Бициклические соединения в качестве лигандов a4b2 никотинового ацетилхолинового рецептора

Изобретение относится к новым бициклическим соединениям формулы (I) и их стереоизомерам,фармацевтически приемлемым солям и содержащим их композициям. Изобретение относится также к способу получения указанных выше новых соединений и их стереоизомеров,фармацевтически приемлемых солей и содержащих их композиций. Данные соединения применимы для лечения и предотвращения различных заболеваний, связанных с 42 никотиновыми рецепторами.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СУВЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛИМИТЕД (IN) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым бициклическим соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их композициям Настоящее изобретение также относится к содержащим их фармацевтическим композициям. Данные соединения применимы для лечения и предупреждения различных нарушений, связанных с 42 никотиновыми рецепторами. Предшествующий уровень техники Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChRs) или нейронные никотиновые рецепторы(NNRs) являются медиаторами широкого ряда физиологических эффектов и были мишенью при терапевтическом лечении различных нарушений. nAChRs, принадлежащие к суперсемейству лигандуправляемых ионных каналов (LGIC), широко распространены в центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС). Предполагается, что NNRs играют важную роль в регулировании функции ЦНС и высвобождении множества нейротрансмиттеров. Обычно NNRs состоят из пентамерной упорядоченной структуры субъединичных белков. В настоящее время идентифицировано 17 субъединиц nAChRs, которые определили как 2-18, 1-4, ,и . Из данных субъединиц восемь нейронных(от 2 до 9) и три нейронных(от 2 до 4) постоянно существуют в мозгу млекопитающегоalpha4 and beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) subunits, Gene: 1995, 155:189-193; Graham A. et al., Immunohistochemical localization of nicotinic acetylcholine receptor subunits in human cerebellum, Neuroscience. 2002; 113:493-507). Кроме того, существует множество функционально различныхnAChR комплексов; поскольку гомомерный функциональный пентамер или сочетания различных субъединиц способны образовывать комплекс между собой (см., например, Hogg, R.C. et al., Nicotinicacetylcholine receptors: from structure to brain function, Rev. Physiol., Biochem. Pharmacol., 2003, 147:1-46). Идентификация семейства генов, кодирующих nAChRs, и большее знание об их экспрессии и действии в центральной нервной системе привели к повышенному вниманию в отношении их потенциала в качестве мишеней для лекарственных препаратов (см., примеры, Hogg R.C. et al., Nicotinic Acetylcholinenicotinic acetylcholine receptors as drug targets, Expert Opin. Ther. Targets. 2004, 8:61-64). Существует множество потенциальных терапевтических применений лигандов нейронального никотинового 42 рецептора у людей, основанных на непосредственном влиянии и на показаниях, полученных в результате имеющихся научных исследований. Нейронные никотиновые 42 рецепторы вовлекали в различные виды терапии, например когнитивных нарушений, включая болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона, нарушение, связанное с дефицитом внимания/гиперактивностью, шизофрению и синдром Тауретта (см., примеры, Newhouse et al., Effects of nicotinic stimulation on cognitive performance,Curr. Opin. Pharmacol. 2004, 4:36-46; Levin E.D. et al., Nicotinic Treatment for Cognitive Dysfunction, Curr.Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1:423-431; Graham A.J. et al., Human Brain Nicotinic Receptors,their Distribution and Participation in Neuropsychiatric Disorders, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1:387-397; McEvoy J.P. et al., The Importance of Nicotinic Acetylcholine Receptors in Schizophrenia,Bipolar Disorder and Tourette's Syndrome, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1:433-442). Исследования на ряде моделей боли на грызунах показали, что лиганды 42 рецепторов имеют потенциал для высокоэффективного лечения множества болевых состояний и воспаления (см. примеры,Vincler et al., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Expert Opin. Invest. Drugs, 2005,14:1191-1198; Decker M.W. et al., The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for painare targets for nicotine suppression of inflammation, Neuroscience. 2004, 123:777-84). Предпринимались значительные усилия для понимания гиперхолинергической нейротрансмиссии,связанной с состояниями депрессии, предполагая, что она может опосредоваться путем избыточной активации нейрональных никотиновых рецепторов и что терапевтическое действие многих антидепрессантов может быть отчасти опосредовано ингибированием данных рецепторов. Таким образом, лиганды нейрональных никотиновых 42 рецепторов могут представлять собой новый класс терапевтических агентов для лечения нарушений, связанных с депрессией и тревогой (см. примеры, Shytle et al., Nicotinicnicotinicreceptor inhibition for treating mood disorders: preliminary controlled evidence with mecamylamine,Depress. 7 Anxiety, 2002, 16:89-92). Кроме того, в недавних исследованиях сообщалось о том, что nAChRs играют роль в нейродегенеративных нарушениях. Никотиновые и подтиповые селективные лигандыnAChRs способны обеспечить нейропротекцию в системах клеточных культур in vitro на животных моделях подобных нарушений (см. примеры, O'Neill et al., The role of neuronal nicotinic acetylcholinereceptors in acute and chronic neurodegeneration, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1:399-411). Подтип 42 nAChR имеет наивысшее сродство к никотину и является первым кандидатом на опосредование центральных эффектов никотина. Хроническое подвергание действию никотина (у людей,животных и систем клеточных культур) приводит к повышению количества 42 nAChR (повышенная регуляция), при функциональном участии в абстинентном синдроме. На основании данных этих исследований предполагается, что лиганды нейрональных никотиновых 42 рецепторов играют решающую роль при лечении зависимости (Dwoskin et al., A novel mechanism of action and potential use for lobeline aspiperidines: a novel class of (X4B2 nAChR partial agonists for smoking cessation, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:4889-97). Кроме того, ожидается, что лиганды 42 рецепторов применимы для лечения ожирения (Li et al., Nicotine, body weight and potential implications in the treatment of obesity, Curr. Top. Med.Chem. 2003, 3:899-919). Подводя итог, приведенные исследования являются существенным подтверждением того, что соединения, являющиеся модуляторами 42 рецепторов, т.