Производные имидазохинолина

007226 Данное изобретение относится к лигандам аденозиновых А 3 рецепторов общей формулы (I), которые предпочтительно являются антагонистами, а также их солям, сольватам и изомерам, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению соединений общей формулы (I), а также их солей,сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, и,кроме того, к новым промежуточным соединениям общих формул (II) и (III) и их получению. Аденозин представляет собой хорошо известный компонент нескольких эндогенных молекул(АТФ, НАД+, нуклеиновых кислот). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Воздействие аденозина на функцию сердца было открыто в 1929 г. (Drury andSzentgyorgyi, J. Physiol. 68:213, 1929). Определение возрастающего числа физиологических функций,опосредованных аденозином, и открытие новых подтипов аденозиновых рецепторов открывают возможности для терапевтического применения конкретных лигандов (Poulse, S.А. and Quinn, R.J. Bioorganic andMedicinal Chemistry 6:619, 1998). В настоящее время аденозиновые рецепторы делят на три основных класса: A1, A2 и А 3. Подтип A1 является частично ответственным за ингибирование аденилатциклазы путем связывания с Gi белком мембраны, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип A2 рецепторов можно подразделить на два дополнительных подтипа - А 2 а and А 2b -, которые являются рецепторами, стимулирующими активность аденилатциклазы. Последовательность аденозиновых А 3 рецепторов недавно была установлена на основании изучения библиотеки сДНК яичек крыс. Позже подтвердилось, что она соответствует новому функциональному аденозиновому рецептору. Активация А 3 рецепторов связана также с несколькими системами вторичных мессенджеров: например, ингибирование аденилатциклазы и стимуляция фосфолипазы С и D. Аденозиновые рецепторы обнаружены в нескольких органах и регулируют функции этих органов. Как A1, так и А 2 а рецепторы играют важную роль в центральной нервной и сердечно-сосудистой системах. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, действие которых опосредовано A1 рецепторами. A1 рецепторы также опосредуют отрицательные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты аденозина в сердце. Аденозиновые А 2 а рецепторы, расположенные в стриатуме в относительно большем количестве, демонстрируют функциональное взаимодействие с допаминовыми рецепторами в регулировании синаптической трансмиссии. Аденозиновые А 2 а рецепторы на эндотелиальных и гладкомышечных клетках ответственны за вазодилатацию, вызванную аденозином. На основе идентификации mРНК полагают, что аденозиновые А 2b рецепторы широко распределены в различных тканях. Они идентифицированы почти в каждом типе клеток, но самая высокая их экспрессия в кишечнике и мочевом пузыре. Данный подтип, вероятно, также имеет важную регуляторную функцию в регуляции сосудистого тонуса и участвует в функционировании тучных клеток. В отличие от рецепторов A1 и А 2 а, распределение которых в тканях определяют на белковом уровне, наличие А 2b и А 3 рецепторов определяют, исходя из уровня mРНА. Уровни экспрессии для аденозиновых А 3 рецепторов довольно низки по сравнению с другими подтипами и сильно зависят от вида. Аденозиновые А 3 рецепторы экспрессированы, прежде всего, в центральной нервной системе, яичке, иммунной системе и, по-видимому, вовлечены в модуляцию высвобождения медиаторов из тучных клеток в немедленной реакции гиперчувствительности. Антагонисты А 3, сведения о которых опубликованы в литературе, принадлежат к группам флавоноидов, производным 1,4-дигидропиридина, триазолохиназолинам, триазолонафтиридинам и тиазолопиримидинам. Данное изобретение относится к новому типу эффективных антагонистов А 3 рецепторов,которые имеют имидазохинолиновую структуру. Для терапевтического применения существенно важно обеспечить, чтобы связывание молекулы с аденозиновыми рецепторами A1, A2a и А 2b подтипов не происходило или происходило только в случае очень высокой концентрации. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям, сольватам и изомерам, которые обладают высокой селективностью к аденозиновым рецепторам подтипа А 3. Цель авторов данного изобретения состояла, прежде всего, в том, чтобы получить лиганды А 3 рецепторов имидазохинолиновой структуры, которые предпочтительно являются антагонистами с сильным антагонистическим действием и проявляют высокую селективность в отношении рецепторов А 3, т.е. они ингибируют рецепторы А 3 в намного более низкой концентрации, чем они ингибируют рецепторы A1,А 2 а и А 2b. Другой целью авторов были новые соединения с такими стабильностью, биодоступностью,терапевтическим индексом и данными по токсичности, которые позволяют разработать на их основе лекарственные средства, и, благодаря их подходящему энтеральному всасыванию, данные соединения можно вводить перорально. Авторы данной заявки пришли к выводу, что соединения общей формулы (I), гдеR1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу;R2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу;R3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу, или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необя-1 007226 зательно замещенную одной или более неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкокси или атомом галогена;R4, R5, R6 и R7 обозначают независимо друг от друга атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена; илиR8 