Применение комбинации ингибитора конвертирующего фермента и диуретика для лечения нарушений микроциркуляции

1 Настоящее изобретение относится к применению комбинации ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (CEI) и диуретика с целью получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения нарушений артериоло-капиллярной микроциркуляции. Известно, что большая часть заболеваний,связанных с дегенеративными изменениями сосудов, например артериальная гипертонияhypertension". Hypertension, 1993, 21, 391-7), но также и сосудистые осложнения некоторых нарушений метаболизма, например, при сахарном диабете (G. Reach et al., Causes et mecanismes deTchobroutsky, G. Slama, R. Assan, P. Freychet,Paris: Pradel, 1990, 448-57) или же при некоторых нарушениях липидного обмена (J.F. Toole,"Atherosclerosis", Cerebrovascular Disorders, NewYork, Raven Press, 1984, 199-213), сопровождаются пагубными анатомическими и/или функциональными изменениями в артериолокапиллярной микроциркуляции (J.C.M.L.Le Noble et al., "A functional morphometric study of thein spontaneously hypertensive rat cremaster muscle". Am. J. Physiol., 1981, 241, H 306-10). Пагубные анатомические и/или функциональные изменения в артериоло-капиллярной микроциркуляции могут принимать различные формы, например, такие как- и в более общем смысле плохая регуляция распределения крови в тканях для обеспечения потребностей метаболизма, любое патологическое изменение, способное индуцировать или вызвать постоянную недостаточную перфузию крови или же абсолютную или относительную ишемию (E.Vicaut, "Hypertension and thestudies", J. Hypertens., 1992, 10, suppl. 5, S59S68). Известно также, что представленные выше пагубные анатомические и/или функциональные изменения артериоло-капиллярной микроциркуляции могут предшествовать, например, повышению показателей артериальной гипертонии, создавая тем самым настоящий порочный круг (A.J. Zweifler et al., "Diminished finger pulseHypertension, 1983, 5, 844-51). Известно, что очень многие факторы вовлечены одновременно в регуляцию общей гемодинамики (значения объема сердца, сопротивлений, давлений и подобные им характеристики) и в регуляцию, или скорее в настройку,распределения крови в тканях в соответствии с контекстом (иерархия в зависимости от природы органа и тому подобное), сюда же входят и текущие метаболические потребности (M.J.Mulvany, "The structure of the resistance vasculature in essential hypertension", J. Hypertens., 1987,5, 129:H; H.A.J. Struijker-Boudier et al., "The microcirculation and hypertension", J. Hypertens.,1992, 10 (suppl. 7), S147-S156). В последнее время идентифицировано большое число вазоактивных соединений, представляющих особый интерес, среди них, например, вещества, выделенные из волокон гладкой мускулатуры или из эндотелия сосудов или же вещества, воздействующие на них, (S. Laurent etHypertension,1997/29,736-43). Достигнутое на сегодняшний день лучшее понимание сложности этих различных механизмов регуляции, большого числа вовлеченных в процесс факторов, их взаимодействия между собой привели нас к разработке комбинации некоторых лекарственных средств с прямой или опосредованной вазоактивностью для профилактики и лечения- с одной стороны, клинического приступа,например, артериальной гипертонии, когда рост давления достигает или действительно превышает рекомендованные международным научным сообществом стандарты;- а с другой стороны, его последствий для тканевой перфузии в контексте макро/микроциркуляторных нарушений, которые, как известно, могут предварять нозологическую форму, поддерживать или осложнять ее, что было представлено выше на примерах (высокое арте 3 риальное давление, но также, например, и осложнения на сосудах при некоторых связанных с метаболизмом болезнях и тому подобное)Sci., 1996, 91, 131-9). Действие различных вазоактивных веществ может таким образом дополнять друг друга и обеспечивать лучший терапевтический эффект в базовом лечении болезней, связанных с дегенерацией сосудов, или реально предупреждать вызываемые ими несчастные случаи и осложнения. Известно также, что некоторые ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента,проявляют положительный эффект на артериолярную или коронарную микроциркуляцию, но никогда этот положительный эффект не демонстрировался в литературных источниках на таких функциональных объектах, как артериола и прилегающие к ней капилляры. Было показано, и это является предметом настоящего изобретения, что комбинация "ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента и диуретика