е. лиганды, могут быть применимы для терапевтических показаний, включая лечение заболеваний, связанных с дефицитом памяти, познавательной способности и обучаемости, таких как болезнь Альцгеймера и расстройство, связанное с дефицитом внимания, лечение расстройств личности, таких как шизофрения, лечение поведенческих расстройств,например тревожности, депрессии и обсессивно-компульсивных расстройств, лечение боли и воспаления, лечение двигательных или моторных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и эпилепсия, лечение заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как инсульт или травма головы, или абстинентный синдром при наркотической зависимости, включая зависимость от никотина, алкоголя и других веществ, связанных со злоупотреблением, и ожирение. В патентных публикациях WO 2008/057938 A1, US 20040192673 A1 и ЕР 296560 В 1 описан ряд соединений в качестве лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, и они заявлены как применимые для лечения различных расстройств ЦНС. Несмотря на то что некоторые соединения никотиновых ацетилхолиновых рецепторов описаны, остается потребность в соединениях, которые применимы для модулирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. При исследовании авторов изобретения в области никотиновых ацетилхолиновых рецепторов было найдено, что бициклические соединения формулы (I) проявляют весьма высокое сродство к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам. Следовательно, целью настоящего изобретения является предоставление соединений, которые применимы в качестве терапевтических агентов для лечения/предотвращения ряда расстройств или нарушений центральной нервной системы, на которые влияют 42 никотиновые рецепторы. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым бициклическим соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и содержащих им композициямR1 представляет собой водород или С 1-8 алкил;R3 представляет собой водород или С 1-8 алкил;n представляет собой 1 или 2; р представляет собой 1,или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение относится к использованию терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), к производству лекарственного средства для лечения и предупреждения различных нарушений, связанных с 42 никотиновыми рецепторами. Конкретно, соединения данного изобретения применимы для лечения различных нарушений, таких как депрессия, когнитивные нарушения, боль и ожирение. В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и его производных, стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей, в смеси по меньшей мере с одним подходящим носителем, разбавителями, адъювантами или эксципиентами. В другом аспекте соединение настоящего изобретения может быть мечено радиоактивным изотопом для использования в медицинской диагностике или терапии, а также использование меченного радиоактивным изотопом соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, применимого для лечения различных нарушений, которые связаны с 42 никотиновыми рецепторами. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным активным ингредиентом для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболеваний и состояний. В еще одном аспекте данное изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы (I), и способам их использования. Репрезентативные примеры соединений настоящего изобретения включают соединения, определенные ниже, и их производные, стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, настоящее изобретение не следует истолковывать как ограниченное ими: дигидрохлорид 3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; 2-метил-3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан; дигидрохлорид 3-(2-метилпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; дигидрохлорид 3-(2-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; дигидрохлорид 3-(2-хлорпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; дигидрохлорид 3-(2-фторпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; дигидрохлорид 3-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; тартрат 3-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; тартрат 3-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; тартрат 3-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексана; 3-(2-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 2-метил-3-(2-метилпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 2-метил-3-(2-метилпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 3-(2-хлорпиридин-5-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 3-(2-фторпиридин-5-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 3-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; дигидрохлорид 3-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексана; 3-(2-метилпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан; гидрохлорид 3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[4.1.0]гептана и гидрохлорид 3-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[4.1.0]гептана. Подробное описание изобретения Если не установлено иначе, следующие термины, использованные в данном описании формулы изобретения, имеют приведенные ниже значения. Термин "алкил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, включающий от одного до восьми атомов углерода, и который связан с остатком молекулы одинарной связью. Примеры "алкильных" групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил и т.д. Термин "стереоизомеры" представляет собой общий термин для всех изомеров индивидуальных молекул, которые различаются лишь ориентацией своих атомов в пространстве. Он включает изомеры зеркального отображения (энантиомеры), геометрические (цис-транс) изомеры и изомеры соединений более чем с одним хиральным центром, которые не являются зеркальными отображениями друг друга(диастереомеры). Термин "производное" относится к соединению, полученному из соединения согласно формуле (I),и его стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, при помощи простого химического способа превращения одной или более функциональных групп, такого как окисление, гидрирование, алкилирование, этерификация, галоидирование и т.д. Термины "лечение", "лечить" или "обработка" включают все значения, такие как превентивное,профилактическое и паллиативное. Выражение "фармацевтически приемлемые соли" указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы, химически и/или токсикологически, с другими ингредиентами, составляющими композицию, при помощи которой лечат млекопитающее. Выражение "терапевтически эффективное количество" определяется как "количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или нарушение; (ii) смягчает, улучшает или элиминирует один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения; (iii) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного здесь". Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура относится к 25-30 С. ИК-спектры регистрировали при использовании KBr и в твердом состоянии. Если не установлено иначе, все масс-спектры регистрировали с использованием условий ESI. Спектры ЯМР 1 Н регистрировали при 400 МГц на приборе Bruker. В качестве растворителя использовали дейтерирован-3 020506 ный хлороформ (99,8% D). В качестве внутреннего эталона использовали ТМС. Величины химических сдвигов выражали в значениях миллионных долей . Для мультиплетности сигналов ЯМР использовали следующие сокращения: с = синглет, ушир. с = уширенный синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квадруплет, квин = квинтет, г = гептет, дд = дублет дублетов, дт = дублет триплетов, тт = триплет триплетов, м= мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, осуществляемой с использованием силикагеля 100-200 меш и проводимой в условиях давления азота (флэш-хроматография). Соединения настоящего изобретения можно использовать в сочетании с другими терапевтическими агентами или подходами, применяемыми для лечения или предупреждения перечисленных выше состояний. Подобные агенты или подходы включают рецепторы 5-HT1-7, обратные агонисты GABA и другие никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. В комбинации настоящего изобретения соединения настоящего изобретения и упомянутые выше партнеры по сочетанию можно вводить по отдельности (например, набор частей) или вместе в одной фармацевтической композиции (например, капсула или таблетка). Кроме того, введение одного элемента комбинации