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С 1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;R9 и R10 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу, или фенильную группу, фенил(С 1-4)алкильную группу, тиенил(С 1-4)алкильную группу или фурил(С 1-4)алкильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или обозначают -(СН 2)m-ОН или -(СН 2)o-NR12R13 группу, илиR9 и R10 образуют вместе с атомом азота 3-7-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой;R12 и R13 обозначают независимо друг от друга атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу, или фенильную группу, фенил(С 1-4)алкильную группу, тиенил(С 1-4)алкильную группу или фурил(С 1-4)алкильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или обозначают -(СН 2)m-ОН или -(СН 2)o-NR12R13 группу, илиR12 и R13 образуют вместе с атомом азота 3-7-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой; Х обозначает -СН 2- группу, -NH- группу, -NR11- группу, или атом серы, или атом кислорода, или сульфогруппу, или сульфоксигруппу, где R11 обозначает неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу или С 3-6 циклоалкильную группу;m обозначает 1, 2, 3 или 4; и о обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; и их соли, сольваты и оптически активные изомеры и их соли и сольваты отвечают вышеуказанным критериям. Значения перечисленных выше заместителей подробно представлены ниже. Под термином неразветвленная или разветвленная С 1-4 алкильная группа авторы имеют в виду метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, третбутильную, предпочтительно этильную или метильную группу. Под термином неразветвленная или разветвленная С 1-4 алкоксигруппа авторы имеют в виду метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, предпочтительно этокси- или метоксигруппу; Используя термин С 3-6 циклоалкильная группа, авторы имеют в виду циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу. Под термином 3-7-членный гетероцикл авторы подразумевают диметилениминную (азиридиновую), триметилениминную, тетраметилениминную (пирролидиновую), пентаметилениминную (пиперидиновую) или гексаметилениминную группу. Термин ароматический гетероцикл, содержащий один, или два, или три атома азота обозначает пиррольный, имидазольный, пиразольный, 1,2,3-триазольный, 1,2,4-триазольный, пиридиновый, пиримидиновый, пиридазиновый, пиразиновый и 1,3,4-триазиновый цикл. Цикл необязательно замещен С 1-4 алкильной или алкоксигруппой или атомом галогена. Соли соединения общей формулы (I) означают соли, образованные с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными солями являются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими, например, как соляная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, и основаниями, например гидроксидом натрия, гидроксидом калия, этаноламином. Сольваты означают сольваты, образованные с различными растворителями, например с водой или этанолом. Соединения общей формулы (I) обладают геометрической и оптической изомерией, следовательно,данное изобретение также относится к смесям геометрических изомеров, к рацематам или оптически активным геометрическим изомерам, а также к их солям и сольватам. Подходящая группа соединений общей формулы (IA) образована соединениями, гдеR1 обозначает атом водорода или метильную группу;R2 обозначает атом водорода или метильную группу;R3 обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу;R4, R5, R6 и R7 независимо обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, илиR4 и R7 обозначают атом водорода, а R5 и R6 вместе образуют метилендиоксигруппу,R8 обозначает атом водорода или цианогруппу;R9 и R10 обозначают метильную группу, этильную группу или циклопропильную группу или R9 и 10R образуют вместе с атомом азота 3-7-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой; Х обозначает -NH-группу или атом кислорода иn обозначает 1,и их солями, сольватами, оптически активными изомерами и их солями и сольватами. Особенно подходящими являются следующие соединения, соответствующие вышеуказанным критериям: 1-(9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидин; полугидрат N,N-диметил-9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксамида; полугидрат N-этил-9-бeнзилaминo-10-циaнoимидaзo[1,2-а]хинолин-2-карбоксамида; полугидрат 1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидина; полугидрат 1-(9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидина и их соли, сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты. Согласно еще одному из аспектов данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединения общей формулы (I) или их изомеры,соли и сольваты, которые предпочтительно являются композициями для перорального введения, но соответствующие композиции для ингаляции, парентерального и трансдермального введения также являются объектами данного изобретения. Вышеуказанные фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, например в виде таблеток, пилюль, капсул, пластинок, растворов, суспензий или эмульсий. Твердые композиции, прежде всего, таблетки и капсулы, являются предпочтительными фармацевтическими формами. Вышеуказанные фармацевтические композиции получают, применяя обычные фармацевтические эксципиенты и стандартные способы. Соединения общей формулы (I) могут быть использованы при лечении патологий, в развитии которых