроксинизший алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин,2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин,N,N-динизший алкил-N-(гидроксинизший алкил)амины, такие как N,N-диметил-н-(2-гидроксиэтил)амин или три(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.- 11016813 Фармацевтические композиции по изобретению содержат кристаллический транс 9 тетрагидроканнабинол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Используемый термин"носитель" или "эксципиент" относится к веществу, отличному от активного фармацевтического ингредиента (или "API"), включнного в композицию или лекарственную форму по изобретению. Носители или эксципиенты, когда они содержатся, могут быть выбраны, без ограничения, из одного или нескольких веществ из группы, состоящей из связующих, наполнителей, добавок для прессования, дезинтегрантов, смазывающих веществ, добавок, способствующих скольжению, подсластителей, красителей, ароматизаторов, консервантов, суспендирующих агентов, диспергаторов, плнкообразующих веществ и веществ, образующих покрытия, и любых их сочетаний. Используемый здесь термин "стереоизомеры" является общим для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Он включает в себя энантиомеры и изомеры соединений более чем с одним хиральным центром, которые являются зеркальными отображениями друг друга (диастереомеры). Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре разные группы. Термины "энантиомер", "энантиомерный" и т.д. относятся к молекуле, которая не совпадает со своим зеркальным отображением и является оптически активной, когда энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отражение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении. Термин "рацемический" относится к смеси равных частей энантиомеров, которая не является оптически активной. Используемые термины "пациент" и "субъект" используются как взаимозаменяемые и означают животное, особенно млекопитающее, включая, но без ограничения, корову, лошадь, овцу, свинью, кошку, собаку, мышь, кролика, морскую свинку и т.д., более предпочтительно примата и наиболее предпочтительно человека. Термин "пролонгированное высвобождение" обозначает согласно данному изобретению высвобождение API из лекарственной формы с такой скоростью, что концентрация в крови (например, в плазме) поддерживается в терапевтическом интервале в течение примерно 8 ч, примерно 12 ч или примерно 24 ч. Согласно предпочтительному варианту концентрация транс 9-THC в плазме поддерживается на субпсихотропном уровне. Используемый термин "Cmax" обозначает максимальную концентрацию API в плазме, полученную во время дозирования. Используемый термин "С 24" обозначает концентрацию API в плазме через 24 ч после введения. Используемое выражение "отношение C24/Cmax" относится к отношению концентрации API в плазме через 24 ч после введения к максимальной концентрации API в плазме, достигаемой во время периода дозирования. Используемый термин "неблагоприятный агент" означает агент, который (а) уменьшает или устраняет одно или несколько фармакологических действий терапевтического агента, такое как эйфория или токсичность, или (б) вызывает нежелательную физиологическую реакцию, такую как рвота. По одному из вариантов оральная лекарственная форма по изобретению содержит первую композицию и вторую композицию, при этом первая композиция включает в себя кристаллический транс-9-THC в качестве API и вторая композиция содержит неблагоприятный агент. По некоторым вариантам неблагоприятный агент покрыт слоем, который, по существу, не растворяется в желудочно-кишечном тракте. Когда такая оральная дозированная форма перорально вводится пациенту (в необработанном виде), только API первой композиции высвобождается в желудочно-кишечном тракте пациента, а неблагоприятный агент практически не выделяется. Однако если оральную дозированную форму применяют так,что покрытие на второй композиции разрушается, тогда неблагоприятный агент в основном также будет высвобождаться при введении, уменьшая при этом эйфорию от первой композиции или вызывая нежелательную физиологическую реакцию. Методы выделения транс-(-)-9-THC. Транс-(-)-9-THC может быть экстрагирован и очищен из растения Cannabis sativa (цветков конопли), а также гашиша методами, описанными в уровне техники (см., например, WO 03/064407 А 2; Turk etal. (1971), J. Pharm. Pharmac. 23: 190-195; Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93: 217 (1971) и патент США 6365416 B1, Elsohly et al.). Например, согласно одному опубликованному методу размягчнный или порошкообразный растительный материал может быть экстрагирован неполярным растворителем, таким как гексан, и полученный экстракт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Отобранные фракции могут быть собраны и подвергнуты фракционной перегонке под вакуумом с целью полученияTHC примерно с 90%-ной чистотой. Дополнительная очистка, включающая или вторую фракционную перегонку, или очистку методом ЖХВР позволяет получить, по существу, чистый THC (см. патент США 6365416 В 1). Согласно другому методу (Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23: 190-195 (1971 транс-(-)-9THC может быть выделен из ткани марихуаны, но продукт может содержать неопределнное количество- 12016813 карбоксильных предшественников THC. В обоих случаях растительные экстракты могут содержать транс-(-)-9-THC, а также примеси, такие как изомеры каннабиноидов, из которых нужно выделить желательное соединение. Транс-(-)-9-THC может быть получен химически согласно известным методам. Например, в патенте США 3560528, Petrizilka, описана реакция цис/транс смеси (+)-п-мента-2,8-диен-1-ола с оливетолом в присутствии кислого катализатора, такого как п-толуолсульфокислоты моногидрат ("PTSAH2O") или трифторуксусная кислота, в качестве дегидратирующего агента при кипячении бензина с обратным холодильником с получением (-)-8-THC, который может быть превращен в транс-(-)-9-THC при добавлении HCl с последующим дегидрохлорированием (см. Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89: 4553(1967) и R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94: 6159 (1972. В патенте США 4025516, Razdan et al., описана реакция смеси цис/транс-(+)-п-мента-2,8-диен-1 ола с оливетолом в инертном органическом растворителе в присутствии избытка не щелочного дегидратирующего агента и кислого катализатора с образованием транс-(-)-9-THC. Этот патент описывает также реакцию (-)-каннабидиола ("(-)-CBD" или (-)-аномального-CBD ("(-)-ан-CBD" с кислотой Льюиса,такой как диэтиловый эфир трхфтористого бора ("BF3Et2O") в среде инертного растворителя в безводных условиях с образованием транс-(-)-9-THC (см. также WO 03/070506).R.K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96: 5860 (1974) описывают взаимодействие смеси цис/транс(+)-п-мента-2,8-диен-1-ола с оливетолом в присутствии 1% BF3Et2O, метиленхлорида и безводного сульфата магния с получением транс-(-)-9-THC. В патенте США 4381399, Olsen et al., описан способ выделения транс-(-)-9-THC из сырой синтетической смеси, который включает в себя этерификацию сырой смеси, выделение полученного эфира транс-(-)-9-THC, гидролиз этого эфира и отгонку транс-(-)-9-THC при пониженном давлении. Другие методы синтеза 9-THC описаны в патенте США 5227537, Stoss et al.; в Razdan et al. (1975), Experientia 31:16 и в заявке WO 02/096899 A1. В дополнение к этим методам, описанным в уровне техники, заявка на данное изобретение и предварительная заявка США 60/630556 описывают методы получения композиций, содержащих по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, меньшей мере, 99,5% или меньшей мере 99,9 вес.% транс-(-)-9THC в расчте на общее количество каннабиноидов. Более конкретно, в данном патенте приведено описание способа фракционирования транс 9THC, например кристаллического транс 9-THC, на хиральной неподвижной фазе с целью получения транс-(-)-9-THC. Не ограничиваясь какой-либо теорией, изобретатель полагает, что примеси каннабиноидов, обычно содержащихся в 9-THC, в основном или полностью удаляются, когда транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC образуют кристаллический транс 9-THC. Таким образом, последующее разрешение транс 9-THC, полученного из кристаллического транс 9-THC с элюирующим растворителем на хиральной неподвижной фазе, приводит к получению композиции, содержащей по меньшей мере 98 вес.% транс-(-)-9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов в композиции. Таким образом, согласно одному варианту транс-(-)-9-THC, который может быть применн на стадии кристаллизации, может быть повторно использован или "возвращн в цикл" со стадии предыдущего разрешения транс 9-THC на хиральной стационарной фазе, как описано в разделе 4.6. Методы выделения транс-(+)-9-THC. Транс-(+)-9-THC, который не встречается в природе, может быть получен синтетическими методами, включая, но без ограничения, реакцию (+)-9-THC с HCl с последующим дегидрохлорированием(см. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94: 6159 (1972. Или же транс-(+)-9-THC может быть синтезирован согласно другим методам, описанным в уровне техники (например, патент США 3560528,Petrizilka; Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89: 4553 (1967); патент США 4025516, Razdan et al.;R.K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96: 5860 (1974 при условии, что энантиомерно чистый (-)-п-мента 2,8-диен-1-ол используется для реакции с оливетолом с получением промежуточного продукта (а именно, каннабидиола), который затем может быть превращен в транс-(+)-9-THC. Транс-(+)-9-THC можно получить способами, описанными в разделе 6. В дополнение к методам, описанным в уровне техники, данное изобретение и предварительная заявка США 60/630556 предусматривают способы, позволяющие получать композиции, содержащие по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5% или по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(+)-9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов в композиции. Более конкретно, в данном изобретении предусмотрен метод фракционирования транс 9-THC, например кристаллического транс 9-THC, на хиральной неподвижной фазе с получением транс-(+)-9-THC. Не ограничиваясь какой-либо теорией, изобретатель полагает, что примеси каннабиноидов, обычно содержащиеся в 9-THC, в основном или полностью удаляются, когда транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC образуют кристаллический транс 9-THC. Таким образом, последующее разрешение транс 9-THC, полученного из кристаллического транс 9-THC с элюирующим растворителем на хиральной неподвиж- 13016813 ной фазе, приводит к получению композиции, содержащей по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%,по меньшей мере 99,5% или по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(+)-9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов в композиции. Таким образом, согласно одному варианту транс-(+)-9-THC, который может быть применн на стадии кристаллизации, может быть повторно использован или "возвращн в цикл" со стадии предыдущего разрешения транс 9-THC на хиральной стационарной фазе, как описано в разделе 4.6. Другой хроматографический метод выделения энантиомерных форм 9-THC описан в S.L. Levin etal., J. Chromatogr. A 654: 53-64 (1993), где описано разрешение транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC из композиции, содержащей эквимолярные количества транс-(-)- и транс-(+)-энантиомеров. Это хроматографическое выделение можно проводить на колонке,содержащей трис-(3,5 