Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения

Рассмотрены аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения, фармацевтические композиции и способы их применения. 013819 Уровень техники Развитие тетрациклиновых антибиотиков явилось прямым результатом систематического скрининга образцов земли, собранных во многих частях мира для доказательства наличия микроорганизмов, способных к созданию бактериоцидных и/или бактериостатических композиций. Первое из этих новых соединений стало доступным в 1948 г. под названием хлортетрациклин. Два года спустя стал доступным окситетрациклин. Определение химической структуры этих соединений подтвердило их схожесть и привело к созданию аналитической базы для производства третьего члена этой группы в 1952 г. - тетрациклина. Новое семейство тетрациклиновых производных без метильной группы, присоединенной к кольцу,стало публично доступным в 1967 г. Последующий поиск был сосредоточен на развитии новых композиций тетрациклинового антибиотика, эффективных при различных терапевтических состояниях и путях введения. Новые аналоги тетрациклина были также исследованы, чтобы доказать их равенство или даже большую эффективность по воздействию, чем первоначально внедренные тетрациклиновые соединения. Примеры включают US 3957980; 3674859; 2980584; 2990331; 3062717; 3557280; 4018889; 4024272; 4126680; 3454697 и 3165531. Эти патенты являются представительными с точки зрения раскрытия ряда фармацевтически активных композиций тетрациклина и аналогов тетрациклина. Исторически, вскоре после их первоначального развития и введения, тетрациклины были определены как обладающие высокой фармакологической эффективностью против рикеттсиоза; множества грамположительных и грамотрицательных бактерий; и агентов, ответственных за венерическую лимфогранулему, бассейновый конъюнктивит и пситтакоз. Следовательно, тетрациклины стали известными как"широкий спектр" антибиотиков. В связи с последующим установлением их антимикробной активностиin vitro, эффективности в экспериментальных инфекциях и фармакологических свойствах, тетрациклины как класс стали широко использоваться для терапевтических целей. Однако это широко распространенное использование тетрациклинов и для тяжелых и для незначительных заболеваний и недомоганий,привело к появлению устойчивости непосредственно к этим антибиотикам даже среди очень восприимчивых бактериальных разновидностей, как сосуществующих, так и патогенных (например, пневмококков и Сальмонеллы). Увеличение устойчивых к тетрациклину организмов привело к общему ухудшению процесса использования тетрациклиновых композиций и композиций аналогов тетрациклина при выборе антибиотика. Сущность изобретения В одном из воплощений изобретение относится к соединениям тетрациклина формулы (I)R1 и R2 связаны, чтобы образовать 5 или 10-членное кольцо, возможно включающее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и О и, возможно замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из С 1-6 алкила, или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры. В частных случаях R1 и R2 связаны, чтобы образовать пиролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо возможно замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из C1-6 алкила, при этомобозначает точку присоединения в 9 положении тетрациклиновой кольцевой системы. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к соединениям тетрациклина формул: или к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к соединениям тетрациклина формулыJ5 и J6 каждый независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, возможно замещенный галогеном, гидроксилом, карбоксилатом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 1-6 алкокси, или 5-10-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S; фенилом, возможно замещенным одной или более групп независимо выбранных из гидроксила, галогена, С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, С 16 алкоксикарбонила, и циано; или 5-10-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О, и возможно замещенньм одной или более групп, независимо выбранных из гидроксила,галогена, C1-6 алкила, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксикарбонила, и циано; С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, фенил, 56-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из N, О и S, сульфонил, замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил, илиJ5 и J6 связаны, чтобы образовать 5-10-членное кольцо, возможно содержащее 1 или 2 гетероатома,выбранные из N и О, и возможно замещенное одной или более групп независимо выбранных из C1-6 алкила, галогена, и С 1-6 алкоксикарбонила, где замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил замещены С 1-6 алкилом, возможно замещенным одной или более групп независимо выбранных из амино, C1-6 алкиламино, диС 1-6 алкиламино и фенила, фенилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; гидроксилом, С 1-6 алкокси, амином, С 1-6 алкиламином, диС 1-6 алкиламином, или 5-6-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; иJ7 и J8 каждый представляет собой водород;R4' и R4 каждый независимо представляет собой С 1-6 алкил;R2, R2', R3, R10, R11 и R12 каждый представляет собой водород;R5 представляет собой гидроксил или водород;R6 и R6' каждый независимо представляет собой водород или С 1-6 алкил;R8 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к соединениям формулы, приведенным в табл. 1 и их фармацевтически приемлемым сложным эфирам и солям. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтическим композициям, содержащим аминометилтетрациклиновые соединения, описанные выше, в том числе из табл. 1 или иным способом описанные в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции предпочтительно содержат эффективное количество соединения миноциклина и фармацевтически приемлемый носитель. В другом воплощении, изобретение также относится, по крайней мере частично, к способам применения аминометилтетрациклиновых соединений по изобретению (например, формул (I), (III), табл. 1 или иным способом описанных в настоящем изобретении), для лечения тетрациклин-зависимых состояний у субъектов. Изобретение относится также, по крайней мере частично, к способу синтеза аминоалкилтетрациклинового соединения. Способ включает контактирование тетрациклиновые соединения с реагентом аминоалкилирования в подходящих условиях, с образованием аминоалкилтетрациклинового соединения. В другом воплощении, изобретение также относится способ лечения состояния, реагирующего на воздействие тетрациклина, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту соединения по любому из пп.1, 4, 5 или 10.