принимает участие А 3 рецептор. Соединения данного изобретения, имеющие селективную активность в отношении А 3 рецептора,могут быть использованы при терапии и/или профилактике нарушений деятельности сердца, почек, дыхательных органов и центральной нервной системы. Они ингибируют защитное действие аденозина в растущих опухолевых клетках, предотвращают дегрануляцию тучных клеток, ингибируют продуцирование цитокина, уменьшают внутриглазное давление, ингибируют выделение TNF, ингибируют миграцию эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибируют бронхоконстрикцию и экстравазацию плазмы. На основании указанных эффектов, антагонисты аденозиновых рецепторов А 3 данного изобретения могут быть применимы в терапии в качестве противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных, антиаритмических, защищающих почки лекарств, противоопухолевых средств, средств против болезни Паркинсона и средств, усиливающих когнитивные способности. Они также могут применяться для лечения или профилактики реперфузионного повреждения миокарда, хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) и респираторного дисстресс-синдрома у взрослых(ARDS), включающих хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергические реакции (например, ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарную сыпь, склеродерму, артрит), другие аутоиммунные болезни, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, болезнь Крона, псориаз, ревматизм, гипертензию, нарушения неврологической функции, глаукому и диабет (К.N. Klotz,Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; Р.G. Baraldi s P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000). Соединения данного изобретения могут быть предпочтительно использованы при лечении таких заболеваний, как, например, астма, COPD и ARDS, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек. Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) при лечении вышеуказанных видов патологий. Предлагаемая дневная доза составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента и зависит от природы и тяжести заболевания, пола, веса и т.п. больного. Еще одним предметом данного изобретения является получение соединений общей формулы (I) и промежуточных соединений общих формул (II) и (III). Часть промежуточных соединений общей формулы (II) и (III), которые используются в способе получения настоящего изобретения, представляет собой новые соединения. Заместители общих формул(II), (III), (IV) и (V) имеют значения, как определено выше. В способе по данному изобретению соединение формулы (VIII) ацилируют кислотой общей формулы (II) или ее реакционноспособными в реакциях ацилирования производными, известными в органиче-3 007226 ской химии. В качестве ацилирующих агентов используют галогенангидриды кислот или смешанные ангидриды, и соединение общей формулы (I), полученное таким образом, если необходимо, превращают в его соли или сольваты, или выделяют его из его соли, сольвата и разделяют на оптические или геометрические изомеры. Заместители соединения общей формулы (I) можно превратить друг в друга известными способами. Получение смешанных ангидридов, используемых в реакциях ацилирования, проводят с пивалоилхлоридом, предпочтительно в присутствии органического основания, предпочтительно триэтиламина в хлороформе, хотя можно применять и другие способы, известные в органической химии. Ацилирование можно проводить в широком интервале температур, предпочтительно при температуре от 0 до 100 С. Соединения общей формулы (II), где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X и n такие, как определено выше, могут быть получены несколькими известными способами, один из которых наглядно показан на схеме 1, селективным гидролизом соединений формулы (III) с помощью способов селективного гидролиза, известных в органической химии. В качестве гидролизующих агентов предпочтительно использовать гидроксиды щелочных металлов, но также применяют и другие агенты, способствующие гидролизу сложных эфиров. Соединения общей формулы (III), где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Х и n такие, как определено выше, а R14 обозначает С 1-4 алкильную группу, могут быть получены из соединений формулы (IV) с помощью способов, которые сами по себе известны (I.R. Ager and R. Westwood, J. Med. Chem. 31, 1098,(1988. Соединения общей формулы (IV), где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X и n такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (V) с помощью способов, которые сами по себе известны (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, (2000. Соединения общей формулы (V), где значения R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (VI) с помощью методов, которые сами по себе известны (D.L.Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, (1987. Соединения общей формулы (VI), где значения R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено выше, могут быть получены с помощью методов, которые сами по себе известны (Pfizer (Inc.) патент США 4175193). Соединения данного изобретения общих формул (I), (II), (III), (IV) и (V), их получение и биологическая активность наглядно показаны в следующих ниже примерах, причем объем притязаний изобретения не ограничивается данными примерами. На фиг. 1 показаны соединения формулы (I). На фиг. 2 показаны соединения формулы (II). На фиг. 3 показаны соединения формулы (III). На фиг. 4 показаны соединения формулы (IV). На фиг. 5 показаны соединения формулы (V). На фиг. 6 показаны соединения формулы (VI). На фиг. 7 показаны соединения формулы (VII). На фиг. 8 показаны соединения формулы (VIII). Примеры Пример 1. 