настоящего изобретения может предшествовать, быть одновременным или следовать за введением другого элемента данной комбинации. В том случае, когда соединения настоящего изобретения и один или более дополнительных активных ингредиентов присутствуют в виде раздельных комбинаций,данные раздельные комбинации можно вводить одновременно или последовательно. Легко доступны многочисленные радиоактивные изотопы, включая изотопы водорода, углерода,азота, кислорода, фосфора, серы, йода, фтора, брома и хлора, например 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O,17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 123I, 124I, 125I, 131I, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br и 36Cl. В соединение общей формулы (I) можно ввести радиоактивную метку при помощи стандартных методик, известных в органической химии. Альтернативным образом, в соединение формулы (I) вводили радиоактивную метку при помощи радиоизотопа в виде заместителя в одном из исходных веществ или в промежуточном соединении, использованном в синтезе соединения формулы (I). Например, см. Arthur(1958) and Melvin Calvin et al. Isotopic Carbon John 30 Wiley and Sons Inc., N.Y. (1949). Синтез меченных радиоактивным изотопом соединений можно легко осуществить при помощи поставщика радиоизотопов, специализирующегося на заказном синтезе меченных радиоизотопами соединений-зондов, такого как Amersham Corporation, Arlington Heights, IL.; Cambridge Isotopes Laboratories,Inc. Andover, MA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; AmericanRadiolabeled Chemicals, Inc.St. Louis, MO. Меченные радиоактивным изотопом аналоги соединения формулы (I) можно использовать в клинических исследованиях для оценки роли лигандов 42 никотиновых рецепторов в области различных заболеваний, в которых предположительно участвуют лиганды 42 никотиновых рецепторов. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) применимы в качестве отображающих агентов и биомаркера для медицинской терапии и диагностики. Кроме того, подобные меченные радиоактивным изотопом соединения применимы в качестве фармакологических инструментов для исследований функций и деятельности 42 никотиновых рецепторов. Например, меченные изотопами соединения особенно пригодны в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) и PET (позитронная эмиссионная томография). Фармацевтические композиции. Для использования соединений формулы (I) в терапии из них обычно составляют фармацевтические композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно составить стандартным образом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, из активных соединений данного изобретения можно составить препарат для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или форму для введения путем ингаляции или вдуваний. Например, для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму таблеток или капсул, полученных стандартным способом с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие вещества (например, преджелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или оксид кремния), разрыхлители (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие методами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут, например, иметь форму растворов, сиропов или суспензий или их можно предоставить в виде сухого продукта для соединения с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Подобные жидкие препараты можно приготовить обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные носители (напри-4 020506 мер, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для буккального введения соединения могут иметь форму таблеток или пастилок, составленных стандартным образом. Из активных соединений данного изобретения можно составить препараты для парентерального введения путем инъекции, включая использование стандартных методик катетеризации или инфузии. Препараты для инъекций можно представить в виде разовых дозированных форм, например в ампулах или мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут иметь такие формы,как суспензии, растворы и эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать рецептурные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативным образом, активный ингредиент может находиться в порошкообразном виде для повторного соединения с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием. Из активных соединений данного изобретения можно также составить ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие стандартные основания для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды. Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения данного изобретения обычно доставляют в виде аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением,или небулайзера, или из капсулы при использовании ингалятора или инсуффлятора. В случае аэрозоля,находящегося под давлением, подходящий газ-носитель, например дифтордихлорметан, фтортрихлорметан, тетрафтордихлорэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и разовую дозу можно определить, обеспечив клапан для доставки дозированного количества. Лекарственное средство для контейнера под давлением или небулайзера может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как в случае капсулы оно предпочтительно должно быть в виде порошка. Можно составить капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе,содержащие порошкообразную смесь соединения данного изобретения и подходящее порошкообразное основание, такое как лактоза или крахмал. Аэрозольные препараты для лечения состояний, на которые ссылались выше (например, мигрень),для среднего взрослого человека предпочтительно устроены таким образом, что каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержат от 20 до 1000 мкг соединения данного изобретения. Общая суточная доза для аэрозоля будет находиться в интервале от 100 мкг до 10 мг. Введение может иметь место несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, с получением, например, 1, 2 или 3 доз каждый раз. Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его производных, определенных выше, можно использовать для получения лекарственного препарата наряду со стандартными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками. Подобная терапия включает широкий выбор: например, введение двух совместимых соединений одновременно в виде одной разовой дозы или введение каждого соединения отдельно в виде отдельной дозы или, при необходимости, с одинаковым временным интервалом или раздельно, чтобы максимизировать положительный эффект или свести к минимуму возможные побочные эффекты лекарственных препаратов в соответствии с известными принципами фармакологии. Доза активных соединений может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ введения, возраст и масса пациента, природа и тяжесть подлежащего лечению заболевания и похожих факторов. Таким образом, любая ссылка в настоящем описании на эффективное количество соединений общей формулы (I) относится к упомянутым выше факторам. Предполагаемая доза активных соединений данного изобретения как для перорального, назального, так и буккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, на которые ссылались выше, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на разовую дозу, которую можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день. Способы получения. Соединения формулы (I) можно получить по приведенной ниже схеме I. Соединения формулы (8) дают возможность взаимодействовать с гидроксисоединением формулы(9) с образованием соединения формулы (10). Соединение формулы (10) превращают в соединение формулы (11) со снятой защитой. Соединение формулы (11) превращают в соединение формулы (I). На первой стадии описанного выше получения соединение формулы (8) вводят во взаимодействие с соединением формулы (9) в условиях реакции Мицунобу, получая соединение формулы (10). Данную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметиловый эфир и т.