-2 013819 При этом состояние, реагирующее на воздействие тетрациклина, представляет собой бактериальную инфекцию, которая может быть связана с Е. coli., S. Aureus., Е. faecalis., грамположительными или грамотрицательными бактериями. Способ лечения предусматривает, что соединение тетрациклина вводят с фармацевтически приемлемым носителем. Детальное описание изобретения Изобретение относится к соединениям тетрациклина формулы (I)R1 и R2 связаны, чтобы образовать кольцо или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сложным эфирам. В одном из воплощений R1 и R2 связаны, чтобы образовать пяти или шестичленное кольцо. В другом R1 и R2 связаны, чтобы образовать шестичленное кольцо. R1 и R2 могут быть связаны с помощью цепи атомов таких как, например, -(СН 2)5-6, -(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)1-5-, -(СН 2)1-5-O-(CH2)1-5-, -(CH2)1-5-NR(CH)1-5 и так далее. Образованное кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным. Например, R1 иR2 могут быть связаны, чтобы образовать пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиридиновое кольцо или пиразинильное кольцо. В дальнейшем воплощении соединение тетрациклина представляет собой: или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сложные эфиры. В одном из воплощений изобретение относится к аминометилтетрациклиновому соединению формулы (II) где J1 и J2 каждый независимо является водородом, арилом, сульфонилом, ацилом или связаны,чтобы образовать кольцо, при условии, что по крайней мере один из J1 или J2 не является водородом;R2, R2', R4', и R4 каждый независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси,алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, арилалкилом, арилом, гетероциклическим остатком, гетероароматическим остатком или остатком пролекарства;R2', R3, R10, R11 и R12 каждый является водородом или остатком пролекарства;R6 и R6' каждый независимо является водородом, метиленом, отсутствующим гидроксилом, галогеном, тиолом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом;R9a, R9b, R9c, R9d , и R9e каждый независимо является водородом, ацилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, арилалкилом, арилом,гетероциклическим остатком, гетероароматическим остатком или остатком пролекарства;Y' и Y каждый независимо является водородом, галогеном, гидроксилом, циано, сульфгидрилом,амино, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом и их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами и пролекарствами. Соединение тетрациклина представляет собой оксисоединение тетрациклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой ОН, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН, и R6' представляет собой СН 3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение демеклоциклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4" каждый является метилом, R5 представляет собой водород, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН, R6' представляет собой водород, и R7 представляет собой хлор). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение метациклина (например, где R4 представляет собой NR4' R4 , R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой ОН, X представляет собой CR6R6', R6 и R6' взятые вместе представляют собой СН 2). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение деоксициклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой ОН, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН, и R6' представляет собой СН 3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединения хлортетрациклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой водород, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН, R6' представляет собой СН 3 и R7 представляет собой хлор). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновые соединения представляют собой соединение тетрациклина (например, где R4 представляет собой NR4' R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой водород, X представляет собой CR6R6' , R6 и R6' каждый является водородом и R7 представляет собой N(CH3)2). В дальнейшем воплощении R5 формулы I представляет собой защищенную гидроксильную группу, например остаток пролекарства. Примеры остатков пролекарства включают, например, ацильные сложных эфиров и сложные эфиры. В определенных воплощениях остатком пролекарства являются ароил, алканоил или алкароил, и они могут быть или не быть расщеплены in vivo с освобождением гидроксильной группы. В определенных воплощениях R4 представляет собой водород.J3 и J4 представляют собой водород. В другом воплощении J1 может быть замещенным или незамещенным алкилом. J также может быть сульфонилом или J1 и J2 могут быть связаны, чтобы образовать кольцо. В дальнейшем воплощении J1 может быть гетероарилом или замещенным карбонилом. Примеры аминоалкильных соединений тетрациклина, синтезируемых с помощью изобретения,включают, не оганичиваются соединениями следующих формул:R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, галоген, алкокси; иY представляет собой N, О или S или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновым соединением изобретения может быть соединение формулы (II)J5 и J6 каждый независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, сульфонилом, ацилом, алкоксикарбонилом, алкаминокарбонилом, алкаминотиокарбонилом, замещенным тиокарбонилом, замещенным карбонилом, алкокситиокарбонилом или связаны, чтобы образовать кольцо;R2, R2', R4', и R4 каждый независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси,алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, арилалкилом, арилом, гетероциклическим остатком, гетероароматическим остатком или остатком пролекарства;R2', R3, R10, R11 и R12 каждый является водородом или остатком пролекарства;R6 и R6' каждый независимо является водородом, метиленом, отсутствующим, гидроксилом, галогеном, тиолом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом;R13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил иY' и Y каждый независимо является водородом, галогеном, гидроксилом, циано, сульфгидрилом,амино, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом и его фармацевтически приемлемыми солями. Соединение тетрациклина представляет собой окситетрациклиновое соединение (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой ОН, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН и R6' представляет собой СН 3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение демеклоциклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' И R4 каждый является метилом, R5 представляет собой водород, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН, R6' представляет собой водород и R7 представляет собой хлор). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение метациклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой ОН, X представляет собой CR6R6', R6 и R6', взятые вместе, представляют собой СН 2). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение деоксициклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой ОН, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН и R6' представляет собой СН 3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединения хлортетрациклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой водород, X представляет собой CR6R6', R6 представляет собой ОН, R6' представляет собой СН 3, и R7 представляет собой хлор). В другом воплощении, аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение тетрациклина (например, где R4 представляет собой NR4'R4, R4' и R4 каждый является метилом, R5 представляет собой водород, X представляет собой CR6R6', R6 и R6' каждый является водородом и R7 представляет собой N(СН 3)2). В дальнейшем воплощении R5 формулы I представляет собой защищенную гидроксильную группу, например компонент пролекарства. Примеры остатков пролекарства включают, например, ацильные сложные эфиры и сложные эфиры. В определенных воплощениях остаток пролекарства представляет собой ароил, алканоил или алкароил, и они могут быть или не быть расщеплены in vivo до гидроксильной группы. В определенных воплощениях R4 представляет собой водород.J7 и J8 представляют собой водород. В другом воплощении J5 может быть замещенным или незамещенным алкилом. J5 также может быть сульфонилом или J5 и J6 могут быть связаны, чтобы образовать кольцо. В дальнейшем воплощении J5 может быть гетероарилом или замещенным карбонилом. Примеры аминоалкильных соединений тетрациклина, синтезируемых с помощью изобретения включают, не ограничиваются соединениями следующих формул:R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, галоген, алкокси; иY представляет собой N, О или S или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Другие аминоалкильные тетрациклиновые соединения по изобретению показаны в табл. 1. Изобретение включает фармацевтически приемлемые сложные эфиры, соли и пролекарства соединений, показанных в табл. 1. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к способу синтеза аминоалкилтетрациклиновых соединений, таких как те, которые описанные выше. Способ включает контактирование тетрациклинового соединения с реагентом аминоалкилирования в подходящих условиях, чтобы образовать аминоалкилтетрациклиновое соединение. Термин "соединение тетрациклина" включает множество соединений с сходной структурой кольца тетрациклином. Примеры соединений тетрациклина включают: тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин, метациклин, санциклин, доксициклин, миноциклин, келокардин, ролитетрациклин, лимециклин, апициклин; кломоциклин, гуамциклин, меглуциклин, мепилциклин, пенимепициклин, пипациклин, этамоциклин, пенимоциклин, и так далее. Другие производные и аналоги, содержащие аналогичную четырехкольцевую структуру кольца, также включены (для обзора, см. W. Rogalski,"Chemical Modifications of Tetracyclines," полное содержание которого включено в настоящее описание как ссылка). Табл. 2 демонстрирует тетрациклин и несколько других известных производных тетрациклина. Другие тетрациклиновые соединения, которые могут быть модифицированы, используя способы изобретения, включают, не ограничиваясь, такие как 6-деметил-6-деокси-4-дедиметиламинотетрациклин; тетрациклинопиразол; 7-хлор-4-дедиметиламинотетрациклин; 4-гидрокси-4-дедиметиламинотетрациклин; 12-деокси-4-дедиметиламинотетрациклин; 5-гидрокси-6-деокси-4-дедиметиламинотетрациклин; 4-дедиметиламино-12-деоксиангадротетрациклин; 7-диметиламино-6-деметил-6-деокси-4 дедиметиламинотетрациклин; тетрациклинонитрил; 4-оксо-4-дедиметиламинотетрациклин 4,6 гемикетал; 4-оксо-11 С 1-4-дедиметиламинотетрациклин-4,6-гемикетал; 5,6-ангидро-4-гидразоно-4 дедиметиламинотетрациклин; 4-гидроксиимино-4-дедиметиламинотетрациклины; 4-гидроксиимино-4 дедиметиламино 5,6-ангидротетрациклины; 4-амино-4-дедиметиламино-5,6-ангидротетрациклин; 4 метиламино-4-дедиметиламинотетрациклин; 4-гидразоно-11-хлор-6-деокси-6-деметил-6-метилен-4 дедиметиламинотетрациклин; тетрациклиновые четвертичные соединения аммония; ангидротетрациклинбетаины; 4-гидрокси-6-метил прететрамиды; 4-кетотетрациклиномы; 5-кетотетрациклиномы; 5,11 дегидротетрациклины; 11 C1-6,12 гемикетальтетрациклины; 11 С 1-6-метилентетрациклины; 6,13 диолтетрациклины; 6-бензилтиометилентетрациклины; 7,11-дихлор-6-фторметил-6-деокситетрациклины; 6 фтор-6-деметил-6-деокситетрациклины; 6-фтор -6-деметил-6-деокситетрациклины; 6 ацетокси-6 деметилтетрациклины; 6 ацетокси-6-деметилтетрациклины; 7,13-эпитиотетрациклины; окситетрациклины; пиразолотетрациклины; 11 галогены тетрациклинов; 12 формил и другие сложные эфиры тетрациклинов; 5,12 сложные эфиры тетрациклинов; 10,12-сложные диэфиры тетрациклинов; изотетрациклин; 12 деоксиангидротетрациклины; 6-деметил- 12-деокси-7-хлорангидротетрациклины; Внортетрациклины; 7-метокси-6-деметил-6-деокситетрациклины; 6-деметил-6-деокси-5-эпитетрациклины; 8-гидрокси-6-деметил-6-деокситетрациклины; монарден; хромоциклин; 5-метил-6-деметил 6-деокситетрациклины; 6-оксатетрациклины и 6 тиатетрациклины. Термин "аминоалкилтетрациклиновые соединения" включает тетрациклиновые соединения с аминоалкильным (например, -CH2NR'R") в 7 и/или 9 положениях. В воплощении замещение по 7 и/или 9 положениям усиливает способность тетрациклиновых соединений выполнять предназначенную ему функцию (например, в качестве антибиотика, чтобы лечить соединениями тетрациклина поддающиеся состояния и так далее). Термин "реагент аминоалкилирования" включает реагенты, которые способны к контактированию с соединением тетрациклина и в подходящих условиях ко взаимодействию с ним, чтобы образовать аминоалкилтетрациклиновые соединения. Реагент аминоалкилирования может быть добавлен к реакционной смеси или может быть образован in situ. Примеры реагентов аминоалкилирования включают, не ограничиваясь соединениями формулы (IV)Ra' и Ra каждый независимо является водородом или галогеном; R' представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или галоген; и R" представляет собой водород или необязательно связан с R', чтобы образовать 4-8-членное кольцо. Кольцо может быть необязательно замещенным,например, галогенами и может содержать атомы углерода и/или гетероатомы, такие как кислород, азот и сера. R' может быть затем замещен любым заместителем, который не препятствует реагенту реагировать с соединениями тетрациклина изобретения в подходящих условиях. В другом последующем воплощенииR' представляет собой алкил, например незамещенный или замещенный (например, галогенами, например, хлором, фтором, бромом, иодом и так далее). В другом воплощении R' представляет собой арил,например фенил, например, незамещенный или замещенный (например, галогенами (например, хлором,бромом, фтором и так далее), гидрокси, алкокси, сложным эфиром, амино и так далее). В другом воплощении, Ra' и Ra каждый является водородом. Другие примеры реагентов аминоалкилирования включаютN-гидроксиметилфталимид. Примеры реагентов аминоалкилирования включают, но не оганичиваютсяY=CH2, CH2CH2, N, О, S и так далее. Термин "подходящие условия" включает такие условия, при которых реагент аминоалкилирования и соединение тетрациклина взаимодействуют с образованием аминометилтетрациклиновых соединений. В воплощении, подходящие условия содержат обработку тетрациклиновые соединения кислотой до или одновременно с дополнительным реагентом аминоалкилирования в реакционной смеси. Примеры кислот, которые могут быть использованы сами по себе или в комбинации друг с другом, включают кислоты, известные среднему специалисту, в том числе, такие как серная кислота, фтористо-водородная кислота (HF), метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, соляная кислота, соляная кислота в водном растворе этанола, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота (TFA). В дальнейшем воплощении подходящие условия могут также содержать обработку полученного тетрациклинового соединения с агентом гашения реакции (например, водой). Каждая из реакций, описанных ниже, может быть применена с другими соединениями тетрациклина, описанными выше. Кроме того, хотя многие из схем демонстрирует замещение тетрациклинового