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидин. В общей формуле (I) R1 и R2 обозначают атомы водорода, R3 обозначает фенильную группу, R4, R5,6a) 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин. Смесь 10 г 2-амино-3-циано-4-гидроксихинолина и 15 мл фосфорилхлорида нагревают при перемешивании при 110 С. Реакционную смесь охлаждают, выливают на смесь лед-вода (100 мл) и нейтрализуют 60 мл 10% раствора гидроксида натрия. Образовавшийся желтый осадок отфильтровывают и промывают 50 мл воды. После сушки получают указанное в заголовке соединение (7,5 г), т.пл. 210 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 7,21 м.д. (с, 2 Н, NН 2), 7,35-7,40 м.д. (дд, 1 Н, 6-Н), 7,53-7,57 м.д. (д,1 Н, 5-Н), 7,70-7,75 м.д. (дд, 1 Н, 7-Н), 7,93-7,98 м.д. (д, 1 Н, 8-Н).b) 2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и 11 мл бензиламина нагревают при перемешивании при 130 С. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают 50 мл воды. Светло-желтый осадок перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 5,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 206 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 5,02-5,03 м.д. (д, 2 Н, N-CH2), 6,22 м.д. (с, 2 Н, NH2), 7,14-7,16 м.д.(д, 1 Н, 8-Н), 8,30-8,33 м.д. (т, 1H, NH). Используя 2-аминометилпиридин, или 3-аминометилпиридин, или 4-аминометилпиридин вместо бензиламина, можно получить соответствующие соединения общей формулы (IV).c) Моногидрат этил-9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата. К раствору 2,74 г 2-амино-3-циано-4-бензиламинохинолина в 100 мл абсолютного этанола прибавляют этилбромпируват (2,14 мл) при 70 С и перемешивании. Реакционную смесь кипятят 2 ч, затем осадок отфильтровывают. Полученное белое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 150 мл ацетонитрила и получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 112-114 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 1,32 м.д. (т, 3 Н, СООСH2 СН 3), 4,30 м.д. (кв, 2 Н, СООСН 2 СН 3), 5,09 м.д. (д, 2 Н, РhСН 2), 7,25-7,38 м.д. (м, 5 Н), 7,64-7,67 м.д. (м, 1 Н), 7,85-7,88 м.д. (м, 1 Н), 8,43-8,53 м.д. (м,3 Н), 9,04 м.д. (с, 1 Н, 3-Н).d) 9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновая кислота. Смесь 2,71 г моногидрата этил-9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 42 мл этанола и 40 мл 10% раствора гидроксида натрия перемешивают при 25 С в течение 6 ч. К густой суспензии прибавляют 100 мл воды и доводят рН суспензии до 3, подкисляя ее 96% раствором уксусной кислоты. Бледно-желтое кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой (3 х 25 мл) и сушат. Таким образом получают указанное в заголовке соединение (2,3 г), т.пл. 178-182 С. ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 5,09 м.д. (д, 2 Н, РhСН 2), 7,22-7,40 м.д. (м, 5 Н), 7,59-7,67 м.д. (м, 1 Н),7,81-7,89 м.д. (м, 1 Н), 8,37-8,54 м.д. (м, 3 Н), 8,90 м.д. (с, 1 Н, 3-Н).e) 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидин. К смеси 1,71 г 9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, 15 мл хлороформа и 0,8 г триэтиламина прибавляют по каплям 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при перемешивании при 5 С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч, затем к ней прибавляют смесь 0,4 г пирролидина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25 С в течение 7 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют 50 мл воды, 50 мл 5% раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Бледно-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида и получают указанное в заголовке соединение (0,7 г), т.пл. 206 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 1,79-1,92 м.д. (м, 4 Н), 3,47-3,50 м.д. (м, 2 Н), 3,95-3,98 м.д. (м, 2 Н),5,08 м.д. (д, 2 Н, PhCH2), 7,23-7,38 м.д. (м, 5 Н), 7,62-7,65 м.д. (м, 1 Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1 Н), 8,36-8,42 м.д.(м, 2 Н), 8,50-8,52 м.д. (м, 1 Н), 8,80 м.д. (с, 1 Н, 3-Н). Пример 2. Полугидрат N,N-диметил-9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксамида. В общей формуле (I) R1 и R2 обозначают атом водорода, R3 является фенильной группой, R4, R5, R6 7 и R обозначают водород, R8 обозначает циано группу, R9 и R10 независимо друг от друга обозначают метильную группу, Х представляет собой -NH-группу, n равно 1. К смеси 1,71 г 9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты (полученной по методике примера 1), 15 мл хлороформа и 0,8 г триэтиламина прибавляют по каплям пивалоилхлорид(0,6 г) в 10 мл хлороформа при 5 С при перемешивании в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 9 С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,45 г диметиламмонийхлорида, 10 мл хлороформа и 1,6 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25 С в течение 3 ч, затем бледно-желтое кристаллическое вещество, полученное по методике, описанной в примере 1, перекристаллизовывают изN,N-диметилформамида и получают указанное в заголовке соединение (0,65 г), т.пл. 262-264 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 2,98 м.д. (с, 3 Н), 3,45 м.д. (с, 3 Н), 5,08 м.д. (д, 2 Н, PhCH2), 7,23-7,38 м.