диметилфенилкарбамат)амилозы в качестве неподвижной фазы, иммобилизованной на силикагеле. Методы выделения смесей транс 9-THC. Смесь энантиомеров, содержащая как транс-(-)-9-THC, так и транс-(+)-9-THC, может быть получена прямым химическим синтезом. Когда применяют этот метод синтеза отношение транс-(-)-9-THC к транс-(+)-9-THC может меняться в зависимости от оптической чистоты реагентов и выбора способа синтеза. Так, транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC могут быть получены почти в эквимолярных количествах синтетическим методом с применением рацемических реагентов. Не ограничивающие способы получения смеси транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC прямым синтезом включают в себя реакцию цитраля и оливетола в присутствии кислоты Льюиса (см. R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94: 6159(K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89: 5934-5941 (1967. Более конкретно, в последнем источнике описан синтез смеси dl-9-тетрагидроканнабинола и dl-9-тетрагидроканнабинола (в отношении 74:26) по реакции 9-хлор-6 а,7,8,9,10,10 а-гексагидро-6,6,9-триметил-3-пентил-6 Н-бензо[с]хромен-1-ола с гидридом натрия. В этой ссылке описан также гидролиз -1-м-нитробензолсульфаноат-6 а,10 а-транс-9 тетрагидроканнабинола NaOH в водном метаноле с получением транс 9-THC, который затем можно кристаллизовать из гексана в виде светло-коричневых кристаллов. По другому методу, описанному в Е.G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88: 367 (1966), цитраль реагирует с оливетолом в подкисленном этаноле с образованием транс 9-THC с выходом около 35%. Или же транс 9-THC может быть получен методами, описанными в разделе 6. Методы выделения кристаллического транс 9-THC. Кристаллический транс 9-THC, применяемый по изобретению, может быть получен любым известным или недавно разработанным способом. Например, не ограничивающий пример получения кристаллического транс 9-THC включает в себя кристаллизацию из первой композиции, содержащей транс-(-)-9-THC, транс-(+)-9-THC и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического транс 9-THC. Композиции, содержащие транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, пригодные для очистки кристаллического транс 9-THC, могут быть получены способами, описанными в разделах 4.2-4.4 соответственно, а также в разделе 6. В добавление к этим способам по другому варианту транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, которые могут быть применены на стадии кристаллизации (описанной ниже), могут быть получены из производных транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC. Например,смесь транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC может реагировать с защитной для фенола группой, такой как м-нитробензолсульфонат, и затем выкристаллизовываться с получением 2-м-нитробензолсульфоната-9-THC (см. патент США 3507885, Fahren-holtz и K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89: 59345941 (1967. Затем 2-м-нитробензолсульфонат 9-THC подвергается удалению защитной группы и полученная композиция, содержащая транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, подвергается кристаллизации из композиции, содержащей транс-(-)-9-THC, транс-(+)-9-THC и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического транс 9-THC. По другому варианту некоторые примеси в транс-(+)-9-THC, транс-(-)-9-THC и/или транс 9THC могут быть удалены согласно "способу очистки 9-THC", описанному ниже, до применения этих 9-THC на стадии кристаллизации. Этот способ очистки 9-THC включает в себя "стадию контактирования с каустиком", когда композиция на основе транс-(+)-9-THC, транс-(-)-9-THC и/или транс 9THC, которая подвергается очистке, контактирует с основанием. Эта первая стадия позволяет получить спиртощелочную фазу, которая на второй стадии способа очистки 9-THC контактирует с кислотой с получением спиртовой фазы, обработанной кислотой, в которой, как полагает изобретатель, транс-(+)-9THC и транс-(-)-9-THC не растворяются. Кристаллический транс 9-THC может быть также получен кристаллизацией транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC из композиции, содержащей транс-(-)-9-THC,транс-(+)-9-THC и неполярный органический растворитель, ("стадия кристаллизации") с получением кристаллического транс 9-THC и жидкой фазы. Композиции, содержащие транс-(-)-9-THC, транс(+)-9-THC и неполярный органический растворитель, применяемые на стадии кристаллизации, могут быть получены любым известным или разработанным недавно методом. Например, кристаллический- 14016813 транс 9-THC может быть получен путм контактирования подходящего количества транс-(-)-9THC и транс-(+)-9-THC с неполярным органическим растворителем. Порядок и скорость добавления транс-(-)-9-THC, транс-(+)-9-THC и неполярного органического растворителя не являются решающими, добавление может быть последовательным или практически одновременным. Например, транс-(-)-9THC, возможно в присутствии неполярного органического растворителя, и транс-(+)-9-THC, возможно в присутствии неполярного органического растворителя, можно добавлять в неполярный органический растворитель. Можно также смешивать транс-(+)-9-THC в присутствии неполярного органического растворителя и транс-(-)-9-THC в присутствии неполярного органического растворителя. Отношение транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, используемых на стадии кристаллизации, может меняться в определнных пределах. По одному из вариантов транс-(-)-9-THC содержится в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9-THC. По другому варианту транс(-)-9-THC содержится в количестве от примерно 0,9 до примерно 1,1 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9THC. По ещ одному варианту транс-(-)-9-THC содержится в количестве от примерно 0,95 до примерно 1,05 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9-THC. И ещ по одному варианту транс-(-)-9-THC содержится в количестве 1 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9-THC. Не ограничивающие примеры неполярных органических растворителей, применяемых на стадии кристаллизации, включают в себя алифатические (C4-C10)углеводороды, такие как линейный алифатический углеводород, разветвлнный алифатический углеводород или циклический алифатический углеводород, такие как бутан, пентан, гексан, гептан, октан, нонан или декан или любые их смеси. По одному из вариантов неполярный органический растворитель, применяемый на стадии кристаллизации, представляет собой линейный или разветвлнный гептан. По другому варианту неполярный органический растворитель, применяемый на стадии кристаллизации, представляет собой пентан, гексан,гептан, октан или изооктан. По конкретному варианту неполярный органический растворитель, применяемый на стадии кристаллизации, представляет собой н-гептан. Количество неполярного органического растворителя, применяемого на стадии кристаллизации,может меняться и зависит частично от количества и типа примесей каннабиноидов и температуры. Обычно неполярный органический растворитель может быть в количестве, достаточном для получения смеси, содержащей 9-THC в количестве от примерно 1 до примерно 95%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 75%, более предпочтительно от примерно 40 до примерно 60 вес.% в расчте на общее количество 9-THC и неполярного органического растворителя. Стадию кристаллизации можно проводить в течение промежутка времени и при температуре, которые достаточны для получения кристаллов транс 9-THC. Время, достаточное для кристаллизации транс 9-THC, может составлять от примерно 1 до примерно 200 ч, или от примерно 5 до примерно 150 ч, или от примерно 25 до примерно 100 ч, или от примерно 30 до примерно 75 ч. Обычно температура, достаточная для получения кристаллического транс 9-THC, может быть от примерно -78 до примерно 100 С, от примерно -50 до примерно 25 С, от примерно -30 до примерно 0 С, или от примерно -25 до примерно -15 С. По некоторым вариантам стадия кристаллизации проводится при двух и более различных значениях температуры. По одному варианту композиция, содержащая транс-(-)-9-THC, транс-(+)-9-THC и неполярный органический растворитель, может быть получена при первой температуре, например 20 С или выше. Не ограничиваясь какой-либо теорией, изобретатель полагает, что образование композиции при температуре 20 С или выше может повысить растворимость транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC в неполярном органическом растворителе. Затем температура смеси может быть снижена до второй температуры, например 0 С или ниже. Не ограничиваясь какой-либо теорией, изобретатель считает, что выдержка смеси при температуре 0 С или ниже может снизить растворимость транс 9-THC и ускорить кристаллизацию. Возможно, температура смеси может быть снижена ещ больше, например до-(15-20)С, для облегчения процесса кристаллизации транс 9-THC. По одному из вариантов транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC растворяются в неполярном органическом растворителе, полученный раствор охлаждают до примерно -15 С, а полученный кристаллический транс 9-THC выделяют из жидкой фазы. Стадию кристаллизации можно проводить в присутствии затравочных кристаллов. Обычно затравочные кристаллы, если они применяются, могут быть добавлены к охлажднной (например, до 0 С или ниже) смеси, содержащей транс-(-)-9-THC, транс-(+)-9-THC и неполярный органический растворитель. По одному из вариантов затравочные кристаллы представляют собой транс 9-THC. Развитие стадии кристаллизации можно наблюдать визуально или с применением обычных аналитических методов, таких как тонкослойная хроматография ("ТСХ"), жидкостная хроматография высокого разрешения ("ЖХВР"), газовая хроматография ("ГХ"), газожидкостная хроматография ("ГЖХ"), инфракрасная спектроскопия ("ИК"), спектроскопия Рамана ("Раман") и ядерно-магнитная резонансная спектроскопия ("ЯМР"), такая как 1 Н ЯМР или 13 С ЯМР.- 15016813 Стадию кристаллизации можно проводить при пониженном давлении, атмосферном давлении или при повышенном давлении. Согласно одному из вариантов стадию кристаллизации проводят при атмосферном давлении. Как указано выше, некоторые примеси могут быть удалены из композиций транс-(-)-9-THC, транс 9(+)- -THC и/или транс 9-THC до осуществления стадии кристаллизации. Не ограничивающие методы удаления примесей до проведения стадии кристаллизации включают в себя хроматографию на колонке или экстракцию в щелочных условиях, как описано ниже. Согласно одному варианту транс-(-)-9-THC, транс-(+)-9-THC или транс 9-THC может контактировать с основанием до проведения стадии кристаллизации. По другому варианту транс-(+)-9-THC, транс-(-)-9-THC или транс 9-THC могут быть очищены при помощи "метода очистки 9-THC", который включает в себя контактирование транс-(+)-9-THC,транс-(-)-9-THC или транс 9-THC соответственно с первым не смешивающимся с водой органическим растворителем, смешивающимся с водой спиртом, водой и гидроокисью щелочного металла ("стадия контактирования с каустиком") с образованием двухфазной смеси, содержащей (i) первую органическую фазу и (ii) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(+)-9-THC, транс-(-)-9-THC или транс-9-THC. Не ограничиваясь какой-либо теорией, изобретатель полагает, что стадия контактирования с каустиком служит для удаления примесей из спиртощелочной фазы, содержащей транс-(+)-9-THC,транс-(-)-9-THC или транс 9-THC, в первую органическую фазу. Эти примеси иначе будут мешать или предотвращать кристаллизацию транс 9-THC. Количество гидроокиси щелочного металла, такой как NaOH, KOH, LiOH или CsOH, предпочтительно NaOH или KOH, используемое на стадии контактирования с каустиком, обычно колеблется от примерно 1 до примерно 1000 мол. экв., от примерно 10 до примерно 100 мол.