соединения по 9 положению, аналогичные заместители могут быть введены в 7 положение с помощью использования защитной группы в 9 положении (например, такой как трет-бутил). Схема 1 демонстрирует реакцию санциклина с реагентом аминоалкилирования в подходящих условиях с образованием аминоалкилтетрациклинового соединения. Схема 1 Схема 2 демонстрирует два процесса аминоалкилирования тетрациклинового соединения с реагентами аминоалкилирования, которые содержат 5-членное кольцо. Аналогичная реакция может быть также выполнена, используя реагенты с, например, 6- или 7-членными кольцами. Как показано на схеме 3 ниже, синтез 7-монозамещенных аминометилтетрациклинов может быть осуществлен, используя защитные группы (то есть 9-трет-бутил защитную группу), используя для снятия известные среднему специалисту технические приемы, такие как применение кислоты. Примеры кислот,которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются, HF, трифторуксусной кислотой(TFA), H2SO4 и их смесями. Таким способом достигают региоселективного аминометилирования в положении 7. Схема 3 В дальнейшем воплощении подходящие условия могут в последующем содержать обработку реакционной смеси (которая может содержать промежуточное аминоалкильное соединение тетрациклина) агентом модификации с дополнительными подходящими условиями так, чтобы образовать желаемое аминоалкилтетрациклиновое соединение. Реакции на схеме 4 показаны для 9 положения, но эти же реакции применимы по другим положениям соединения тетрациклина. Дополнительные агенты модификации и дополнительные подходящие условия могут быть найдены, например, в уровне техники. См., например, R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, (New York: VCH Publishers, Inc., 1989) и ссылки, приведенные там. Возможен любой реагент, который может взаимодействовать с первичным амином, чтобы формировать новое соединение. Некоторые примеры разнообразных структур приведены ниже на схеме 4. Схема 4 Например, в соответствии со схемой 5 добавляют хлорангидрид кислоты в качестве агента модификации к реакционной смеси, чтобы образовать желаемый амид аминоалкилтетрациклинового соединения Схема 6 демонстрирует реакцию промежуточного аминоалкилтетрациклинового соединения с подходящим хлорсульфонилом как агентом модификации, так, чтобы образовывать желаемый сульфонамид аминоалкильного соединения (Org. Syn. Coll. vol. 5, 736, 758 (1973. Схема 6 Схема 7 демонстрирует реакцию агента модификации с промежуточным аминоалкилтетрациклином, чтобы сформировать получение карбамата аминоалкилтетрациклинового соединения. Схема 7 Термин "алкил" включает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин алкил,кроме того, включает алкильные группы, которые могут дополнительно содержать атомы кислорода,азота, серы или фосфора, замещающие один или более атомов углерода основной углеводородной цепи,например, атомы кислорода, азота, серы или фосфора. В предпочтительных воплощениях прямая или разветвленная цепь алкила имеет 6 или меньшее число атомов углерода в его основной цепи (например,C1-С 6 для прямой цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи), и более предпочтительно 4 или меньшее число. Также предпочтительные циклоалкилы имеют от 4-7 атомов углерода в своей структуре кольца и более предпочтительно имеют 5 или 6 атомов углерода в структуре кольца. Кроме того, термин алкил включает оба понятия "незамещенные алкилы" и "замещенные алкилы",последнее из которых относится к компонентам алкила, имеющим заместители, замещающие водород на один или более атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, арилокси, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино,ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Циклоалкилы могут быть затем замещены,например, заместителями, описанными выше. Компонент "алкиларил" представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил. Термин "арил" включает арильные группы, включая 5- и 6-членное одно кольцо ароматический группы, которое может состоять из от 0 до 4 гетероатомов, например бензола, пиррола, фурана, тиофена,имидазола, бензоксазола, бензотиазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина и им подобные. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтил, хинолил, индолил, и им подобные. Эти арильные группы,имеющие гетероатомы в структуре кольца, могут также быть упомянуты как "арильные гетероциклы","гетероарилы " или "гетероароматические группы". Ароматическое кольцо может быть замещено по одному или более числу положений кольца с такими заместителями, как описаны выше, как например, такими как галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси,арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонилом, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино,диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, кар- 23013819 бамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Арильные группы могут также быть конденсированными или мостиковыми с алициклическими или гетероциклическими кольцами, который не являются ароматическими для того, чтобы образовать полицикл (например, тетралин). Термины "алкенил" и "алкинил" включают ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и по возможности замещения на алкилы, описанные выше, но так, чтобы иметь по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно. Если число атомов углерода определяют иным способом, термин "низший алкил" как использовано в настоящем изобретении, означает алкильную группу, как определено выше, но имеющую от 1 до 5 атомов углерода в основной структуре цепи. Также "низший алкенил" и "низший алкинил" имеют сходную длину цепи. Термины "алкоксиалкил", "полиаминоалкил" и "тиоалкоксиалкил" включают алкильные группы,как описано выше, которые, кроме того, содержат атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или более атомов углерода основной цепи углеводорода, например атомы кислорода, азота или серы. Термины "полициклил" или "полициклический радикал" относится к двум или более циклическим кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например кольцами,являющимися "конденсированными кольцами". Кольца, которые объединены через несмежные атомы,называют "мостиковыми" кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описано выше, как, например, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, циано,амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино(включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо,нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим компонентом. Термин "гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, содержащему один или более гетероатомов как часть кольца. Примеры "гетероциклических колец" включают тетрагидрофуран, фуран, этиленоксид, пирролидин, пиперидин, тиофен и пиррол. Термин "гетероатом", как использовано в настоящем изобретении, означает атом любого элемента,иного, чем углерод или водород. Предпочтительными гетероатомами являютсяе азот, кислород, сера и фосфор. Термин "бициклическое кольцо" включает кольца, где 2 атома входят более чем одно кольцо. Примеры бициклических колец включают бициклобутан, камфен, декалин и фталимид. Термин "карбонил" включает компоненты, которые содержат углерод, связанный двойной