Производные триазолохинолина, применимые в качестве лигандов аденозиновых рецепторов

007066 Данное изобретение относится к лигандам аденозиновых А 3 рецепторов общей формулы (I), которые предпочтительно являются антагонистами, а также их солям, сольватам и изомерам, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению соединений общей формулы (I), а также их солей,сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, и,кроме того, к новым промежуточным соединениям общей формулы (II) и их получению. Аденозин представляет собой хорошо известный компонент нескольких эндогенных молекул(АТФ, НАД+, нуклеиновых кислот). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Воздействие аденозина на функцию сердца было открыто в 1929 (Drury and Szentgyrgyi, J Physiol 68:213, 1929). Определение возрастающего числа физиологических функций, опосредованных аденозином, и открытие новых подтипов аденозиновых рецепторов открывают возможности для терапевтического применения конкретных лигандов (Poulse, S.А. and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998). В настоящее время аденозиновые рецепторы делят на три основных класса: A1, A2 и А 2. Подтип A1 является частично ответственным за ингибирование аденилатциклазы путем связывания с Gi белком мембраны, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип А 2 рецепторов можно подразделить на два дополнительных подтипа - A2a и A2b, которые являются рецепторами, стимулирующими активность аденилатциклазы. Последовательность аденозиновых А 3 рецепторов недавно была установлена на основании изучения библиотеки сДНК яичек крыс. Позже подтвердилось, что она соответствует новому функциональному аденозиновому рецептору. Активация А 3 рецепторов связана также с несколькими системами вторичных мессенджеров: например, ингибирование аденилатциклазы, и стимуляция фосфолипазы С и D. Аденозиновые рецепторы обнаружены в нескольких органах и регулируют функции этих органов. Как A1, так и А 2 а рецепторы играют важную роль в центральной нервной и сердечно-сосудистой системах. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, действие которых опосредовано A1 рецепторами. A1 рецепторы также опосредуют отрицательные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты аденозина в сердце. Аденозиновые А 2 а рецепторы, расположенные в стриатуме в относительно большем количестве, демонстрируют функциональное взаимодействие с допаминовыми рецепторами в регулировании синаптической трансмиссии. Аденозиновые А 2 а рецепторы на эндотелиальных и гладкомышечных клетках ответственны за вазодилатацию, вызванную аденозином. На основе идентификации mРНК полагают, что аденозиновые А 2b рецепторы широко распределены в различных тканях. Они идентифицированы почти в каждом типе клеток, но самая высокая их экспрессия в кишечнике и мочевом пузыре. Данный подтип, вероятно, также имеет важную регуляторную функцию в регуляции сосудистого тонуса и участвует в функционировании тучных клеток. В отличие от рецепторов A1 и А 2 а, распределение которых в тканях определяют на белковом уровне, наличие А 2b и А 3 рецепторов определяют, исходя из уровня mРНА. Уровни экспрессии для аденозиновых А 3 рецепторов довольно низки по сравнению с другими подтипами и сильно зависят от вида. Аденозиновые А 3 рецепторы экспрессированы прежде всего в центральной нервной системе, яичке, иммунной системе и, по-видимому, вовлечены в модуляцию высвобождения медиаторов из тучных клеток в немедленной реакции гиперчувствительности. Антагонисты А 3, сведения о которых опубликованы в литературе, принадлежат к группам флавоноидов, производным 1,4-дигидропиридина, триазолохиназолинам, триазолонафтиридинам и тиазолопиримидинам. Данное изобретение относится к новому типу эффективных антагонистов А 3 рецепторов,которые имеют триазолохинолиновую структуру. Для терапевтического применения важно обеспечить, чтобы связывание молекулы с аденозиновыми рецепторами A1, A2a и А 2b подтипов не происходило или происходило только в случае очень высокой концентрации. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям,сольватам и изомерам, которые обладают высокой селективностью к аденозиновым рецепторам А 3 подтипа. Цель авторов данного изобретения состояла прежде всего в том, чтобы получить лиганды А 3 рецепторов триазолохинолиновой структуры, которые предпочтительно являются антагонистами с сильным антагонистическим действием и проявляют высокую селективность в отношении рецепторов А 3, т.