Полизамещённые селективные модуляторы рецептора андрогенов и способы их применения

ПОЛИЗАМЕЩННЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА АНДРОГЕНОВ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ЮНИВЕРСИТИ ОФ ТЕННЕССИ РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (US) Настоящее изобретение обеспечивает агенты, направленные на рецептор андрогенов (ARTA). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (SARM). Соединения SARM представлены структурой формулы IV где X представляет собой О; G представляет собой О или S; Т представляет собой ОН; R представляет собой (C1C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, дигалоген(C1-C6)алкил, тригалоген(C1-C6)алкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, фенил,галоген, (С 2-C6)алкенил или ОН; R1 представляет собой CH3; R3 представляет собой F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR,СООН, CONHR, CF3, Sn(R)3; Z представляет собой NO2; CN, COR, COOH или CONHR; Q представляет собой (C1C6)алкил, галоген, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR,OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и m является целым числом, имеющим значение 1-3, и/или являются изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией. Было обнаружено, что некоторые из соединений SARM имеют неожиданную андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения SARM имеют неожиданную антиандрогенную активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. СоединенияSARM сами по себе или в виде композиций, являются полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз,доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты, в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ADIF), таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в узнавании и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или предупреждения острых и/или хронических состояний, потери мышечной массы; д) предупреждения и/или лечения сосотояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты. 013818 Настоящее изобретение осуществлено полностью или частично при поддержке правительства с помощью гранта под номером R29 СА 068096, предоставленного Национальным институтом рака, Национальным институтом здоровья и гранта под номером R15 HD35329, предоставленного Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека, Национальным институтом здоровья. Правительство может иметь определенные права на изобретение. Область техники, к которой относится изобретения Настоящее изобретение относится к агентам, направленным на рецептор андрогенов (ARTA), которые демонстрируют андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (SARM), полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ADAM); в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ADIF); г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний, связанных с атрофией мышц; д) профилактики и/или лечения состояний сухости глаз; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) снижения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты. Сведения о предшествующем уровне техники Рецептор андрогенов ("AR") представляет собой активируемый лигандом транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию мужского полового развития и функции через взаимодействие с эндогенными андрогенами. Андрогены общеизвестны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны являются стероидами, которые производятся в организме яичками и корой надпочечников или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых характеристик, таких как масса мышц и костей, рост простаты, сперматогенез и характер волосяного покрова у мужчин(Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994. Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон ("DHT"). Тестостерон является основным стероидом, секретируемым яичками, и является первичным циркулирующим андрогеном, обнаруживаемым в плазме у мужчин. Тестостерон превращается в DHT ферментом 5 альфа-редуктазой во многих периферийных тканях. DHT,как предполагают, выступает в качестве внутриклеточного медиатора для большинства андрогенных активностей (Zhou, и др., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995. Другие стероидные андрогены включают эфиры тестостерона, такие как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокапроат, энантат и деканоат и другие синтетические андрогены, такие как 7-метилнортестостерон("MENT") и его ацетатный эфир (Sundaram и др., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The OptimalAndrogen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram". Поскольку AR вовлечен в половое развитие и функцию у мужчин, AR является вероятной мишенью для осуществления мужской контрацепции или других форм гормонозаместительной терапии. Всемирный прирост населения и социальное понимание планирования семьи стимулировали большое количество исследований в области контрацепции. Контрацепция является трудной задачей при любых обстоятельствах. Она чревата культурным и социальным аспектом, религиозными осложнениями и,наиболее важно, существенной озабоченностью здоровьем. Эта ситуация только усугубляется, когда предмет концентрируется на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих противозачаточных средств, исторически общество обратилось к женщинам, чтобы они были ответственными за осуществление контрацепции и за ее последствия. Хотя беспокойство о болезнях, передающихся половым путем, заставило мужчин больше развивать безопасные и ответственные сексуальные привычки,женщины все еще часто принимают главное решение при выборе противозачаточного средства. Женщины имеют большой выбор, начиная от временных механических устройств, таких как тампоны и диафрагмы до временных химических средств, таких как спермициды. Женщины также имеют в распоряжении более постоянные средства, такие как физические устройства, включая внутриматочные устройства(IUD) и противозачаточные колпачки, а также более постоянные химические методы обработки, такие как противозачаточные пилюли и подкожные имплантанты. Однако до настоящего времени единственными средствами, доступными для мужчин, являются те, которые включают применение презервативов,а также вазэктомия. Применение презерватива, однако, не одобрено многими мужчинами из-за потери половой чувствительности, прерывания половой спонтанности и существенной возможности наступления беременности из-за его разрыва или неправильного употребления. Вазоэктомия также не одобрена. Если бы мужчинам были бы доступны более удобные способы ограничения рождаемости, особенно долгосрочные способы, которые не требуют никакой подготовительной деятельности до полового акта, такие способы могли бы вероятно существенно повысить ответственность мужчин за контрацепцию. Введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) кажется особенно многообещающим в этом отношении благодаря объединению гонадотропинподавляющих и андрогензамещающих свойств этих соединений (Steinberger и др., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing(1977. Хроническое введение больших доз тестостерона полностью прекращает выработку спермы(азооспермия) или уменьшает выработку до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень сперматогенного подавления, необходимая для получения бесплодия, точно не известна. Однако недавний отчет Всемирной Организации Здравоохранения показал, что еженедельные внутримышечные введения энантата тестостерона приводят к азооспермии или сильной олигоспермии (т.е., менее 3 миллионов сперматозоидов в мл) и бесплодию у 98% мужчин, получающих терапию (World Health-Organization Task Forceand Oligospermia in Normal Men", Fertility and Sterility 65:821-29 (1996. Были разработаны разнообразные сложные эфиры тестостерона, которые более медленно поглощались после внутримышечного введения и, таким образом, приводили к большему андрогенному действию. Энантат тестостерона является наиболее широко используемым из этих сложных эфиров. Хотя энантат тестостерона оказался предпочтителен для применения в качестве гормональных агентов для мужской контрацепции, он имеет несколько недостатков, включая необходимость в еженедельных инъекциях и наличие сверхфизиологических пиковых уровней тестостерона непосредственно после внутримышечного введения (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a MulticenterContraceptive Efficacy Study", Fertility and Sterility 65:626-36 (1996. Стероидные лиганды, которые связываются с AR и выступают в качестве андрогенов (например,энантат тестостерона) или в качестве антиандрогенов (например, ацетат ципротерона) были известны давно, и они используются клинически (Wu 1988). Хотя нестероидные антиандрогены клинически применяют для лечения гормонозависимого рака простаты, о применении нестероидных андрогенов не сообщалось. По этой причине исследование в области мужских контрацептивов сосредоточилось исключительно на стероидных соединениях. Рак простаты - одно из наиболее часто встречающихся раковых образований среди населения США,с сотнями тысяч новых случаев заболевания каждый год. К сожалению обнаружено, что более чем шестьдесят процентов из вновь диагностируемых случаев заболевания раком простаты являются патологически продвинутыми, без возможности лечения и с плохим прогнозом. Один из подходов к этой проблеме состоит в ранней диагностике рака простаты с помощью программ скрининга, что, таким образом,уменьшает число пациентов с продвинутым раком простаты. Другая стратегия, однако, заключается в разработке лекарственных средств для профилактики рака простаты. Одна треть всех людей в возрасте более 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может быть активизирована в опасную для жизни клиническую форму рака простаты. Показано, что частота скрытых опухолей простаты существенно увеличивается с