экв. или от примерно 25 до примерно 55 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9-THC, транс-(-)-9-THC или транс 9-THC. Не ограничивающие примеры смешивающихся с водой спиртов, которые применяют на стадии контактирования с каустиком, включают в себя метанол, этанол, изопропанол или любую их комбинацию. Согласно одному из вариантов спирт, смешивающийся с водой, представляет собой метанол. Количество смешивающегося с водой спирта, которое можно применять на стадии контактирования с каустиком, составляет от примерно 1 до примерно 100 вес.част., от примерно 1 до примерно 25 вес.част., от примерно 5 до примерно 10 вес.част. в расчте на вес гидроокиси щелочного металла. Не ограничивающие примеры первого не смешивающегося с водой органического растворителя,применяемого на стадии контактирования с каустиком, включают в себя неполярные органические растворители, описанные выше для стадии кристаллизации. По конкретному варианту первый не смешивающийся с водой растворитель представляет собой н-гептан. Количество первого не смешивающегося с водой органического растворителя, применяемого на стадии контактирования с каустиком, обычно может составлять от примерно 1 до примерно 1000 вес.част., от примерно 5 до примерно 100 вес.част. или от примерно 5 до примерно 20 вес.част. в расчте на вес 9-THC. Стадия контактирования с каустиком может осуществляться известными способами, такими как,например, без ограничения, перемешивание, встряхивание, перемещение каскадом противотоком, смешение при действии ультразвука или прокачивание. Стадия контактирования с каустиком может осуществляться способами, применяемыми для экстракции жидкость/жидкостью (см., например, Lo et al.,Extraction, in 7 Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol. 349-381 (4th ed. 1993), содержание этого источника полностью включено в качестве ссылки). Стадия контактирования с каустиком обычно может проводиться в течение времени от примерно 0,25 до примерно 50 ч, или от примерно 0,25 до примерно 10 ч, или от примерно 0,25 до примерно 2 ч. Стадия контактирования с каустиком обычно проводится при температуре от примерно 0 до примерно 100 С, или от примерно 20 до примерно 50 С, или от примерно 20 до примерно 30 С. Стадия контактирования с каустиком может проводиться при пониженном давлении или при атмосферном давлении (т.е. примерно 1 атм) или при повышенном давлении. Согласно конкретному варианту стадия контактирования с каустиком проводится при атмосферном давлении. Развитие стадии контактирования с каустиком можно подвергать мониторингу обычными методами, такими как описанные выше для стадии кристаллизации. Способ очистки 9-THC может далее включать вторую стадию, на которой щелочно-спиртовая фаза контактирует с кислотой с получением спиртовой фазы, обработанной кислотой. Не основываясь на какой-либо теории, изобретатель полагает, что 9-THC не смешивается с подкисленной спиртовой фазой. Не ограничивающие примеры кислот, применяемых на этой второй стадии, включают в себя лимонную кислоту, уксусную кислоту и т.п. Согласно конкретному варианту кислота является лимонной. Обычно кислота может быть добавлена в количестве, достаточном для достижения величины рН от примерно 5 до примерно 9, от примерно 6 до примерно 8 или от примерно 7 до примерно 8. Способ очистки 9-THC может далее включать контактирование спиртовой фазы, обработанной кислотой, со вторым органическим растворителем, не смешивающимся с водой, с образованием (i) второй органической- 16016813 фазы, содержащей 9-THC, и (ii) спиртовой фазы, обработанной кислотой. Не ограничивающие примеры вторых не смешивающихся с водой органических растворителей, используемых для контактирования со спиртовой фазой, обработанной кислотой, с образованием второй органической фазы, содержащей 9-THC, включают в себя неполярные органические растворители, описанные выше для стадии кристаллизации. Согласно одному из вариантов второй не смешивающийся с водой органический растворитель представляет собой н-гептан. Количество второго не смешивающегося с водой органического растворителя, применяемого на этой стадии, обычно может составлять от примерно 1 до примерно 1000 вес.част., от примерно 1 до примерно 50 вес.част. или от примерно 1 до примерно 10 вес.част. в расчте на вес 9-THC. Способы, применяемые для контактирования обработанной кислотой спиртовой фазы со вторым не смешивающимся с водой органическим растворителем, включают в себя способы, описанные для стадии контактирования с каустиком. Способ очистки 9-THC может также включать отделение второй органической фазы от спиртовой фазы, обработанной кислотой. Способы, применяемые для отделения второй органической фазы от спиртовой фазы, обработанной кислотой, включают в себя описанные выше для отделения первой органической фазы от спиртощелочной фазы. После отделения от спиртовой фазы, обработанной кислотой,вторая органическая фаза может быть высушена, например, путм азеотропной отгонки и/или контактирования второй органической фазы с осушающим агентом (например, Na2SO4 или MgSO4). Способ очистки 9-THC может также включать стадию концентрирования второй органической фазы с образованием концентрированной второй органической фазы, содержащей 9-THC, например, путм перегонки. Перегонку можно проводить при повышенном давлении, при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Согласно одному из вариантов перегонку проводят при атмосферном давлении. Согласно другому варианту перегонку проводят при пониженном давлении. Способ очистки 9-THC может также включать контактирование концентрированной второй органической фазы с неполярным органическим растворителем с образованием первой органической композиции, содержащей 9-THC. Количество и тип неполярного органического растворителя может быть любым из описанных выше для стадии кристаллизации для неполярного органического растворителя. По одному из вариантов 9-THC, применяемый при проведении способа очистки 9-THC, представляет собой транс-(-)-9-THC. По другому варианту 9-THC, применяемый при проведении способа очистки 9-THC, представляет собой транс-(+)-9-THC. По ещ одному варианту транс-9-THC, применяемый при проведении способа очистки 9-THC, представляет собой транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC. По некоторым вариантам транс-(-)-9-THC содержится в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9-THC. Способ очистки 9-THC может также включать добавление транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC к первой органической композиции в количестве, достаточном для получения второй органической композиции, содержащей транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, где транс-(-)-9-THC содержится предпочтительно в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9-THC, и кристаллизацию транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC с получением кристаллического транс 9-THC, как описано выше для стадии кристаллизации. Способ очистки 9-THC может также включать кристаллизацию транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9THC из первой органической композиции с получением кристаллического транс 9-THC, как описано выше для стадии кристаллизации, при этом (а) первая органическая композиция содержит транс-(-)-9THC и транс-(+)-9-THC; (б) транс-(-)-9-THC содержится в первой органической композиции предпочтительно в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мол.экв. на 1 мол.экв. транс-(+)-9-THC. По одному из вариантов способ получения кристаллического транс 9-THC включает в себя кристаллизацию транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC из первой композиции, содержащей транс-(-)-9THC, транс-(+)-9-THC, а также неполярный органический растворитель, с получением кристаллического транс 9-THC, при этом транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC получены путм:(а) образования двухфазной композиции, содержащей (i) первую органическую фазу, включающую первый не смешивающийся с водой органический растворитель, и (ii) спиртощелочнуюфазу, включающую транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC; и(б) выделения транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC из спиртощелочной фазы. Способы получения двухфазной композиции, а также количества и тип не смешивающихся с водой органического растворителя, смешивающегося с водой спирта, воды и гидроокиси щелочного металла могут быть выбраны из тех, которые описаны выше для стадии контактирования с каустиком. Подобно этому, способы выделения транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC из спиртощелочной фазы и способы получения первой композиции, содержащей (i) транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC со стадии (б) и (ii) неполярный органический растворитель, могут быть выбраны из способов, описанных выше для способа очистки 9-THC.- 17016813 Полученный кристаллический транс 9-THC, образовавшийся на стадии кристаллизации, может быть выделен из жидкой фазы известными методами. Способы выделения кристаллического транс-9-THC из жидкой фазы могут включать, например, фильтрацию, центрифугирование, декантацию или их сочетание. По конкретному варианту кристаллический транс 9-THC выделяется из жидкой фазы путм фильтрования. Кристаллический транс 9-THC, образовавшийся на стадии кристаллизации, может быть промыт органическими растворителями и выделен из жидкой фазы, как описано выше. При промывке кристаллического транс 9-THC температура органического растворителя может меняться. Однако обычно промывку, если она осуществляется, проводят органическим растворителем при температуре от примерно -78 до примерно 50 С, от примерно -30 до примерно 30 С или от примерно -20 до примерно 25 С. Примеры подходящих органических растворителей для промывки включают в себя любой из неполярных органических растворителей, описанные выше. По конкретному варианту органический растворитель для промывки представляет собой н-гептан. Выделенный транс 9-THC может быть высушен. Сушку можно проводить при атмосферном давлении, возможно, с помощью газа, такого как сухой воздух, азот, гелий, аргон или т.п. Или же транс 9-THC может быть высушен при пониженном давлении. При сушке выделенного транс 9-THC температура сушки может меняться. Обычно сушка, если она проводится, может осуществляться при температуре от примерно -25 до примерно 65 С, или от примерно 0 до примерно 60 С, или от примерно 25 до примерно 50 С. Обычно транс 9-THC, полученный на стадии кристаллизации, содержит 95 вес.%, или по меньшей мере 98 вес.%, или по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 99,5%, или по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов. Стадия разрешения. Выделенный транс 9-THC, который может быть получен способами, описанными в предыдущем разделе, можно подвергнуть разрешению на хиральной стационарной фазе с получением очищенного транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC, если это желательно. Так, согласно данному изобретению транс 9-THC, полученный из кристаллического транс-9-THC и элюирующего растворителя, может контактировать с хиральной стационарной фазой для разрешения транс-(-)- и транс-(+)-энантиомеров ("стадия разрешения"). Это может обеспечить получение композиции, содержащей по меньшей мере 98 вес.