е. они ингибируют рецепторы А 3 в намного более низкой концентрации, чем они ингибируют рецепторы A1,А 2 а и А 2b. Другой целью авторов были новые соединения с такими стабильностью, биодоступностью,терапевтическим индексом и данными по токсичности, которые позволяют разработать на их основе лекарственные средства, и, благодаря их подходящему энтеральному всасыванию, данные соединения можно вводить перорально. Авторы данной заявки пришли к выводу, что соединения общей формулы (I), гдеR1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу;R2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу;R3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу; или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную одной или-1 007066 более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленнойR4 и R5 образуют вместе 1,3-бутадиенильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной C1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой или атомом галогена;R6 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу.R7 обозначает фенильную группу, бензильную группу, тиенильную группу или фурильную группу,необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной C1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена, амино, моно- или диалкиламиногруппой; или обозначает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота;X обозначает -СН 2-группу, -NH-группу, -NR12-группу или атом серы, или атом кислорода, или сульфогруппу, или сульфоксигруппу, где R12 обозначает неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу;n обозначает 0, 1 или 2; и их соли, сольваты и оптически активные изомеры и их соли и сольваты, отвечают вышеуказанным критериям. Значения перечисленных выше заместителей подробно показаны ниже. Под термином неразветвленная или разветвленная C1-4 алкильная группа авторы изобретения имеют в виду метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вторбутильную, трет-бутильную группу, предпочтительно этильную или метильную группу. Используя термин неразветвленная или разветвленная C1-4 алкоксигруппа, авторы имеют в виду метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, предпочтительно этокси- или метоксигруппу. Ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота, означает пиррольный, пиридиновый цикл. Соли соединений общей формулы (I) обозначают соли, образованные с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными солями являются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими например, как соляная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота. Сольваты означают сольваты, образованные с различными растворителями, например с водой или этанолом. Соединения общей формулы (I) обладают геометрической и оптической изомерией, следовательно,данное изобретение также относится к смесям геометрических изомеров, к рацематам или оптически активным геометрическим изомерам, а также к их солям и сольватам. Подходящая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями общей формулы (1 а),гдеR1 обозначает атом водорода или метильную группу;R2 обозначает атом, водорода или метильную группу;R3 обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу;R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, илиR8 и R11 обозначают атом водорода, a R9 и R10 вместе образуют метилендиоксигруппу,R6 обозначает атом водорода или цианогруппу;X обозначает -NH-группу или атом кислорода иn обозначает 1,и их солями, сольватами, оптически активными изомерами и их солями и сольватами. Особенно подходящими являются следующие соединения, соответствующие критериям, указанным выше: 2-(4-метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(2-фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(3-пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(3-гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин, и их соли, сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты.-2 007066 В соответствии с другим аспектом данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединения общей формулы (I) или их изомеры,соли и сольваты, которые предпочтительно являются композициями для перорального введения, но соответствующие композиции для ингаляции, парентерального и трансдермального введения также являются предметами данного изобретения. Вышеуказанные фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, например, в виде таблеток, пилюль, капсул, пластинок (пастилок), растворов,суспензий или эмульсий. Твердые композиции, прежде всего таблетки и капсулы, являются предпочтительными фармацевтическими формами. Вышеуказанные фармацевтические композиции получают, применяя обычные фармацевтические эксципиенты и стандартные способы. Соединения общей формулы (I) могут быть использованы при лечении патологий, в развитии которых участвует рецептор А 3. Соединения данного изобретения, имеющие селективную активность в отношении А 3 рецептора,могут быть использованы при терапии и/или профилактике нарушений деятельности сердца, почек, дыхательной системы и центральной нервной системы. Они ингибируют защитное действие аденозина в растущих опухолевых клетках, предотвращают дегрануляцию тучных клеток, ингибируют продуцирование цитокина, уменьшают внутриглазное давление, ингибируют выделение TNF, ингибируют миграцию эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибируют бронхоконстрикцию и экстравазацию плазмы. На основании указанных эффектов, антагонисты аденозиновых рецепторов А 3 данного изобретения могут быть применимы в терапии в качестве противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных средств, антиаритмических, защищающих почки лекарств, противоопухолевых средств и средств против болезни Паркенсона и средств, усиливающих когнитивные способности. Они также могут применяться при лечении или профилактики реперфузионного повреждения