в дополнение к известным свойствам такой комбинации неожиданно делает возможной коррекцию нарушений микроциркуляции как на артериолярном, так и на капиллярном уровне, и такие свойства никогда не описывались и не заявлялись в более ранних публикациях или в патентах, относящихся к комбинациям, в частности к комбинациям ангиотензин-конвертирующего фермента, с диуретиком или относящихся к самому ингибитору или к диуретику. Новизна комбинации такого типа вазоактивных агентов состоит в частности и в том, что каждый компонент такой комбинации в общем случае используется в низкой дозе, обычно в более низкой дозе, чем используемая по основному первому применению доза каждого из компонентов. В соответствии с изложенным практическая ценность комбинации такого рода состоит в получении фармацевтической композиции для лечения нарушений артериоло-капиллярной микроциркуляции. Следовательно такие композиции могут найти применение при всех патологиях, в которых принимают участие нарушения микроциркуляции, например, при болезнях, связанных с дегенеративными изменениями сосудов, при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, церебральной ишемии, сердечных приступах, артериитах нижних конечностей, их можно применять для профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений при диабете II-типа, при ретинопатиях, нефропатиях и подобных заболеваниях, в качестве основного или вспомогательного лекарственного средства. В качестве примеров ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента, которые могут быть использованы в таких композициях, 002968 4 можно назвать, не ограничивая этим объем притязаний, периндоприл, каптоприл, эналаприл,лизиноприл, делаприл, фозиноприл, квинаприл,рамиприл, спираприл, имидаприл, трандолаприл, беназеприл, цилазаприл и темокаприл, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания. Предпочтительными ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента, являются периндоприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, беназаприл, квинаприл и делаприл, а также их соли, а наиболее предпочтителен периндоприл и его соли. В качестве диуретиков, которые могут быть использованы в таких композициях, можно назвать, не ограничивая этим объем притязаний, индапамид, гидрохлоротиазид, фуросемид,альтизид, трихлорметиазид, трифлуметазид,беметизид, циклотиазид, метилклотиазид, азосемид, хлоротиазид, бутизид, бендрофлуазид,циклопентиазид, бензхлортриазид, политиазид,гидрофлуметиазид, бензтиазид, этиазид, пенфлутазид, клопамид, циклетанид или пиретанид, а также их соли, присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания. Среди диуретиков предпочтительными являются индапамид и гидрохлоротиазид и их соли, особенно предпочтителен индапамид и его соли. В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к применению комбинации ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента, периндоприла или одной из его солей присоединения фармацевтически приемлемого основания, и диуретика индапамида для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения нарушений артериолокапиллярной микроциркуляции. Фармацевтические композиции согласно изобретению представлены в виде лекарственных форм, пригодных для перорального, парентерального и в частности для внутривенного введения, для введения через кожу или под кожу, через нос, для ректального введения, их можно вводить через слизистые оболочки рта,глаз или дыхательных путей; чаще всего лекарственные формы представлены в виде таблеток,таблеток под язык, капсул, включая твердые желатиновые капсулы, облаток, драже, инъекционных препаратов, аэрозолей, глазных капель или капель для носа, суппозиторий, кремов, мазей, гелей для кожи и других лекарственных форм. Предпочтителен пероральный способ введения и соответствующие ему фармацевтические композиции, которые обеспечивают быстрое или пролонгированное выделение активных начал. Предпочтительной фармацевтической композицией являются таблетки. В соответствующей изобретению фармацевтической композиции количества ингибито 5 ра ангиотензин-конвертирующего фермента, и диуретика должны быть согласованы с природой этих активных начал, и поэтому их относительные соотношения зависят от активных начал. Если ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента представлен периндоприлом в виде его соли с трет.-бутил амином, а диуретик представлен индапамидом, то их соотношение находится в пределах от 65 до 85% для первого и от 35 до 15% для второго от общей массы активных начал, более предпочтительно соотношение от 70 до 80% для ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента и от 30 до 20% для диуретика. Предпочтительное процентное содержание для этой комбинации составляет 76% для трет.