каждым десятилетием жизни, начиная с 50 лет (5,3-14%) до 90 лет (40-80%). Число людей со скрытым раком простаты является одинаковым для всех культур, этнических групп и рас, но все же частота клинически агрессивного рака заметно различается. Это предполагает, что факторы окружающей среды могут играть роль в активации латентного рака простаты. Таким образом, разработка стратегий лечения и профилактики рака простаты может иметь всеобъемлющее воздействие, как с медицинской, так и с экономической точки зрения. Остеопороз - системная болезнь скелета, характеризующаяся низкой костной массой и ухудшением костной ткани, с последующим возрастанием хрупкости кости и предрасположенности к переломам. В США это состояние наблюдается у более чем 25 миллионов людей, что вызывает более 1,3 миллиона переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра являются наиболее серьезными последствиями остеопороза, 5-20% пациентов умирают в течение одного года и до 50% из оставшихся в живых делаются нетрудоспособными. Пожилые люди имеют наибольший риск остеопороза и, таким образом предсказывается,что проблема значительно возрастет при старении населения. Предсказано, что частота возникновения переломов увеличатся втрое через 60 следующих лет, и в результате одного исследования даже подсчитали, что в 2050 во всем мире будет 4,5 миллиона переломов бедер. Женщины подвержены большему риску заболевания остеопорозом, чем мужчины. Женщины испытывают резкое ускорение процесса потери костной массы в течение пяти лет после менопаузы. Другие факторы, увеличивающие риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкое потребление кальция. Однако остеопороз также часто возникает у мужчин. Однозначно установлено, что минеральная плотность костей мужчин с возрастом уменьшается. Пониженные величины минерального содержания в костях и плотности коррелируют с уменьшенной силой кости и предрасполагают к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плеиотропных эффектов половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают исследоваться, но ясно, что физиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании гомеостаза костей на всем протяжении жизни. Следовательно, когда возникает недостаток андрогена или эстрогена, происходит увеличение скорости процесса перестройки кости, которое нарушает баланс резорбции и формирования в пользу резорбции, что приводит к общей потере костной массы. У мужчин естественное снижение половых гормонов в зрелости (прямое снижение андрогенов, а также снижение уровней эстрогенов, происходящее из периферийной ароматизации андрогенов) связаны с непрочностью костей. Этот эффект также наблюдается у кастрированных мужчин. Снижение андрогенов у мужчин при старении (ADAM) относится к прогрессивному уменьшению-2 013818 выработки андрогена, обычно происходящему у мужчин старше среднего возраста. Синдром характеризуется изменениями в физических и интеллектуальных областях, которые коррелируют и могут быть скорректированы путем манипуляций с андрогеновой средой. ADAM характеризуется биохимическим уменьшением не только андрогенов в сыворотке, но также и других гормонов, таких как гормон роста,мелатонин и дегидроэпиандростерон. Клинические проявления включают усталость, депрессию, уменьшенное либидо, половую дисфункцию, эректильную дисфункцию, гипогонадизм, остеопороз, потерю волос, тучность, саркопению, остеопению, доброкачественную гиперплазию простаты, анемию, изменения настроения и восприятия и рак простаты. Дефицит андрогенов у женщин (ADIF) относится к разнообразным гормонозависимым состояниям,включая обычные для женщин старше среднего возраста состояния. Синдром характеризуется половой дисфункцией, уменьшением полового либидо, гипогонадизмом, саркопенией, остеопенией, остеопорозом, изменениями в восприятии и настроении, анемией, депрессией, потерей волос, тучностью, эндометриозом, раком груди, раком матки и раком яичников. Потеря мышечной массы относится к прогрессивной потере мышечной массы и/или к прогрессивному ослаблению и вырождению мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы,которые управляют движением, сердечные мышцы, которые управляют сердцем (кардиомиопатия) и гладкие мышцы. Хроническая потеря мышц является хроническим состоянием (то есть сохраняющимся в течение длительного периода времени), характеризующимся прогрессивной потерей мышечной массы,ослаблением и дегенерацией мышц. Потеря мышечной массы, которая происходит в процессе атрофии мышц, может характеризоваться распадом или деградацией белков мышц. Деградация белка происходит из-за необычно высокой скорости деградации белка, необычно низкой скорости синтеза белка или комбинации обоих. Деградация белка, вызванная высокой скоростью деградации белка или низкой скоростью синтеза белка, приводит к уменьшению мышечной массы и к атрофии мышц. Атрофия мышц связана с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, болезнями,заболеваниями или состояниями. Они включают мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и миотоническая дистрофия; атрофия мышц, такая как постполиомиелитная атрофия мышц(РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, нарушение питания, проказа, диабеты, болезнь почек, хроническая обструктивная легочная болезнь (COPD), рак,последняя стадия почечной недостаточности, эмфизема, остеомалация, инфекция ВИЧ, СПИД и кардиомиопатия. Кроме того, другие обстоятельства и состояния связаны с атрофией мышц и могут вызывать атрофию. Они включают хроническую боль внизу спины, общее старение, травму центральной нервной системы (ЦНС), травму периферийного нерва, травму спинного мозга, химическую травму, повреждение центральной нервной системы (ЦНС), повреждение периферийного нерва, повреждение спинного мозга,химическое повреждение, ожоги, дезадаптацию от неиспользования, которая происходит при иммобилизации конечности, долгосрочную госпитализацию из-за болезни или травмы и алкоголизм. Атрофия мышц без лечения может иметь страшные последствия для здоровья. Например, изменения, которые происходят в процессе атрофии мышц, могут приводить к ослабленному физическому состоянию, которое является вредным для здоровья индивидуума, приводящему к увеличенной восприимчивости к инфекции, плохому рабочему состоянию и склонности к травме. Срочно необходимы новые инновационные подходы как на уровне фундаментальной науки, так и на клиническом уровне для получения соединений, которые являются применимыми для а) мужской контрацепции; б) лечения разнообразных гормонозависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогена при старении мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, уменьшенное либидо, половая дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, потеря волос, анемия,тучность, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и восприятии и рак простаты; в) лечения состояний, связанных с ADIF, таких как половая дисфункция, уменьшенное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в восприятии и настроении, депрессия, анемия, потеря волос, тучность, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичников; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояния сухого глаза; е) оральной андрогензаместительной терапии и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты. Сущность изобретения В одном из воплощений, настоящее изобретение обеспечивает получение агентов, направленных на рецептор андрогенов (ARTA). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (SARM). Было обнаружено, что некоторые из соединенийSARM имеют неожиданную андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения SARM имеют неожиданную антиандрогеновую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соединения SARM, или сами по себе, или в виде композиций, являются полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально - зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ADAM), такие как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эрек-3 013818 тильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ADIF), такие как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз,изменения в способности узнавания и настроении; депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы IVm является целым числом, имеющим значение 1-3. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечиваетизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид соединения формулы IV или любую их комбинацию. В одном из воплощений соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 1 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 2 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 3 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 4: и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 5 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 7 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 11 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 12 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы 6 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы 8 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В одном из воплощений соединение SARM настоящего изобретения представляет собой агонист рецептора андрогенов. В другом воплощении соединение SARM любой из формул IV, 6, 8, 9 представляет собой антагонист рецептора андрогенов. В другом воплощении соединение SARM любой из формулIV, 6, 8, 9 связывается необратимо с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение SARM любой из формул IV, 6, 8, 9 связывается обратимо с рецептором андрогенов. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение, селективный модулятор рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза у субъекта, включающий контактирование рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для подавления образования спермы. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ контрацепции у мужчин, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для подавления образования спермы у субъекта, таким образом обеспечивая эффективную контрацепцию субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ гормональной терапии, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов по любому воплощению настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией, в количестве,эффективном для осуществления изменения в андроген-зависимом состоянии. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ гормоно-заместительной терапии, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата илиN-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ приостановки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для задержки развития рака простаты у субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения рецидива рака-6 013818 простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения рецидива, рака простаты у субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера,фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера,фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения состояния сухих глаз у субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения состояния сухого глаза у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения состояния сухих глаз у субъекта. Новые соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретения, или сами по себе, или в виде фармацевтической композиции, пригодны для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных с ADAM, таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты и изменения в настроении и узнавании; в) лечения состояний, связанных с ADIF, таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, остановки или вызывания регрессии рака простаты. Соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретение имеют значительные преимущества по сравнению с лечением стероидными андрогенами, поскольку соединения селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретения, как показали опыты in-vivo,обладают андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соответственно, соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов имеют андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов и не вызывают серьезных побочных эффектов, не имеют неудобных способов введения или высокой стоимости, но имеют преимущества, заключающиеся в оральной биодоступности, отсутствии кросс-реактивности с другими рецепторами стероидов и продолжительным биологическим периодом полураспада. Перечень фигур Настоящее изобретение будет понятно и оценено более полно, исходя из следующего детального описания, которое рассматривается вместе с рисунками, на которых демонстрируется следующее. Фиг. 1 - андрогенная и анаболическая активность соединений 1 и 2 у крыс. Крыс оставляли необработанными (интактный контроль), кастрировали (кастрирование), обработанными дозой 1,0 мг/день соединения 1 или обработанными дозой 1,0 мг/день соединения III и определяли вес андрогенчувствительных тканей (простата, семенные пузырьки и поднимающая мышца ануса). Фиг. 2 - андрогенная и анаболическая активность соединения 7 у крыс. Крыс кастрировали в день 0 и вводили ежедневно подкожно дозы (от 0,05 до 3 мг/день) соединения 7 в носителе ДМСО/ПЕГ. Крыс умерщвляли в последний день и определяли влажный вес андрогенных (простата и семенные пузырьки) и анаболических (поднимающая мышца) органов. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает агенты, направленные на рецептор андрогенов (ARTA). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (SARM). Было обнаружено, что несколько из соединений SARM имеют неожиданную антиандрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения SARM имеют неожиданную антиандрогенную активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соединения SARM, или сами по себе или в виде композиций, пригодны для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормональнозависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин(ADAM), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, ос-7 013818 теопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ADIF), таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы IVR1 представляет собой СН 3;m является целым числом, имеющим значение 1-3. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 1. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 2. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV,где р' имеет значение 3. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 4. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает изомер соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает гидрат соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает N-оксид соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает комбинацию любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида соединения формулы IV. B одном из воплощений соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой F. В другом воплощении, соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой Cl. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой Br. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, гдеR3 представляет собой I. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой CN. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой NO2. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой COR. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой СООН. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собойCONHR. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой CF3. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где R3 представляет собой SnR3. В одном из воплощений соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где m имеет значение 1. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где m имеет значение 2. В другом воплощении соединение SARM представляет собой соединение формулы IV, где m имеет значение 3. Заместитель R определен в настоящем изобретении как алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; фенил, галоген, алкенил или гидроксил (ОН). В одном из воплощений соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 1-8 013818 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 2 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 3 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 4 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 5 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 7 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 11 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 12 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбина-9 013818 цию. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы 6 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы 8 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию. В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM) формулы 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию."Алкильная" группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямой и разветвленной цепью и циклические алкильные группы. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-4 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одной или большим числом групп, выбранных из галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила."Галогеналкильная" группа относится к алкильной группе как определено выше, которая является замещенной одним или большим числом атомов галогена, например F, Cl, Br или I."Гидроксильная" группа относится к ОН группе. "Алкенильная" группа относится к группе, имеющей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. К галогенной группе относятся F, Cl, Br илиI. Как предусмотрено в описании, настоящее изобретение относится к применению соединенияSARM и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида или их комбинаций. В одном из воплощений изобретение относится к применению изомера соединения SARM. В другом воплощении изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой соли соединения SARM. В другом воплощении изобретение относится к применению гидрата соединения SARM. В другом воплощении изобретение относится к применению N-оксида соединения SARM. Как определено в настоящем изобретении, термин "изомер" включает, но без ограничения, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и им подобные. В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает применение различных оптических изомеров соединения SARM. Как будет понятно средним специалистам в данной области, соединенияSARM настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения SARM, используемые в способах настоящего изобретения, могут существовать в и быть выделены в оптически-активном или рацемическом виде. Некоторые соединения могут также демонстрировать полиморфизм. Понятно, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптическиактивную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, в случае, если форма обладает свойствами, полезными при лечении андрогензависимых состояний, описанных в настоящем изобретении. В одном из воплощений соединения SARM являются чистыми (R)-изомерами. В другом воплощении соединения SARM являются чистыми (S)-изомерами. В другом воплощении соединения SARM являются смесью (R) и (S) изомеров. В другом воплощении соединения SARM являются рацемической смесью, содержащей ровное количество (R) и (S) изомеров. В данной области техники хорошо известно,как получить оптически-активные формы (например, путем разделения рацемической формы путем пе- 10013818 рекристаллизации, синтеза из оптически-активных исходных материалов, хирального синтеза или путем хроматографического отделения, используя хиральную стационарную фазу). Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли аминозамещенных соединений с органическими и неорганическими кислотами, например, такими как лимонная кислота и соляная кислота. Изобретение также включает N-оксиды аминозаместителей соединений, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены из фенольных соединений путем обработки неорганическими основаниями, например, гидроксидом натрия. Также, сложные эфиры фенольных соединений могут быть получены с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например, сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты. В дополнение, настоящее изобретение, кроме того, включает гидраты соединений SARM. Термин"гидрат" включает, но без ограничения, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и им подобные. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов (SARM) формулы IR1 представляет собой СН 3, CH2F, CHF2, CF3, СН 2 СН 3 или CF2CF3;R3 представляет собой F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3 или R3 вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структуройQ представляет собой Н, алкил, галоген, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR,NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH,OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; или Q вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен,представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурами А, В или Сm является целым числом, имеющим значение 1-3; который включает стадию конденсации соединения формулы VII где Z, Y, G, R1, T, R3 и m являются такими, как определено выше, и L представляет собой уходящую группу, с соединением формулы VIII где Q, X, R2 и n являются такими, как определено выше. В одном из воплощений стадию конденсации проводят в присутствии основания. В другом воплощении уходящая группа L представляет собой Br. В другом воплощении, соединение формулы VII получают путемi) получения соединения формулы IX путем раскрытия кольца циклического соединения формулыii) реакцию амина формулы XI где Y, R3 и m являются так как и определено выше, с соединением формулы IX, в присутствии конденсирующего реагента, чтобы получить соединение формулы VII Среднему специалисту в данной области понятно, что когда T1 представляет собой О или NH, Т в соединении VIII представляет собой О или NH2. Соответственно, когда Т в соединении I представляет собой OR, процесс будет включать дополнительную стадию превращения ОН в OR путем взаимодействия, например, с алкилгалоидом R-X. Когда Т в соединении I представляет собой NHCOR, NHCOCH3,процесс будет включать дополнительную стадию превращения NH2 в NHCOR или NHCOCH3 путем взаимодействия, например, с соответствующим ацилхлоридом ClCOR или ClCOCH3. В одном из воплощений стадию (а) выполняют в присутствии HBr. В другом воплощении способ дополнительно включает стадию превращения соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов (SARM) в его изомер, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию. В одном из воплощений стадию конденсации, определенную выше, выполняют в присутствии основания. Любое подходящее основание, которое будет депротонировать водород из -ХН остатка (например, остатка фенола, когда X представляет собой О) и позволять провести конденсацию, может быть использовано. Неограничивающие примеры оснований представляют собой карбонаты, такие как щелочных металлов, например карбонат натрия (Na2CO3), карбонат калия (K2CO3) и карбонат цезия (Cs2CO3); бикарбонаты, такие как бикарбонаты щелочного металла, например бикарбонат натрия (NaHCO3), бикарбонат калия (KHCO3), гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия (NaH), гидрид калия(KH) и гидрид лития (LiH) и им подобные. Уходящая группа L определена в настоящем изобретении как любая удаляемая группа, обычно рассматриваемая для химических реакций, как будет известно среднему специалисту. Подходящими уходящими группами являются галогены, например F, Cl, Br и I; алкилсульфонатные сложные эфиры(-OSO2R), где R представляет собой алкильные группы, например метансульфонат (мезилат), трифторметансульфонат, этансульфонат, 2,2,2-трифторэтансульфонат, перфторбутансульфонат; арилсульфонатные сложные эфиры (-OSO2Ar), где Ar представляет собой арильную группу, например п-толуолилсульфонат(тозилат), бензолсульфонат, которые могут быть незамещенными или замещенными с помощью метила,хлора, брома, нитро и им подобным; NO3, NO2 или сульфата, сульфита, фосфата, фосфита, карбоксилата,сложного иминоэфира, N2 или карбамата. Реакцию обычно выполняют в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ароматические амины, такие как пиридин; алифатические и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА) и диметилацетамид (DMAC). Реакцию удобно проводят при температуре в интервале, например, от -20 до 120 С, например при температуре окружающей среды или близкой к ней. Конденсирующий реагент, определенный выше, представляет собой реагент, способный к превращению карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты формулы X в их реакционноспособные производные, соответственно обеспечивая конденсацию с соответствующим амином, чтобы образовать амидную/ тиоамидную связь. Подходящее реакционноспособное производное карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты представляет собой, например, ацилгалоид/тиоацилгалоид, например ацил-/тиоацилхлорид, образованные путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанного ангидрида, например ангидрида, образованного путем взаимодействия кислоты и хлороформиата, такого как изобутилхлорформиат; активного сложного эфира/тиоэфира,- 12013818 например сложного эфира/тиоэфира, образованного путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и фенола, сложного эфира/тиоэфира или спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или Nгидроксибензотриазол; ацил-/тиоацилазид, например азид, образованный путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианида/тиоацилцианида, например цианида, образованного путем взаимодействия кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты/тиокислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид. Реакцию обычно выполняют в подходящем инертном растворителе или разбавителе, как описано выше, соответственно в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при температуре в интервале,как описано выше. Биологическая активность соединений - селективных модуляторов рецептора андрогенов Соединения, обеспечиваемые настоящим изобретением, представляют собой соединения, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (SARM) и которые являются пригодными для оральной тестостероновой заместительной терапии, которые имеют неожиданную активность in vivo в виде андрогенной и анаболической активности нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Кроме того, соответствующим образом замещенные соединения являются эффективными при лечении рака простаты и полезными для получения изображения рака простаты. Соединения SARM демонстрируют invivo андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Как предусмотрено в настоящем изобретении, соответствующе замещенные соединения SARM настоящего изобретения являются пригодными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных с ADIF, таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактика острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты. Как используется в описании, рецепторы для внеклеточных сигнальных молекул обобщенно обозначаются как "рецепторы клеточной передачи сигналов". Многие рецепторы клеточной передачи сигналов являются трансмембранными белками на клеточной поверхности; когда они связываются с внеклеточными сигнальными молекулами (то есть лигандом), они становятся активированными таким образом,что генерируется каскад внутриклеточных сигналов, которые изменяют поведение клетки. Напротив, в некоторых случаях рецепторы находятся внутри клетки, и сигнальный лиганд должен войти в клетку для их активирования; эти сигнальные молекулы поэтому должны быть достаточно маленькими и гидрофобными для проникновения через плазматическую мембрану клетки. Стероидные гормоны являются одним из примеров маленьких гидрофобных молекул, которые проникают непосредственно через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связываются с внутриклеточными рецепторами клеточной передачи сигналов. Эти рецепторы связаны структурно и составляют суперсемейство внутриклеточных рецепторов (или суперсемейство рецепторов стероидных гормонов). Рецепторы стероидных гормонов включают рецепторы прогестерона, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы глюкокортикоинов и рецепторы минералкортикоидов. Настоящее изобретение в особенности направлено на рецепторы андрогенов. В дополнение к связыванию лиганда с рецепторами, рецепторы могут блокироваться для предотвращения связывания лиганда. Когда вещество связывается с рецептором, трехмерная структура вещества вписывается в пространство, образуемое трехмерной структурой рецептора в конфигурации корзины и шара. Чем лучше шар вписывается в корзину, тем прочнее он удерживается. Это явление называется сродством. Если сродство вещества больше, чем сродство природного гормона, оно конкурирует с гормоном и более часто связывается сайтом связывания. Если связывание произошло, сигналы могут посылаться через рецептор в клетки, заставляя клетку реагировать каким-либо образом. Это называется активацией. При активации активированный рецептор затем непосредственно регулирует транскрипцию определенных генов. Но вещество и рецептор могут иметь некоторые признаки, отличные от сродства, необходимые для активации клетки. Могут образовываться химические связи между атомами вещества и атомами рецепторов. В некоторых случаях это приводит к изменению конфигурации рецептора, которое достаточно для начала процесса активации (что называется трансдукцией сигнала). В одном из воплощений настоящее изобретение направлено на соединения-селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые являются соединениями-агонистами. Агонист рецептора представляет собой вещество, которое связывается с рецепторами и активизирует их. Соответственно, в одном из воплощений соединения SARM настоящего изобретения являются полезными в связывании и активировании рецепторов стероидных гормонов. В одном из воплощений агонистическое соединение настоящего- 13013818 изобретения представляет собой агонист, который связывается с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение имеет высокое сродство к рецептору андрогенов. В другом воплощении соединение-агонист также имеет анаболическую активность. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые имеют агонистическую и анаболическую активность нестероидного соединения для рецептора андрогенов. В другом воплощении настоящее изобретение направлено на соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые являются соединениями-антагонистами. Антагонист рецептора представляет собой вещество, которое связывается с рецепторами и инактивирует их. Соответственно, в одном из воплощений соединения SARM настоящего изобретения являются полезными в связывании и инактивировании рецепторов стероидных гормонов. В одном из воплощений соединение-антагонист настоящего изобретения представляет собой антагонист, который связывается с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение имеет высокое сродство к рецептору андрогенов. В еще другом воплощении соединения SARM настоящего изобретения могут быть классифицированы как частичные AR агонисты/антагонисты соединения. SARM являются агонистами AR в некоторых тканях, вызывая увеличение транскрипции AR-респонсивных генов (например, мышечный анаболический эффект). В других тканях эти соединения служат в качестве ингибиторов AR, предотвращая агонистические эффекты природных андрогенов. Способы анализа для определения того, являются ли соединения настоящего изобретения агонистами или антагонистами AR, известны специалисту в данной области техники. Например, ARагонистическая активность может быть определена с помощью регистрации способности соединенийSARM поддерживать и/или стимулировать рост содержащей AR ткани, такой как простата и семенные пузырьки, что измеряется по весу. AR-антагонистическая активность может быть определена с помощью регистрации способности соединений SARM ингибировать рост содержащей AR ткани. Соединения настоящего изобретения связываются или обратимо, или необратимо с рецептором андрогенов. В одном из воплощений рецептор андрогенов представляет собой рецептор андрогенов млекопитающего. В другом воплощении рецептор андрогенов представляет собой рецептор андрогенов человека. В одном из воплощений соединения SARM связываются обратимо с рецептором андрогенов млекопитающего, например человека. Обратимое связывание соединений с рецептором означает, что соединение может быть отделено от рецептора после связывания. В другом воплощении соединения SARM связываются необратимо с рецептором андрогенов млекопитающего, например человека, таким образом, в одном из воплощений соединения настоящего изобретения могут содержать функциональную группу (например, аффинную метку), которая позволяет осуществить алкилирование рецептора андрогенов (то есть образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае соединения являются алкилирующими агентами, которые связываются необратимо с рецептором и, соответственно, не могут быть замещены стероидом, таким как эндогенные лиганды DHT и тестостерон. "Алкилирующий агент" определен здесь как агент, который алкилирует (образует ковалентную связь) клеточный компонент, такой как ДНК, РНК или фермент. Он представляет собой высоко реакционноспособное химическое вещество, которое вводит алкильные радикалы в биологически активные молекулы и, таким образом, предотвращает их надлежащее функционирование. Алкилирующей группой является электрофильная группа, которая взаимодействует с нуклеофильными группами в клеточных компонентах. В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения обеспечен способ связывания соединения SARM настоящего изобретения с рецептором андрогенов путем контактирования рецептора с соединением SARM и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинации, в условиях, эффективных, чтобы вызвать связывание соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов. Связывание соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов делает соединения настоящего изобретения пригодными в качестве мужского контрацептива и в ряде гормональных терапий. Агонистические соединения связываются и активируют рецептор андрогенов. Антагонистические соединения связываются с и инактивируют рецептор андрогенов. Связывание агонистических или антагонистических соединений является или обратимым, или необратимым. В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения обеспечен способ подавления сперматогенеза у субъекта путем контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и подавлении сперматогенеза. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ контрацепции у мужчин, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для подавления продуцирования спермы у субъекта, таким образом обеспечивая эффективную контрацепцию субъекта. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ гормональной- 14013818 терапии у пациента (т.е. страдающего от андрогензависимого состояния), который включает контактирование рецептора андрогенов пациента с соединением SARM настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и осуществление изменения в андрогензависимом состоянии. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ гормонзаместительной терапии у пациента (то есть страдающего от андрогензависимого состояния), который включает контактирование рецептора андрогенов пациента с соединением SARM настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и осуществление эффективного изменения в андрогензависимом состоянии. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, включающий введение субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для связывания соединения SARM с рецептором андрогенов и осуществления изменения в андрогензависимом состоянии. Андрогензависимое состояние, которое может лечится в соответствии с настоящим изобретением,включает такие состояния, которые связаны со старением, а именно гипогонадизм, саркопения, эритропоэз, остеопороз и любые другие состояния, позднее определенные как зависящие от низких уровней андрогена (например, тестостерона). В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ задержки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном, чтобы задержать развитие рака простаты у субъекта. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли,гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рецидива рака простаты у субъекта. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта. Кроме того, стимулирование рецептора андрогенов стимулирует вырабатывание слез, и соответственно соединения SARM настоящего изобретения могут быть использованы для лечения состояний сухого глаза. Поэтому в соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов формул I-IV и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения сухих глаз у субъекта. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения состояния сухого глаза у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения селективного модулятора рецептора андрогенов формул I-IV и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения состояния сухих глаз у субъекта. Как определено в описании, "контактирование" означает, что соединение SARM настоящего изобретения вводят в образец, содержащий фермент, в пробирке, колбе, культуре ткани, чипе, матрице,плашке, микроплашке, капилляре или им подобным, и инкубируют при температуре и времени, достаточном для осуществления связывания SARM с ферментом. Способы контактирования образцов с SARM или другими специфическими связывающими компонентами известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от типа проводимого протокола испытания. Способы ин- 15013818 кубации также являются стандартными и известны специалисту в данной области техники. В другом воплощении термин "контактирование" означает, что соединение SARM настоящего изобретения вводят субъекту, подвергающемуся лечению, и соединению SARM дают возможность вступить в контакт с рецептором андрогенов in vivo. Как используется в описании, термин "лечение" включает профилактическое, а также подавляющее болезнь лечение. Как используется в описании, термины "подавление", "снижение" и "ингибирование" имеют их общепринятое значение уменьшения или понижения. Как используется в описании, термин"развитие" означает увеличение в объеме или в тяжести, распространение, возрастание или ухудшение состояния. Как используется в описании, термин "рецидив" означает возвращение болезни после ремиссии. Как используется в описании, термин "введение" относится к приведению субъекта в контакт с соединением SARM настоящего изобретения. Как используется в описании, введение может осуществляться in vitro, т.е. в пробирке, или in vivo, т.е. в клетках или тканях живых организмов, например человека. В одном воплощении настоящее изобретение охватывает введение соединений настоящего изобретения субъекту. Термин "либидо", как используется в описании, означает половое влечение. Термин "эректильная", как используется в описании, означает способность к эрекции. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая способна к сильному расширению и затвердеванию при расширении многочисленных кровеносных сосудов, которые она содержит."