миокарда, хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) и респираторного дисстресссиндрома у взрослых (ARDS), включающих хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергические реакции (например, ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарная сыпь, склеродерма, артрит), другие аутоиммунные болезни, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона,болезнь Крона, псориаз, ревматизм, гипертензия, нарушения неврологической функции, глаукома и диабет (K.N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi es P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000). Соединения данного изобретения могут быть предпочтительными для применения при лечении таких заболеваний, как, например, астма, COPD и ARDS, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек. Согласно еще одному аспекту, данное изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) при лечении вышеуказанных видов патологий. Предлагаемая дневная доза составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента и зависит от природы и тяжести заболевания, пола, веса и т.п. больного. Дополнительным предметом данного изобретения является получение соединений общей формулы(I), а также промежуточные соединения общей формулы (II) сами по себе. Промежуточные соединения общей формулы (II) представляют собой новые соединения. Заместители общих формул (II), (III) и (IV) имеют такие значения, как определено выше. В способе по данному изобретению 1,2-диаминоазиниевую соль общей формулы (II) вводят в реакцию с соединением общей формулы (VII), где R7 определен выше, a Y обозначает атом водорода, атом галогена или C1-4 алкоксигруппу, предпочтительно с подходящим галогенангидридом кислоты или сложным эфиром (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 25 717, (1985, и соединение общей формулы (I), полученное таким образом, если необходимо, превращают в его соли, сольваты или выделяют его из его соли,сольвата и разделяют на геометрические или оптические изомеры. Замыкание кольца можно осуществить в присутствии триэтиламина в диметилформамиде или в присутствии других соединений, известных как катализаторы реакций замыкания кольца аналогичного типа. Замыкание кольца можно осуществлять в широком интервале температур, предпочтительно при температуре от 20 до 150 С. Заместители соединений общей формулы (I) можно превратить друг в друга известными способами. Соединения общей формулы (II), где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, X и n такие, как определено выше, можно получать несколькими известными способами, один из которых показан на cхеме 1: Nаминированием соединений формулы (III), используя способы N-аминирования, известные в органической химии (Е.Е. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin. Trans I., 376, (1976), G. Timri, Gy. Hajs,S.Btori es A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929 (1992. В качестве N-аминирующего агента предпочтительно применяют О-тозилгидроксиламин, но также можно использовать другие известные N-аминирующие агенты.-3 007066 Соединения общей формулы (III), где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, X и n такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (IV) с помощью способов, которые сами по себе известны (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, (2000. Соединения общей формулы (IV), где значения R4, R5 и R6 такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (V) с помощью способов, которые сами по себе известны (D.L.Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, (1987. Соединения общей формулы (V), где значения R4, R5 и R6 такие, как определено выше, могут быть получены с помощью методов, которые сами по себе известны (Pfizer (Inc) патент США 4175193). Соединения данного изобретения общих формул (I), (II), (III) и (IV), их получение и биологическая активность наглядно показаны в следующих примерах, причем объем притязаний изобретения не ограничивается данными примерами. На фиг. 1 показаны соединения формулы (I),На фиг. 2 - соединения формулы (Iа),На фиг. 3 - соединения формулы (II),На фиг. 4 - соединения формулы (III),На фиг. 5 - соединения формулы (IV),На фиг. 6 - соединения формулы (V),На фиг. 7 - соединения формулы (VI),На фиг. 8 - соединения формулы (VII). Примеры Пример 1. 2-(4-Метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. В общей формуле (I) R1 и R2 обозначают атомы водорода, R3 обозначает фенильную группу, R4 и R5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R6 обозначает цианогруппу, R7 обозначает 4 метоксифенильную группу, X обозначает -NH-группу, n равно 1.a) 2-Амино-3-циано- 4 хлорхинолин. Смесь 10 г 2-амино-3-циано-4-гидроксихинолина и 15 мл фосфорилхлорида нагревают при перемешивании при 110 С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в смесь вода-лед (100 мл) и нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия (60 мл). Образовавшийся желтый осадок отфильтровывают и промывают 50 мл воды. После сушки получают 7,5 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 210 С. ЯМР, H (400 МГц, ДMCO-d6): 7,21 м.д., (с, 2 Н, NH2), 7,35-7,40 м.д., (дд, 1 Н, 6-Н), 7,53-7,57 м.д., (д,1 Н, 5-Н), 7,70-7,75 м.