Новый способ получения алендроновой кислоты

1 Область изобретения Данное изобретение относится к новым химическим способам получения бисфосфоновых кислот и, в особенности, к получению алендроновой кислоты. Предпосылки изобретения Алендронат натрия, мононатривая соль 4 амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, отвечающая формуле 2 Таким образом, остается актуальным создание гомогенного, безопасного и эффективного способа получения алендроновой кислоты. Сущность изобретения Данное изобретение относится к новому способу получения алендроновой кислоты, который включает следующие стадии: а) взаимодействие соединения I с Н 3 РО 3 где является средством для лечения костной резорбции при болезнях костей, включая остеопороз и болезнь Педжета. Известны различные способы получения 4 амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты или алендроновой кислоты и описаны они М.И.Кабачником с сотр. в работе(М.И.Кабачник с сотр., Синтез и кислотноосновные и комплексующие свойства аминозамещенных -гидроксиалкилидендифосфоновых кислот, Изд. АН СССР, сер. хим., 2, 433 (1978 и в патентах США 4407761, 4621077,4705651, 5039819 и 5159108. Известный способ получения алендроновой кислоты следующий (см. также патент Великобритании GB 2118042): Сообщалось, что при проведении процесса в крупном масштабе имела место проблема, связанная с затвердением. Обозначение ГАМК относится к 4-аминомасляной кислоте. В патенте США 4922007 описано получение алендроната натрия в форме тригидрата, где 4-аминомасляная кислота реагирует с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в присутствии метансульфокислоты с последующим прибавлением гидроокиси натрия. Однако,сообщалось, что метансульфокислота реагирует с треххлористым фосфором, и при адиабатических условиях при 85 С реакция протекает с саморазогревом, а при температуре 140 С имеет место неконтролируемая изотерма. В WO 98/34940 описан способ получения алендроновой кислоты, который включает взаимодействие 4-аминомасляной кислоты с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в присутствии полиалкилен(гликоля). Однако, сообщалось, что большие количества полиалкилен(гликоля), а также толуола, участвующего в данной реакции, делают ее неэффективной при осуществлении в крупном масштабе.R1 выбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома, йода или фтора, гидрокси-, амино-, -OR2 или -OC(O)R2-группы, гдеR2-C1-C12 алкил-, C1-C12 циклоалкил- или C1-C12 арилгруппа; б) взаимодействие продукта стадии (а) с агентом, снимающим защитную группу; и в) выделение алендроновой кислоты.R предпочтительно выбирают из группы,которая состоит из N-фталимидо- и Nмалеимидогрупп.Rl предпочтительно выбирают из группы,которая состоит из атома хлора, брома и гидроксигруппы. Проведению реакции стадии (а), возможно,могут способствовать одно или несколько соединений, выбираемых из группы, которая состоит из Н 3 РO4, РСl3, PCl5 и РОСl3. Агент, снимающий защиту, используемый в стадии (б), может быть неокисляющей кислотой, предпочтительно выбираемой из группы,которая состоит из HCl и НВr; или выбирают из группы, которая состоит из НВr вместе с уксусной кислотой, Н 3 РО 3 и Н 3 РО 4. Данное изобретение также относится к продукту, полученному данным способом. Подробное описание предпочтительных вариантов Известны N-фталимидо-ГАМК и Nфталимидо-ГАМК хлорид (см. GB2248063,стр.5, стр. 8-10, приведенный в данном изобретении в качестве ссылки). Также известен Nмалеимидо-ГАМК [см. J. Med. Chem., 18, 1004,(1975), приведенный в данном изобретении в качестве ссылки]. Согласно данному изобретению, в стадииR1 выбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома, йода или фтора, гидрокси-,амино-, -OR2 или -OC(O)R2-группы, где R2 - С 1 С 12 алкил-, С 1-С 12 циклоалкил- или С 1-С 12 арилгруппа. 3 В некоторых случаях, обычно, когда R1 атом галогена, достаточно, чтобы соединение формулы I реагировало с Н 3 РО 3 без необходимости использования дополнительных агентов,способствующих проведению реакции. В других случаях необходимо применять один или несколько активирующих агентов, которых выбирают из группы, состоящей из РСl3, РСl5 и РОСl3. Как будет видно из примеров, согласно некоторым вариантам данного изобретения, стадию (а) реакции можно проводить, используя Н 3 РО 3 в качестве растворителя. Согласно другим вариантам, если существует проблема затвердения, для ее решения можно использовать другой растворитель, например Н 3 РO4. В стадии (б) продукт стадии (а) реагирует с агентом, снимающим защитную группу. Соединение, полученное в данной стадии, является алендроновой кислотой. Способ, описанный в данном изобретении,можно осуществить в одном сосуде. Примеры Следующие примеры приведены с целью иллюстрации данного изобретения, и они не призваны ограничивать сущность или объем изобретения. Пример 1. В 100 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружалиN-фталимидо-ГАМК хлорид (4-фталимидобутаноил хлорид, 8 г; 0,0318 моля; 1 экв.) и фосфористую кислоту (5,2 г; 0,0635 моля, 2 экв.). Смесь нагревали до 130 С и выдерживали при данной температуре в течение 4 ч. Далее по каплям прибавляли 6 н HCl (40 мл) и реакционную смесь кипятили в течение 18 ч. После охлаждения до 5 С фталевую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха, прибавляли этанол (95%, 100 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч и охлаждали до 25 С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 1,53 г (19,4%). Пример 2. В 100 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружали N-фталимидо-ГАМК(4-фталимидобутановую кислоту, 8 г; 0,0343 моля; 1 экв.) и фосфористую кислоту (14,06 г; 0,1715 моля, 5 экв.). Смесь нагревали до 76 С и по каплям в течение 15 мин прибавляли треххлористый фосфор (6 мл; 0,0688 моля; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80 С и выдерживали при данной температуре в течение 3 ч. Далее по каплям прибавляли 48% водный раствор НВr (40 мл) и реакционную смесь кипятили в течение 18 ч. После охлаждения до 5 С 4 фталевую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха. Прибавляли этанол (95%, 100 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч и охлаждали до 25 С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 3,25 г (38%). Пример 3. В 250 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружали N-фталимидо-ГАМК(4-фталимидобутановую кислоту, 10 г; 0,0429 моля; 1 экв.), фосфористую кислоту (5,3 г; 0,064 моля, 1,5 экв.) и ортофосфорную кислоту (16,8 г; 0,01714 моля; 4 экв.). Смесь нагревали до 76 С и по каплям в течение 15 мин прибавляли треххлористый фосфор (7,5 мл; 0,0857 моля; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80 С и выдерживали при данной температуре в течение 3 ч. Далее по каплям прибавляли раствор 6 нHCl (70 мл) и реакционную смесь кипятили в течение 24 ч. После охлаждения до 5 С фталевую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха. Прибавляли этанол (95%, 125 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч и охлаждали до 25 С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 6,11 г (57%). Пример 4. В 100 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружали N-малеимидо-ГАМК(4-малеимидобутановую кислоту, 5 г; 0,0273 моля; 1 экв.) и фосфористую кислоту (11,2 г; 0,136 моля; 5 экв.). Смесь нагревали до 76 С и по каплям в течение 15 мин прибавляли треххлористый фосфор (4,8 мл; 0,0546 моля; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80 С и выдерживали при данной температуре в течение 16 ч. Далее по каплям прибавляли смесь 15 мл 48% водного раствор НВr и 15 мл ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь кипятили в течение 18 ч. После охлаждения до 5 С малеиновую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха. Прибавляли этанол(95%, 100 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч и охлаждали до 25 С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 1,43 г (21%). Хотя в данном изобретении описаны несколько предпочтительных вариантов, специалистам будет ясно, что возможны другие варианты в пределах сущности и объема изобретения. Соответственно, предполагается, что изобретение должно ограничиваться только преде 5 лом, охватываемым приводимой формулой и применимыми нормами права. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения алендроновой кислоты, включающий стадии а) взаимодействия соединения формулы I с Н 3 РО 3R1 выбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома, йода или фтора, гидрокси-,амино-, -OR2 или -OC(O)R2-группы, где R2 - С 1 С 12 алкил-, С 1-С 12 циклоалкил- или С 1-С 12 арилгруппа,б) взаимодействия продукта стадии (а) с агентом, снимающим защитную группу, и в) выделения алендроновой кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R выбирают из группы, состоящей из Nфталимидо- и N-малеимидогрупп. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, чтоR1 выбирают из группы, состоящей из атома хлора, брома и гидроксигруппы. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (а) дополнительно включает применение одного или нескольких соединений, выбираемых из группы, которая содержит Н 3 РО 4, РСl3,РСl5 и РОСl3. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (б) включает применение одного или нескольких агентов, снимающих защиту, выбираемых из группы, которая содержит HCl, НВr,уксусную кислоту, Н 3 РО 3 и Н 3 РO4. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии (а) и (б) проводят в одном сосуде. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в температурном интервале от 25 до 180 С. 6 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в температурном интервале от 80 до 140 С. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (б) проводят в температурном интервале от 25 до 130 С. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что стадию (б) проводят в температурном интервале от 100 до 130 С. 11. Способ по п.6, отличающийся тем, что его проводят в температурном интервале от 25 до 180 С. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что его проводят в температурном интервале от 80 до 140 С. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н 3 РО 3 находится в пределах от 1:1 до 1:6. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н 3 РО 3 находится в пределах от 1:2 до 1:5. 15. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РСl3 находится в пределах от 1:1 до 1:6. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РСl3 находится в пределах от 1:2 до 1:3. 17. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н 3 РО 4 находится в пределах от 1:1 до 1:6. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н 3 РО 4 находится в пределах от 1:2 до 1:4. 19. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I иPCl5 находится в пределах от 1:1 до 1:6. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I иPCl5 находится в пределах от 1:2 до 1:3. 21. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РОСl3 находится в пределах от 1:1 до 1:6. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РОСl3 находится в пределах от 1:2 до 1:3.