д. (м, 5 Н), 7,62-7,65 м.д. (м, 1 Н), 7,84-7,87 м.д. (м, 1 Н), 8,37-8,39 м.д. (м, 2 Н), 8,50-8,53 м.д. (м, 1 Н), 8,75 м.д. (с, 1 Н, 3-Н). Пример 3. Полугидрат N-этил-9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксамида. В общей формуле (I) R1 и R2 обозначают атом водорода, R3 является фенильной группой, R4, R5, R6 7 и R обозначают водород, R8 обозначает цианогруппу, R9 представляет собой водород, R10 обозначает этильную группу, Х представляет собой -NH-группу, n равно 1. 9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновую кислоту (1,71 г), полученную, как описано в примере 1, превращают в указанное в заголовке соединение действием 0,45 г этиламингидрохлорида, аналогично описанному в предыдущем примере. После перекристаллизации бледно-желтого вещества из 80 мл этанола получают 0,62 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 275-277 С. ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 1,11 м.д. (т, 3 Н, NНСН 2 СН 3), 3,30 м.д. (кв, 2 Н, NНСН 2 СН 3), 5,09 м.д.a) 2-Амино-3-цианофурфуриламинохинолин. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (10 г) и 19 мл фурфуриламина нагревают при перемешивании при 120 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С и 6 раз последовательно смешивают с 50 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Полученное таким образом вещество перекри-5 007226 сталлизовывают из 60 мл диметилформамида и получают 5,8 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 206 С. ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 4,98 м.д. (д, 2 Н, фурил-СН 2), 6,29 м.д. (с, 2 Н), 6,35-6,42 м.д. (м, 2 Н),7,10-7,18 м.д. (м, 1 Н), 7,31-7,35 м.д. (м, 1 Н), 7,47-7,60 м.д. (м, 2 Н), 8,13-8,20 м.д. (м, 2 Н).b) Моногидрат этил-9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолинкарбоксилата. К раствору 2,64 г 2-амино-3-циано-4-фурфуриламинохинолина в 100 мл абс. этанола прибавляют при перемешивании 2,14 мл этилбромпирувата при 70 С. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч, затем осадок отфильтровывают, полученное вещество перекристаллизовывают и получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 242-245 С. ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 1,33 м.д. (т, 3 Н, СООСН 2 СН 3), 4,31 м.д. (кв, 2 Н, СООСН 2 СН 3), 5,05 м.д. (д, 2 Н, фурил-СН 2), 6,40-6,43 м.д. (м, 2 Н), 7,58-7,66 м.д. (м, 2 Н); 7,80-7,88 м.д. (м, 1 Н), 8,31 м.д. (т,1 Н), 8,41-8,45 м.д.(м, 2 Н), 9,04 м.д. (с, 1 Н, 3-Н).c) 9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновая кислота. Смесь 2,52 г моногидрата этил 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата,40 мл этанола и 33 мл 10% раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 3 ч при 25 С. К густой суспензии прибавляют 80 мл воды и доводят рН суспензии до 3, подкисляя ее 96% раствором уксусной кислоты. Бледно-желтое кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой (3 х 25 мл) и сушат. Таким образом получают указанное в заголовке соединение (2,32 г), т.пл. 180-185 С (разложение). ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 5,05 м.д. (д, 2 Н, фурил-СН 2), 6,39-6,42 м.д. (м, 2 Н), 7,56-7,64 м.д. (м,2 Н), 7,79-7,87 м.д. (м, 1 Н), 8,27 м.д. (т, 1 Н), 8,36-8,46 м.д. (м, 2 Н), 8,93 м.д. (с, 1 Н, 3-Н).d) Полугидрат 1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидина. К смеси 1,79 г 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, 15 мл хлороформа и 0,8 г триэтиламина прибавляют по каплям при перемешивании 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа в течение 15 мин при 5 С. Реакционную смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч, затем к ней прибавляют 0,36 г пирролидина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25 С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют 50 мл воды, 50 мл 5% раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола и получают 0,15 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 276-279 С. ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 1,79-1,95 м.д. (м, 4 Н), 3,47-3,54 м.д. (м, 2 Н), 3,98-4,04 м.д. (м, 2 Н),5,05 м.д. (д, 2 Н, фурил-СН 2), 6,40-6,44 м.д. (м, 2 Н), 7,57-7,65 м.д. (м, 2 Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1 Н), 8,23 м.д.a) 2-Амино-3-цианотиениламинохинолин. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (10 г) и 19 мл тиениламина нагревают при 115 С при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С и 6 раз последовательно смешивают с 50 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, дважды промывают 50 мл воды и сушат. Вещество,полученное таким образом, перекристаллизовывают из 60 мл N,N-диметилформамида и получают 6,8 г бледно-желтого соединения, указанного в заголовке, т.пл. 208-209 С. ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 5,18 м.д. (д, 2 Н, тиенил-СН 2), 6,28 м.д. (с, 2 Н), 6,96-7,00 м.д. (м, 1 Н),7,07-7,19 м.д. (м, 2 Н), 7,31-7,42 м.д. (м, 2 Н), 7,48-7,56 м.д. (м, 1 Н), 8,09-8,13 м.д. (м, 1 Н), 8,30 м.д. (т, 1 Н).b) Этил-9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолинкарбоксилат. К раствору 5,61 г 2-амино-3-циано-4-тиениламинохинолина в 200 мл абс. этанола прибавляют при перемешивании 4,29 г этилбромпирувата при 70 С. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч, затем осадок отфильтровывают. Получают 2,54 г указанного в заголовке соединения светло-бежевого цвета, т.пл. 255-256 С. ЯМР, H (200 МГц, ДМСО-d6): 1,33 м.