Гипогонадизм" представляет собой состояние, появляющееся в результате ненормально уменьшенной функциональной активностью половых желез, с задержкой роста и полового развития."Остеопения" относится к сниженной кальцификации или плотности кости. Это термин, который охватывает все скелетные системы, в которых отмечается такое состояние."Остеопороз" относится к утоньшению костей с сокращением массы кости из-за истощения белка и кальция кости. Остеопороз предрасполагает человека к переломам, которые часто медленно излечиваются и плохо заживают. Неконтролируемый остеопороз может приводить к изменениям в походке, физическим нарушениям и уменьшению подвижности."ВРН (доброкачественная гиперплазия простаты)" является незлокачественным увеличением простаты, и является наиболее обычным незлокачественным пролиферативным нарушением, обнаруженным в любом внутреннем органе, которая является главной причиной заболеваемости у взрослых мужчин. ВРН встречается более чем у 75% людей старше 50-летнего возраста, достигая частоты встречаемости 88% к девяноста годам. ВРН часто приводит к постепенному сжатию части урерты, которая проходит через простату (простатическая урерта). Это заставляет пациентов испытывать частые позывы к мочеиспусканию из-за неполного опорожнения мочевого пузыря и позывам к мочеиспусканию. Задержка потока мочи может также приводить к общей потере контроля над мочеиспусканием, включая затруднения перед началом мочеиспускания при желании, а также затруднения в предотвращении потока мочи из-за неспособности опорожнить мочу из мочевого пузыря, состояние, известное как избыточное недержание мочи, которое может приводить к затруднению мочеиспускания и к нарушению мочеиспускания."Восприятие" относится к процессу познания, конкретно к способу познания, знания, размышления,изучения и оценки. Познание связано с областями психологии, лингвистики, информатики, нейронауки,математики, этологии и философии. Термин "настроение" относится к характеру или состоянию ума. Как рассмотрено здесь, изменения означают любое изменение в положительную или отрицательную сторону в восприятии и/или настроении. Термин "депрессия" относится к болезни, которая вовлекает тело, настроение и мысли и которая влияет на то, как человек ест, спит, и на то, как человек думает относительно себя и думает относительно вещей. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или обжорство, потерю эмоционального выражения, плохое настроение, чувство безнадежности, пессимизм, чувство вины или беспомощности, социальное невосприятие, усталость, нарушение сна, проблемы в концентрации, запоминании или принятии решений, беспокойство, раздражительность, головные боли,пищеварительные нарушения или хроническую боль. Термин "потеря волос", в медицине известный как алопеция, относится к облысению как при самом обычном появлении лысины у мужчин. Облысение обычно начинается с потери волос отдельными участками на затылке и иногда прогрессирует до полного облысения и даже потери волос на теле. Потеря волос воздействует как на мужчин, так и на женщин."Анемия" относится к состоянию, которое определяет наличие в крови красных кровяных телец в количестве менее нормального или гемоглобина в количестве менее нормального. Таким образом,уменьшается способность крови переносить кислород. Люди с анемией могут легко утомляться и уставать, кажутся бледными, имеют учащенное сердцебиение и обычно имеют одышку. Анемия вызывается четырьмя основными факторами: а) кровоизлияние (кровоточение); б) гемолиз (чрезмерное разрушение красных кровяных телец); в) недостаточное производство красных кровяных телец и г) недостаточное количество нормального гемоглобина. Известны многие формы анемии, включая апластическую ане- 16013818 мию, отравление бензолом, анемию Фанкони, гемолитическую болезнь новорожденных, наследственный сфероцитоз, железодефицитную анемию, остеопетроз, пернициозную анемию, серповидноклеточную анемию, талассемию, миелодиспластический синдром и разнообразные болезни костного мозга. Как предусмотрено в описании, соединения SARM настоящего изобретения полезны для профилактики и/или лечения любого или большинства из вышеупомянутых форм анемии."Ожирение" относится к состоянию избыточного веса. Традиционно люди считаются полными, если их вес на 20% превышает их идеальный вес. Ожирение было более точно определено Национальным институтом здоровья (National Institute of Health) (NIH) как индекс тела к массе (ВМI) 30 или выше. Ожирение часто является многофакторным, основанным на генетических и поведенческих факторах. Излишек веса из-за ожирения вносит существенный вклад в проблемы здоровья. Оно увеличивает риск развития множества болезней, включая: диабеты типа 2 (начало во взрослом состоянии); высокое кровяное давление (гипертония); удар (инсульт или CVA); сердечный приступ (инфаркт миокарды или MI); остановка сердца (острая остановка сердца); рак (некоторые формы, такие как "рак простаты и рак толстой кишки и прямой кишки); желчные камни и болезнь желчного пузыря (холецистит); подагра и подагрический артрит; остеоартрит (дегенеративный артрит) колен, бедер и нижней части спины; приступы апноэ во сне (нарушения дыхания в процессе сна, понижение кислорода в крови); и пикквикский синдром (ожирение, покраснение лица, гиповентиляция и сонливость). Как предусмотрено в описании, термин "ожирение" включает любое из указанных выше состояний и болезней, связанных с тучностью. Таким образом, соединения SARM настоящего изобретения полезны для предупреждения и/или лечения ожирения и любого одного или нескольких из указанных выше состояний и болезней, связанных с тучностью."Рак простаты" является одним из наиболее часто встречающихся раковых образований среди населения США, с сотнями тысяч новых случаев возникновения ежегодно. Обнаружено, что более чем шестьдесят процентов из впервые диагностируемых случаев заболевания раком простаты является патологически продвинутыми с невозможностью лечения и плохим прогнозом. Треть всех людей в возрасте более 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может быть активизирована в опасную для жизни клиническую форму рака простаты. Показано, что частота латентных опухолей простаты существенно увеличивается с каждым десятилетием жизни, начиная с 50 лет (5,3-14%) до 90 лет (40-80%). Число людей с латентным раком простаты является одинаковым для всех культур, этнических групп и рас,но все же частота клинически агрессивного рака заметно различна. Это предполагает, что факторы окружающей среды могут играть роль в формировании латентного рака простаты. В одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения SARM в виде единственного активного компонента. Однако в объем настоящего изобретения включены также способы гормональной терапии для лечения рака простаты, для задержки развития рака простаты и для предупреждения и/или лечения рецидива рака простаты, которые включают введение соединений SARM в комбинации с одними или более терапевтическими агентами. Эти агенты включают, но не ограничиваются ими: аналоги LHRH, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, лекарственные средства против рака, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины, агенты, действующие через другие ядерные рецепторы гормонов, селективные модуляторы рецептора эстрогенов (SERM), прогестерон, эстроген, ингибиторы PDE5, апоморфин, бисфосфонат и один или несколько дополнительныхSARM. Таким образом, в одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с аналогом LHRH. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с обратимым антиандрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с антиэстрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с лекарственным средством против рака. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором 5-альфаредуктазы. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором ароматазы. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с прогестином. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с агентом, действующим через другие ядерные рецепторы гормонов. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с селективными модуляторами рецептора эстрогенов (SERM). В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с прогестероном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с эстрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного- 17013818 модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором PDE5. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с апоморфином. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с бисфосфонатом. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с одним или несколькими дополнительными SARM. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию и фармацевтическую композицию, содержащую соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов любой из формулIV, 6, 8, 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию; и подходящие носитель или разбавитель. Как используется в описании, "фармацевтическая композиция" означает терапевтически эффективные количества SARM вместе с подходящими разбавителями, консервантами, солюбилизаторами,эмульсификаторами, адъювантом и/или носителями. "Терапевтически эффективное количество", как используется в описании, относится к тому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект в отношении заданного состояния и режима введения. Такие композиции являются жидкими или лиофилизованными или высушенными иным способом составами и включают разбавители с содержанием различных буферов (например, Трис-HCl, ацетат, фосфат) различных рН и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции на поверхности, детергенты средства (например,Tween 20, Tween 80, Plutonic F68, соли желчных кислот), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия),консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парабены), объемные вещества или модификаторы тоничности (например, лактоза, маннит), ковалентное присоединение полимеров, таких как полиэтиленгликоль с белком, комплексообразование с ионами металлов или включение материала в или на дисперсных препаратах полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота,гидрогели и т.