связью с атомом кислорода. Термин "замещенный карбонил" включает группы, где углерод карбонильной группы дополнительно связан с другим атомом углерода или гетероатомом. Примеры заместителей без ограничения включают алкил, алкенил, алкинил, арил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкокси, арилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато,фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино,имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический компонент. Термин "тиокарбонил" включает компоненты, которые содержат углерод, связанный двойной связью с атомом серы. Термин "замещенный тиокарбонил" включает группы, где углерод карбонильной группы дополнительно связан с другим атомом углерода или гетероатомом. Примеры заместителей без ограничения включают алкил, алкенил, алкинил, арил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкокси, арилокси, арилоксикарбонилокси,карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато,фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино,имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Подходящие алканоильные группы включают группы, имеющие от 1 до около 4 или 5 карбонильных групп. Подходящие ароильные группы включают группы, имеющие одну или более карбонильные группы в качестве заместителя для арильной группы, такой как фенильная или другой карбоциклический арил. Подходящие алкароильные группы имеют одну или более алкилкарбонильные группы в качестве- 24013819 заместителя для арильной группы, такой как фенилацетильная и им подобные. Подходящие карбоциклические арильные группы имеют 6 или более атомов углерода, такие как фенильная, нафтильная и им подобные. Подходящими арилоильными группами являются карбоциклические арильные группы, которые замещены одной или более карбонильными группами, типично 1 или 2 карбонильными группами. Пролекарствами являются соединения, которые превращаются in vivo в активные формы (см., например, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drag Design and Drug Action", Academic Press,Chp. 8). Пролекарства могут использоваться, чтобы изменить биораспределение (например, давать возможность соединениям, которые обычно не могут проникнуть в реакционноспособный сайт протеазы) или фармакокинетику конкретного соединения. Например, гидроксильная группа может быть этерифицирована, например, группой карбоновой кислоты, чтобы получить на выходе сложный эфир. Когда сложный эфир вводят пациенту, он расщепляется ферментативно или неферментативно, редуктивно или гидролитически, чтобы высвободить гидроксильную группу. Пролекарства могут быть разложены при обмене веществ in vivo эстеразами или по другому механизму с высвобождением гидроксильных групп или других необходимых групп. Примеры пролекарств и их использование известны среднему специалисту (См., например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены in situ во время последней стадии выделения и очистки соединений или с помощью раздельного взаимодействия очищенного соединения с его свободной кислотной формой или гидроксила с подходящим агентом этерифицикации. Гидроксильные группы могут быть превращены в сложные эфиры через обработку карбоновой кислотой. Примеры пролекарств включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные остатки низших алкильных эфиров (например, сложный эфир пропионовой кислоты), низших алкенильных эфиров, низших алкиламинодиэфиров низшего алкила (например, эфир диметиламиноэтила), ациламино низших алкильных эфиров (например, ацетилоксиметильный эфир), эфир ацилокси низшего алкила (например, пивалоилоксиметильный эфир), арильный эфир (сложный эфир фенила), сложный эфир арилнизшего алкила (например, сложный эфир бензила),замещенные (например, заместителями метила, галогена или метокси) арилом и сложным эфиром арилнизшего алкила, амидами, низшими алкиламидами, ди-низшими алкиламидами и гидроксиамидами. Необходимо отметить, что структура некоторых из соединений настоящего изобретения включает асимметричные атомы углерода. Соответственно должно быть понято, что изомеры, появляющиеся в результате такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры), включены в границы настоящего изобретения, если не обозначено иначе. Такие изомеры могут быть получены в основном в чистой форме классическими способами путем их разделения и с помощью стереохимического управляемого синтеза. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к способам лечения субъекта, например млекопитающего, например человека, состояния, отвечающего на воздействие тетрациклина путем введения эффективного количества аминометилатетрациклинового соединения по изобретению, например соединения формулы (I), (III), (III), табл. 1 или иных описанных в настоящем изобретении. Понятие "состояние, реагирующее на воздействие тетрациклинового соединения" или "состояние,поддающееся тетрациклину", включает состояния или заболевания, которые могут быть вылечены, предотвращены или иным способом улучшены с помощью введения соединений тетрациклина по изобретению, например, 9-аминометилтетрациклинового соединения. Состояния, поддающиеся воздействию соединения тетрациклина, включают бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая те, которые являются устойчивыми к другим соединениям тетрациклина), рак (например, простаты, груди, толстой кишки, меланома легкого и рак лимфы и другие нарушения, характеризующиеся нежелательной клеточной пролиферацией, включая, но не без ограничения, описанные в US 6100248), артрит, остеопороз, диабет, кистозный фиброз, неврологические нарушения и другие состоянии, для которых тетрациклиновые соединения были найдены как проявляющие активность (см., например, US 5789395; 5834450; 6277061 и 5532227, каждый из которых включен в настоящее изобретение как ссылка). Соединения по изобретению могут быть использованы для профилактики или управления состояния при серьезных заболеваниях млекопитающих и в ветеринарии, таких как понос, инфекции мочевыводящего пути, инфекции кожи и структуры кожи, уха, носа и инфекций горла, загрязнения раны, маститы и т.п Кроме того,используют тетрациклиновые соединения по изобретению в способах лечения новообразований, (van derBozert et al., Cancer Res., 48:6686-6690 (1988. В дальнейшем воплощении состояние, поддающееся тетрациклину, не является бактериальной инфекцией. Другие состояния, на которые воздействует соединение тетрациклина, включают, например, те, которые описаны в U.S.S.N. 10/196,010. Состояния, поддающиеся воздействию на соединения тетрациклина, также включают состояния,связанные с воспалительным процессом (IPAS). Термин "состояния, связанные с воспалительным процессом" включает состояния, в которых вовлечены или присутствует воспаление или воспалительные факторы (например, матричные металлопротеиназы (ММР'ы), окись азота (NO), TNF, интерлейкины,плазменные белки, клеточные системы защиты, цитокины, метаболиты липида, протеазы, токсические радикалы, молекулы спайки и т.