бутиламиновой соли периндоприла и 24% для индапамида. Композиция в соответствии с изобретением в дополнение к активным началам содержит один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. Из числа фармацевтически приемлемых наполнителей можно перечислить, не ограничивая этим объем притязаний, связующие, разбавители, дезинтегрирующие агенты, стабилизаторы, консерванты, смазывающие вещества,ароматические и вкусовые добавки или подсластители. Дозировка определяется возрастом и весом пациента, способом введения или природой терапевтической рецептуры, а также характером лечения другими препаратами. Она изменяется в пределах от 1 до 50 мг в соответствии с природой ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента и от 0,5 до 25 мг в соответствии с природой диуретика. Прием осуществляют один или в несколько раз в течение 24 ч. Далее приводятся примеры фармацевтических композиций. Эти примеры не могут быть использованы для ограничения объема притязаний. Таблетки периндоприла с индапамидом Пример 1 Составляющие Периндоприл, трет.-бутиламиновая соль Индапамид Гидрофобный коллоидный диоксид кремния Лактоза Стеарат магния Микрокристаллическая целлюлоза Суммарная масса таблетки Пример 2 Составляющие Периндоприл, трет.-бутиламиновая соль Индапамид Гидрофобный коллоидный диоксид кремния Лактоза Стеарат магния Микрокристаллическая целлюлоза Суммарная масса таблетки Пример 3 6 Составляющие Каптоприл Гидрохлортиазид Пример 4 Составляющие Эналаприл, малеат Гидрохлортиазид Пример 5 Составляющие Лизиноприл Гидрохлортиазид Пример 6 Составляющие Беназеприл, гидрохлорид Гидрохлортиазид Пример 7 Составляющие Квинаприл, гидрохлорид Гидрохлортиазид Пример 8 Составляющие Периндоприл, трет.-бутиламиновая соль Гидрохлортиазид Пример 9 Составляющие Периндоприл, трет.-бутиламиновая соль Гидрохлортиазид Пример 10 Составляющие Каптоприл Индапамид Пример 11 Составляющие Эналаприл, малеат Индапамид Пример 12 Составляющие Лизиноприл Индапамид Пример 13 Составляющие Беназеприл, гидрохлорид Индапамид Пример 14 Составляющие Квинаприл, гидрохлорид Индапамид Пример 15 Составляющие Периндоприл, трет.-бутиламиновая соль Бендрофлуазид Пример 16 Составляющие Каптоприл Бендрофлуазид Пример 17 Составляющие Делаприл, гидрохлорид Индапамид Пример 18 Составляющие Делаприл, гидрохлорид Гидрохлортиазид Пример 19 Составляющие Фозиноприл Гидрохлортиазид Фармакологическое исследование соответствующих изобретению композиций На крысах линии 1R-1C с нефрососудистой гипертонией изучают действие комбина 7(0,24 мг/кг в день, перорально), исследуется гемодинамический аспект и субэндокардиальная артериоло-капиллярная плотность. Крысам Вистар в возрасте 8 недель (число подопытных животных 56, вес тела 200 г) сначала устанавливают зажим диаметром 0,2 мм на левую почечную артерию, затем через четыре дня проводят контралатеральную нефрэктомию. Серии одинаковых крыс (число подопытных животных 13) подвергают той же самой хирургической операции (анестезия + хирургия), не проводя при этом стеноз почечной артерии или нефрэктомию (контрольная группа NT). Крысы 1R-1 С Гольдблат получали:- или корм с добавлением трет.бутиламиновой соли периндоприла (0,76 мг/кг в день) и индапамида (0,24 мг/кг в день) (группа НТ + комбинация). Число подопытных животных в каждой группе регулируют, принимая во внимание специфическую смертность в каждой группе так,чтобы после проведения эксперимента в течение 4 недель можно было анализировать состояние, по крайней мере, девяти животных в группе. Число проопе- Число исследорированных ванных (выживотных живших) 13 13 21 9 18 После проведения лечебного курса в течение 4 недель записывают гемодинамические параметры в условиях анестезии (табл. I) и удаляют сердце для проведения количественного гистоморфо-метрического анализа. Комбинация соли периндоприла и индапамида заметно снижает артериальное давление (р 0,01). Лекарственные препараты не изменяют минутный сердечный выброс и частоту сердечных сокращений. Степень гипертрофии левого желудочка(отношение веса левого желудочка к весу тела) заметно снижается по сравнению с НТконтрольной группой (р 0,001).NT кон. Систолическое артериальное давление (мм рт.