д., или в липосомах, микроэмульсиях, мицеллах, однослойных или многослойных везикулах, тенях эритроцитов, или сферопластах. Такие композиции будут влиять на физическое состояние,растворимость, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения in vivo. Композиции с контролируемым или замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например,жирные кислоты, воски, масла). Также в соответствии с изобретением предлагаются дисперсионные композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами). Другие воплощения композиций изобретения включают дисперсионные формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проницаемости для различных способов введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный. В одном воплощении фармацевтическая композиция вводится парентерально, параканцерально, трансмукозально, трансдермально, внутримышечно, внутривенно, интрадермально, подкожно, внутриматочно,внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально и интратуморально. Далее, как используется в описании "фармацевтически приемлемые носители" являются известными специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, 0,01-0,1 М и предпочтительно 0,05 М фосфатный буфер или 0,8% физраствор. Дополнительно, такими фармацевтически приемлемыми носителями могут быть водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и пригодные для инъекции органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают водные, водно-спиртовые растворы, эмульсии или суспензии, включая физрастворы и забуференные среды. Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, растворы Рингера с лактозой и не летучие масла. Внутривенные носители включают восполнители жидкости и питательных веществ, восполнители электролитов, такие как восполнители, основанные на декстрозе Рингера, и т.п. Могут также присутствовать консерванты и другие добавки, такие как,например, противомикробные средства, антиоксиданты, объединяющие агенты, инертные газы и т.п. Композиции с контролируемым и замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирные кислоты, воски, масла). Также в соответствии с изобретением предусмотрены дисперсионные композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами) и соединения, связанные с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антигенов, или связанные с лигандами тканеспецифических рецепторов. Другие воплощения композиций по изобретению включают дисперсионные формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проницаемости для различных способов введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный. Соединения, модифицированные ковалентным присоединением растворимых в воде полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина, как известно,показывают существенно более длительное время полураспада в крови после внутривенного введения по сравнению с соответствующими немодифицированными соединениями (Abuchowski и др., 1981; New- 18013818mark и др., 1982; и Katre и др., 1987). Такие модификации могут также увеличивать растворимость соединения в водном растворе, устранять агрегацию, повышать физическую и химическую стабильность соединения и значительно уменьшать иммуногенность и реактивность соединения. В результате желательная биологическая активность in vivo может быть достигнута введением таких аддуктов полимерсоединение менее часто или в более низких дозах по сравнению с немодифицированным соединением. В еще другом воплощении фармацевтическая композиция может быть введена в системе контролируемого высвобождения. Например, агент может вводиться с помощью внутривенного вливания, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или другими способами введения. В одном воплощении может использоваться насос (см. Langer, supra; Sefton, CRC Grit. Ref.(1989. В другом воплощении могут использоваться полимерные материалы. В другом воплощении система контролируемого высвобождения может быть помещена в непосредственной близости к терапевтической мишени, т.е. к мозгу, что таким образом требует только часть системной дозы (см., например,Goodson, в Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984. Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Langer (Science 249:1527-1533 (1990. Фармацевтический состав может включать агент SARM отдельно или может, кроме того, включать фармацевтически приемлемый носитель, и может находиться в твердой или жидкой форме, в виде таблеток, порошков, капсул, гранул, растворов, суспензий, эликсиров, эмульсий, гелей, кремов или свечей,включая ректальные и уретральные свечи. Фармацевтически приемлемые носители включают смолы,крахмалы, сахар, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтический состав, содержащий агентSARM, может вводиться субъекту, например, подкожной имплантацией гранулы; в одном воплощении гранула обеспечивает контролируемое высвобождение агента SARM во времени. Состав может также вводиться внутривенно, внутриартериально или внутримышечно инъекцией жидкого состава, оральным введением жидкого или твердого состава или местным применением. Введение может также осуществляться с помощью ректальных свечей или уретральных свечей. Фармацевтические составы изобретения могут быть получены известными способами растворения,смешивания, дробления или таблетирования. Для орального введения агенты SARM или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и т.п. смешиваются с общепринятым для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и преобразуются общепринятыми способами в подходящие формы для введения, такие как таблетки, покрытые таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются обычные основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как смола акации, кукурузный крахмал, желатин, с дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, или со скользящими агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния. Примерами подходящих масляных носителей или растворителей являются растительные или животные масла, такие как рыбий жир или подсолнечное масло. Составы могут быть получены в виде сухих и влажных гранул. Для парентерального введения (подкожного, внутривенного, внутриартериального или внутримышечного введения), агенты SARM или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и т.п. превращают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими добавками. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масло, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых адъювантов. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло. Вообще, вода, физраствор, водная декстроза и аналогичные растворы cахаров, и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъекционных растворов. Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно из уровня техники. Обычно такие композиции готовят в виде аэрозолей полипептида, доставляемого в носоглотку, или в виде инъекций, в виде либо жидких растворов, или суспензий; однако, также могут быть получены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости до введения. Состав может также быть эмульгирован. Активный терапевтический компонент часто смешивается с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным компонентом. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физраствор, декстроза, глицерин/этанол или им подобные или любая их комбинация. Кроме того, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ,таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты, которые повышают эффективность активного компонента. Активный компонент может быть введен в композицию в виде нейтральных фармацевтически приемлемых солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (полученные со свободными аминогруппами молекулы полипептида или антитела), которые получают с- 19013818 неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т.п. Соли, полученные из свободных карбоксильных групп, могут также быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или закисного железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные. Для местного нанесения на поверхность тела используют, например, кремы, гели, капли и т.п.,агенты SARM или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и т.п. готовят и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него. В другом воплощении активное соединение может доставляться в везикуле, в частности в липосомеCancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, pp. 317-327; см. там же). Для применения в медицине применяют соли SARM, которые являются фармацевтически приемлемыми солями. Однако другие соли могут быть полезны для получения соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть получены смешиванием раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Следующие примеры представлены, чтобы более полно иллюстрировать предпочтительные воплощения изобретения. Они никоим образом не должны толковаться, однако, как ограничивающие широкие рамки изобретения. Подробное описание экспериментальной части Пример 1. Сродство связывания. Сродство связывания определяли, как описано He et al. Eur. J. Med. Chem. (2002), 619-634; и как описано Mukherjee et al. Xenobiotica (1996), 26, 117-122.