д.) в области в аберрантных количествах, например в количествах, которые могут выгодно измениться, например, чтобы приносить пользу субъекту. Воспалительный процесс является реакцией живой ткани на повреждение. Причиной воспаления- 25013819 может быть физическое повреждение, химические вещества, микроорганизмы, некроз ткани, рак или другие агенты. Острое воспаление краткосрочно, длительностью его составляет только несколько дней. Однако если воспаление имеет большую длительность, оно может быть определено как хроническое воспаление.IPAS включает воспалительные заболевания. Воспалительные заболевания вообще характеризуются высокой температурой, покраснением, припухлостью, болью и потерей активности. Причины воспалительных заболеваний включают, но не ограничиваются такими, как микробные инфекции (например,бактериальные и грибковые инфекции), физические агенты (например, ожоги, радиация и травма), химические агенты (например, токсины и едкие вещества), некроз ткани и различные типы иммунологических реакций. Примеры воспалительных заболеваний включают, но не ограничиваются такими как остеоартрит,ревматоидный артрит, острые и хронические инфекции (бактериальные и грибковые, включая дифтерию и пертуссиз); острый и хронический бронхит, синусит и верхние дыхательные инфекции, включая насморк; острый и хронический гастроэнтерит и колит; острый и хронический цистит и уретрит; острый и хронический дерматит; острый и хронический конъюктивит; острый и хронический серосит (перикардит,перитонит, синовит, плеврит и тендинит); уремический перикардит; острый и хронический холецистит; острый и хронический вагинит; острый и хронический ювеит; реакции на лекарственное средство; укусы насекомого; ожоги (тепловой, химический и электрический) и солнечный ожог. Состояния, реагирующие на воздействие тетрациклинового соединения, также включают NO связанные состояния. Термин "NO связанное состояние" включает состояния, которые вовлекают или связаны с оксидом азота (NO) или индуцируемой синтазой оксида азота (iNOS). NO связанное состояние не включает состояния, которые характеризуются отклоняющимися количествами NO и/или iNOS. Предпочтительно, NO связанное состояние может излечиваться введением тетрациклинового соединения по изобретению, например, соединений формулы I, II, III, табл. 1, или иначе здесь описанных. Заболевания,болезни и состояния, описанные в US 6231894; 6015804; 5919774 и 5789395 также включены как NO связанные состояния. Полное содержание каждого из этих патентов включено здесь в качестве ссылки. Другие примеры NO связанных состояний включают, но не ограничиваются такими, как малярия,старение, диабет, сосудистый спазм, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона), сердечной болезнью (реперфузионная травма после инфаркта), юношеский диабет, воспалительные заболевания, остеоартрит, ревматоидный артрит, острые и хронические инфекции (бактериальные, вирусные и грибковые); циститный фиброз, острый и хронический бронхит, синусит и дыхательные инфекции, включая насморк; острый и хронический гастроэнтерит и колит; острый и хронический цистит и уретрит; острый и хронический дерматит; острый и хронический конъюктивит; острый и хронический серосит (перикардит, перитонит, синовит, плеврит и тендинит); уремический перикардит; острый и хронический холецистит; острый и хронический вагинит; острый и хронический ювеит; реакции на лекарственное средство; укусы насекомого; ожоги (тепловой, химический, и электрический) и солнечные ожоги. Термин "связанное с воспалительным процессом состояние" также включает в одном воплощении состояния, связанные с комплексными металлопротеиназами (MMPAS). MMPAS включают состояния,характеризующиеся отклоняющимися количествами ММР или ММР активности. Они также включают состояния, реагирующие на тетрациклиновое соединение, которые можно лечить с помощью соединений по изобретению, например, описанных здесь 9-аминометильных соединений тетрациклина, например, в формуле I. Примеры состояний, связанных с комплексными металлопротеиназами ("MMPAS") включают, но не ограничиваются такими, как артериосклероз, роговичная улькерация, эмфизема, остеоартрит, рассеянный склероз (Liedtke и др., Ann. Neurol. 1998, 44:35-46; Chandler и др., J. Neuroimmunol. 1997, 72:15571), остеосаркома, остеомиелит, бронхиектаз, хроническая легочная обструктивная болезнь, болезни кожи и глаз, периодинтит, остеопороз, ревматоидный артрит, язвенный колит, воспалительные заболевания, рост опухоли и вторжение (Stetler-Stevenson и др., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9:541-73; Tryggvason и др., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907:191-217; Li и др., Mol. Carcinog. 1998, 22:84-89), метастазы, острое повреждение легкого, паралич, ишемия, диабет, аортный или сосудистый анеуризм, раны ткани кожи,сухость глаз, деградация кости и хряща (Greenwald и др., 1998 Bone, 22:33-38; Ryan и др., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8; 238-247). Другие MMPAS включают заболевания, описанные в US 5459135; 5321017; 5308839; 5258371; 4935412; 4704383, 4666897 и RE 34656, включенные здесь полностью в качестве ссылки. В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является рак. Примеры раковых образований, для которых могут быть полезны тетрациклиновые соединения по изобретению, включают все твердые опухоли, то есть карциномы, например, аденокарциному и саркому. Аденокарциномой является карцинома, полученная из гландулярной ткани, или в которой клетки опухоли формируют распознаваемые гландулярные структуры. Саркома обычно включает опухоли, чьи клетки входят в фибриллярное или гомогенное вещество подобно эмбриональной соединительной ткани. Примеры карцином, которые можно лечить с помощью способов изобретения, включают, но не ограни- 26013819 чиваются ими, карциному простаты, груди, яичников, легкого, толстой кишки и груди. Способы по изобретению не ограничиваются лечением этих типов опухолей, но распространяются на любую твердую опухоль, образуемую в любом органе системы. Примерами излечиваемых раковых образований включают, но не ограничиваются ими, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, рак груди, меланому, карциному яичников, карциному простаты, рак легкого, а также разнообразные другие раковые образования. Способы по изобретению также вызывают ингибирование роста рака в аденокарциноме, такой как, например, аденокарцинома простаты, груди, почек, яичников и толстой кишки. В одном воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является рак. Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего или подверженного раку, введением эффективного количества замещенного тетрациклиновые соединения, так, что происходит ингибирование роста раковых клеток, то есть, уменьшается, замедляется или остановливается клеточная пролиферация, агрессивность, метастазы или сфера действия опухоли. Ингибирование может следовать из ингибирования воспалительного процесса, регулирования воспалительного процесса, некоторого другого механизма или комбинации механизмов. Альтернативно, тетрациклиновые соединения могут быть полезны для предотвращения рецидива рака, например, лечения остаточного рака после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Тетрациклиновые соединения применимы согласно изобретению и особенно выгодны, поскольку они являются существенно нетоксичными по сравнению с другими видами лечения рака. В дальнейшем воплощении соединения по изобретению вводятся в комбинации со стандартной раковой терапией, такой как химиотерапией, но не ограничиваются ею. Выражение "в комбинации с" другим терапевтическим агентом или лечением включает комплексное введение тетрациклинового соединения и другого терапевтического агента или лечения, введением сначала тетрациклинового соединения, затем другого терапевтического агента или лечения, и введением сначала другого терапевтического агента или лечения с последующим введением тетрациклинового соединения. Другим терапевтическим агентом может быть любой агент, который, как известно из уровня техники, лечит, предотвращает или уменьшает симптомы состояния, реагирующего на тетрациклин. Кроме того, другим терапевтическим агентом может быть любой агент, выгодный пациенту для введения в комбинации с соединением тетрациклина. В одном воплощении раковые образования, которые излечиваются способами по изобретению, включают образования, описанные в US 6100248; 5843925; 5837696 или 5668122, включенные здесь полностью в качестве ссылки. В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является диабет, например, юношеский диабет, сахарный диабет, диабета типа I, диабет типа II, диабетические язвы или другие диабетические осложнения. В дальнейшем воплощении на гликозилирование белка не влияет введение соединений тетрациклина по изобретению. В другом воплощении соединение тетрациклина по изобретению вводится в комбинации со стандартными диабетическими терапиями, такими как инсулиновая терапия, но не ограничиваясь ею. В дальнейшем воплощении, IPAS включает заболевания,описанные в US 5929055 и 5532227, включенные здесь полностью в качестве ссылки. В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является нарушение массы кости. Нарушения массы кости включают заболевания, где кости субъектов подвержены заболеваниям и состояниям, где необходимы образование, восстановление или перестройка кости. Примеры заболеваний массы кости включают остеопороз (например, уменьшение силы и плотности кости), переломы кости, формирование кости, связанное с хирургическими процедурами (например,лицевая реконструкция), имперфектный остеогенез (болезнь ломкости кости), гипофосфатаз, болезнь Паджета, фиброзную дисплазию, остеопетроз, миеломную болезнь кости и истощение кальция в кости,типа того, которое связано с первичным гиперпаратироидизмом. Заболевания массы кости включают все состояния, в которых образование, восстановление или перестройка кости необходимы для субъекта, а также все другие заболевания, связанные с костями или скелетной системой субъекта, которые можно лечить соединениями тетрациклина по изобретению. В дальнейшем воплощении, заболевания массы кости включают заболевания, описанные в US 5459135; 5231017; 5998390; 5770588; RE 34656; 5308839; 4925833; 3304227 и 4666897, каждый из которых включен здесь полностью в качестве ссылки. В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является острое повреждение легкого. Острые повреждения легкого включают взрослый дыхательный дистрессовый синдром (ARDS), пост-помповый синдром (PPS) и травму. Травма включает любое повреждение живой ткани, вызванное внешним агентом или случайно. Примеры травмы включают, но не ограничиваются такими, как повреждения, контакт с твердой поверхностью или разрезание или другое повреждение легкого. Изобретение также относится к способу лечения острого повреждения легкого введением тетрациклинового соединения по изобретению. Состояния, реагирующие на соединение тетрациклина по изобретению, также включают хронические заболевания легкого. Изобретение относится к способам лечения хронических заболеваний легкого введением описанных здесь соединений тетрациклина. Способ включает введение субъекту эффективного количества замещенного тетрациклинового соединения, достаточного для лечения хронического забо- 27013819 левания легкого. Примеры хронических заболеваний легкого включают, но не ограничиваются такими,как астма, почечный фиброз и эмфизема. В дальнейшем воплощении,тетрациклиновые соединения по изобретению используются для лечения острых и/или хронических нарушений легкого, такие как описаны в US 5977091; 6043231; 5523297 и 5773430, каждый из которых включен здесь полностью в качестве ссылки. В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является ишемия, паралич или ишемический удар. Изобретение также относится к способу лечения ишемии,паралича или ишемического удара введением эффективного количества замещенного тетрациклинового соединения по изобретению. В дальнейшем воплощении тетрациклиновые соединения по изобретению используются для лечения таких нарушений, которые описаны в US 6231894; 5773430; 5919775 или 5789395, включенные здесь в качестве ссылки. В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является кожная рана. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к способу улучшения заживляющей реакции эпителизации ткани (например, кожи, слизистой) при остром травмирующем повреждении (например, порезе, ожоге, очищении и т.д.). Способ может включать применение тетрациклинового соединения по изобретению (который может иметь или не иметь антибактериальную активность) для улучшения способности эпителизации ткани для лечения острых ран. Способ может увеличивать скорость накопления коллагена в заживающей ткани. Способ может также уменьшать протеолитическую активность при эпителизации ткани, уменьшая коллагенолитическую и/или желатинолитическую активность ММР. В дальнейшем воплощении соединение тетрациклина по изобретению наносится на поверхность кожи (например, местно). В дальнейшем воплощении соединение тетрациклина по изобретению используется для лечения раны кожи и других таких нарушений, как описано, например, в US 5827840; 4704383; 4935412; 5258371; 5308839, 5459135; 5532227 и 6015804; каждый из которых включен здесь полностью в качестве ссылки. Примеры состояний, реагирующих на тетрациклин, также включают неврологические заболевания,которые включают нейропсихические и нейродегенеративные заболевания, но не ограничиваются ими,такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное с болезнью Альцгеймера (типа болезни Пика),болезнь Паркинсона и другие Lewy диффузионные заболевания органа, старческое слабоумие, болезнь Хантингтона, синдром Гиллес де Ла Тоуретта, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз (ALS), прогрессивный супрануклеарный паралич, эпилепсия и болезнь Крейтчфилда-Якоба; автономные функциональные заболевания типа гипертонии и заболеваний сна, и нейропсихические заболевания, типа депрессии, шизофрении, шизоаффектные нарушения, психоз Корсакова, мания, беспокойства или фобии; заболевания изучения или памяти, например, амнезия или возрастная потеря памяти, дефицит внимания, дистимическое нарушение, главная депрессивная болезнь, мания, одержимо-навязчивая болезнь, заболевание с использованием психоактивных веществ, беспокойство, страхи, паника, а также биполярное эмоциональное нарушение, например, серьезное биполярное эмоциональное (настроенческое) нарушение (ВР-1), биполярные эмоциональные неврологические заболевания, например мигрень и ожирение. Далее неврологические заболевания включают, например, описанные в American PsychiatricAssociation's Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM), самая современная версия которого включена здесь полностью в качестве ссылки. В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является аортный или сосудистый аневризм в сосудистой ткани субъекта (например, субъект имеющий или предрасположенный к аортному или сосудистому аневризму и т.