% транс-(-)-9-THC или по меньшей мере 98 вес.% транс-(+)-9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов. По другому предпочтительному варианту данного изобретения композиции содержат по меньшей мере 99% и более предпочтительно 99,9 вес.% транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов. Не опираясь ни на одну теорию, заявитель полагает, что разрешение транс-9-THC, полученного из кристаллического транс 9-THC, обеспечивает получение композиции на основе транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC, с очень низким содержанием примесей каннабиноидов,обнаруживаемых в транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC, полученных известными методами, или вообще не содержащих этих примесей. Композиция, содержащая транс 9-THC, используемая на стадии разрешения, может содержать количество транс-(-)-9-THC, которое меньше, равно или превышает количество транс-(+)-9-THC. Например, композиция, содержащая транс 9-THC, может быть получена путм смешения кристаллического -9-THC с композицией транс-(-)-9-THC и/или транс-(+)-9-THC до проведения стадии разрешения. Обычно композиция, содержащая транс 9-THC, может содержать примерно эквимолярные количества транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC. Можно применять любой известный или разработанный позднее метод с применением хиральной неподвижной фазы для разделения транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC. Например, такой способ разрешения транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC энантиомеров на хиральной стационарной фазе описан вS.L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654: 53-64 (1993). Обычно хиральная неподвижная фаза может содержать хиральную группу или производное, иммобилизованные на носителе, таком как, например, полимер или неорганическая окись. Не ограничивающим примером пригодного полимерного носителя является полистирол в виде гранул. Не ограничивающие примеры подходящих носителей - неорганических окисей включают в себя двуокись кремния, силикат магния, окись алюминия, окись магния и молекулярные сита. По одному из вариантов неорганическая окись представляет собой двуокись кремния. Иммобилизованное хиральное производное содержит по меньшей мере один хиральный центр. Не ограничивающие примеры пригодных хиральных производных включают в себя трис-(арилкарбаматные) производные сахаридов, таких как амилоза, целлюлоза, хитозин, ксилан, кердлан, декстран и инулан. По одному из вариантов сахарид представляет собой амилозу. Согласно одному из вариантов трис(арилкарбамат) представляет собой трис-(3,5-диметилфенилкарбамат), трис-(4-хлорфенилкарбамат),трис-(4-метилкарбамат), трис-(4-метилбензоат) или трис-[(S)-фенилэтилкарбамат]. По другому варианту- 18016813 трис-(арилкарбамат) представляет собой трис-(3,5-диметилфенилкарбамат). По другому варианту хиральная неподвижная фаза представляет собой трис-(3,5-диметилкарбамат)амилозы, иммобилизованный на двуокиси кремния, доступный как Chiralpak AD (Daicel Chemical Industries, Tokyo, Japan). Другие не ограничивающие примеры пригодных хиральных стационарных фаз включают в себя триацетат целлюлозы, трибензоат целлюлозы, поли[(S)-N-акрилоилфенилаланина этиловый эфир],3,5-динитробензоилфенилглицин, сшитый ди(3,5-диметилбензоил)-L-диаллилтартрамид, сшитый ди(4 трет-бутилбензоил)-L-диаллилтартрамид и тетрагидроаминофенантрена 3,5-динитробензамид (см. Е.R. Francotte, J. Chromatogr. A 906: 379-397 (2001. Обычно концентрированный раствор транс 9-THC в элюирующем растворителе может добавляться сверху (или спереди) в колонку, содержащую хиральную неподвижную фазу. Затем транс 9THC может быть вымыт элюирующим раствором (т.е. подвижной фазой) с получением элюента, содержащего транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC. Стадия разрешения может проводиться периодически, непрерывно или на имитированном движущемся слое (см., например, Е.R. Francotte, J. Chromatogr. A 906: 379-397 (2001. По одному из вариантов стадия разрешения проводится методом непрерывной хроматографии. Стадия разрешения может проводиться при давлении около 1 атм или при пониженном давлении,или при повышенном давлении. По одному из вариантов стадия разрешения осуществляется при давлении 1 атм. По другому варианту стадию разрешения проводят при повышенном давлении. По одному из вариантов стадию разрешения осуществляют с применением флэш-хроматографии при давлении от примерно 1,1 до примерно 10 атм, от примерно 1,1 до примерно 5 атм или от примерно 1,1 до примерно 1,3 атм. По другому варианту стадию разрешения осуществляют, используя флэш-хроматографию при давлении от примерно 10 до примерно 175 атм, от примерно 100 до примерно 175 атм, от примерно 125 до примерно 175 атм или при примерно 150 атм. Не ограничивающие примеры растворителей для элюирования, применяемых на стадии разрешения, включают:(а) линейные или разветвлнные (C1-C4)алкилсодержащие соединения, замещнные одной или несколькими группами -ОН, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, галоидом или -CN;(б) линейные или разветвлнные (С 4-С 10)алифатические углеводороды;(в) (C5-C7)циклоалифатические углеводороды, возможно, замещнные одним или несколькими -R1;(г) (C4-C7)циклические эфиры, возможно, замещнные одним или несколькими -R1;(д) ароматические углеводороды, возможно, замещнные одним или несколькими -R1, галоидами,-CH2(гало), -СН(гало)2, -C(гало)3, -О(C1-C6)алкилами;(е) любой смесью этих заместителей, где R1 обозначает (C1-C4)алкил. Не ограничивающие примеры линейных и разветвлнных (C1-C4)алкилов, замещнных одним или несколькими -ОН, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, галоидом или -CN, включают в себя метанол, этанол,н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, хлорметан, метиленхлорид, хлороформ,четырххлористый углерод, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил, метилформиат, этилформиат, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат и их смеси. Не ограничивающие примеры линейных и разветвлнных (C4-C10)алифатических углеводородов включают в себя бутан, пентан, гексан, гептан, изооктан, нонан, декан и их смеси. Не ограничивающие примеры (C5-C7)циклоалифатических углеводородов, возможно, замещнных одним или несколькими -R1, включают в себя циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, циклогептан и их смеси. Не ограничивающие примеры (C4-C7)циклических эфиров, возможно, замещнных одним или несколькими -R1, включают в себя тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксалан и их смеси. Не ограничивающие примеры ароматических углеводородов, возможно, замещнных одним или несколькими -R1, гало, -СН 2(гало), -CH(гало), -СН(гало)2, -С(гало)3, -О(C1-C6)алкилами, включают в себя толуол, ксилол, хлорбензол, бензотрифторид и их смеси. По одному варианту элюирующий растворитель может включать смесь алифатического углеводорода и спирта. По конкретному варианту элюирующий растворитель может включать смесь н-гептана и изопропанола. По другому конкретному варианту органический растворитель содержит (95:5 (об./об. смесь н-гептана и 2-пропанола. Элюенты, которые содержат транс-(-)-9-THC и которые практически не содержат других каннабиноидов, могут быть объединены. По одному из вариантов элюенты могут включать по меньшей мере 98 вес.%, по меньшей мере 99 вес.%, по меньшей мере 99,5 вес.%, по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(-)9-THC в расчте на общее количество транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC в объединнных элюентах.- 19016813 Точно также элюенты, которые содержат транс-(+)-9-THC и которые практически не содержат других каннабиноидов, могут быть объединены. По одному из вариантов элюенты могут включать по меньшей мере 98 вес.%, по меньшей мере 99 вес.%, по меньшей мере 99,5 вес.%, по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(+)-9-THC в расчте на общее количество транс-(-)-9-THC и транс-(+)-9-THC в объединнных элюентах. Возможно, элюенты, которые содержат первый растворитель и транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9THC, могут быть отделены от летучих веществ с получением каждого энантиомера в виде масла. Методы отделения транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC от летучих компонентов включают, например, перегонку при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Например, транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC могут, если это желательно, подвергнуты фракционной перегонке с получением перегнанных транс-(-)-9-THC или транс-(+)-9-THC (см. патент США 4381399, Olsen et al.). Как отмечено выше, транс-(+)-9-THC вместе с транс-(-)-9-THC можно применять для получения кристаллического транс 9-THC, а композиции транс-(-)-9-THC и/или транс-(+)-9-THC могут быть получены способами, описанными выше. Получение состава на основе кристаллического транс 9-THC. Как отмечено выше, чистый транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол является густым вязким материалом, на основе которого трудно получить состав. Более того, так как транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол чувствителен к кислороду и свету, композиции, содержащие транс-(-)-9-тетрагидроканнабинол, которые описаны в уровне техники, сами по себе являются нестабильными; обычно они могут храниться при низкой температуре, защищенными от действия света и воздуха, и они имеют довольно небольшую жизнеспособность. Эти свойства транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола могут существенно помешать получению практических материалов с контролируемым высвобождением, которые обеспечивают пролонгированное высвобождение транс-(-)-9-тетрагидроканнабинола. По тем же самым причинам было невозможно получить эффективные составы, которые будут пригодны для введения транс-(-)-9 тетрагидроканнабинола путм ингаляции. Из-за чувствительности транс-(-)-9-THC в присутствии тепла, света, кислорода и их сочетаний необходимы предосторожности для предотвращения или минимизации потери материала. В некоторых случаях несоблюдение этих условий может привести к разложению материала и таким образом полученного состава. В противоположность этому, композиции по изобретению, содержащие кристаллический транс-9-THC в количестве предпочтительно по меньшей мере 95%, более предпочтительно 98%, даже более предпочтительно 99%, ещ более предпочтительно 99,5% и наиболее предпочтительно 99,9 вес.%, не обладают никакой чувствительностью к свету, теплу и, следовательно, не требуют специальной обработки. Композиции по изобретению, содержащие транс 9-THC, стабильны при условиях окружающей среды в течение недель, предпочтительно в течение месяцев и даже более предпочтительно в течение 1 г и наиболее предпочтительно в течение 1-3 лет без существенного разложения композиции. Кроме того, в течение упомянутого периода времени в несколько недель, предпочтительно месяцев и ещ более предпочтительно 1 года и наиболее предпочтительно в течение 1-3 лет не наблюдается потери титра. Кроме того, в противоположность композициям на основе транс-(-)-9-THC композиции по изобретению не требуют никаких особых условий хранения. Не основываясь на какой-либо особой теории, полагают, что лекарственные формы согласно данному изобретению, содержащие транс 9-THC вышеуказанной степени чистоты, обладают большой жизнеспособностью. В противоположность известному, транс 9-THC по данному изобретению представляет собой хорошо очищенный кристаллический тврдый материал, который будет более стабильным, чем чистый транс-(-)-9-THC-энантиомер. Следовательно, транс 9-THC по изобретению легко вводится в состав методами, описанными в уровне техники для тврдых активных фармацевтических ингредиентов, включая описанные в уровне техники, что указано в разделе 2. Ниже описаны иллюстративные не ограничивающие примеры составов, которые могут быть получены на основе кристаллического транс 9-THC по изобретению. По одному из вариантов кристаллический транс 9-THC по изобретению может быть гранулирован и/или микронизирован с получением свободно текучих порошков, микрочастиц и наночастиц,пригодных для получения фармацевтических композиций, которые могут быть введены пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Микрочастицы, содержащие кристаллический транс 9-THC по изобретению, пригодны для включения в тврдые лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, сухие порошки для ингаляторов и т.