д. или в их смеси, предпочтительно при использовании тетрагидрофурана. На реакцию можно воздействовать за счет присутствия таких реагентов, как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, фосфиновые реагенты, такие как трициклогексилфосфин, триортотолилфосфин, трифенилфосфин или их смеси, а предпочтительно при использовании трифенилфосфина. Температура реакции может изменяться от -10 до 50C, исходя из выбора растворителя,предпочтительно температура составляет от -5 до 50C. Продолжительность реакции может изменяться от 12 до 20 ч, предпочтительно от 14 до 18 ч. На второй стадии упомянутого выше получения соединение формулы (10) превращают в соединение формулы (11). Данную реакцию предпочтительно осуществляют при использовании хлористоводородной кислоты или трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как этанол, тетрагидрофуран,толуол, уксусная кислота, этилацетат, изопропанол, диэтиловый эфир, хлористый метилен и т.п. или в их смеси, а предпочтительно при использовании изопропанола. Продолжительность данной реакции может составлять от 1 до 4 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч. На третьей стадии упомянутого выше получения соединение формулы (11) превращают в соединение общей формулы (I). Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как этанол, тетрагидрофуран, толуол, вода, диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. или в их смеси. Температура реакции может изменяться от 40 до 120C, исходя из выбора растворителя, предпочтительно температура находится в интервале от 60 до 100 С. Продолжительность данной реакции может изменяться от 1 до 5 ч, предпочтительно в интервале от 2 до 4 ч. Исходное вещество формулы (8) синтезируют, как описано на стадии (vii) получения 1. Данное исходное вещество может быть коммерчески доступным или же его можно получить стандартными мето-6 020506 дами или модифицикацией существующих известных способов. Исходное вещество формулы (9) может быть коммерчески доступным или же его можно получить стандартными методами или модифицикацией с использованием известных способов. Соединения, полученные упомянутым выше способом получения настоящего изобретения, можно превратить в другое соединение данного изобретения при помощи дополнительных химических модификаций с использованием хорошо известных реакций, таких как окисление, восстановление, защита,снятие защиты, реакция перегруппировки, галогенирование, гидроксилирование, алкилирование, тиоалкилирование,деметилирование,O-алкилирование,O-ацилирование,N-алкилирование,N-алкенилирование, N-ацилирование, N-цианирование, N-сульфонилирование, реакция сочетания с использованием переходных металлов и т.д. В случае необходимости, любую или более одной из следующих стадий можно осуществить:(i) превращая любое соединение формулы (I) в другое соединение формулы (I);(ii) удаляя защитные группы или(iii) получая фармацевтически приемлемую соль, сольват или их пролекарство. Способ (i) можно осуществить при использовании стандартных методик взаимопревращения, таких как эпимеризация, окисление, восстановление, алкилирование и нуклеофильное или электрофильное ароматическое замещение и гидролиз сложного эфира или образование амидной связи. В способе (ii) примеры защитных групп и способы их удаления можно найти в T.W. Greene"Protective Groups in Organic Synthesis" (J. WileySons, 1991). Подходящие защитные группы для амина включают сульфонильную(например,ацетильную,2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или трет-бутоксикарбонильную) и арилалкильную (например, бензильную), которые можно удалить при помощи гидролиза (например, при использовании кислоты, такой как хлористо-водородная или трифторуксусная кислота) или восстановления (например, гидрогенолизом бензильной группы или восстановительным удалением 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы при использовании цинка в уксусной кислоту), при необходимости. Другие подходящие аминозащитные группы включают трифторацетильную, которую можно удалить гидролизом при катализе основанием, или бензильную группу, связанную с полимерным носителем, такую как 2,6-диметоксибензальная группа, связанная с полимером Меррифилда (линкер Эллмана), которую можно удалить кислотно-катализируемым гидролизом, например трифторуксусной кислотой. В способе (iii) галогенирование, гидроксилирование, алкилирование и/или фармацевтически приемлемые соли можно легко получить реакцией с соответствующей кислотой или производным кислоты,как подробно описано ранее. Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например,диастереомеры и энантиомеры), и данное изобретение включает каждую из данных стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы можно отделить друг от друга обычными методами или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Кроме того, данное изобретение включает таутомерные формы и их смеси. Как правило, стереоизомеры обычно получают в виде рацематов, которые можно разделить на оптические изомеры известным способом. В случае соединений общей формулы (I), имеющих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к D-форме, L-форме и D,L-смесям, а в случае соединений общей формулы (I), имеющих ряд асимметрических атомов углерода, диастереомерные формы и настоящее изобретение включает каждую из данных стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Те из соединений общей формулы (I), которые имеют асимметрический атом углерода и,как правило, образуются в виде рацематов, можно отделить друг от друга обычными методами или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Однако можно также исходить из оптически активного соединения, при этом впоследствии в качестве конечного соединения получать соответствующее оптически активное энантиомерное или диастереомерное соединение. Стереоизомеры соединений общей формулы (I) можно получить одним или более способами, представленными ниже:(i) один или более реагентов можно использовать в виде их оптически активной формы;(ii) в способе восстановления можно использовать оптически чистый катализатор или хиральные лиганды. Катализатор на основе металла может представлять собой родий, рутений, индий и т.д. Хиральные лиганды предпочтительно могут представлять собой хиральные фосфины (Principles of(iii) смесь стереоизомеров можно разделить стандартными методами, например образованием диастереомерных солей с хиральными кислотами, или хиральными аминами, или хиральными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Затем полученную смесь диастереомеров можно разделить такими методами, как дробная кристаллизация, хроматография и т.д., с последующей дополнительной стадией выделения оптически активного продукта путем гидролиза данного производного (Jasques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981);(iv) смесь стереоизомеров можно разделить стандартными методами, такими как микробное разделение, разделяя диастереомерные соли, полученные с хиральными кислотами или хиральными основаниями. Хиральные кислоты, которые можно использовать, представляют собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.