д.) тетрациклиновые соединения могут быть эффективны для уменьшения размера сосудистого аневризма, или они могут вводиться субъекту до начала сосудистого аневризма, предотвращая аневризм. В одном воплощении сосудистой тканью является артерия, например аорта, например брюшная аорта. В дальнейшем воплощении тетрациклиновые соединения по изобретению используются для лечения нарушений, описанных в US 6043225 и 5834449,включенных здесь полностью в качестве ссылок. Бактериальные инфекции могут быть вызваны широким разнообразием грамположительных и грамотрицательных бактерий. Соединения по изобретению полезны в качестве антибиотиков против организмов, которые являются устойчивыми к другим соединениям тетрациклина. Антибиотическая активность соединений тетрациклина по изобретению может быть определена методом, описанным в примере 2, или используя стандартный способ разбавления in vitro, описанный Waitz, J.A., National Commission(1990). Соединения тетрациклина по изобретению могут также использоваться для лечения инфекцоонных заболеваний, традиционно излечиваемых соединениями тетрациклинового типа, например рикетсию; множество грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий; и агенты, ответственные за венерическую лимфогранулему, включающую конъюктивит, пситакоз.тетрациклиновые соединения могут использоваться для лечения инфекционных заболеваний, например K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A.baumanii, В. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, Е. faecium, E. coli, S. aureus или Е. faecalis. В одном воплощении, соединение тетрациклина используется для лечения бактериальной инфекции, которая яв- 28013819 ляется устойчивой к другим антибиотикам - соединениям тетрациклина. Соединение тетрациклина по изобретению может вводиться с фармацевтически приемлемым носителем. Выражение "эффективное количество" соединения обозначает количество, необходимое или достаточное для лечения или предотвращения состояния, реагирующего на соединение тетрациклина. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов как размер и вес субъекта, тип болезни или от конкретного тетрациклинового соединения. Например, выбор тетрациклинового соединения может зависеть от того, что составляет "эффективное количество". Специалист в данной области техники способен изучить вышеупомянутые факторы и сделать вывод относительно эффективного количества тетрациклинового соединения без дополнительного экспериментирования. В одном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение тетрациклина по изобретению, например соединение формулы (I), (II), (III) или иначе описанное здесь. Предпочтительно соединение тетрациклина обеспечивается в эффективном количестве, например,эффективном для лечения состояния, реагирующего на тетрациклин, у субъекта, например млекопитающего, например человека. В дальнейшем воплощении фармацевтическая композиция по изобретению также включает соответствующий фармацевтически приемлемый носитель. Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" включает вещества, способные к сопутствующему введению с соединением(ями) тетрациклина, и которые позволяют осуществить их предназначенную функцию, например лечение или предотвращение состояния, реагирующего на соединение тетрациклина. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими,воду, растворы солей, спирты, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, ароматическое масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, эфиры петроэфирных жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические составы могут быть стерильными и при необходимости смешиваться со вспомогательными агентами, например смазками, консервантами, стабилизаторами, увлажняющими агентами, эмульсификаторами, солями для регулирования осмотического давления, буферами,красителями, отдушками и/или ароматическими веществами и т.п., которые не реагируют с активными соединениями по изобретению. Соединения тетрациклина по изобретению, которые являются основными по природе, способны к образованию многочисленных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут использоваться для приготовления фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей соединений тетрациклина по изобретению, которые являются основными по природе,являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотные аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорида, гидробромида, гидройодида,нитрата, сульфата, бисульфата, фосфата, кислотного фосфата, изоникотината, ацетата, лактата, салицилата, цитрата, кислотного цитрата, тартрата, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкароната, сахарата, формата, бензоата, глутамата, метансульфоната,этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и пальмоата [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2 гидрокси-3-нафтоат)]. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения субъекту, например млекопитающему, часто практически необходимо, чтобы первоначально соединение тетрациклина по изобретению выделяли из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто преобразовывали его обратно в свободное соединение основания обработкой щелочным реагентом и впоследствии преобразования последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли соединений оснований данного изобретения могут быть легко получены обработкой соединения основания с эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде растворителя или в подходящем органическом растворителе типа метанола или этанола. После осторожного упаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Соединения тетрациклина по изобретению, которые являются кислыми по природе, способны к формированию множества основных солей. Химическими основаниями, которые могут использоваться в качестве реагентов для приготовления фармацевтически приемлемых солей оснований соединений тетрациклина по изобретению, которые являются кислыми по природе, являются основания, которые формируют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают, но не ограничиваются ими, основания фармацевтически приемлемых катионов, таких как катионы щелочного металла (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельного металла (например, кальция и магния), аммония или растворимые в воде аминоаддитивные соли типа N-метилглюкамин(меглумин), и низшие алкиламмония и другие соли оснований фармацевтически приемлемых органических аминов. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований соединений тетрациклина по изобретению, которые являются кислыми по природе, могут быть получены с фармацевтически приемлемыми катионами обычными способами. Таким образом, эти соли могут быть легко получены обработкой тетрациклинового соединения по изобретению с водным раствором желаемого фармацевтически приемлемого катиона и испарением полученного раствора упариванием, предпочтительно под уменьшенным давлением. Альтернативно, раствор в низших алкилспиртах тетрациклинового соединения по