д. (т, 3 Н, СООСН 2 СН 3), 4,31 м.д. (кв, 2 Н, СООСН 2 СН 3), 5,24 м.д. (д, 2 Н, тиенил-СН 2), 6,96-7,00 м.д. (м, 1 Н), 7,14 м.д. (м, 1 Н), 7,40-7,43 м.д. (м, 1 Н), 7,61-7,68 м.д. (м,1 Н), 7,82-7,90 м.д. (м, 1 Н), 8,42-8,46 м.д. (м, 3 Н), 9,05 м.д. (с, 1 Н, 3-Н).c) 9-Тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновая кислота. Смесь 2,54 г этил-9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 40 мл этанола и 33 мл 10% раствора гидроксида натрия перемешивают при 25 С в течение 6 ч. К густой суспензии прибавляют 80 мл воды и доводят рН суспензии до 3, подкисляя ее 96% раствором уксусной кислоты. Бледно-желтое кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой (5 х 10 мл) и сушат. Получают таким образом 2,18 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 209-217 С (с разложением). ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 5,24 м.д. (д, 2 Н, тиенил-СН 2), 8,88 м.д. (с, 1 Н, 3-Н).d) Полугидрат 1-(9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидина. К смеси 1,80 г 9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, 10 мл хлороформа и 1,1 мл триэтиламина прибавляют по каплям при перемешивании 0,87 г пивалоилхлорида в 10 мл-6 007226 хлороформа в течение 15 мин при 5 С. Реакционную смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч, затем к ней прибавляют смесь 0,51 г пирролидина, 10 мл хлороформа и 1,1 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25 С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют 50 мл воды, 50 мл 5% раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 200 мл этанола и получают 0,29 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 267-269 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 1,79-1,94 м.д. (м, 4 Н), 3,48-3,51 м.д. (м, 2 Н), 3,98-4,01 м.д. (м, 2 Н),5,24 м.д. (д, 2 Н, тиенил-СН 2), 6,97-7,00 м.д. (м, 1 Н), 7,14 м.д. (м, 1 Н), 7,41 м.д. (м, 1 Н), 7,61-7,65 м.д. (м,1 Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1 Н), 8,37-8,45 м.д. (м, 3 Н), 8,82 м.д. (с, 1 Н, 3-Н). Структура и физические характеристики других соединений общей формулы (I), полученных способом, описанном в примере 1, представлены в табл. 1. Таблица 1 Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (III), полученных способом, описанном в примере 1, представлены в табл. 2.-9 007226 Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (IV), полученных способом, описанном в примере 1, представлены в табл. 3. Таблица 3 Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (V), полученных способом, описанном в примере 1, представлены в табл. 4. Таблица 4 Пример 72. Таблетки следующего состава изготавливают известными способами, используемыми в фармацевтической промышленности. Активный ингредиент 25 мг Лактоза 50 мг Авицел 21 мг Кросповидон 3 мг Стеарат магния 1 мг Биология Методики Связывание аденозиновых А 3 рецепторов человека. Получение суспензии мембран: собирают клетки СНО, экспрессирующие рецепторы hА 3, промывая 3 раза ледяным физиологическим раствором (PBS), центрифугируют при 1000 хg в течение 10 мин, гомогенизируют 15 с в буфере (50 мМ трис, 10 MM MgCl2, 1 мМ ЭДТУ (EDTA), рН 8,0), центрифугируют при 43000 xg (Sigma 3K30) в течение 10 мин, суспендируют препарат мембран в вышеуказанном буфере,хранят аликвоты при -80 С. Процедура связывания: инкубируют препарат мембран СНО-hА 3 (содержание белка 2 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 8,0), в присутствии 0,5 нМ [125I] АВ-МЕСА (п-аминобензилметилкарбоксамидоаденозина) (100000 имп./мин) и 100 мкМR-PIA (N6-[L-2-фенилизопропил]аденозина) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 50 мкл в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от Whatman GF/B (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч),промывают 4 х 1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, рН 8,0) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности: в счетчике гамма-излучения (1470Wizard, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность 100. Связывание аденозиновых А 1 рецепторов человека. Получение суспензии мембран: собирают клетки СНО, экспрессирующие рецепторы hA1, промывая 3 раза ледяным физиологическим раствором (PBS), центрифугируют при 1000 xg в течение 10 мин, гомогенизируют 15 с в буфере (50 мМ трис, рН 7,4), центрифугируют при 43000 xg (Sigma 3K30) в течение 10 мин,суспендируют препарат мембран в вышеуказанном буфере, хранят аликвоты при -80 С. Процедура связывания: инкубируют препарат мембран CHO-hA1 (содержание белка 50 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 10 нМ [3H]CCPA (2-хлор-N6 циклопентиладенозин) (80000 распадов/мин) и 10 мкМ R-PIA (N6-[L-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 3 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от Whatman GF/B(рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси HiSafe-3, в счетчике -излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность 100. Связывание аденозиновых A2a рецепторов человека. Процедура связывания: инкубируют 7 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А 2 а,трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: Receptor Biology, Inc.), буфер (50 мМ трис-HCl, 10 мМMgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 20 нМ [3H]CGS-21680 (2-[п-(2-карбонилэтил)фенилэтиламино]-5'-N-этилкарбоксамидоаденозин) (200000 распадов/мин) и 50 мкМ NECA (5'-Nэтилкарбоксамидоаденозина) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от Whatman GF/B (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин), промывают 4 х 1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,9% NaCl, pH 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси HiSafe-3, в счетчике -излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активностьнеспецифическая активность 100. Связывание аденозиновых А 2b рецепторов человека. Процедура связывания: инкубируют 20,8 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А 2b,трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: Receptor Biology, Inc.), буфер (50 мМ трис-HCl, 10 мМMgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,1 мМ бензамидина, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 6,5), 32,4 нМ [3H]DPCPX (8 циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800000 распадов/мин) и 100 мкМ NECA 5'-N-этилкарбоксамидоаденозин для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 30 мин при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна отWhatman GF/B (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин), промывают 4 х 1 мл ледяным 50 мМ трис-НСl (рН 6,5) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси HiSafe-3, в счетчике -излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность 100. Результаты Авторы считают соединения биологически активными, если они ингибируют связывание радиолиганда на аденозиновых А 3 рецепторах человека с активностью свыше 80% при 1 мкМ в условиях проводимых ими экспериментов. Константу диссоциации (Kd) [125I] AB-MECA на препарате мембран СНО-hА 3 определяют изучением изотопной насыщенности с помощью анализа Скатчарда (Scatchard) (G. Scatchard, Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949). IC50 переводят в константу аффинности (Ki), применяя уравнение Ченга-Прусоффа (Y.J.Cheng and W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). Несколько соединений общей формулы (I), (II), (III) и (IV) проявляют поразительные биологические эффекты. Соединения общей формулы (IA), определенные в п.2, как подгруппа соединений общей формулы (I), определенной в п.1, проявляют наиболее значительную активность. За исключением 9 соединений, значения их Ki не превышают 150 нМ. Соединения, приведенные в примерах, являются особенно полезными. Значения их Ki в исследованиях связывания аденозиновых А 3 рецепторов человека составляют от 1,6 до 0,38 нМ. Значения Ki наиболее полезных соединений составляют 0,52 и 0,38 нМ. Соединения обладают необходимой биодоступностью и проявляют по меньшей мере 1000-кратную селективность в отношении аденозиновых A1, А 2 а и А 2b подтипов рецепторов человека. Кроме того, продолжительность их действия при внутривенном и пероральном введении достаточно велика, значения их ED50 низкие, токсикологический профиль и данные о побочных эффектах дают им преимущества. Приведенные выше данные указывают на возможное применение соединений общей формулы (I) для терапевтических целей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы (I), гдеR1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу;R2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу;R3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу, или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную одной или более неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкокси или атомом галогена;R4, R5, R6 и R7 обозначают независимо друг от друга атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную C1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена; илиR8 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;R9 и R10 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу, или фенильную группу, фенил(C1-4)алкильную группу, тиенил(C1-4)алкильную группу или фурил(C1-4)алкильную группу, необязательно замещен- 13007226 ную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной C1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или обозначает -(СН 2)m-ОН или -(СН 2)o-NR12R13 группу, илиR9 и R10 образуют вместе с атомом азота 3-7-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой;R12 и R13 обозначают независимо друг от друга атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу, или фенильную группу, фенил(C1-4)алкильную группу, тиенил(C1-4)алкильную группу или фурил(C1-4)алкильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или обозначает -(СН 2)m-ОН или -(СН 2)o-NR12R13 группу, илиR12 и R13 образуют вместе с атомом азота 3-7-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой; Х обозначает -СН 2-группу, -NH-группу, -NR11-группу, или атом серы, или атом кислорода, или сульфогруппу, или сульфоксигруппу, где R11 обозначает неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу или С 3-6 циклоалкильную группу;m обозначает 1, 2, 3 или 4; и о обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; и их соли, сольваты и оптически активные изомеры и их соли и сольваты. 