д. Хиральные основания, которые можно использовать, могут представлять собой алкалоиды хинной коры, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т.д. В случае соединений общей формулы (I), включающих геометрическую изомерию, настоящее изобретение относится ко всем данным геометрическим изомерам. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в J. Pharm Sci., 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, например хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной,азотной или фосфорной кислотой, и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, молочной, винной, бензойной, п-толуиловой, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Настоящее изобретение включает в свои рамки все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, можно получить,обрабатывая соединение формулы (I) 1-6 экв. основания, такого как гидрид натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция,гидроксид магния, хлорид магния и т.д. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, диэтиловый эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси. Соединения формулы (I) можно получить в кристаллической или некристаллической форме, и, если оно является кристаллическим, оно необязательно может быть сольватированным, например образуя гидрат. В объем данного изобретения включены стехиометрические сольваты (например, гидраты), а также соединения, содержащие переменное количество растворителя (например, воды). Различные полиморфы соединения общей формулы (I) можно получить кристаллизацией соединения формулы (I) в различных условиях. Например, при использовании различных обычно применяемых растворителей или их смесей для перекристаллизации, кристаллизации при разной температуре, различных способов охлаждения, изменяющихся от очень быстрого до очень медленного охлаждения в процессе кристаллизации. Полиморфы можно также получить путем постепенного или быстрого охлаждения соединения после нагревания или плавления. Наличие полиморфов можно определить методом твердофазной ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, дифракции рентгеновских лучей в порошке или другими похожими методами. Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) можно получить стандартными способами, такими как растворение соединений формулы (I) в растворителях, таких как вода, метанол,этанол, смесях растворителей, таких как ацетон-вода, N,N-диметилформамид-вода и т.д., предпочтительно в воде, и перекристаллизацией с использованием различных методов кристаллизации. Таутомеры соединения формулы (I) можно получить с использованием известного способа. Методики получения подходящих таутомеров описаны, например, у Smith M.B., March J. (2001). AdvancedN-оксиды соединений формулы (I) можно получить с использованием известного способа. Методики получения подходящих N-оксидов описаны, например, в March's Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure Michael B. Smith, Jerry March Wiley-Interscience, 5th edition, 2001. Гидраты соединений формулы (I) можно получить с использованием известного способа. В случае соединений общей формулы (I) с геометрической изомерией настоящее изобретение относится ко всем данным геометрическим изомерам. Примеры Новые соединения настоящего изобретения получали по следующим методикам с использованием соответствующих веществ и дополнительно иллюстрировали следующими конкретными примерами. Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются любые или все соединения,конкретно представленные в данных примерах. Однако данные соединения не должны рассматриваться как составляющие единственный класс, считающийся изобретением, и любая комбинация соединений или их фрагментов сама может составлять класс. Следующие примеры далее иллюстрируют подробности получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в данной области легко поймут, что для получения данных соединений можно использовать известные изменения условий и способа следующих препаративных методов. Получение 1. Получение (2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)метанола. Стадия (i). Получение 5-(трет-бутилдифенилсиланилоксиметил)пирролидин-2-она. К ледяному раствору 5-гидроксиметилпирролидин-2-она (5 г, 43,4 ммоль) в хлористом метилене трет-бутилдифенилсилилхлорид (12,53 г, 45,57 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и по прошествии 2 ч разбавляли хлористым метиленом, промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в количестве 15,37 г, в виде вязкой жидкости, которую использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (CDCl3): 7,65-7,63 (м, 4 Н), 7,45-7,37 (м, 6 Н), 3,84-3,77 (м, 1 Н), 3,62 (дд, J=3,9, 10,2 Гц, 1 Н),3,50 (дд, J=7,7, 10,2 Гц, 1 Н), 2,40-2,30 (м, 2 Н), 2,20-2,11 (м, 1 Н), 1,76-1,67 (м, 1 Н), 1,05 (с, 9 Н),Масс (m/z): 354 [М+Н+]. Стадия (ii). Получение трет-бутилового эфира 2-(трет-бутилдифенилсиланилоксиметил)-5 оксопирролидин-1-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору полученного выше соединения (15,35 г, 43,42 ммоль) в ацетонитриле(174 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (6,36 г, 52,1 ммоль) и трет-бутилдикарбонат (11 мл,47,8 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля 230-400 меш, получая указанное в заголовке соединение в количестве 18,28 г в виде твердого вещества. Выход: 93% после двух стадий. Интервал плавления: 105,9-108,3 С. ИК (см-1): 2953, 2930, 1747, 1709, 1471, 1431, 1311, 1111, 742, 705; 1H-ЯМР (CDCl3): 7,64-7,56 (м, 4 Н), 7,46-7,35 (м, 6 Н), 4,22-4,19 (м, 1 Н), 3,89 (дд, J=4,2, 10,5 Гц, 1 Н),3,70 (дд, J=2,3, 10,5 Гц, 1 Н), 2,78 (ддд, J=10,4, 10,4, 17,6 Гц, 1H), 2,44 (ддд, J=3,2, 8,8, 17,6 Гц, 1 Н), 2,222,07 (м, 2 Н), 1,43 (с, 9 Н), 1,04 (с, 9 Н); Масс (m/z): 454 [М+Н+]. Стадия (iii). Получение трет-бутилового эфира 2-(трет-бутилдифенилсиланилоксиметил)-5 гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору полученного выше соединения (18,27 г, 40,28 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл) при -78 С добавляли раствор триэтилборгидрида лития (1 М в тетрагидрофуране,44,3 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (68 мл). Реакционную смесь нагревали до 0 С, добавляли перекись водорода (30% мас./об., 1,3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Два слоя разделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом, а объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в количестве 20,0 г в виде вязкой жидкости, которая была достаточно чистой для использования в следующей реакции. Выход: 95,7%. ИК (см-1): 3444, 2960, 2931, 1681, 1392, 1166, 1112, 702; 1(м, 1 Н), 3,75-3,52 (м, 2 Н), 2,25-2,15 (м, 1 Н), 2,10-1,82 (м, 3 Н), 1,51 (с, 3 Н), 1,34 (с, 6 Н), 1,06 (с, 9 Н); Масс (m/z): 456 [М+Н+]. Стадия (iv). Получение трет-бутилового эфира 2-(трет-бутилдифенилсиланилоксиметил)-5 метоксипирролидин-1-карбоновой кислоты. К ледяному раствору полученного выше соединения (18,34 г, 40,2 ммоль) в метаноле (160 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (1,0 г, 4,02 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли триэтиламин (1,2 мл, 8,04 ммоль) и удаляли летучие вещества при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля 230-400 меш, получая изомерную смесь указанного в заголовке соединения в количестве 18,1 г в виде вязкой жидкости. Выход: 95,7%. ИК (см-1): 2958, 2931, 1701, 1390, 1366, 1163, 1112, 1085, 757, 702; 1(с, 9 Н); Масс (m/z): 492 [M+Na+]. Стадия (v). Получение трет-бутилового эфира 2-(трет-бутилдифенилсиланилоксиметил)-2,3 дигидропиррол-1-карбоновой кислоты. Смесь полученного выше соединения (18,1 г, 38,5 ммоль) и хлорида аммония (311 мг, 