ст.) Диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.) Минутный сердечный выброс (мл/мин) Частота сердечных сокращений в минуту Вес левого желудочка/вес тела (мг/г) 8 Субэндокардиальная плотность капилляров в стенке левого желудочка Плотность капилляров в контрольной НТгруппе значительно снижается по сравнению с контрольной NT-группой (р 0,05) и нормализуется комбинацией соли периндоприла с индапамидом. Субэндокардиальная плотность артериол в стенке левого желудочка Число артериол на мм 2 субэндокардиальной поверхности значительно повышается в контрольной НТ-группе (р 0,05) и нормализуется комбинацией соли периндоприла с индапамидом. Эти результаты представлены в табл. II. Субэндокардиальная плотность капилляров Субэндокардиальная плотность артериол Представленные выше данные могут быть интерпретированы следующим образом:- подтверждено, что в большей части заболеваний, связанных с дегенеративным изменением сосудов, например, при артериальной гипертонии, имеют место пагубные анатомические и/или функциональные изменения в артериоло-капиллярной микроциркуляции;- в ходе проведенных здесь экспериментов самые серьезные аномалии относятся к плотности капилляров, которая сильно снижается у гипертензивных субъектов и нормализуется в результате лечения комбинацией этих двух активных начал;- принимая во внимание условия, в которых проводился эксперимент, соответствующее разделение действия каждого из компонентов комбинации на артериолы и капилляры трудно осуществимо, но, тем не менее, можно предположить, что каждый компонент играет роль как в артериолярной составляющей, так и в капиллярной составляющей микроциркуляции функциональной единицы. В заключение можно сделать вывод о том,что исследованное комбинирование соли периндоприла с индапамидом в соотношении 76/24% нормализует субэндокардиальную плотность капилляров и артериол, иллюстрируя этим сущность изобретения. 1. Применение комбинации ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента и диуретика для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения нарушений артериоло-капиллярной микроциркуляции. 2. Применение по п.1, отличающееся тем,что ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента представлен периндоприлом, каптоприлом, эналаприлом, лизиноприлом, делаприлом, фозиноприлом, квинаприлом, рамиприлом,спираприлом, имидаприлом, трандолаприлом,беназеприлом, цилазаприлом или темокаприлом, диуретик представлен индапамидом, гидрохлортиазидом, фуросемидом, альтизидом,трихлорметиазидом, трифлуметазидом, беметизидом, циклотиазидом, метилклотиазидом, азосемидом, хлортиазидом, бутизидом, бендрофлуазидом, циклопентиазидом, бензхлортриазидом, политиазидом, гидрофлуметиазидом, бензтиазидом, этиазидом, пенфлутазидом, клопамидом, циклетанидом или пиретанидом, а также солями присоединения этих соединений, образованными с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием. 3. Применение по п.2, отличающееся тем,что ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента представлен периндоприлом, каптоприлом, эналаприлом, лизиноприлом, беназеприлом, квинаприлом или делаприлом, диуретик представлен индапамидом, гидрохлортиазидом, а также солями присоединения этих соединений с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием. 4. Применение комбинации ингибитора конвертирующего фермента периндоприла или одной из его солей присоединения фармацевтически приемлемого основания и диуретика индапамида для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения нарушений артериоло-капиллярной микроциркуляции. 10 5. Применение по п.4, отличающееся тем,что ингибитор конвертирующего фермента представлен трет-бутиламиновой солью периндоприла и диуретик представлен индапамидом. 6. Применение по п.4, отличающееся тем,что фармацевтическая композиция содержит трет-бутиламиновую соль периндоприла и индапамид в количествах соответственно от 65 до 85% и от 35 до 15% в расчете на массу активных начал. 7. Применение по п.6, отличающееся тем,что композиция содержит трет-бутиламиновую соль периндоприла в количестве 76% и индапамид в количестве 24%. 8. Применение по п.1, отличающееся тем,что фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток. 9. Применение по п.4, отличающееся тем,что фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток. 10. Фармацевтическая композиция для применения по п.9, отличающаяся тем, что таблетка содержит 2 мг трет-бутиламиновой соли периндоприла и 0,625 мг индапамида, а также фармацевтически приемлемые нетоксичные,инертные разбавители или носители. 11. Фармацевтическая композиция для применения по п.9, отличающаяся тем, что таблетка содержит 4 мг трет-бутиламиновой соли периндоприла и 1,25 мг индапамида, а также фармацевтически приемлемые нетоксичные,инертные разбавители или носители.