п. Используемый здесь термин "частица" применяется широко для обозначения гранул, частиц и сфер, которые имеют размеры порядка микронов или порядка нанометров. Соответственно, если иное не указано, термины "частица", "микрочастица" и "наночастица" являются взаимозаменяемыми в данном описании. Частицы, содержащие кристаллический транс 9-THC, могут иметь размер, согласующийся с предполагаемым применением, например со скоростью высвобождения актив- 20016813 ного агента из получаемой фармацевтической лекарственной формы. Кристаллический транс 9-THC по данному изобретению может быть микронизирован с получением частиц размером от примерно 0,1 до примерно 10 мкм. Например, кристаллический транс 9-THC по изобретению можно микронизировать в подходящей мельнице, например в струйной мельнице, с получением частиц размером около 10 мкм. Согласно одному подходу кристаллический транс 9-THC по изобретению можно микронизировать отдельно от фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включнных в состав. По другому подходу один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включаемых в состав, могут быть соединены с кристаллическим транс 9-THC до микронизации. Такие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты известны из уровня техники. Они включают в себя осушители, разбавители, добавки, способствующие скольжению, связующие, красители,консерванты, смазывающие агенты, дезинтегранты, наполнители, поверхностно-активные вещества, буферы и стабилизаторы (см., например, Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (2000);Lieberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker. New York, N.Y., 1980 и Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms (Vol. 1-3, 1990. Микронизация кристаллического транс-9-THC, возможно, в присутствии одного или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов может быть благоприятна тем, что полученные таким образом частицы имеют более однородное распределение и содержание активного фармацевтического агента в этих частицах. Полагают,что такие частицы могут обеспечить более равномерный профиль высвобождения и повышенную биодоступность для готовой лекарственной формы, в которую они введены. Например, частицы такого материала, например гранулы, микрочастицы или наночастицы, содержащие кристаллический транс 9THC по изобретению, можно подвергнуть прессованию с получением таблеток или могут быть помещены в капсулы для введения. Когда это нужно, микронизированный порошок, содержащий кристаллический транс 9-THC, может быть далее обработан для улучшения текучести материала в соответствии со способом введения, например при использовании ингалятора для сухого порошка. Особые подходы к получению микрочастиц и наночастиц, содержащих активный фармацевтический ингредиент, известны в уровне техники и включают в себя сушку распылением, измельчение, размалывание, микроожижение(см., например, патент США 6555139 В 2), лиофилизацию и экструзию в расплаве (см., например, патент США 6706281 В 1). Микроожижение, например, можно применять для получения частиц, содержащих кристаллический транс 9-THC, частицы которого проявляют контролируемые скорости растворения и более однородные характеристики высвобождения лекарства. Композиции, содержащие кристаллический транс-9-THC, могут быть обработаны в микроожижителе, где силы сдвига уменьшают размер частиц. Более того, можно осуществлять рецикл продукта в микроожижителе с целью получения частиц меньшего размера (см. патент США 6555139 В 2). По некоторым вариантам такие частицы могут иметь гораздо более однородное распределение по размерам, при этом частицы обычно имеют размер в пределах от примерно 1 до примерно 30 мкм, от примерно 1 до примерно 20 мкм, от примерно 1 до примерно 10 мкм или от примерно 1 до примерно 5 мкм. Другие способы получения небольших частиц, размер которых находится в указанных пределах,могут быть основаны на применении сверхкритических жидкостей. Например, кристаллический транс-9-THC сначала можно солюбилизировать в сверхкритическом СО 2 и затем распылить через сопло в газообразную среду с низким давлением. Расширение раствора, когда он проходит через сопло, вызывает уменьшение плотности СО 2, что приводит к перекристаллизации тврдого продукта в виде мелких частиц. Согласно альтернативному подходу кристаллический транс 9THC может быть растворн в растворителе (таком как этанол или гексан) с получением раствора, который затем вводят в сверхкритическую жидкость через сопло. После растворения растворителя в суперкритической жидкости ожидается,что кристаллический транс 9-THC будет осаждаться в виде очень маленьких частиц, например наночастиц (см., например, патент США 6620351 В 2). Согласно одному варианту кристаллический транс 9-THC по изобретению может входить в состав, применяемый для орального введения. По одному аспекту этого варианта данное изобретение позволяет получить вводимый перорально состав с немедленным высвобождением на основе кристаллического транс 9-THC. По другому аспекту данное изобретение позволяет получить вводимый перорально состав с контролируемым высвобождением на основе кристаллического транс 9-THC, подходящий для введения один или два раза в день. По одному из вариантов вводимый орально состав с контролируемым высвобождением на основе кристаллического транс 9-THC обеспечивает быстрое начало терапевтического действия и после увеличения до максимальной концентрации после дозирования приводит к довольно плоскому профилю в плазме сыворотки. То есть содержание каннабиноидного активного фармацевтического ингредиента в плазме обеспечивает отношение C24/Cmax от примерно 0,55 до примерно 1,0 и приводит к эффективному облегчению состояния у пациента. По некоторым вариантам лекарственная форма обеспечивает отношение C24/Cmax от примерно 0,55 до примерно 1,0, или от примерно 0,55 до примерно 0,85, или от примерно 0,55 до примерно 0,75, или от примерно 0,60 до при- 21016813 мерно 0,70. Согласно некоторым вариантам оральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением может содержать матрицу, которая включает в себя материал, обеспечивающий пролонгированное высвобождение, и кристаллический транс 9-THC. По некоторым вариантам матрицу можно прессовать в таблетку и можно наносить сверху покрытие, чтобы в дополнение к материалу пролонгированного высвобождения матрицы это покрытие могло также контролировать высвобождение кристаллического транс 9-THC из состава таким образом, чтобы содержание API в крови поддерживалось в терапевтическом интервале в течение продолжительного времени. Этот терапевтический интервал предпочтительно ниже того, который требуется, чтобы вызвать психотропные эффекты. По некоторым вариантам оральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по изобретению может быть осмотической лекарственной формой, которая содержит однослойное или двухслойное ядро, содержащее кристаллический транс 9-THC; расширяющийся полимер; полупроницаемую мембрану для пролонгированного высвобождения кристаллического транс 9-THC таким образом, чтобы содержание API в крови могло поддерживаться в терапевтическом интервале в течение продолжительного промежутка времени при введении пациенту. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением по изобретению могут быть "экономящими действие каннабиноида". Например,можно дозировать оральную лекарственную форму с контролируемым высвобождением со значительно более низкой дневной дозой по сравнению с обычными продуктами, обладающими немедленным высвобождением без различия в терапевтической эффективности. При сравнимых дневных дозах может достигаться большая эффективность при применении оральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением по изобретению по сравнению с обычными продуктами с немедленным высвобождением. Составы на основе кристаллического транс 9-THC с контролируемым высвобождением могут быть получены путм адаптирования самых различных составов с контролируемым высвобождением,известных из уровня техники и с учтом данного описания. Например, вещества и способы, описанные в патентах США 4861598, 4970075, 5958452 и 5965161 (каждый включн в качестве ссылки), могут быть адаптированы с получением лекарственных форм, пригодных по изобретению. Лекарственные формы по изобретению могут также включать один или более дополнительных (или вторых) активных фармацевтических ингредиентов, которые могут или не могут действовать синергически вместе с каннабиноидным API по изобретению. Если он содержится, каннабиноидный API может быть включн в форму с контролируемым высвобождением или в форму с немедленным высвобождением. Дополнительный API может быть опиоидным агонистом, неопиоидным анальгетиком, нестероидным противовоспалительным агентом, агентом от мигрени, ингибитором Cox-II, -адренергическим блокатором, противосудорожным средством, антидепрессантом, противораковым агентом, агентом для лечения нарушений при отвыкании, агентом для лечения болезни Паркинсона и паркинсонизма, агентом для лечения беспокойства, агентом для лечения эпилепсии, агентом для лечения судорог, агентом для лечения удара, агентом для лечения зуда, агентом для лечения психоза, агентом для лечения ALS, агентом для лечения нарушения познавательной способности, агентом для лечения мигрени, агентом для лечения тошноты, агентом для лечения дискинезии или агентом для лечения депрессии или их смесями. По одному не ограничивающему варианту дополнительный API является опиоидным соединением. Примеры пригодных опиоидных агонистов включают, без ограничения, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, десоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димепгептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин,этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол,норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. По некоторым вариантам опиоидный агонист выбирается из кодеина, гидроморфона, гидрокодона,оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфона, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей. Примеры подходящих неопиоидных анальгетиков включают в себя нестероидные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен,фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, промопрофен,муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиопрофеновую кислоту, флупрофен, биклоксиновую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту,нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.