5,7 ммоль) нагревали при 150 С при пониженном давлении (50 мбар) в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля 230-400 меш, получая указанное в заголовке соединение в количестве 14,6 г в виде вязкой жидкости. Выход: 86,5%. ИК (см-1): 2959, 2930, 2857, 1701, 1404, 1132, 1112, 762, 741, 701; Н-ЯМР (CDCl3): 7,66-7,60 (м, 4 Н), 7,45-7,32 (м, 6 Н), 6,49 (д, J=43,3 Гц, 1 Н), 4,95 (д, J=34,1 Гц, 1 Н),4,25 (д, J=42,0 Гц, 1 Н), 3,90-3,58 (м, 2 Н), 2,90-2,65 (м, 2 Н), 1,46 (с, 3 Н), 1,32 (с, 6 Н), 1,04 (с, 9 Н); Масс (m/z): 438 [М+Н+]. Стадия (vi). Получение трет-бутилового эфира 3-(трет-бутилдифенилсиланилоксиметил)-2 азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты. К ледяному раствору полученного выше соединения (2,0 г, 4,56 ммоль) в хлористом метилене(18 мл) добавляли раствор диэтилцинка (1 М в гексане, 5,0 ммоль), затем йодистый метилен (0,55 мл,6,84 ммоль) в течение 15 мин и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. рН реакционной смеси доводили до 8 добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Два слоя разделяли и экстрагировали водный слой хлористым метиленом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении,получая сырой продукт, который очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля 230-400 меш, получая указанное в заголовке соединение в количестве 1,5 г в виде вязкой жидкости. Выход: 73%. ИК (см-1): 2960, 2931, 2857, 1698, 1391, 1178, 1130, 1112, 1090, 702; 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,68-7,62 (м, 4 Н), 7,44-7,32 (м, 6 Н), 3,90-3,80 (м, 1 Н), 3,74-3,68 (м, 2 Н), 3,22-3,13(м, 1 Н), 2,40-2,27 (м, 1 Н), 2,08-1,96 (м, 1 Н), 1,52-1,48 (м, 1 Н), 1,40 (с, 9 Н), 1,05 (с, 9 Н), 0,90-0,80 (м, 1 Н),0,38-0,30 (м, 1 Н); Масс (m/z): 452 [М+Н+]. Стадия (vii). Получение трет-бутилового эфира 3-гидроксиметил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2 карбоновой кислоты. К ледяному раствору полученного выше соединения (16,8 г, 37,1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране(104 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М, в 37,1 мл тетрагидрофурана) в течение 10 мин. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночной флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в количестве 7,0 г в виде вязкой жидкости. Выход: 88,6%. ИК (см-1): 3417, 2976, 2878, 1694, 1669, 1403, 1255, 1175, 1133, 1085, 773; 1(i). Получение трет-бутилового эфира 3-(пиридин-3-илоксиметил)-2 азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты. К ледяному раствору трифенилфосфина (1,66 г, 6,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (7 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,0 мл, 6,4 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0 С и добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-гидроксиметил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (полученного на стадии (vii) получения 1) (0,9 г, 4,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (7 мл), затем раствор 3-гидроксипиридина(0,6 г, 6,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (14 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, а сырой остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля 230-400 меш, получая указанное в заголовке соединение в количестве 0,83 г в виде вязкой жидкости. Выход: 68%. ИК (см-1): 2977, 2933, 2876, 1694, 1575, 1476, 1392, 1257, 1231, 1174, 1134, 1023, 801, 759, 707; 1H-ЯМР (CDCl3): 8,32 (д, J=2,6 Гц, 1 Н), 8,21 (д, J=4 Гц, 1 Н), 7,24-7,15 (м, 2 Н), 4,28-4,15 (м, 2 Н), 4,103,95 (м, 2 Н), 2,28 (ддд, J=3,6, 6,8, 13,4 Гц, 1 Н), 2,12 (дд, J=7,8, 13,4 Гц, 1 Н), 1,49-1,40 (м, 1 Н), 1,47 (с, 9 Н),0,92-0,80 (м, 1 Н), 0,41-0,35 (м, 1 Н); Масс (m/z): 291 [М+Н+]. Стадия (ii). Получение гидрохлорида 3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана. К ледяному раствору полученного выше соединения (1 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт обрабатывали холодным сухим хлороводородом (3 М) в изопропаноле (2 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растирали с гексаном и эфиром, получая указанное в заголовке соединение в количестве (0,95 ммоль) в виде гидрохлоридной соли. Выход: 95%. ИК (см-1): 3400, 2868, 2688, 2631, 2586, 1551, 1278, 1024, 827, 799, 676; 1J=4,0, 8,0 Гц, 1 Н), 4,61 (дд, J=3,0, 8,0 Гц, 1 Н), 4,44 (дд, J=8,0, 9,2 Гц, 1 Н), 3,97-3,88 (м, 1 Н), 3,46-3,40 (м,1 Н), 2,35 (дд, J=8,0, 12,0 Гц, 1 Н), 2,22-2,12 (м, 1 Н), 2,0-1,92 (м, 1 Н), 1,13-1,08 (м, 1 Н), 1,0-0,92 (м, 1 Н); Масс (m/z): 191 [М+Н+]. Пример 2. Получение 2-метил-3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана. К перемешиваемому раствору полученного выше соединения (1 ммоль) в муравьиной кислоте(1 мл) добавляли формальдегид (40% мас./об., 2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 80 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до интервала 8-9 добавлением насыщенного водного раствора карбоната калия. Водный слой экстрагировали хлористым метиленом, объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночной флэшхроматографией с использованием силикагеля 230-400 меш, получая указанное в заголовке соединение Примеры 21-49. Специалист в данной области может получить соединения примеров 21-49 по описанным выше методикам. Биологические эксперименты. Пример 50. Анализ связывания с никотиновым ацетилхолиновым 42 рецептором человека или крысы. Оценку соединений можно провести по следующим методикам. Вещества и способы. Источник рецептора: передняя часть коры головного мозга крысы или рекомбинантная кДНК человека, экспрессированная в клетки СНО. Радиолиганд: [3 Н]цитизин 15-40 Ки/моль. Конечная концентрация лиганда:- [2,5 нМ]. Неспецифическая детерминанта: Эпибатидин - [0,1 мкМ]. Эталонное соединение: Эпибатидин. Положительный контроль: Эпибатидин. Условия инкубации. Тестируемые соединения или стандарт в возрастающих концентрациях инкубировали с мембранными рецепторами и радиолигандом в 120 мМ NaCl, 2,5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2 и 50 мМTris-HCl (рН 7,4) в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолоконные фильтры. Определяли радиоактивность, удержанную на фильтрах, и сопоставляли с контрольными значениями, чтобы выявить какие-либо взаимодействия тестируемого соединения (соединений) с сайтом связывания клонированного рецептора человека или крысы.Med. Chem. 2007, 50, 36-27. Пример 51. Определение значений IC50 и Kb для лигандов никотиновых ацетилхолиновых 42 рецепторов. Для клеточного анализа использовали стабильную линию клеток СНО, экспрессирующую рекомбинантный 42 никотиновый ацетилхолиновый рецептор, временно экспрессирующую белок экворин. Данный анализ предоставляет подход к определению лиганд-управляемых ионных каналов на нерадиоактивной основе. В данном конкретном анализе определяют концентрацию внутриклеточного кальция,которая модулируется активацией или ингибированием канала. Гены как канала, так и экворина экспрессируются в высокой концентрации при регулировании сильным промотором CMV. Упомянутые выше клетки выращивали в 96-луночных белых планшетах с прозрачным дном в средеHams F12, содержащей 10% плодной телячьей сыворотки (FBS). Перед добавлением соединений и/или агониста клетки выдерживали в отсутствие среды в течение 6 ч. Добавляли келентаразин (простетическая группа для белка экворина) в среде, содержащей 0,1% диализированной сыворотки, и инкубировали в течение ночи при 27 С. Клетки промывали буферным раствором анализа и добавляли в планшет тестируемое соединение или стандарт в возрастающей концентрации для антагонистического способа действия. В планшет вводили агонист (эпибатидин) в фиксированной концентрации и измеряли люминесценцию в течение 10 с. Для оценки агонистического действия соединения вводили тестируемое соединение или стандарт в возрастающей концентрации и измеряли люминесценцию. Единицы измерения люминесценции наносили на график относительно концентрации соединения с использованием программного обеспечения Graphpad. Значения IC50 соединений определяли как концентрацию, необходимую для снижения единиц измерения люминесценции на 50%. Значения Kb вычисляли, подставляя концентрацию агониста, использованного в данном анализе, и значение его ЕС 50 в ту же программу.cells. J. Neurochem. 