2. Соединения общей формулы (I) по п.1, гдеR1 обозначает атом водорода или метильную группу;R2 обозначает атом водорода или метильную группу;R3 обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу;R4, R5, R6 и R7 независимо обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, илиR4 и R7 обозначают атом водорода, а R5 и R6 вместе образуют метилендиоксигруппу,R8 обозначает атом водорода или цианогруппу;R9 и R10 обозначают метильную группу, этильную группу или циклопропильную группу или R9 и 10R образуют вместе с атомом азота 3-7-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной С 1-4 алкильной группой;X обозначает -NH-группу или атом кислорода иn обозначает 1 и их соли, сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты. 3. Соединения по пп.1-2, указанные ниже: 1-(9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидин; полугидрат N,N-диметил-9-бензиламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоксамида; полугидрат N-этил-9-бeнзилaминo-10-циaнoимидaзo[1,2-а]хинолин-2-карбоксамида; полугидрат 1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидина; полугидрат 1-(9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пирролидина; и их соли, сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты. 4. Способ получения соединения общей формулы (I), его солей, сольватов, оптически активных изомеров и их солей и сольватов, где в формуле R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X, n, m и о имеют такие же значения, как определено в п.1, ацилированием соединения общей формулы (VIII), гдеR9 и R10 имеют такие же значения, как определено в п.1, кислотой общей формулы (II), где R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, X и n имеют такие же значения, как определено в п.1, или ее реакционноспособным производным и, при необходимости, превращением заместителей соединения общей формулы (I), полученного таким образом, друг в друга другими способами, которые сами по себе известны, и/или превращением соединения общей формулы (I), полученного таким образом, в его соли или сольваты, или выделением его из его солей или сольватов, и/или разделением его на оптически активные изомеры, или превращением оптически активных форм в рацемическую форму. 5. Способ по п.4, отличающийся проведением ацилирования в органическом растворителе в присутствии основания. 6. Способ по пп.4-5, отличающийся применением галогенангидрида или ангидрида кислоты в качестве реакционноспособного производного кислоты. 7. Способ по пп.4-5, отличающийся применением в качестве органического растворителя галогенированных углеводородов, предпочтительно хлороформа. 8. Способ по пп.4-7, отличающийся применением триэтиламина в качестве органического основания.- 14007226 9. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Х и n имеют такие же значения, как определено в п.1, или их соли, сольваты или оптически активные изомеры и их соли и сольваты, в смеси с одним или более эксципиентами, используемыми в фармацевтической промышленности. 10. Фармацевтические композиции по п.9, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений по п.2. 11. Фармацевтические композиции по п.9, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений по п.3. 12. Применение соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Х и n имеют такие же значения, как определено в п.1, при лечении заболеваний, в развитии которых участвуют рецепторы А 3. 13. Применение соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Х и n имеют такие же значения, как определено в п.1, по п.12 в качестве лигандов в случае заболеваний сердца,почек, дыхательных органов и центральной нервной системы для ингибирования защиты аденозина при росте опухолевых клеток, предотвращения дегрануляции тучных клеток, ингибирования продуцирования цитокина, уменьшения внутриглазного давления, ингибирования высвобождения TNF, ингибирования миграции эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибирования бронхоконстрикции и экстравазации плазмы. 14. Применение соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Х и n имеют такие же значения, как определено в п.1, по п.12 или 13 в качестве антагонистов А 3 рецепторов в противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных, антиаритмических, защищающих почки, противоопухолевых, против болезни Паркинсона и усиливающих когнитивные способности фармацевтических композициях и в композициях для лечения или профилактики реперфузионного повреждения миокарда, хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) и респираторного дисстресс-синдрома у взрослых (ARDS), включая хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергические реакции (например, ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарную сыпь, склеродерму, артрит), другие аутоиммунные болезни, воспаление кишечника, болезнь Аддисона, болезнь Крона, псориаз, ревматизм, гипертензию, нарушения неврологической функции, глаукому и диабет, в качестве активного ингредиента. 15. Применение соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Х и n имеют такие же значения, как определено в п.1, по пп.12, 13 и 14 в качестве антагониста А 3 рецепторов для лечения заболеваний, таких как астма, COPD и ARDS, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек, в качестве активного ингредиента. 16. Соединения общей формулы (II), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Х и n имеют такие же значения, как определено в п.1, при условии, если -Х-(CR1R2)n-R3 вместе образуют алкокси или алкилтио, алкилсульфо или алкилсульфоксигруппу, R8 не является водородом. 17. Соединения общей формулы (III), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Х и n имеют такие же значения, как определено в п.1, а R14 обозначает C1-4 алкильную группу, при условии, если -Х-(CR1R2)n-R3 вместе образуют алкокси или алкилтиогруппу, R8 не является водородом.