- 22016813 Примеры других подходящих неопиоидных анальгетиков включают в себя следующие не ограничивающие химические классы анальгетиков, антипиретиков, нестероидных противовоспалительных лекарств: производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, трисалицилат холинмагния, сальсалат, дифлунизал, салицилсалициловую кислоту, сульфасалазин и олсалазин; производные парааминофенола, включая ацетаминофен и фенацетин; индол и инденуксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарилуксусные кислоты, включая толметин, диклофенак и кеторолак; антраниловые кислоты (фенаматы), включая мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту; энольные кислоты, включая оксикамы (пироксикам, теноксикам) и пиразолидиндионы (фенилбутазон,оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. Более подробное описание NSAIDs см. в Paul A.Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A.R. Gennaro eds., 19th ed. 1995),которые включены полностью в качестве ссылок. Подходящие ингибиторы Cox-II и ингибиторы 5-липоксигеназы, а также их комбинации описаны в патенте США 6136839, который также полностью включн в качестве ссылки в данное описание. Примеры подходящих ингибиторов Сох-II включают, но без ограничения, рофекоксиб и целекоксиб. Согласно другому не лимитирующему аспекту этого варианта совместное введение кристаллического транс 9-THC по изобретению и дополнительных API способствует антиноцицептивной активности или кристаллического транс 9-THC по изобретению или дополнительного API. Соответственно, эквивалентная аналгезия может быть получена при применении меньшей дозы каждого или обоих компонентов, когда вводится и сочетание. По конкретному варианту лекарственная форма или состав по изобретению включает в себя кристаллический транс 9-THC по изобретению и дополнительный API. По одному аспекту этого варианта кристаллический транс 9-THC и дополнительный API соединяют в составе, который адаптирован, например, для парентерального, трансдермального введения или для введения через слизистую и который представляет собой состав с контролируемым высвобождением. Согласно другому аспекту состав содержится в пластыре, адаптированном для трансдермальной доставки кристаллического транс-9-THC и дополнительного API. По ещ одному аспекту данного изобретения состав представляет собой водный раствор, приготовленный с кристаллическим транс 9-THC по изобретению и дополнительным API. Составы и способы, включая составы с контролируемым высвобождением и способы, подходящие для введения комбинации кристаллического транс 9-THC по изобретению и дополнительногоAPI, описаны в данном патенте. По некоторым вариантам API каннабиноид по изобретению может быть соединн с селективным антагонистом рецептора СВ 1 для обеспечения, по существу, СВ 2-специфического фармакологического и/или терапевтического действия на пациента, которому вводят комбинацию. Точно также, по другим вариантам API каннабиноид по изобретению может быть соединн с селективным антагонистом рецептора СВ 2 для обеспечения, по существу, СВ 1-специфического фармакологического и/или терапевтического действия на пациента, которому вводят эту комбинацию. Иллюстративные не лимитирующие примеры селективных антагонистов рецепторов каннабиноидов включают в себя антагонист SR 141716A рецептора СВ 1 (см., например, Shire et al. (1996), J. Biol. Chem. 271 (12): 6941-46) и антагонист SR 144528 рецептора СВ 2 (см., например, Shire et al. (1998), J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (2): 644-50). Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, содержащая кристаллический транс-9-THC, может включать материал, контролирующий высвобождение, введнный в матрицу вместе с кристаллическим транс 9-THC. Альтернативно или дополнительно, материал, контролирующий высвобождение, может применяться в виде покрытия на подложке-ядре, включающем API (где термин"подложка" охватывает сферы, гранулы, частицы, таблетки, ядра таблеток и т.п.). Материал с контролируемым высвобождением может быть гидрофобным или гидрофильным. Оральная лекарственная форма по изобретению может быть, например, в виде гранул, микрочастиц,наночастиц и других составов с множеством частиц, известных из уровня техники. Количество множественных частиц, эффективное для обеспечения желаемой дозы кристаллического транс 9-THC во времени, может быть помещено в капсулу или введено в любую другую подходящую оральную тврдую форму, таким образом, как, например, прессование с получением таблетки. Оральная лекарственная форма по изобретению может быть получена в виде ядра таблетки, покрытого покрытием с контролируемым высвобождением, или в виде таблетки, содержащей матрицу кристаллического транс 9-THC и материал, контролирующий высвобождение, и возможно, другие фармацевтически желаемые ингредиенты(например, разбавители, связующие, красители, смазки и т.д.). Лекарственная форма с контролируемым высвобождением по изобретению иначе может быть приготовлена в виде состава с гранулами или в виде осмотической лекарственной формы.- 23016813 Согласно некоторым вариантам данного изобретения состав с контролируемым высвобождением может быть обеспечен при применении матрицы (например, матричной таблетки), которая обладает контролируемым высвобождением. Матрица может быть гидрофильной или гидрофобной с контролируемым высвобождением. Матрица также может включать связующее. По этому варианту связующее может вносить свой вклад в свойства матрицы контролировать высвобождение. Матрица может также содержать один или несколько разбавителей, смазок, гранулирующих добавок, красителей, отдушек, глидантов или их смесей, обычно применяемых в фармацевтике. Матрица с контролируемым высвобождением, мультичастицы или таблетка могут иметь покрытие,и желатиновая капсула, содержащая частицы, включающие API, также может быть с покрытием с контролируемым высвобождением. Такие покрытия включают в себя достаточное количество гидрофобного или гидрофильного материала с контролируемым высвобождением с целью получения привеса от 2 до примерно 25%, хотя поверхностное покрытие может больше зависеть от желаемой скорости высвобождения. Составы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно медленно высвобождают API после проглатывания и выдержки в желудочных жидкостях и затем в кишечных жидкостях. Профиль контролируемого высвобождения композиции по настоящему изобретению может быть изменн путм применения стандартных методов, известных в настоящем уровне техники. Как было указано выше, лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут быть получены в виде осмотических лекарственных составов. Такая осмотическая лекарственная форма может включать двухслойное ядро, которое содержит лекарственный слой с кристаллическим транс 9-THC и доставляющий или подталкивающий слой, в котором двухслойное ядро окружено полупроницаемой стенкой и выборочно имеет по крайней мере один расположенный в нм канал. В некоторых вариантах двухслойное ядро может содержать слой с кристаллическим транс 9THC и подталкивающий слой. В некоторых вариантах лекарственный слой может содержать по крайней мере один полимерный гидрогель. В некоторых вариантах по настоящему изобретению доставляющий или подталкивающий слой может содержать осмополимер, который вводит кристаллический транс-9-THC из осмотической лекарственной формы. Подталкивающий слой может также включать одно или более осмотически эффективных соединений, которые могут рассматриваться как осмагенты или осмотически эффективные растворнные вещества. Такие соединения впитывают окружающую жидкость,например, из желудочно-кишечного тракта в лекарственную форму и способствуют кинетике доставки вытесняющего слоя. Лекарственные формы по настоящему изобретению выборочно могут быть покрыты одним или более покрытиями, приемлемыми для регулирования высвобождения или для защиты состава. В одном варианте покрытие может быть создано для помощи либо рН независимому, либо рН зависимому высвобождению. В вариантах по настоящему изобретению, в которых покрытие содержит водную дисперсию гидрофобного контролирующего высвобождение материала, включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного материала в дальнейшем улучшит физические свойства контролирующего высвобождение покрытия. Не ограничивающие примеры приемлемых контролирующих высвобождение материалов, связующих, разбавителей, смазок, гранулирующих добавок, красителей, ароматизаторов, глидантов, материалов покрытий, контролирующих высвобождение, контролирующих высвобождение шарикообразных составов с покрытием, контролирующих высвобождение осмотических лекарственных форм, осмополимеров,осмотически активных соединений и пластификаторов приведены в патенте США 6733781 В 1 (который включн в качестве ссылки в настоящее описание). Дополнительно, специфические примеры фармацевтически приемлемых носителей и инертных наполнителей, которые могут быть использованы для образования лекарственных форм по настоящему изобретению, описаны в Handbook of PharmaceuticalExcipients, American Pharmaceutical Association (1986), включнном в качестве ссылки к настоящему изобретению. Хотя фармакологически активные соединения наиболее часто вводятся оральным путм, оральное введение API каннабиноида по настоящему изобретению может быть в некоторых случаях противопоказано, например, для пациентов, уже страдающих от тошноты и/или рвоты. Кроме того, начало фармакологической активности ожидается не таким быстрым при оральном введении соединения из-за метаболизма после первого прохода через печень. Поэтому в другом варианте кристаллический транс 9THC по настоящему изобретению может быть введн путм ингаляции, используя, например, предпочтительно механическое устройство, такое как порошковый ингалятор, ингалятор с равномерной дозой,дозирующий ингалятор, небулайзер и распылитель с насосом. С одной стороны этого варианта, кристаллический транс 9-THC может быть растворн в фармацевтически приемлемом растворителе (например, этаноле) и введн пациенту с использованием ингалятора, такого, как было описано в патенте США 5497944. В некоторых вариантах кристаллический транс 9-THC смешивается с фармацевтически приемлемым растворителем во время введения пациенту API по настоящему изобретению.