2004, 91, 1138-1150. Пример 52. Фармакокинетическое исследование грызунов. В качестве подопытного животного использовали самцов крыс линии Wistar (230-280 г), полученных от NIN (National Institute of Nutrition, Хайдарабад, Индия). В каждую клетку помещали от трех до пяти животных. Животным не давали пищи в течение ночи и выдерживали при 12-часовом цикле свет/темнота. Трем крысам давали дозу NCE перорально (15 мг/кг) и внутривенно (5 мг/кг) в 0 день и на 2 день. В каждый момент времени брали пробу крови из яремной вены. Плазму хранили в замороженном состоянии при -20 С до анализа. Концентрацию соединения NCE в плазме определяли при помощи метода ЖХ-МС/МС. Плановые моменты времени: предварительная доза 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после дозировки (n=3). Количественную оценку соединений NCE в плазме производили методом ЖХ-МС/МС с использованием метода твердофазной экстракции. Количественную оценку соединенийNCE производили в калибровочном интервале 1-2000 нг/мл в плазме. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в партии и образцов контроля качества в данной партии. Фармакокинетические параметры Смакс, Тмакс, AUCt, T1/2 и биодоступность вычисляли при помощи неячеечной модели с использованием программного обеспечения WinNonlin версии 5.0.1. Пример 53. Исследование проникновения в мозг грызунов. В качестве подопытного животного использовали самцов крыс линии Wistar (230-280 г), полученных от NIN (National Institute of Nutrition, Хайдарабад, Индия). В каждую клетку помещали 3 животных. Животным давали воду и пищу по желанию в течение эксперимента и выдерживали при 12-часовом цикле свет/темнота. Соединение NCE растворяли в воде и вводили перорально. При Тмакс (0,5, 1,0 и 2,0) животных умерщвляли и собирали плазму крови и ткань мозга и гомогенизировали. Плазму и мозг хранили в замороженном состоянии при -20 С до анализа. Концентрацию соединения NCE в плазме и мозге определяли при помощи метода ЖХ-МС/МС. Количественную оценку соединений NCE в плазме производили достоверным методом ЖХ-МС/МС с использованием метода твердофазной экстракции. Количественную оценку соединенийNCE производили в калибровочном интервале 1-500 нг/мл в плазме и гомогенате мозга. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в партии и образцов контроля качества в данной партии. Вычисляли величины соотношения мозг/кровь (Cb/Cp). Пример 54. Модель задания на распознавание объектов. Свойства соединений данного изобретения повышать познавательную способность оценивали с использованием модели познавательной способности животного: модели задания на распознавание объектов. В качестве подопытных животных использовали самцов крыс линии Wistar (230-280 г), полученных от NIN (National Institute of Nutrition, Хайдарабад, Индия). В каждую клетку помещали четверых животных. Животных выдерживали при 20%-ном лишении пищи за один день и давали воду по желанию в течение эксперимента и выдерживали при 12-часовом цикле свет/темнота. Кроме того, крыс приучали к индивидуальным площадкам в течение 1 ч в отсутствие других объектов. Одна группа из 12 крыс получала носитель (1 мг/кг) перорально, а другая группа животных получала соединение формулы (I) либо перорально, либо внутрибрюшинно за 1 ч привычного (T1) или выборочного испытания (T2). Эксперимент проводили на открытой площадке 505050 см, сделанной из акрила. На стадии ознакомления (T1) крыс помещали по отдельности на открытую площадку на 3 мин, в течение которых два идентичных объекта (пластиковые бутылки, 12,5 см высоты 5,5 см диаметра), обернутых только желтой клейкой лентой (a1 и а 2), помещали в два соседних угла на расстоянии 1-см от стенок. Через 24-часового испытания (T1) относительно теста на долговременную память тех же крыс помещали на ту же площадку, на которую их помещали в испытании T1. Крысам фазы выбора (T2) давали исследовать открытую площадку в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта (а 3) и одного нового объекта (b)(стеклянная бутылка желтого цвета, 12 см высоты и 5 см диаметра). Знакомые объекты представляют похожую текстуру, цвет и размеры. Во время испытания T1 и T2 исследование каждого объекта (определенное как обнюхивание, облизывание, жевание или шевеление усами при носе, направленном в сторону объекта на расстоянии менее 1 см) регистрировали по отдельности при помощи секундомера. Сидение на объекте не считалось исследовательской активностью, однако оно наблюдалось редко.T1 представляет собой общее время, потраченное на исследование знакомых объектов (a1+a2).T2 представляет собой общее время, потраченное на исследование знакомого объекта и нового объекта (а 3+b). Тест на узнавание объекта проводили, как описано у Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trialtest for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59. Некоторые репрезентативные соединения проявили положительные эффекты, указывающие на повышенное распознавание объекта, а именно, возросшее время исследование нового объекта и более высокий индекс способности различения. Пример 55. Водный лабиринт. Водный лабиринт состоял из круглого бака для водного лабиринта диаметра 1,8 м, высотой 0,6 м,заполненного водой. Платформу помещали на 1,0 см ниже поверхности воды в центре одного из четырех воображаемых секторов, который оставался постоянным для всех крыс. Крысам вводили носитель или тестируемое соединение перед приобретением навыков, а через 0,5 ч после введения носителя или тестируемого соединения вводили скополамин. Крыс опускали осторожно, сначала лапками в воду. Крысе давали поплавать в течение 60 с до нахождения платформы. Если платформу находили в течение данного времени, испытание останавливали, а крысе давали оставаться на платформе в течение 30 с перед удалением ее из лабиринта. Если платформу не находили в течение 60-секундных испытаний, тогда крысу помещали на платформу вручную. Для каждой крысы проводили 4 испытания в день. Ретенции задания достигали на 5 день, в течение которых для каждого животного проводили однократное 120-секундное пробное испытание, при котором платформу убирали из бассейна. Для пробного испытания вычисляли время, проведенное в целевом секторе (ms) (сектор, в котором помещали платформу) в процессе приобретения навыков. В испытаниях на приобретения навыков определяли задержку до достижения платформы (ms), скорость плавания (см/с) и длину пути (см). Пример 56. Опыт по вынужденному плаванию мышей. Перед тестированием животным вводили носитель или тестируемый лекарственный препарат. Затем животных помещали по отдельности в содержащий воду цилиндр из плексигласа на 6 мин. Первые 2 мин не засчитывались, и оставалось 4 мин, в течение которых наблюдали за поведением в состоянии неподвижности. Поведение в состоянии неподвижности определяли как отсутствие движений у животного, за исключением небольшого действия для того, чтобы держать голову