д., (дд, 1 Н, 7-Н), 7,93-7,98 м.д., (д, 1 Н, 8-Н).b) 2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и 11 мл бензиламина нагревают при перемешивании при 130 С. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой (50 мл). Бледно-желтый осадок перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 5,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 206 С. ЯМР, H (400 МГц, ДMCO-d6): 5,02-5,03 м.д., (д, 2 Н, N-CH2), 6,22 м.д., (с, 2 Н, NH2), 7,14-7,16 м.д.,(дд, 1 Н, 6-Н), 7,24-7,26 м.д., (дд, 1 Н, 5-Н), 7,30 м.д., (с, 5 Н, Ph), 7,50-7,52 м.д., (дд, 1 Н, 7-Н), 8,16-8,19 м.д.,(д, 1 Н, 8-Н), 8,30-8,33 м.д., (т, 1 Н, NH).c) Тозилат 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламинохинолиния. К раствору 2,0 г 2-амино-3-циано-4-бензиламинохинолина в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 1,78 г О-тозилгидроксиламина в 20 мл дихлорметана при 20 С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем осадок отфильтровывают. Полученное белое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 3,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 207 С.d) 2-(4-Метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламинохинолиния и 15 мл пиридина прибавляют 2 г хлорангидрида анисовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 237 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78 м.д. (т, 1 Н), 8,58 (д, 1 Н), 8,38 (д, 1 Н), 8,10 (д, 2 Н), 7,98 (т, 1 Н),7,39 (м, 5 Н), 7,07 (д, 2 Н), 5,14 (д, 2 Н), 3,82 (с, 3H). Пример 2. 2-(2-Фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. В общей формуле (I) R1 и R2 представляют собой атом водорода, R3 обозначает 2-фурильную группу, R4 и R5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R6 обозначает цианогруппу, R7 обозначает 2 фурильную группу, X обозначает -NH-группу, n равно 1.a) 2-Амино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолин. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и 1 мл фурилметиламина (фурфуриламина) нагревают при 130 С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой (50 мл). Бледно-желтый осадок перекристаллизовывают из 20 мл этанола и получают 4,8 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 208 С.b) Тозилат 1,2-диамино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолиния. К раствору 2,0 г 2-амино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолина в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям 1,78 г O-тозилгидроксиламина в 20 мл дихлорметана при 20 С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем выпавшее в осадок белое кристаллическое вещество отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 2,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 211 С. с) 2-(2-Фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-фурилметиламино) хинолиния и 15 мл пиридина прибавляют 2 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 203 С. ЯМР, H (400 МГц, ДMCO-d6): 8,74 м.д. (т, 1 Н), 8,52 (д, 1 Н), 8,32 (д, 1 Н), 7,90 (м, 3H), 7,63 (м, 2 Н),7,14 (м, 1 Н), 6,68 (м, 1 Н), 6,44 (м, 2 Н), 5,11 (д, 2 Н). Пример 3. 2-(3,4-Метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. В общей формуле (I) R1 и R2 представляют собой атом водорода, R3 обозначает фурильную группу,4R и R5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R6 обозначает цианогруппу, R7 обозначает 3,4 метилендиоксифенильную группу, X обозначает -NH-группу, n равно 1. а) 2-(3,4-Метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолиния и 15 мл пиридина прибавляют 2 г хлорангидрида 3,4-метилендиоксибензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают,перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,4 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 185 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 8,55 м.д. (м, 1 Н), 8,51(д, 1 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,93 (т, 1 Н), 7,57-7,70 (м,3H), 7,05 (д, 1 Н), 6,44 (м, 2 Н), 6,11 (с, 2 Н), 5,08 (д, 2 Н). Пример 4. 2-(3-Пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. В общей формуле (I) R1 и R2 представляют собой атом водорода, R3 является 2-тиенильной группой,R4 и R5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R6 обозначает цианогруппу, R7 обозначает 3 пиридильную группу, X обозначает -NH-группу, n равно 1.a) 2-Амино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолин. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и 11 мл тиенилметиламина нагревают при 130 С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают,промывают водой (50 мл). Бледно-желтый осадок перекристаллизовывают из 25 мл этанола и получают 5,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 208 С.b) Тозилат 1,2-диамино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолиния. К раствору 2,0 г 2-амино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолина в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям 1,78 г О-тозилгидроксиламина в 20 мл дихлорметана при 20 С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем выпавшее в осадок белое кристаллическое вещество отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 2,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 198 С.c) 2-(3-Пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолиния и 20 мл диметилформамида прибавляют 4 мл триэтиламина и 4 г пиридин-3-карбоксальдегида. Реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 0,8 г указанного в заголовке соединения,т.