- 24016813 С другой стороны этого варианта, кристаллический транс 9-THC по настоящему изобретению образован в виде порошка для введения путм ингаляции. Системы доставки ингаляцией, которые могут быть приемлемы для лгочного введения API каннабиноида по настоящему изобретению в виде порошка, включают, но не ограничивают, системы, раскрытые в патенте США 6814072, который описывает дозирующий ингалятор, который был бы приемлем для доставки предварительно определнного количества порошкообразного фармацевтического состава,содержащего кристаллический транс 9-THC, принимая во внимание настоящее изобретение. Патент США 6642275 В 2 раскрывает ряд таких устройств, которые приемлемы для введения порошкообразных фармацевтических составов; и патентная заявка США 2004/0069798 относится к контролируемому на расстоянии распределяющему устройству с запорным механизмом, спроектированному для введения контролируемых веществ. В другом варианте гранулы, частицы, микрочастицы или наночастицы, содержащие API по настоящему изобретению, могут быть использованы для приготовления суспензии, эмульсии или геля, которые могут применяться для введения через слизистую. Такие фармацевтические составы могут быть полезны тем, что кристаллический транс 9-THC, введнный этим способом, может избежать метаболизма после первого прохода через печень. В этом специфическом аспекте этого варианта кристаллический транс 9-THC, содержащий частички, может быть соединн с соответствующим материалом, например, с гидрогелем, который может образовать эмульсию, способную прилипать к поверхности слизистой. В этих специфических аспектах этого варианта фармацевтическая композиция может быть образована в виде тврдого геля и сформована в виде, например, пластинки, прессованной таблетки, леденца, капсулы или введена в гелевый распылитель, что после контакта со слизистой может образовывать эмульсию,которая приклеится к ткани (см., например, патент США 6642275 В 2 для дополнительных фармацевтических составов, которые могут быть приспособлены для введения через слизистую кристаллического транс 9-THC). В других не лимитирующих аспектах этого варианта, таких как, например, аспекты, в которых окончательный фармацевтический состав получается во время его введения пациенту, кристаллический транс 9-Т, содержащий фармацевтический состав, используемый для введения через слизистую активного агента, может далее содержать растворитель (например, от С 1 до С 4 спирт, такой как этанол) и сорастворитель, который действует как усилитель растворения (например, пропиленгликоль или глицерин). В ещ одном варианте кристаллический транс 9-THC по настоящему изобретению может быть применн для создания композиции, пригодной для введения через кожу. "Лекарственная форма для введения через кожу" по настоящему изобретению охватывает любое устройство, которое при контакте с кожей пациента может обеспечить доставку эффективного количества API через кожу пациента. В специфическом не лимитирующем аспекте этого варианта лекарственная форма для введения через кожу может быть системой диффузионной доставки для введения через кожу (например, в форме пластыря),которая содержит матрицу в форме лекарства в адгезиве. Другая лекарственная форма для введения через кожу может содержать, но не ограничивая, локальные гели, лосьоны, мази, системы и устройства для введения через слизистую и системы электродиффузионной доставки (см. патент США 4626539,August et al.; патент США 4806341, Chien et al.; патент США 5069909 и патентную заявку США 2004/0126323). Композиции, содержащие кристаллический транс 9-THC в качестве API, которые могут быть образованы для введения через кожу, могут содержать один или более усилителей проникновения. Усилители проникновения, как полагают, облегчают прохождение API через кожу в циркуляционную систему пациента. Не лимитирующие примеры таких усилителей проникновения описаны в патенте США 4783450, в патенте США 3989816, в патенте США 4316893, в патенте США 4405616, в патенте США 4557934 и в патенте США 4568343, каждый из которых включн в качестве ссылки в настоящее описание. Другие усилители проникновения, которые могут быть использованы в этом варианте, описаны в сборнике "Percutaneous Penetration Enhancers", eds. Smith et al. (CRC Press, 1995). Без проведения испытаний полагают, что составы, описанные в патентах США 6713048, 6509005,6995187,6943266,6900236,6939977,6132762,6903137,6864291, 6355650,6162829,5932557 и 5338753, которые полностью включены в качестве ссылок в настоящее описание, а также другие составы, описанные в уровне техники, являются приемлемыми составами для композиций в соответствии с настоящим изобретением.- 25016813 Терапевтическое/профилактическое введение композиций, содержащих транс-(-)-9-THC. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие кристаллический транс-9-Т, приемлемы для лечения и/или профилактики тех заболеваний, недомоганий, расстройств или симптомов (т.е. "состояний"), для которых, как известно, приемлем транс-(-)-9-THC, или для любого"состояния", для которого транс-(-)-9-THC будет позже найден приемлемым для лечения или профилактики. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приемлема для лечения или профилактики тошноты, потери веса, потери аппетита, рассеянного склероза, синдрома Туретта, болезни Паркинсона или параличей, таких как церебральный паралич. В одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения или предотвращения боли. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения или профилактики тошноты, например, как результата химиотерапии при раке. В ещ одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения или профилактики потери аппетита. В ещ одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения или профилактики потери веса, например, в результате симптоматической ВИЧинфекции, включая приобретнный синдром иммунодефицита (СПИД) или комплекс, связанный со СПИДом (ARC). В ещ одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения или профилактики "состояния", выбранного из группы, которая включает в себя глаукому, невралгию, соматическую боль, хроническую боль, невралгическую боль, боль от трудовой деятельности, воспаления, мышечную спастичность (которая связана с травмой позвоночника или рассеянным склерозом), нарушения движения (которые связаны с дистонией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, синдромом Туретта), мигрень, эпилепсию, болезнь Альцгеймера. В ещ одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения или профилактики "состояния", связанного с невралгическими травмами или ударом. В ещ одном варианте композиция по настоящему изобретению в дальнейшем может оказывать благоприятное действие на один или более подтипов рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Соответственно, композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения или профилактики показаний, связанных с NMDA при е введении в соответствующих терапевтически эффективных количествах. Более определнно, композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения или профилактики невралгических срывов, нейродегенеративных заболеваний или может применяться как средство против судорог или для анестезии или для лечения эпилепсии или психозов. Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить при помощи композиции по настоящему изобретению,могут включать болезни, выбранные из группы болезней, включающих болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и синдромом Дауна. Композиция по настоящему изобретению может также находить конкретное применение при лечении или профилактике нервных срывов, связанных с многочисленными ударами, которые могут привести к дименции. После того как пациенту был поставлен диагноз, что он страдает от удара, композиция по настоящему изобретению может быть введена для облегчения внезапной ишемии и предотвращения дальнейших повреждений нейронов, которые могут произойти от повторных ударов. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может найти конкретное применение для лечения или предотвращения неблагоприятных неврологических последствий операций, таких как коронарное шунтирование или операции на сонной артерии. В ещ одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения или профилактики состояния, связанного с атеросклерозом. Настоящее изобретение создат методы для лечения или профилактики вышеуказанных состояний,которые включают в себя введение пациенту, при необходимости, эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах содержание кристаллического транс 9-THC в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 95,0 вес.%, по меньшей мере 98,0 вес.%, по меньшей мере 99 вес.%, по меньшей мере 99,5 вес.%, по меньшей мере 99,9 вес.% кристаллического транс 9-THC в расчте на общее количество каннабиноидов в композиции. В некоторых аспектах этих вариантов композиция кристаллического транс 9-THC содержит менее 0,05% 9-THC карбоновой кислоты. Настоящее изобретение также предусматривает методы введения пациенту транс 9 тетрагидроканнабинола, при необходимости в нм, который включает в себя смешение эффективного количества кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола и фармацевтически приемлемого носителя для создания композиции и введение композиции пациенту. В одном аспекте этого варианта композиция находится в форме раствора, эмульсии, геля или суспензии. В другом аспекте этого варианта фармацевтически приемлемый носитель является растворителем и композиция представляет собой рас- 26016813 твор. В ещ одном аспекте этого варианта стадия смешивания производится самим пациентом или присутствующим медицинским работником. В некоторых вариантах стадия введения производится немедленно после смешения кристаллического транс 9-тетрагидроканнабинола и фармацевтически приемлемого носителя для получения композиции. Термин "фармацевтически приемлемый" в применении к носителю или эксципиенту означает, что носитель или эксципиент были одобрены федеральным агентством по регулированию или правительством штата или указаны в перечне США или другом общепринятом фармакологическом перечне для применения на животных или, более конкретно, на людях. Термин "носитель" (применяемый равнозначно с термином "эксципиент") относится к одному или более компонентам, выбранным из разбавителей, связующих, носителей, наполнителей, добавок для прессования, размельчителей, смазок, глидантов, подсластителей, красителей, отдушек, консервантов,суспендирующих агентов, диспергирующих агентов, плнкообразователей и покрытий, с которыми кристаллический транс 9-THC должен быть соединн и введн субъекту. Такие фармацевтически приемлемые носители могут быть тврдыми или сухими компонентами. Альтернативно, такие фармацевтически приемлемые носители могут быть жидкостями, такими как вода или масло, включая масла нефтяного, растительного или синтетического происхождения, такие как соевое масло, арахисовое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п., в которых API-каннабиноид по настоящему изобретению может быть суспендирован. Фармацевтические носители, например, могут быть выбраны из физиологических растворов, смолы акации, желатина, пасты крахмала, талька, кератина, коллоидной двуокиси кремния, мочевины и т.п. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные материалы, стабилизирующие, уплотняющие, смазывающие и окрашивающие агенты. Настоящие композиции, если это желательно, могут также содержать небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих агентов, рН буферных агентов, антиокислителей или других стабилизаторов и т.д. При введении пациенту фармацевтическая композиция предпочтительно должна быть стерильной. Композиция по настоящему изобретению может быть в форме суспензии, таблетки, гранулы, шарика, свечи или капсулы (например, капсулы, содержащей порошок, микрочастицы, макрочастицы или наночастицы), в форме, содержащей API по настоящему изобретению, или в любой другой форме, приемлемой для применения. Любая из композиций по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде состава с контролируемым высвобождением. В других специфических, не лимитирующих вариантах по настоящему изобретению, в которых композиция в своей окончательной форме может быть приготовлена в виде раствора, эмульсии, аэрозоля, распылнной жидкости или капсул с жидким наполнителем. Композиция, содержащая API, по настоящему изобретению может вводиться систематически или локально любым удобным путм. Методы введения включают, без ограничения, методы дыхательные,через кожу, через мышцы, через брюшину, через вены, подкожные, оральные, подъязычные, через нос, в вагину, интратекальные, эпидуральные, локальные (через уши, нос, глаза или кожу), через мозг, через слизистую и через прямую кишку. Одним из методов введения является оральное введение. Другим методом введения является дыхательный метод введения (например, путм ингаляции). Ещ одним методом введения является метод введения через слизистую, например путм абсорбции через эпителий или слизистые прокладки (например, через оральную слизистую, слизистую прямой кишки и кишечника). Ещ одним методом введения является введение инфузией или инъекция при помощи болюса. Известны различные системы доставки, например инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы,капсулы и т.