- 20013818 Экспериментальные методики Животные. Незрелые самцы крыс Sprague-Dawley, весящие от 90 до 100 г, закуплены у Harlan Biosciences (Indianapolis, IN). Животные поддерживались на 12-часовом цикле день-ночь с питанием и водой, доступными в режиме в свое удовольствие. Протокол с использованием животного был рассмотрен и одобрен Комитетом института по уходу и использованию лабораторных животных. План исследования. Крысы были случайным образом распределены в группы обработки. В один из дней до начала фармакотерапии, животные были по отдельности удалены от клетки, взвешены и анестезированы внутрибрюшинной дозой кетамина/ксилазина (87/13 мг/кг; приблизительно 1 мл на кг веса). После проведения анестезирования (то есть отсутствие реакции на укол пальца ноги), уши животных были маркированы для целей идентификации. Животные затем были помещены на стерильную подушку и их брюшную полость и мошонку промыли бетадином и 70%-ым этиловым спиртом. Яички удаляли через надрез мошонки по срединной линии, причем использовали стерильный шов, чтобы соединить супратестикулярную ткань до хирургического удаления каждого яичка. Место хирургической раны закрыли стерильными зажимами из нержавеющей стали для ран и место раны промыли бетадином. Животным давали возможность придти в себя на стерильной подушке (пока они не могли стоять), а затем возвращали их в клетку. Двадцать четыре часа спустя животные были повторно анестезированы кетамином/ксилазином и осмотический насос(ы) Alzet (модель 2002) был помещен подкожно в лопаточной области. В этом случае, лопаточная область была выбрита и очищена (бетадин и этиловый спирт) и сделан малый разрез (1 см), используя стерильный скальпель. Затем вставляли осмотический насос и рану зажимали стерильным зажимом из нержавеющей стали для ран. Животным давали возможность придти в себя и возвращали их в клетки. Осмотические насосы содержали соответствующий лечебный препарат, растворенный в полиэтиленгликоле 300 (PEG300). Осмотические насосы были заполнены соответствующим раствором за день до имплантации. Животных ежедневно проверяли на симптомы острой токсичности к фармакотерапии (например, летаргия, взъерошенная шерсть). После 14 дней фармакотерапии крысы были анестезированы кетамином/ксилазином. Животных затем умертвили обескровливанием под анастезией. Пробы крови были собраны венипункцией брюшной аорты и подвергнуты полному анализу крови. Часть крови была помещена в отдельную пробирку, отцентрифугирована при 12000 g в течение 1 мин и слой плазмы удален и заморожен при температуре -20 С. Вентральные простаты, семенные пузырьки, поднимающая мышца ануса, печень, почки, селезенка, легкие и сердце были удалены, очищены от периферической ткани, взвешены и помещены в сосуды, содержащие 10% нейтральный забуференный формалин. Сохраненные ткани посылали в GTx, Inc для гистопатологического анализа. Для анализа данных вес всех органов был нормализован по отношению к весу тела и проанализирован на статистически значимые различия с помощью однофакторного ANOVA. Веса простаты и семенных пузырьков использовались как индексы для оценки андрогенной активности, а вес поднимающей мышцы ануса использовался для оценки анаболической активности. Результаты Соединения 1 и 2. Андрогенная и анаболическая активность соединений 1 и 2 были исследованы на модели кастрированных крыс после 14 дней после введения. Интактные контроли (некастрированные, необработанные) и кастрированные контроли (кастрированные, необработанные) использовались как контрольные группы. Как показано в табл. 1 и фиг. 1, вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса у кастрированных крыс значительно уменьшился вследствие прекращения эндогенной продукции андрогенов. Обработка дозами 1 мг/день соединения 1 и 2 привела к увеличению весов простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса. Соединения 1 и 2 показали более низкую потенцию и присущую активность в увеличении весов простаты и семенных пузырьков, но большую потенцию и присущую активность в увеличении веса поднимающей мышцы ануса. В частности, соединение 1 было способно поддерживать вес поднимающей мышцы ануса у кастрированных животных на том же самом уровне, как у интактных животных. Таким образом, соединение 1 представляет собой мощный нестероидный анаболический агент. Это явилось значительным шагом по сравнению с предыдущими соединениями, в том, что это соединение селективно стимулирует рост мышцы и другие анаболические эффекты при наличии меньшего эффекта на простату и семенные пузырьки. Это может быть особенно важно для стареющих мужчин с проблемами, связанными с развитием или прогрессированием рака простаты. Таблица 1- 21013818 Группа сравнения, которую обрабатывают соединением 1 1 мг/день через осмотический насос. Соединение 7. Андрогенная и анаболическая активность соединения 7 были исследованы на модели кастрированных крыс после 14 дней введения. Интактные контроли (некастрированные, необработанные) и кастрированные контроли (кастрированные, необработанные) использовались как контрольные группы. Крыс кастрировали в 0 день, после чего они получили ежедневно подкожные дозы (от 0,05 до 3 мг/день) соединения 7 в носителе ДМСО/ПЭГ. Крыс умерщвляли в заключительный день и затем определяли влажный вес андрогенных (простата и семенные пузырьки) и анаболических (поднимающая мышца ануса) органов. Как показано на фиг. 2, обработка увеличивающимися дозами соединения 7 привела к увеличению простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса зависимым от дозы образом. Соединение 7 показало более низкую потенцию и присущую активность в увеличении веса простаты и семенного пузырька, но большую потенцию и присущую активность в увеличении веса поднимающей мышцы ануса. Специалистом в данной области может быть оценено, что настоящее изобретение не ограничено тем, что показано конкретно и описано выше. Напротив, рамки изобретения определяются следующей формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM), представленное структурой формулы IVm является целым числом, имеющим значение 1-3,и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 2. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 1 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 3. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 2 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 4. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 3- 22013818 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 5. Соединение, представленное структурой формулы 4 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 6. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 5 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 7. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 7 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 8. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 11 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 9. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 12 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 10. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM), представленное структурой формулы 6 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 11. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM), представленное структурой формулы 8 и/или его изомер, фармацевтически приемлема соль, гидрат или N-оксид или любая их комбинация. 12. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (SARM), представленное структурой формулы 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или N-оксид или любая их комбина- 23013818 ция. 13. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение представляет собой антагонист рецептора андрогенов. 14. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение представляет собой агонист рецептора андрогенов. 15. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение связывается необратимо с рецептором андрогенов. 16. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение связывается обратимо с рецептором андрогенов. 17. Композиция, содержащая соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.112 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию; и подходящие носитель или разбавитель. 18. Способ связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью,гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов. 19. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для подавления сперматогенеза у субъекта, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с указанным соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для подавления образования спермы у указанного субъекта. 20. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для контрацепции у субъекта-мужчины, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для контрацепции у указанного субъекта-мужчины. 21. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для гормональной терапии, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с указанным соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве,эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта. 22. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для гормонзаместительной терапии, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта. 23. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта. 24. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве,эффективном для лечения рака простаты у указанного субъекта. 25. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения рака простаты у субъекта, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у указанного субъекта. 26. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для задержки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для задержки развития рака простаты у указанного субъекта. 27. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор ре- 24013818 цептора андрогенов в количестве, эффективном для предупреждения рецидива рака простаты у указанного субъекта. 28. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у указанного субъекта. 29. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или N-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения состояния сухого глаза у указанного субъекта.