пл. 249 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 9,25 м.д. (с, 1 Н), 8,71 (м, 2 Н), 8,35 (м, 3H), 7,86 (м, 1 Н), 7,51 (м, 3H),7,17 (м, 1 Н), 6,98 (м, 1 Н), 5,25 (д, 2 Н). Пример 5. 2-(3-Гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. В общей формуле (I) R1 и R2 представляют собой атом водорода, R3 является 2-тионильной группой, R4 и R5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R6 обозначает цианогруппу, R7 обозначает 3 гидроксифенильную группу, X обозначает -NH-группу, n равно 1. а) 2-(3-Гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин. К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолиния и 20 мл диметилформамида прибавляют 4 мл триэтиламина и 4 г 3-гидроксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 0,9 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 248 С. ЯМР, H (400 МГц, ДМСО-d6): 9,66 м.д. (с, 1 Н), 8,81 (м, 1 Н), 8,52 (м, 1 Н), 8,35 (м, 1 Н), 7,96 (м, 1 Н),7,62 (м, 3H), 7,44 (м,1 Н), 7,32 (м, 1 Н), 7,18 (м, 1 Н), 7,01 (м, 1 Н), 6,88 (м, 1 Н), 5,29 (д, 2 Н).-5 007066 Структура и физические характеристики других соединений общей формулы (I), полученных способом, описанным в примере 1, представлены в табл. I. Таблица I Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (III), полученных способом, описанным в примере 1, представлены в табл. II. Таблица II Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (IV), полученных способом, описанным в примере 1, представлены в табл. III. Таблица III Пример 53. Таблетки следующего состава изготавливают известными способами, используемыми в фармацевтической промышленности. Активный ингредиент 25 мг Лактоза 50 мг Авицел 21 мг Кросповидон 3 мг Стеарат магния 1 мг Биология Методики. Связывание аденозиновых А 3 рецепторов человека. Получение суспензии мембран: собирают клетки СНО, экспрессирующие рецепторы hА 3, промывая три раза ледяным физиологическим раствором (PBS), центрифугируют при 1000 хg в течение 10 мин,гомогенизируют 15 с в буфере (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ (EDTA), рН 8,0), центрифугируют при 43000 xg (Sigma 3K30) в течение 10 мин, суспендируют препарат мембран в вышеуказанном буфере,хранят аликвоты при -80 С. Процедура связывания: инкубируют препарат мембран СНО-hА 3 (содержание белка 2 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 8,0), в присутствии 0,5 нМ [125I] AB-MECA (п-аминобензилметилкарбоксамидоаденозин) (100000 имп./мин) и 100- 11007066 мкМ R-PIA (N6-[L-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 50 мкл в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от Whatman GF/B (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч) , промывают 4 х 1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, рН 8,0) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности в счетчике гаммаизлучения (1470 Wizard, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность 100 Связывание аденозиновых А 1 рецепторов человека. Получение суспензии мембран: собирают клетки СНО, экспрессирующие рецепторы hA1, промывая три раза ледяным физиологическим раствором (PBS), центрифугируют при 1000 xg в течение 10 мин,гомогенизируют 15 с в буфере (50 мМ трис, рН 7,4), центрифугируют при 43000 xg (Sigma 3K30) в течение 10 мин, суспендируют препарат мембран в вышеуказанном буфере, хранят аликвоты при -80 С. Процедура связывания: инкубируют препарат мембран CHO-hA1 (содержание белка 50 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 10 нМ [3 Н]ССРА (2-хлор-N6 циклопентиладенозин) (80000 распадов/мин) и 10 мкМ R-PIA (N6-[L-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 3 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от Whatman GF/B(предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4 х 1 мл ледяного раствора 50 мМ трис (рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси HiSafe-3 в счетчике -излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность 100. Связывание аденозиновых А 2 а рецепторов человека. Процедура связывания: инкубируют 7 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А 2 а,трансфецированные в клетки НЕK-293, источник: Receptor Biology, Inc.), буфер (50 мМ трис-НСl, 10 мМMgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 20 нМ [3H]CGS-21680 (2-[п-(2-карбонилэтил) фенилэтиламино]-5'-N-этилкарбоксамидоаденозина) (200000 распадов/мин) и 50 мкМ NECA (5'-Nэтилкарбоксамидоаденозина) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от Whatman GF/B (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин), промывают 4 х 1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,9% NaCl, pH 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси HiSafe-3, в счетчике -излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность неспецифическая активность 100. Связывание аденозиновых А 2b рецепторов человека. Процедура связывания: инкубируют 20,8 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А 2 а,трансфецированные в клетки НЕK-293, источник: Receptor Biology, Inc.), буфер (50 мМ трис - НCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,1 мМ бензамидина, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 6,5), 32,4 нМ [3H]DPCPX(8-циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800000 распадов/мин) и 100 мкМ NECA 5'-N-этилкарбоксамидоаденозин) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от Whatman GF/C (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин), промывают 4 х 1 мл ледяным 50 мМ трис-HCl (рН 6,5) на 96-луночном коллекторе клеток (Brandel Cell Harvester). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси HiSafe-3, в счетчике -излучения (1450Microbeta, Wallac). Ингибирование [%] = 100 - активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность 100. Результаты Авторы считают соединения биологически активными, если они ингибируют связывание радиолиганда на аденозиновых А 3 рецепторах человека с активностью свыше 80% при 1 мкМ в условиях проводимых ими экспериментов. Константу диссоциации (Kd) [125I] AB-MECA на препарате мембран СНО-hА 3 определяют изучением изотопной насыщенности с помощью анализа Сканчарда (Scatchard) (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad.J. Cheng and W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099,1973). Несколько соединений общей формулы (I) проявляют поразительные биологические эффекты. Соединения общей формулы (IA), определенные в п.2, как подгруппа соединений общей формулы (I), определенной в п.1, проявляют наиболее значительную активность. За исключением 9 соединений, значения их Ki не превышают 20 нМ. Соединения, приведенные в качестве примеров, являются особенно полезными. Значения их Ki в исследованиях связывания аденозиновых А 3 рецепторов человека составляют от 3,5 до 0,78 нМ. Значения Ki наиболее полезных соединений составляют 0,82 и 0,78 нМ.- 12007066 Соединения обладают необходимой биодоступностью и проявляют по меньшей мере 1000-кратную селективность в отношении аденозиновых A1, А 2 а и А 2b подтипов рецепторов человека. Кроме того, продолжительность их действия при внутривенном и пероральном введении достаточно велика, значения их ED50 низкие, их токсикологический профиль и данные о побочных эффектах дают им преимущества. Приведенные выше данные указывают на вероятное применение соединений общей формулы (I) для терапевтических целей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы (I) где R1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу;R2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу;R3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу; или фенильную группу, тиенильную группу, или фурильную группу, необязательно замещенную одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленнойC1-4 алкоксигруппой или атомом галогена;R4 и R5 образуют вместе 1,3-бутадиенильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной C1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой или атомом галогена;R6 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;R7 обозначает фенильную группу, бензильную группу, тиенильную группу или фурильную группу,необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной C1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена, амино, моно- или диалкиламиногруппой; или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота;X обозначает -СН 2-группу, -NH-группу, -NR12-группу или атом серы или атом кислорода, или сульфогруппу или сульфоксигруппу, где R12 обозначает неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу;n обозначает 0, 1 или 2,и их соли, сольваты и их оптически активные изомеры и их соли и сольваты. 2. Соединения общей формулы (Iа) по п.1 где R1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу;R2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу;R3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу; или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленнойC1-4 алкоксигруппой или атомом галогена;R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, илиR8 и R11 обозначают атом водорода, a R9 и R10 вместе образуют метилендиоксигруппу,R6 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;R7 обозначает фенильную группу, бензильную группу, тиенильную группу или фурильную группу,необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной C1-4 алкильной группой, неразветвленной или разветвленной C1-4 алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена, амино, моно- или диалкиламиногруппой; или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота;X обозначает -СН 2-группу, -NH-группу, -NR12-группу или атом серы, или атом кислорода, или сульфогрупп, или сульфоксигруппу, где R12 обозначает неразветвленную или разветвленную C1-4 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу;n обозначает 0, 1 или 2,и их соли, сольваты и их оптически активные изомеры и их соли и сольваты. 