выше уровня воды. Воду меняли после каждого испытания. Пример 57. DRL-72s. Оценку антидепрессивных свойств соединений данного изобретения проводили с использованием модели депрессии животного: модели DRL-72s. В качестве подопытных животных использовали крыс линии Sprague Dawley. Крыс тренируют нажимать на рычаг пресса, чтобы получить 4-минутный доступ к 0,025 мл воды при каждой правильной реакции в течение ежедневных 60-минутных сеансов. Все тестирование проходит только по будним дням. В начале каждого сеанса в домике зажигают свет, и он остается включенным до конца сеанса. Во время тестирования отсутствуют какие-либо другие раздражители. После успешного обучения на рычажном прессе от крыс затем требуется реагировать в DRL-24 секундном режиме, при котором стимулируют только нажатие рычагов, разделенное промежутком в 24 с. При стабильной реакции в DRL-24-секундном режиме (5-10 сеансов) крыс приучают к DRL-72 секундному режиму до тех пор, пока реакция не установится приблизительно на уровне 15%-ной эффективности (приблизительно 25-35 сеансов). Конкретно, крысы получают положительный стимул при каждой реакции, проявляемой по меньшей мере через 72 с после предыдущей реакции (IRT). Реакции сIRT's, меньшими 72 с, не получают положительного стимула, а требование IRT возвращают к 72 с. Эффективность регистрируют в виде количества стимулированных реакций - общее количество реакций. После достижения стабильного базисного реагирования, определенного как реагирование в течение 4 последовательных сеансов с переменностью не более 10%, на животных начинают тестировать лекарственные препараты. Животные получают лекарственный препарат не более 1 в неделю. Пример 58. Изменение вызванной формалином ноцицепции. Оценку антиноцицептивных свойств соединений данного изобретения проводили с использованием болевой модели: модели с вызванной формалином ноцицепции. В качестве подопытных животных использовали самцов крыс линии Wistar (230-280 г), полученных от NIN (National Institute of Nutrition,Хайдарабад, Индия). Крыс приучали в течение 20 мин к площадке перед началом эксперимента. Продолжительность облизываний, укусов и взрагиваний отмечали через 0-10 мин и 20-35 мин после введения формалина, субплантарно в правую заднюю лапку крыс в концентрации 5% об./об. В правую заднюю лапку крыс группы симуляции вводили 50 мкл воды для инъекций. Соединения данного изобретения вводили перорально до введения формалина. Пример 59. Исследование острого потребления пищи. Свойства соединений данного изобретения подавлять аппетит исследовали с использованием животной модели гиперфагии. В качестве подопытных животных использовали самцов крыс линии Wistar (200-210 г), полученных от Raj Biotech, Индия). Эксперимент продолжался 6 дней. Крыс приучали к режиму 18-часового голодания и 6-часового питания. Крыс помещали в группы по три в клетки, снабженные решетками для воздержания без пищи, и выдерживали без пищи в течение 18 ч. После 18 ч голодания крыс разделяли и помещали в клетку по отдельности. Крысам давали взвешенное количество пищи в течение 6 ч и регистрировали прием пищи за 1, 2, 4 и 6 ч. Крыс снова соединяли в группу и выдерживали без пищи в течение 18 ч. Описанной выше процедуры придерживались в течение 5 дней. Рассчитывали среднее общее потребление пищи крысами за последние 3 дня. Животных рандомизировали на основании потребления ими пищи за последние три дня. Одна группа из 8 крыс получала носитель (2 мл/кг) перорально, а другая группа животных получала соединение формулы (I) перорально. Затем крысам открывали доступ к еде и регистрировали потребление пищи за 1, 2, 4 и 6 ч. Потребление пищи крысами, получавшими тестируемое соединение, сопоставляли с группой, получавшей носитель, при использовании критерии Стъюдента. Следующее соединение проявило положительные эффекты, указывающие на подавление потребления пищи, т.е. эффекты, подобные гипофагии. Пример 60. Влияние тестируемых соединений на прирост массы тела у крыс, получавших питание с высоким содержанием жира. Свойства соединений данного изобретения подавлять прирост массы тела исследовали при использовании животной модели ожирения. В качестве подопытных животных использовали самцов крыс линии Sprague Dawley (150-160 г), полученных от Relience Life Sciences, Индия. Крыс кормили контрольной пищей (нормальной гранулированной пищей) и пищей с высоким содержанием жира на основе свиного сала (45% ккал пища) в течение 7-8 недель. Животных, получавших пищу с высоким содержанием жира, рандомизировали в соответствии с массой их тела. Животных размещали группами в количестве 3-4 на клетку. Одна группа из 10 крыс получала носитель (2 мл/кг) перорально, а другая группа животных получала соединение формулы (I) перорально в течение 14 дней. Регистрировали массу тела животных в течение первых трех последовательных дней, затем ее регистрировали дважды в неделю. Животным давали взвешенное количество пищи, регистрировали потребление пищи каждые 14 ч в течение всего периода исследования. Следующее соединение проявило положительные эффекты, указывающие на снижение прироста массы тела. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)R1 представляет собой водород или С 1-8 алкил;R3 представляет собой водород или С 1-8 алкил;n представляет собой 1 или 2; р представляет собой 1,или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей гидрохлорид 3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; 2-метил-3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан; гидрохлорид 3-(2-метилпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; гидрохлорид 3-(2-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; гидрохлорид 3-(2-хлорпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; гидрохлорид 3-(2-фторпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; гидрохлорид 3-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; тартрат 3-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; тартрат 3-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0] гексана; тартрат 3-(2-фторпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексана; 3-(2-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 2-метил-3-(2-метилпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 2-метил-3-(2-метилпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 3-(2-хлорпиридин-5-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 3-(2-фторпиридин-5-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 3-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; 3-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан; гидрохлорид 3-(2-метилпиридин-5-илоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана; гидрохлорид 3-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[4.1.0]гептана и гидрохлорид 3-(5-хлорпиридин-3-илоксиметил)-2-азабицикло[4.1.0]гептана,- 23020506 или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли. 3. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения заболевания, связанного с 42 никотиновыми рецепторами, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или адъювант вместе с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1. 4. Фармацевтическая композиция по п.3 для лечения клинических состояний, выбранных из когнитивных нарушений, депрессии, боли или ожирения. 5. Применение соединения по любому из пп.1, 2 для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, связанных с 42 никотиновым рецептором. 6. Применение соединения по п.5 для лечения клинических состояний, выбранных из когнитивных нарушений, депрессии, боли или ожирения.