п., и любая из них может быть использована для введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Другие приемлемые методы введения могут быть оставлены на усмотрение медицинского персонала. При введении оральным путм API-каннабиноид, содержащий композицию по настоящему изобретению, может быть в виде, например, таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, спиртов или эликсиров. Орально введнная композиция может содержать по выбору один или более агентов, таких как, например, подсластители (такие как фруктоза, аспартам или сахарин), отдушки (таких как перечная мята, масло грушанки или вишни); красители и консерванты, для получения приятного на вкус препарата. Более того, таблетки или пилюли могут иметь покрытие для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение продолжительного промежутка времени. Выборочно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активные доставляющие соединения, также пригодны для орального введения фармацевтических композиций. В этом случае жидкость из окружающей капсулу среды впитывается доставляющим соединением, которое набухает, для того чтобы переместить агент или композицию на основе этого агента через отверстие. Такие доставляющие средства могут обеспечить, по существу,нулевой профиль доставки в противоположность пиковым профилям составов с немедленным высвобождением. Могут также применяться материалы-замедлители, такие как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Оральные композиции могут также включать стандартные носители, такие как, например,маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натриевая соль сахарина, целлюлоза или карбонат магния. Та- 27016813 кие носители предпочтительно являются фармацевтическими материалами. При адаптации к парентеральной доставке композиция, содержащая API по настоящему изобретению, может быть образована в соответствии со стандартными методами введения в организм человека. Предпочтительно фармацевтическая композиция для парентерального введения может быть образована в виде раствора или суспензии в стерильном изотоническом водном буфере, возможно, с солюбилизирующим агентом. В специфическом не ограничивающем аспекте этого варианта приготовление конечной формы фармацевтической композиции для парентерального введения может быть совершено во время е должного введения. Композиции для парентерального введения могут выборочно включать локальные анестетики, такие как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Обычно ингредиенты доставляются или раздельно или в форме единичной дозы, такой как, например, в форме сухого лиофилизированного порошка или в форме безводного концентрата в герметично запаянном контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного каннабиноида по настоящему изобретению. Если фармацевтическая композиция вводятся путм инфузии, она должна содержаться в инфузионном флаконе,включающем в себя стерильную фармацевтическую воду или физиологический раствор, возможно, вместе с солюбилизирующим агентом. Если фармацевтическая композиция вводится путм инъекции, ампула со стерильной водой для инъекции или с физиологическим раствором может быть предусмотрена для того, чтобы ингредиенты могли быть смешаны до введения. В одном варианте композиция, содержащая API, по настоящему изобретению образована в форме таблетки. В другом варианте композиция, содержащая API, по настоящему изобретению инкапсулирована. В ещ одном варианте инкапсулированная композиция, содержащая API, содержит кунжутное масло (см.,например, патент США 6703418 В 2). Количество композиции, содержащей API, необходимое для эффективного лечения или профилактики состояния, может быть определено стандартными клиническими методами. Кроме того, испытанияin vitro или in vivo могут быть проведены с целью помощи в определении оптимального количества лекарственной формы. Точная доза, которая должна быть применена, будет обычно определяться в зависимости от способа введения и серьзности состояния, и обычно решение принимается в соответствии с оценкой медицинского персонала и/или состояния каждого пациента, в частности, принимая во внимание опубликованные результаты клинических испытаний. Когда состав с немедленным высвобождением содержащей API композиции вводится орально, эффективное количество лекарственной дозы находится в пределах от примерно 0,01 до примерно 0,8 мг/кг веса тела и вводится примерно каждые 4 ч, хотя обычно предпочтительно от около 0,2 мг/кг веса тела или менее примерно каждые 4 ч. Когда содержащаяAPI композиция должна вводиться, например, только один раз каждые 8 ч, каждые 12 ч или каждые 24 ч,пределы эффективного количества лекарственной дозы могут быть пропорционально больше, чем те,которые указаны для введения каждые 4 ч. В одном варианте эффективное количество лекарственной дозы может быть от около 0,01 до около 0,8 мг/кг веса тела, предпочтительно от около 0,02 до около 0,2 мг/кг веса тела или более предпочтительно от около 0,02 до около 0,150 мг/кг веса тела. В других вариантах лекарственная форма, которая может быть лекарственной формой для орального введения, может содержать кристаллический транс 9-THC в количестве от около 1 до около 200 мг, или предпочтительно от около 1 до около 100 мг, или более предпочтительно от около 1 до около 80 мг, или даже ещ более предпочтительно от около 5 до около 20 мг. В других вариантах лекарственная форма для орального введения может содержать около 2 мг, около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг,около 40 мг, около 80 мг, около 100 мг или около 200 мг API по настоящему изобретению. В одном варианте эффективное количество лекарственной дозы вводится примерно каждые 24 ч до тех пор, пока состояние не станет удовлетворительно ослабленным. В других вариантах эффективное количество лекарственной дозы вводится примерно каждые 12 ч, или примерно каждые 8 ч, или примерно каждые 6 ч, или примерно каждые 4 ч до тех пор, пока состояние не станет удовлетворительно ослабленным. В некоторых вариантах может быть предпочтительным вводить фармацевтическую композицию непосредственно в центральную нервную систему каким-либо приемлемым способом, таким как введение через желудочек или интратекальным путм. Введение через желудочек может быть облегчено, например, путм подсоединения катетера для желудочка к резервуару, такому как резервуар Оммая. Дыхательное введение может быть осуществлено, например, путм применения ингалятора или разбрызгивателя, в котором API по настоящему изобретению введн вместе с аэрозолем или фторуглеродом или синтетическим лгочным поверхностно-активным веществом. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде свечи с традиционными связующими и носителями, такими как триглицериды. В другом варианте композиция с содержанием API по настоящему изобретению может быть введена в пузырьках, таких как липосомы (см. Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes- 28016813 В ещ одном варианте композиция, содержащая API, может быть доставлена в систему с контролируемым высвобождением. В ещ одном варианте может быть использован насос (см. Langer, supra;Engl. J. Med. 321: 574 (1989. По другому варианту можно применять соответствующие полимерные материалы (см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Fla.(1989. В другом варианте система с контролируемым высвобождением, содержащая API, может быть помещена поблизости от целевой ткани, таким образом, требуется только часть системной дозы (см.,например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, p. 115-138 (1984. Другие системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в обзоре Lancer (Science 249: 1527-1533(1990, также могут быть использованы. Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтические пакеты или наборы, включающие один или более контейнеров, содержащих композицию с кристаллическим транс 9-THC по настоящему изобретению. Выборочно связанное с таким(и) контейнером(ами) может быть предупреждение в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических или биологических продуктов, которое содержит положение об одобрении этим агентством по производству, применению или продаже на применение для введения человеку API в каждом конкретном составе. Следующие изложенные примеры должны помочь в понимании настоящего изобретения и не ограничивают описанное и заявленное здесь изобретение. Такие изменения изобретения, которые включают в себя замену всеми эквивалентами, известными на момент подачи заявки или созданными позднее, которые очевидны для специалиста, а также изменения в составах или минимальные изменения в экспериментальных разработках входят в объм данного изобретения. Примеры Если не указано другого, все реакции могут быть проведены в среде аргона или азота. Если иное не указано, выражения "холодная вода", "холодный гексан" или "холодный гептан" означают воду, гексан или гептан соответственно при температуре от примерно 0 до примерно 5 С. Реагенты и растворители. Если иное не указано, все реагенты и растворители могут быть приобретены в Aldrich ChemicalCompany и могут применяться без дальнейшей очистки. Жидкостная хроматография высокого разрешения. Жидкостную хроматографию высокого разрешения (HPLC) осуществляли при следующих условиях и чистота образцов элюентов может быть рассчитана по величине полученной площади поверхности. Стандартная HPLC может проводиться с использованием колонки с C18 стационарной фазы 3 мкм(1504,6 мм); подвижная фаза имела следующий состав: ТГФ (71%), МеОН (24%) и вода (5%) в течение 25 мин, градиент для ТГФ (71%), МеОН (5%) и вода (24%) в течение 10 мин и ТГФ (71%), МеОН (24%) и вода (5%) в течение 10 мин; скорость потока 1 мл/мин; УФ-детектор при 228 нм. Способ 1 хиральной HPLC проводили с использованием колонки Chiralpak AD 20 мкм 2504,6 мм; подвижная фаза гептан:изопропанол (95:5 (об.:об.; скорость истечения 1 мл/мин; УФ-детектор при 228 нм. Концентрация образца составляла примерно 1 мг/мл гептана. Способ 2 хиральной HPLC проводили, применяя колонку Chiralpak AD-H 5 мкм 2504,6 мм(Diacel); подвижная фаза гексан:этанол (95:5 (об.:об. для CBD и гексан:изопропанол (90:10 (об.:об. для 9-THC; скорость потока 1 мл/мин; УФ-детектор при 228 нм. Концентрация образца составляла примерно 1 мг/мл гексана. Газовая хроматография. Газовую хроматографию (ГХ) проводили при следующих условиях, а чистоту элюентов определяли по величине полученной площади поверхности. Стандартная ГХ проводилась с применением НР-5 капиллярной колонки (длина 30 м, внутренний диаметр - 0,25 мм); неподвижная фаза: 5% дифенила/95% (диметил)полисилоксана (плнка 0,25 мкм); температура инжекции 230 С; детектор/температура (FID) 270C; температурный режим хромостата колонки обеспечивает выдержку при 100 С в течение 3 мин, повышение до 240 С со скоростью 10 С/мин,выдержку при 240 С в течение 10 мин, повышение до 270 С за 1 мин и выдержку при 270 С в течение 10 мин. Концентрация ГХ образца равнялась 1 мг/мл EtOH. Хиральная ГХ проводилась методом, аналогичным описанному выше для стандартной ГХ, за исключением того, что применяли колонку Alpha-Dex-120, 30 м 0,25 мм; температура инжекции составляла 250 С; температурный режим хромостата колонки составлял 90 С (изотермический).