3. Соединения общей формулы (Iа) по п.2, гдеR1 обозначает атом водорода или метильную группу;R2 обозначает атом водорода или метильную группу;R3 обозначает фенильную или тиенильную или фурильную группу;R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С 1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, илиR8 и R11 обозначают атом водорода, a R9 и R10 вместе образуют метилендиоксигруппу,R6 обозначает атом водорода или цианогруппу,R7 обозначает 4-метоксифенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-тиенильную группу, 3-пиридильную группу, 3-гидроксифенильную группу или 2-фурильную группу;n обозначает 1,и их соли и сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты. 4. Соединения по пп.1-3, указанные ниже: 2-(4-метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(2-фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(3-пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,2-(3-гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,и их соли, сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты. 5. Способ получения соединений общей формулы (I), их солей, сольватов, оптически активных изомеров и их солей и сольватов, где в формуле R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X и n имеют те же значения,которые определены в п.1, характеризующийся замыканием кольца 1,2-диаминопиридиниевой соли общей формулы (II) где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и n имеют те же значения, которые определены в п.1, с соединением общей формулы (VII) где R7 определен в п.1 и Y обозначает атом водорода, атом галогена или С 1-4 алкоксигруппу, и если требуется, превращением заместителей соединения общей формулы (I), таким образом полученного, способами, которые сами по себе известны, и/или превращением соединения общей формулы (I), таким образом полученного, в его соли или сольваты, или выделением его из солей или сольватов и/или разделени- 14007066 ем его на оптически активные изомерные формы, или трансформацией оптически активных форм в рацемическую форму. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что замыкание кольца осуществляют в диметилформамиде в присутствии триэтиламина в случае соединений формулы (VII), где Y обозначает атом водорода. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что замыкание кольца осуществляют в пиридине в случае соединений формулы (VII), где Y обозначает атом галогена. 8. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и n имеют такие же значения, как определено в п.1, или их соли, сольваты или оптически активные изомеры и их соли и сольваты, в смеси с одним или более эксципиентами, используемыми в фармацевтической промышленности. 9. Фармацевтические композиции по п.8, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений общей формулы (Iа), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и n имеют такие же значения, как определено в п.2, или их соли, сольваты или оптически активные изомеры и их соли и сольваты, в смеси с одним или более эксципиентами, используемыми в фармацевтической промышленности. 10. Фармацевтические композиции по п.9, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений по п.4. 11. Применение соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и n имеют такие же значения, как определено в п.1, при лечении заболеваний, в развитии которых участвуют рецепторы А 3. 12. Применение соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и n имеют такие же значения, как определено в п.1, по п.11 в качестве лиганда рецепторов А 3 в случае заболеваний сердца,почек, дыхательных органов и центральной нервной системы, для ингибирования защиты аденозина в растущих опухолевых клетках, предотвращения дегрануляции тучных клеток, ингибирования продуцирования цитокина, уменьшения внутриглазного давления, ингибирования выделения TNF, ингибирования миграции эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибирования бронхоконстрикции и экстравазации плазмы. 13. Применение соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и n имеют такие же значения, как определено в п.1, по пп.11 и 12 в качестве антагониста А 3 рецепторов в противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных, антиаритмических, защищающих почки, противоопухолевых и против болезни Паркинсона и усиливающих когнитивные способности фармацевтических композициях и в композициях для лечения или профилактики реперфузионного повреждения миокарда, хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) и респираторного дисстресс-синдрома у взрослых (ARDS), включая хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергические реакции (например, ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарная сыпь, склеродерма, артрит), другие аутоиммунные болезни, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, болезнь Крона, псориаз, ревматизм, гипертензия, нарушения неврологической функции, глаукома и диабет, в качестве активного ингредиента. 14. Применение соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и n имеют такие же значения, как определено в п.1, по пп.11, 12 и 13 в качестве антагониста А 3 рецепторов для лечения заболеваний, таких, как астма, COPD и ARDS, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек, в качестве активного ингредиента. 15. Соединения общей формулы (II) где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X и n имеют такие же значения, как определено в п.1.